用于治疗皮肤疾病、病症以及病状的肝x受体(lxr)调节剂的制作方法
【专利摘要】本文描述了肝X受体(LXR)调节剂以及在皮肤疾病、病症或病状的治疗中使用LXR调节剂的方法。本文还描述了含有此类化合物的药物组合物。
【专利说明】用于治疗皮肤疾病、病症以及病状的肝X受体（LXR)调节剂
[0001] 交叉引用
[0002] 本申请要求2012年3月2日提交的美国临时申请号61/606, 160的权益；所述申 请以全文引用的方式并入本文中。
[0003] 发明背景
[0004] 肝X受体（LXR)激活与炎症、过度增殖性和/或紊乱性皮肤屏障分化有关。LXR激 活还调节皮肤老化的病原学和病理学下的多个通路。
[0005] 发明概述
[0006] 本文描述式A、B、C、D、E或F化合物；包含此类化合物的药物组合物；以及其用于 调节LXR的使用方法。本文还描述式I、II、II、IV、V或VI化合物；包含此类化合物的药物 组合物；以及使用其调节LXR的使用方法。在一个方面，在皮肤疾病、病症或病状治疗中将 至少一种本文所描述的肝X受体（LXR)调节剂局部施用到哺乳动物的皮肤上。
[0007] 本文提供包括局部施用肝X受体（LXR)调节剂用于治疗皮肤疾病、病症或病状的 方法和组合物。皮肤疾病、病症或病状包括但不限于皮肤老化、结疤、银屑病、皮炎、湿疹、荨 麻疹、酒渣鼻、烧伤、痤疮或本文所描述的任何其它病状。皮肤疾病或病症还指色素性病症， 包括但不限于白癫风。皮肤疾病还指皮肤恶性肿瘤和癌症，包括黑素瘤和这些疾病的转移 性形式。
[0008] 因此，本文提供用于维持皮肤屏障和/或使皮肤屏障正常化和/或减轻对皮肤屏 障的损伤和/或使皮肤屏障再生的方法和组合物。
[0009] 在一个方面，本文提供一种用于治疗罹患表皮屏障功能紊乱的哺乳动物受试者的 表皮的方法，所述方法包括向所述表皮局部施用包含作为肝X受体（LXR)激活剂的活性成 分的局部组合物，所述活性成分以有效增强屏障发展的浓度存在。
[0010] 在另一个方面，本文提供一种用于治疗罹患分化紊乱或过度增殖病状的陆生哺乳 动物受试者的表皮或粘膜的方法，所述方法包括向所述表皮或粘膜局部施用包含作为肝X 受体（LXR)激活剂的活性成分的局部组合物，所述活性成分以有效增强屏障发展的浓度存 在。
[0011] 在上文所描述的方法或组合物的一些实施方案中，LXR激活剂是如本文所描述的 式A、B、C、D、E或F化合物。在上文所描述的方法或组合物的一些实施方案中，LXR激活剂 是如本文所描述的式I、II、III、IV、V或VI化合物。在上文所描述的方法或组合物的一些 实施方案中，局部组合物中的所述活性成分的浓度是约〇. 1UM到100yM。
[0012] 在一个方面，提供LXR调节剂在制造用于治疗哺乳动物的皮肤疾病、病症或病状 的局部制剂中的用途。在一个方面，提供LXR调节剂和第二治疗剂在制造用于治疗哺乳动 物的皮肤疾病、病症或病状的局部制剂中的用途。
[0013] 在另一个方面，提供一种式（A)化合物或其药学上可接受的盐、药学上可接受的 溶剂合物或药学上可接受的前药：
[0014]
【权利要求】
1. 一种具有式（A)结构的化合物或其药学上可接受的盐、药学上可接受的溶剂合物或 药学上可接受的前药：
其中： X 是 _〇_ 或 _s_ ; A和B各自是氮，其中A和B键结在一起以形成五元杂芳基环； L1和L2各自独立地是键、C1-C6烷基或C 1-C6杂烷基； R1 是氢、卤素、_CF3、-0R8、-N(R8)2、-C( = 0)R8、-C( = 0)0R8、-C( = 0)N(R8)2、-C(= N-OH) R8、-C ( = S) N (R8) 2 或-C ( = 0) OCH2SCH3 ; R2 是 _〇R9、-N (R9) 2、-C ( = 0) R9、-C ( = 0) 0R9、-C ( = 0) N (R9) 2、-NRltlC ( = 0) R9、-C (= N-OH) R9、-C ( = S) N(R9) 2、-C ( = 0)0CH2SCH3、C1-C6 烷基、C3-C8 环烷基、C1-C6 卤烷基、C1-C6 杂烷基、任选地取代的杂环烷基、任选地取代的芳基或任选地取代的杂芳基； R3是氢、齒素、C1-C6烷基或C1-C 6齒烷基； R4是芳基或杂芳基；其中芳基或杂芳基经至少一个R11取代； 各R8、各R9以及各Rltl各自独立地是氢、C1-C 6烷基、C1-C6杂烷基、-C1-C6烷基-芳基、 芳基或杂芳基； R11 独立地是卤素、硝基、-〇R1Q、-N(R1Q)2、-CN、-C( = 0)R1(I、-C( = 0)0R1(I、-C( = 0) N (R10) 2、-NR10C ( = 0) R10、NR10SO2R1?、-SOR 1?、-SO2R1?、-SO2N (R10) 2、-C ( = 0) OCH2SCH3' C1-C6 烷 基、C3-C8环烷基、C1-C6卤烷基、C 1-C6杂烷基、-C1-C6烷基-芳基、任选地取代的芳基或任选 地取代的杂芳基。
