包括硫酸软骨素和透明质酸衍生物的药物制剂的制作方法
【专利摘要】本发明涉及包含特定高分子量透明质酸衍生物和硫酸软骨素的组合的药物制剂，作为关节内洗液以及作为骨软骨手术后的滑液的粘性替代物用在骨关节炎、软骨下损伤、骨质疏松症、滑膜炎、腱鞘炎、腱炎、肌腱变性的治疗中。这些剂型还适于间质性膀胱炎的治疗。
【专利说明】包括硫酸软骨素和透明质酸衍生物的药物制剂
【技术领域】
[0001] 本发明涉及用于治疗骨关节炎、软骨下损伤、骨质疏松症、滑膜炎、腱鞘炎、腱炎、 肌腱变性、间质性膀胱炎并且最终也作为关节内洗液和/或作为骨软骨手术后的滑液的粘 性替代物的药物制剂。
【背景技术】
[0002] 软骨基质由三维结构组成，该三维结构由骨胶原分子和复合蛋白多糖的聚集体制 成，所述复合蛋白多糖的聚集体则由与非共价地结合到多肽序列的葡糖氨基葡聚糖（GAG) 的分子相互作用的透明质酸衍生物（HA)类支撑结构组成，因此给予软骨生物力学和粘弹 性性能。
[0003] 实际上，HA为呈现特定粘弹性性能的分子，主要在关节腔中由滑膜细胞合成并分 泌（Asari A.等，Arch Histol Cytol，1995, 58(1) :65-76)，并且由于上述原因，其是滑液的 主要组分之一，根据其中包含的HA分子的数目和分子量（MW)而同时显示粘件和弹件件能。
[0004] 因此，滑液的粘弹性性质与随年龄而变化的关节腔中存在的HA的含量及其浓度 有关：事实上，在人类中，从25岁之后其已经开始减少。可通过测量其模量而量化滑液的粘 弹性特征：第一个模量称为G'或弹性模暈，因为它表示当多糖经历应变/变形时储存的能 量，第二个模量定义为G"或粘性模暈，因为它表示当分子经历应变时散逸的能量：简言之， G'赋予滑液弹件，而G"为抵抗两关节表面之间的摩擦的指示，因此从对应变的抵抗其可确 定关节软骨的变形。
[0005] 在缓慢移动过程中，HA用作粘件润滑剂(其G"模量赋予其的性能），同时在快速 移动过稈中，它用弹件件能吸收可影响关节的仟何创伤或微创伤。
[0006] 骨关节病/骨关节炎（0A)是高致残性疾病，特征为由于关节基质的退化和细胞组 分的减少而造成的关节软骨的渐进性磨蚀。
[0007] 众所周知可涉及关节整体的机械失衡如何可以是上述疾病发作的原始起因。
[0008] 该关节不稳定性实质上可由不同的因素引起（例如创伤、关节系统的炎症、软骨 磨蚀、不正确的轻运动或姿势），并可决定主要由软骨细胞和滑膜细胞合成的细胞外基质的 合成和退化之间存在的微妙平衡的改变。
[0009] 当该完美但微妙的动态平衡的情形被损害时，基质的退化超过它的合成，结果它 开始缓慢的但是渐进的退化过程，在软骨细胞减少后其由相应的合成过程很少地补偿。
[0010] 实际上，关节上过大的和/或不正确的负荷可引起软骨细胞响应，表现为尤其是 当例如0A的炎症疾病发作时在关节腔中产生和释放的炎症性细胞因子例如IL-1和TNF-a 刺激时，负责由软骨细胞合成的软骨自身的退化的这些酶（称为金属蛋白酶（MMP))的合 成。实际上，IL-1刺激高水平的氧化氮的合成，并通过软骨细胞自身抑制蛋白多糖的合 成（Dozin B.等，Matrix Biology, 2002, 21 :449-459)。发炎的软骨进一步产生高数量的 C0X-2,其又决定过量产生，并在关节腔中释放PGE2，这促进炎症程度的恶化，因而软骨损伤 (Amin A.等，J Clin Invest，1997, 99:1231)。
[0011] 在急性和慢性炎症以及关节（〇A)的主要退化过程中，关节滑液中存在的HA的浓 度和分子量（MW)显著地减小，所以损害了它的润滑性能。众所周知滑液的功能特征同时依 赖于HA的浓度和聚合度，并且它们的改变可决定0A类型关节组织损伤。
[0012] 实际上，0A关节的滑液不能有效地保护滑膜组织和关节软骨免受每天施加在关节 上的机械压力的"负面"的影响：在非病理性滑液中，当提高应变的频率时，两个模量通常增 力口：粘性组分在低的频率占优势，而弹性模量值在高频率大于粘性模量；另一方面，在0A关 节的滑液中，发现G'和G〃的值显著地小于正常值。
[0013] 非病理性滑液中的HA交换通常特别快，而在0A中已发现两者的浓度下降（与 GAG的减少相关），同时其丽减小以及其交换流量显著减少（Balazs EA.等，J Rheumatol Suppl,1993, 12:75-82 ;Belcher C.等，Annals of the Rheumathic Disease,1997, 56:299-307)〇
[0014] 由于这些原因，Balazs首先提出了通过在关节腔内直接摄入外源HA而改变骨关 节病的过程的发展的可能性。
[0015] 目前可商购各种药物用于在0A中HA的关节内给药，其中有：Hval四η'从鸡冠 花纯化的 ΗΑ，具有 MW :5 ?7· 3Χ 105Da(US5, 925, 626)，SvnviscK，(Hylan G_F 20)与甲 醛和二乙烯砜交联的HA，具有MW :6?7X106Da(US 4,713,448)，Arte?,具有MW :6. 2? 1. 2X105Da 的 HA。
[0016] 综合的临床数据已经显示关节内注射的HA进行显著的粘性补偿行为，改善了被 0A疾病影响的肢的功能能力，结果具有关节疼痛的减小。
[0017] HA是由D-葡萄糖醛酸与N-乙酰基-D-葡糖胺交替的残基组成的杂多糖。它是直 链聚合物，根据获得它的来源和使用的制备方法可具有范围可在50, OOODa与13 X 106Da之 间的MW。在自然中，在细胞周围的凝胶中，在脊椎动物生物体的结缔组织的基本物质（它是 其的主要组分之一）中，在关节的滑液中，在玻璃体液和脐带中发现了它。众所周知HA如 何通过它的膜受体⑶44调节与细胞生理和生物体相关的许多和各种过程，例如，如细胞增 殖、迁移、分化以及血管发生，以及它如何也进行其它功能，例如组织水化和关节润滑。
[0018] 近来，已经成功地实验了作为0A关节的抗炎剂的硫酸软骨素（CS)的关节内使用： 基质蛋白多糖的组分，在非病理性条件下，促进软骨吸水，并赋予抗机械压缩的性能；还已 经显示其减小MMP在0A关节的软骨细胞中的表达的能力、以及其诱导0A滑液成纤维细胞 中高 MW HA 合成的能力（David-Raoudi Μ 等，Glycobiology，2〇〇9，l9:8l 3_8l5)。
[0019] 它是由N-乙酰基-半乳糖胺与D-葡萄糖醛酸构成的二糖单元组成的硫酸化的葡 糖氨基葡聚糖，其中，多数半乳糖胺残基通过使多糖高度阴离子化而在位点4或6被硫酸 化。
[0020] CS还已经证明能够减小破骨细胞的活性，从而通常减小骨再吸收,并且以独特的 方式减小软骨下再吸收，该过程同时涉及0A的最初和最终阶段；破骨细胞活性在"短暂性 局部骨质疏松症"中也是关键的，该疾病为决定病灶的骨质减少和炎症的潜在致残的疾病 (1^8&四4.等，1^111]^1:丨81]1〇,2005,57:5-15)。此外，已经检测到03也在例如滑膜炎和腱 炎的炎症疾病中具有良好的结果（Wildi LM.等，Ann Rheum Dis，2011，70:982-989)。
[0021] 对于上述抗炎性能，在眼外科手术中已经初步研究了 CS与特定MW的HA的组合， 以特定的重量比在水性缓冲液中组合（US6, 051，560)。
[0022] 已经研究了与具有500?750KD范围内的MW的HA组合的CS也作为0A的关节内 阶段I和II的治疗具有显著的成功，CS与HA的重量比为4:3,在磷酸盐和氯化钠缓冲液 中，在25°C在lsecl测量具有包括在68和115cps之间的总的最终粘度，2?6次注射的总 的治疗的1?3个月的治疗效能的时间段（EP 1443945)。