2. 如权利要求1所述的化合物，其中R4是芳基。
3. 如权利要求2所述的化合物，其中R1是-C ( = 0) OR8并且R8是C1-C6烷基。
4. 如权利要求3所述的化合物，其中L2是键。
5. 如权利要求4所述的化合物，其中R2是任选地取代的芳基。
6. 如权利要求5所述的化合物，其中R2是任选地取代的苯基。
7. 如权利要求6所述的化合物，其中R3是氢。
8. 如权利要求3所述的化合物，其中L2是C1-C6烷基。
9. 如权利要求8所述的化合物，其中R2是-0R9、-N(R9)2、任选地取代的杂环烷基、任选 地取代的芳基或任选地取代的杂芳基。
10. 如权利要求9所述的化合物，其中R3是氢。
11. 如权利要求2所述的化合物，其中R1是-CF3。
12. 如权利要求11所述的化合物，其中L2是C1-C6烷基。 13?如权利要求12所述的化合物，其中R2是-C ( = 0) OR9并且R9是C1-C6烷基。
14. 如权利要求13所述的化合物，其中R3是氢。
15. 如权利要求14所述的化合物，其中R4是苯基；其中苯基经一个R11取代。
16. 如权利要求15所述的化合物，其中R11是-SO2Rltl并且R ltl是C1-C6烷基。
17. -种具有式（E)结构的化合物或其药学上可接受的盐、药学上可接受的溶剂合物 或药学上可接受的前药：
其中： A和B各自是氮，其中A和B键结在一起以形成五元杂芳基环； L1是键、C1-C6烷基或C1-C6杂烷基； L2是C1-C6烷基或C1-C6杂烷基； R1 是氢、卤素、_CF3、-0R8、-N(R8)2、-C( = 0)R8、-C( = 0)0R8、-C( = 0)N(R8)2、-C(= N-OH) R8、-C ( = S) N (R8) 2、-C ( = CH2) CH3 或-C ( = 0) OCH2SCH3 ; R2 是_以=0)0R9、_C( = 0)N(R9)2、-NR1(IC( = 0)R9、-C( = N-0H)R9、-C( = S)N(R9)2 或-C ( = 0) OCH2SCH3 ; R3是氢、齒素、C1-C6烷基或C1-C 6齒烷基； R4是芳基或杂芳基；其中芳基或杂芳基经至少一个R11取代； 各R8、各R9以及各Rltl各自独立地是氢、C1-C 6烷基、C1-C6杂烷基、-C1-C6烷基-芳基、 芳基或杂芳基； R11 独立地是卤素、硝基、-〇R1Q、-N(R1Q)2、-CN、-C( = 0)R1(I、-C( = 0)0R1(I、-C( = 0) N (R10) 2、-NR10C ( = 0) R10、NR10SO2R1?、-SOR 1?、-SO2R1?、-SO2N (R10) 2、-C ( = 0) OCH2SCH3' C1-C6 烷 基、C3-C8环烷基、C1-C6卤烷基、C 1-C6杂烷基、-C1-C6烷基-芳基、任选地取代的芳基或任选 地取代的杂芳基。
18. 如权利要求17所述的化合物，其中R4是芳基。
19. 如权利要求18所述的化合物，其中R2是-C ( = 0) OR9 ;并且R9是C1-C6烷基或C1-C6 杂烷基。
20. 如权利要求19所述的化合物，其中L2是C1-C6烷基。
21. 如权利要求20所述的化合物，其中L2是-CH2-。
22. 如权利要求21所述的化合物，其中L1是键。
23. 如权利要求22所述的化合物，其中R1是-CF3、-C( = 0)R8、-C( = 0)0R8、-C( = 0) N(R8)2 或-C ( = CH2) CH3。
24. 如权利要求23所述的化合物，其中R4是苯基；其中苯基经一个R11取代。
25. 如权利要求24所述的化合物，其中R11是-SO2Rltl并且R ltl是C1-C6烷基。
26. -种具有式（F)结构的化合物或其药学上可接受的盐、药学上可接受的溶剂合物 或药学上可接受的前药：