[0023] 最终，本领域技术人员熟知，CS与HA的组合组成的粘弹性流体的粘度改变：实验 结果显示CS如何提高低丽的HA溶液的粘度（与相同浓度的仅包含HA的剂型相比），虽然 与HA相比CS的粘度非常低，并且不相关；然而，在添加 CS后HA溶液的两个模量G'和G" 未改变（Nishimura M.等，Biochimica et Biophysica Acta，1998,1380:1-9)。
[0024] 间质性膀胱炎为膀胱疾病，其显示具有疼痛或痛苦、尿频、耻骨上疼痛和慢性骨盆 疼痛。
[0025] 不管它的名字，间质性膀胱炎与普通的膀胱炎（由特定的细菌引起）非常不同，虽 然症状相似，然而，没有出现细菌感染，并且实际上，证明抗生素治疗是无效的。
[0026] 间质性膀胱炎的病因未知，认为由覆盖膀胱的粘膜层中葡糖氨基葡聚糖的缺乏所 引起。因此，发现膀胱壁的细胞改变具有内上皮的损伤，其与尿中存在的酸接触，引起调节 疼痛的局部神经敏感性的提高，并对排尿刺激的接受提高。
[0027] 基于作为临床治疗的该假设，已经引入在膀胱中灌注戊聚糖多硫酸酯、肝素和透 明质酸（Cystistat),以重建和保护内上皮。
【发明内容】
[0028] 申请人:现在已经发现由于包含高分子量透明质酸衍生物和硫酸软骨素的组合的 剂型，可能克服根据本发明的领域中已知的剂型的上述缺点，如在本发明所附的权利要求 书中最好地描述以及同样在下面本发明【具体实施方式】中更详细描述的。
【专利附图】
【附图说明】
[0029] 图1显示了如在实施例1中报告的物质上检测的以单位为Rad/sec的ω为函数 的单位为Pa的G"值。
[0030] 图2显示了如在实施例2中报告的物质上检测的以单位为Rad/sec的ω为函数 的单位为Pa的G'和G〃值。
[0031] 图3显示了如在实施例3中报告的物质上检测的以单位为Rad/sec的ω为函数 的单位为Pa的G'和G〃值。
[0032] 图4显示了如在实施例4中报告的物质上检测的以单位为Rad/sec的ω为函数 的单位为Pa的G'和G〃值。
【具体实施方式】
[0033] 本发明的目的为包括与HA衍生物组合的CS的药物制剂，所述HA衍生物选自：
[0034] ?包括1500?3000KD之间，优诜2500?3000KD之间的重抱MW的与碱金属或碱 土金属成盐的HA(HA-HMW ;在可根据本领域已知的技术进行的灭菌过程前测量）；
[0035] · HYADD":具有〇· 1?10%范围内的酰胺化程度（摩尔）（HPLC)的具有脂族、 芳基脂族、脂环族、芳族、环状或杂环系列的胺的HA酰胺，优选包括1 %和8 %之间的酰胺化 百分比的十六胺的HA酰胺（EP1095064);
[0036] ?第一级硫酸化的HA 0-硫酸化的衍生物：HAS1 (W095/25751A1)，其中第一级硫酸 化意思是每个透明质酸聚合单元即二糖重复单元（D-葡萄糖醛酸和N-乙酰氨基葡萄糖） 的硫酸化羟基的平均数；
[0037] ·Α〔:ΡΚ: HA内酉旨（定义为自交联HA)，具有不超过10%、优选1%与5%之间酯化 的酯化百分比（ΕΡ341745);
[0038] ?由⑴ACPlP (ii)HBC的混合物组成的ΗΑ衍生物，其中，（ii)是与1，4- 丁二 醇二缩水甘油醚（BDDE)交联的HA，其中，包括的（iV(ii)的重量比在10:90和90:10之 间，优选 25:75 的重量比的（i) :(ii)(W02011/023355)。
[0039] 这些新的药物组合物呈现与先前描述并且因而在本领域中已知的起始HA衍生物 以及由HA和CS组成的组合物完全不同的流变特性。实际上，在相同的浓度和分析条件下， 与起始衍生物相比，这些新的组合物显示G'和G"模数方面重要的流变改变。
[0040] 该结果完全出乎意料，由于另一方面，本领域技术人员已知的数据（上面引用） 以清楚和明确的方式显示通过添加 CS根本不改变HA弹性和粘性模量（Nishimura M.等， Biochimica et Biophysica Acta,1998,1380:1-9)。