其中： X 是-S-; A和B各自是氮，其中A和B键结在一起以形成五元杂芳基环； L1是键、C1-C6烷基或C1-C6杂烷基； L2是C1-C6烷基或C1-C6杂烷基； 札是氢、卤素工「(：6烷基、(：2-(：6烯基、(：2-(： 6炔基、-〇&、-(?8、4〇?8)2、-(：( = 0)1?8、-(：(= 0)0R8、-C( = 0) N (R8) 2、-C( = N-OH) R8、-C( = S) N (R8) 2、-C( = CH2) CH3 或-C ( = 0) OCH2SCH3 ; R2 是-C ( = 0) OR13、-NRltlC ( = 0) R9、-C ( = N-OH) R9、-C ( = S) N (R9) 2 或-C ( = 0) OCH2SR15 ; R3是氢、齒素、C1-C6烷基或C1-C 6齒烷基； R4是芳基或杂芳基；其中芳基或杂芳基经至少一个R11取代； 各R8、各R9以及各Rltl各自独立地是氢、C1-C 6烷基、C1-C6杂烷基、-C1-C6烷基-芳基、 芳基或杂芳基； R11 独立地是卤素、硝基、-〇R1Q、-N(R1Q)2、-CN、-C( = 0)R1(I、-C( = 0)0R1(I、-C( = 0) N(R10)2' -NR10C ( = 0)R1(I、NR10SO2R10' -SOR10、-S02R14、-SO2N(R 10)2' -C ( = 0) OCH2SCH3'任选地 取代的C1-C6烷基、任选地取代的C 3-C8环烷基X1-C6卤烷基、任选地取代的C1-C 6杂烷基、任 选地取代的-C1-C6烷基-芳基、任选地取代的芳基或任选地取代的杂芳基； R13是氢、C1-C6烷基、C1-C6杂烷基、-C 1-C6烷基-芳基、芳基或杂芳基； R14是C1-C6烷基、C1-C6杂烷基、-C 1-C6烷基-芳基、芳基或杂芳基； R15是C1-C6烧基。
27. 如权利要求26所述的化合物，其中R2是-C ( = 0) OR13并且R13是C2-C6烷基、C 1-C6 杂烷基、-C1-C6烷基-芳基、芳基或杂芳基。
28. 如权利要求27所述的化合物，其中R13是C2-C6烷基或C1-C 6杂烷基。
29. 如权利要求28所述的化合物，其中R4是苯基。
30. 如权利要求29所述的化合物，其中R4经至少两个R11取代。
31. 如权利要求30所述的化合物，其中R11独立地是卤素、-SO2R14、-NR iciSO2Rltl 或-SO2N (Rltl)215
32. 如权利要求29所述的化合物，其中R4经一个R11取代并且R11是-S0 2R14。
33. 如权利要求32所述的化合物，其中R14是C1-C6烷基。
34. 如权利要求32所述的化合物，其中R14是C2-C6烷基、C1-C 6杂烷基、-C1-C6烷基-芳 基、芳基或杂芳基。
35. 如权利要求34所述的化合物，其中R14是C2-C6烷基。
36. 如权利要求35所述的化合物，其中L2是C1-C6烷基。
37. 如权利要求36所述的化合物，其中L2是-CH2-。
38. 如权利要求37所述的化合物，其中L1是键。
39. 如权利要求38所述的化合物，其中R1是氢、卤素、C1-C6烷基、C 2-C6烯基、C2-C6炔 基、-0R8、-N(R8)2、-C( = 0)R8、-C( = 0)0R8、-C( = 0)N(R8)2、-C( = N-0H)R8、-C( = S) N (R8) 2、-C ( = CH2) CH3 或-C ( = 0) OCH2SCH3。
40. 如权利要求39所述的化合物，其中R1是C1-C6烷基或-C ( = CH2) CH3。
41. 一种选自以下的化合物：
43. -种药物组合物，其包含药学上可接受的稀释剂、赋形剂或粘合剂以及如权利要求 1、17或26中任一项所述的化合物；或其药学上可接受的盐、药学上可接受的前药或药学上 可接受的溶剂合物。
44. 一种治疗将受益于LXR调节的哺乳动物的疾病、病症或病状的方法，其包括向所述 哺乳动物施用根据权利要求1、17或26中任一项所述的化合物或其药学上可接受的盐、药 学上可接受的溶剂合物或药学上可接受的前药。
45. -种调节LXR活性的方法，其包括使LXR或其部分与根据权利要求1、17或26中任 一项所述的化合物或其药学上可接受的盐、药学上可接受的溶剂合物或药学上可接受的前 药接触。
46. 如权利要求45所述的方法，其中哺乳动物的所述疾病、病症或病状是皮肤疾病、病 症或病状，其选自皮肤老化、结疤、银屑病、皮炎、湿疹、荨麻疹、酒渣鼻、烧伤以及痤疮。
【文档编号】A61K31/4155GK104284893SQ201380018482
【公开日】2015年1月14日 申请日期:2013年2月28日 优先权日:2012年3月2日
【发明者】拉朱·莫汉 申请人:亚历克撒治疗公司