[0041] 申请人:获得的结果反而已经显示：
[0042] *CS与一级硫酸化的HAS的组合如何决定新的药物组合物HAS1/CS的粘性模量G" 的非常显著地提高，赋予它粘性补充剂特有的流变特性（大于Hyalgan K，下面显示），同时 CS已知的抗炎性能与HAS 1的抗炎能力相互协同地联合。
[0043] 对于上面要求保护的全部其它HA衍生物，它们与CS的组合物（HYADD& CS，ACP+HBC/CS，ACP/CS以及HA-HMW/CS组合物）已经确定了弹性模量G'的值的显著减小， 粘性模量G"未变化：结果，新的药物组合物将显示粘性补充剂特有的流变特性，其中，粘性 组分相对于起始衍生物成比例地遭血，因此，这样的新的纟目合物将具有审大靡擦阳.力，并且 将显示更大的润滑能力,同时结合CS的已知的抗炎性能和HA衍生物对它们特有的抗炎能 力。由于这些原因，HA衍生物/CS的新的组合可通过关节内给药而用作疾病的处理和/或 治疗的粘性的或局部的润滑剂，例如：
[0044] ?最初阶段和慢性阶段的0A，因此同时在活动性炎症阶段和慢性炎症阶段，决定：
[0045] 〇由于HA衍生物和CS的抗炎性能之间的协同作用，关节炎症程度以及因此软骨 损伤减小，
[0046] 〇由于新的药物组合物的吸收机械应力的能力的改善，滑液的ιΗ确功能恢复，在 这个情况下，其用作粘性补充剂，
[0047] 〇关节表面更大的粘性润滑，但最尤其是，关节自身耐关节表面之间的摩擦的更 大的能力；因此，新组合物能够减慢/治愈骨关节病的过程；
[0048] ?软骨下损伤，即破骨细胞活性决定的骨的再吸收；
[0049] ?骨质疏松症，尤其是"短暂性局部骨质疏松症"；
[0050] ?由于创伤/微创伤造成的骨软骨损伤；
[0051] ?滑膜炎和腱鞘炎，腱炎和/或肌腱变性；
[0052] ?间质性膀胱炎：在该情况下，治疗包括选择的组合物的膀胱内灌注，因为对于上 述新的粘性特征，新的剂型显示对膀胱壁的粘附能力，大于对照产品，因此确保了保护上皮 长的时间段，因此可能有更好的临床结果。
[0053] 申请人:描述和要求这样的润滑剂作为特别粘的关节内洗液以及作为骨软骨手术 (例如，如关节镜检查或韧带重构）后的滑液的粘件替代物的用涂。
[0054] 因此， 申请人:描述和要求了新的粘性润滑剂，包括与上述HA衍生物组合的CS，用 于0A、软骨下损伤、短暂性局部骨质疏松症、骨软骨损伤的关节内或局部治疗，滑膜炎和腱 鞘炎、腱炎和/或肌腱变性的治疗。
[0055] 申请人:进一步要求新的粘性关节内洗液和新的滑液的粘性替代物，包括与上述HA 衍生物组合的CS，用于骨软骨手术的手术后治疗中。
[0056] 治疗性处理不再包括一种如本领域中已知的1?3个月时间段的2?6次注射的 的总体治疗，但为了获得协同的流变/抗炎效果，可能减小包括在3至6个月之间的治疗有 效性时间段的1?2次注射的剂量。 申请人:最后描述和要求新的粘性药物组合物，包括与 上述HA衍生物组合的CS (优选HA-HMW/CS和ΗYADDu /CS的组合物），用于间质性膀胱 炎的膀胱内治疗。
[0057] 用于要求的衍生物的制备的HA可源于任何来源，例如，通过从鸡冠花中提取 (EP138572)，通过发酵（例如来源于链球菌属，EP0716688)，或通过生物合成（来自杆菌）， 如本领域技术人员已知，并对于与碱金属或碱土金属成盐的HA(HA-HMW)，具有包括400KDa 与3000KDa之间的，特别是1500KDa与3000KD之间，并且优选2500KDa-3000KD的重均MW ; 对于制备HYADDK衍生物，甚至更具体地对于具有包括1%与8%之间的平均酰胺化程度 的HA十六酰胺，尤其地在500KDa与750KDa之间；对于制备HBC衍生物，在200KDa与750KDa 之间；对于ACP?和HAS1衍生物，在150KD与300KD之间。
[0058] 用于本发明的硫酸软骨素具有包括10?80KD之间的重均MW，目前通过提取动物 和鱼（鲨鱼和鲸鱼）软骨而生产（例如，东京Seikagaku Kogyo生产的用于下述实验的CS)， 并包含4-硫酸软骨素和6-硫酸软骨素，其比例可根据起始的提取软骨而变化。
[0059] 根据用于制备新的药物组合物而选择的衍生物，加入CS并与HA衍生物以如下重 量比混合：包括的HA衍生物与CS重量比为1:0. 1与1:6之间，特别优选下面的比：
[0060] · HAS1衍生物：CS :优选1:2-1:6,甚至更优选1:4 ;
[0061] · HYADDκ 衍生物：CS :优选 1:0,2-1:1 ;
[0062] · ACP* +HBC 衍生物：CS :优选 1:0, 2-1: L 5 ;
[0063] · AGP*衍生物：CS :优选 1:0, 2-1:2 ;
[0064] · HA-HMW 衍生物：CS :优选 1: 0· 5-1:2,甚至更优选 1:1。
[0065] 通过组合粉末形式或事先制备为溶液的CS与选择的HA衍生物而获得新的药物组 合物，后者也为粉末形式或事先溶解，因此为凝胶和/或溶液形式。通常，最终剂型中所述 活性组分或HA衍生物和CS的浓度为，例如，对于HA衍生物，通常包括在10mg/ml与30mg/ ml之间，优选在15mg/ml和20mg/ml之间，而对于CS，它包括在10mg/ml与40mg/ml之间， 优选20mg/ml和30mg/ml之间，对于HA衍生物以ml计的总含量，包括lml和3ml之间，与 CS组合还具有包括lml和3ml之间的总含量。
[0066] 两种组分必须混合完成它们的组合并成为均匀的所需要的时间，所以它们必须在 包括25°C和80°C之间的温度下经机械搅拌，根据选择的比例和制备的衍生物，搅拌1至24 个小时的时间；通常最大8?10个小时的搅拌时间是充足的。
[0067] 可选地， 申请人:描述和要求在使用时，即就在关节内或局部或膀胱内治疗之前，两 种组分（HA衍生物和CS)可能的组合，或作为进一步的选项，在治疗位点内直接组合的两种 组分的单独给药。这种类型的给药可由于特定医疗/外科设备的帮助而发生，使得两种组 分可能在同一设备内同时但是单独分隔。对于这些情况，分别制备HA衍生物和CS，因为这 两种组分在治疗位点内直接组合。
[0068] 优选地，用于上述全部制备的缓冲液选自：
[0069] ?磷酸氢二钠和磷酸二氢钠，两者优选以生理浓度溶解于具有氯化钠的水或普通 氯化钠中，在包括在6. 5与7. 4之间的药物组合物的pH和必须包括在100m0s/l与350m0s/ 1之间的渗透浓度（osmolarity)。
[0070] 然后，根据本领域技术人员已知的技术灭菌HA衍生物/CS的新的制剂。
[0071] 通过仅描述并且非限制的方式，报告了本发明的新的药物组合物的制备的一些实 施例：
[0072] 实施例 1 :鉬合物 HAS1/CS :1:4
[0073] 对于该实验，通过使用具有包括在150KD与300KD之间的重均MW的起始HA (尤其 是它的四丁胺盐）使用了根据由EP 702699制备的HAS1。
[0074] 20g的HAS1溶解于1L的水性缓冲液中，所述水缓冲液通过向其加入磷酸二氢钠 (0· 05g)、磷酸氢二钠（0· 6g)、具有7. 4的pH的氯化钠（8. 5g)、80g的具有50?60KD的MW 的CS (Seikagaku Kogyo, Tokyo)而形成，混合物在40°C经机械搅拌1个小时，直到两种组分 完成并均匀地溶解。
[0075] 冷却混合物至室温，然后，通过在20°C使用Thermo Haake Mars II Rheometer而 测定它的模量。
[0076] 从0. 01?100rad/sec在10%的固定的应变值下测量以Pa计的所述值。用Haake Rheowin Job Manager 4. 0软件处理所有的样品。结果：图1显示了 HAS1/CS的粘件模量 G〃如何在全部的实验频率具有远高于起始HAS1衍生物的G"值的值。新组合物的粘性模 量在全部的实验频率同时大于0A患者的滑液（来自Balazs E.，膝盖疾病中，1974,63-75) 的G"和对照粘性补充剂Hyalgar，的G"，所以显示意外的和完全出乎意料的流变模式（对 于滑液特异），HAS1最初（未与CS组合）未显示。
[0077] 实施例 2 :鉬合物HYADD?, /CS :1:1
[0078] 对于该实验，使用了具有5 %的平均酰胺化程度的HA十六酰胺（HYADD)，该HA 十六酰胺通过使用具有包括150KD与750KD之间的重均MW的起始HA如根据EP 1095064 制备。
[0079] 8g的HYADD溶解于1L的水性缓冲液中，所述水性缓冲液通过向其加入磷酸二氢 钠（0. llg)、磷酸氢二钠（0. 45g)、具有7. 0的pH的氯化钠（8. 5g)、8g的具有50?60KD的 MW的CS (Seikagaku Kogyo, Tokyo)而制成，混合物在60°C经机械搅拌10至12个小时，直 到两种组分完全并均匀地溶解。
[0080] 冷却混合物至室温，然后，通过在20°C使用Thermo Haake Mars II Rheometer而 测定它的模量。
[0081] 从0. 01?100rad/sec在10%的固定的应变值下测量以Pa计的所述值。
[0082] 用 Haake Rheowin Job Manager 4. 0 软件处理所有的样品。
[0083] 益果：图2显示了在其粘性模量G"基本保持不变的同时，新的组合物的弹性模量 G'如何显著地减小。
[0084] 实施例 3 :鉬合物ΑΓΡΚ +HBC/CS :1:1
[0085] 对于该实验，使用根据W02011/023355的实施例12中制备的ACP+HBC衍生物， 以获得1L包含25g ACP+HBC的凝胶。加入25g的具有50?60KD的MW的CS (Seikagaku Kogyo, Tokyo)，混合物在40°C经机械搅拌1个小时，直到两种组分完全并均勻地溶解。
[0086] 冷却混合物至室温，然后，通过在20°C使用Thermo Haake Mars II Rheometer而 测定它的模量。
[0087] 从0. 01?100rad/sec在10%的固定的应变值下测量以Pa计的所述值。
[0088] 用 Haake Rheowin Job Manager 4. 0 软件处理所有的样品。
[0089] 益果：图3也显示了在其粘性模量G"基本保持不变的同时，该新的组合物的弹性 模量G'如何显著地减小。
[0090] 实施例 4 :鉬合物 HA-HMW/CS :1:1
[0091] 对于该实验，使用了根据EP0716688制备的具有包括2500KD与3000KD之间的重 均丽的HA-HMW衍生物的钠盐。
[0092] 20g的HA-HMW溶解于1L的水性缓冲液中，所述水性缓冲液通过向其加入磷酸二 氢钠（0· 05g)、磷酸氢二钠（0· 6g)、具有7. 4的pH的氯化钠（8. 5g)、20g的具有50?60KD 的MW的CS (Seikagaku Kogyo, Tokyo)而制成，混合物在40°C经机械搅拌8个小时，直到两 种组分完全并均匀地溶解。
[0093] 冷却混合物至室温，然后，通过在20°C使用Thermo Haake Mars II Rheometer而 测定它的模量。
[0094] 从0. 01?100rad/sec在10%的固定的应变值下测量以Pa计的所述值。用Haake Rheowin Job Manager 4.0软件处理所有的样品。
[0095] 益果：图4也显示了在其粘性模量G"基本保持不变的同时，该新的组合物的弹性 模量G'如何显著地减小。
[0096] 结论：如上述，实验数据确认和证实了前面列出和检测的CS与HA衍生物的组合， 确定了与检测的起始衍生物的相应模量相比，制备的所述新组合物的弹性模量出乎意料地 减小，同时粘性模量显著增加（对于用特定的衍生物例如HAS1制备的某些组合物），或者与 起始HA衍生物的粘性模量相比，上述模量G 〃实际上"保持不变（hold)"。因此，已经获得 了具有粘性补充剂特有的流变特征的药物组合物，其中，粘性组分相对于起始衍生物成比 例地增加，因此，这样的组合能够更耐摩擦，并且将显示更大的润滑关节的能力，所以可通 过组合以前显示的CS的高抗炎性能与HA衍生物的抗炎能力而用作粘性润滑剂。由于这些 原因，在上面列出的疾病的处理和/或治疗中，例如，如0A和软骨下骨的损失的关节内治疗 中，在疾病例如骨质疏松症--特别是短暂性局部骨质疏松症--的局部处理和/或治疗 中，可使用新的组合物，并且最终作为洗液，以及因此在骨软骨手术后作为滑液的替代物。
【权利要求】
1. 粘性润滑剂，包括与透明质酸（HA)衍生物组合的硫酸软骨素（CS)，所述透明质酸 (HA)衍生物选自下面组成的类别： a) 具有包括1500?3000KD之间、优选2500?3000KD之间的重均分子量的与碱金属 或碱土金属成盐的透明质酸； b) 具有0. 1?10%范围内的酰胺化百分比的具有脂族、芳基脂族、脂环族、芳族、环状 或杂环系列的胺的HA酰胺； c) 一级硫酸化的透明质酸0-硫酸化衍生物； d) 具有不超过10%的酯化百分比的透明质酸内酯或自交联酯； e) 透明质酸衍生物，所述透明质酸衍生物由10:90至90:10的⑴：（ii)的重量比的 ⑴内酯或自交联酯与（ii)通过与1，4-丁二醇二缩水甘油醚（BDDE)交联获得的HA衍生 物的混合物组成， 所述粘性润滑剂用于选自由骨关节病、软骨下损伤、骨质疏松症并且特别是短暂性局 部骨质疏松症、由创伤/微创伤引起的骨软骨损伤、滑膜炎和腱鞘炎、腱炎和/或肌腱变性 组成的组中的病症和/或疾病的关节内或局部治疗中。
2. 粘性润滑剂，包括与透明质酸（HA)衍生物组合的硫酸软骨素（CS)，所述透明质酸 (HA)衍生物选自由下述组成的类别： a) 具有包括1500?3000KD之间、优选2500?3000KD之间的重均分子量的与碱金属 或碱土金属成盐的透明质酸； b) 具有0. 1?10%范围内的酰胺化百分比的具有脂族、芳基脂族、脂环族、芳族、环状 或杂环系列的胺的HA酰胺； c) 一级硫酸化的透明质酸0-硫酸化衍生物； d) 具有不超过10%的酯化百分比的透明质酸内酯或自交联酯； e) 透明质酸衍生物，所述透明质酸衍生物由10:90至90:10的⑴：（ii)的重量比的 ⑴内酯或自交联酯与（ii)通过与1，4-丁二醇二缩水甘油醚（BDDE)交联获得的HA衍生 物的混合物组成， 所述粘性润滑剂用于用作特别粘的关节内洗液或用作骨软骨手术后的滑液的粘性替 代物。
3. 根据权利要求1或2所述的具有所述用途的粘性润滑剂，其中，所述透明质酸衍生 物选自类别a，并且CS加到所述HA衍生物中，包括的HA衍生物与CS的重量比在1:0. 1与 1:6之间，优选在1:0. 5与1:2之间，甚至更优选1:1。
4. 根据权利要求1或2所述的具有所述用途的粘性润滑剂，其中，所述HA衍生物选自 类别b，其中，所述透明质酸酰胺用具有包括500KD与750KD之间的重均分子量的透明质酸 制备，并且所述透明质酸酰胺优选为具有包含1%与8%之间的平均酰胺化程度的十六酰 胺，并且其中，CS加到所述HA衍生物中，包括的HA衍生物与CS的重量比为1:0. 1与1:6之 间，优选1:0. 2与1:1之间。
5. 根据权利要求1或2所述的具有所述用途的粘性润滑剂，其中，所述HA衍生物选自 类别c，并且由具有包括150KD与300KD之间的重均分子量的透明质酸获得，其中，CS加到 所述HA衍生物中，包括的HA衍生物与CS的重量比为1:0. 1与1:6之间，优选1:2与1:6 之间，甚至更优选1:4。
6. 根据权利要求1或2所述的具有所述用途的粘性润滑剂，其中，所述HA衍生物选自 类别d，并且由具有包括150KD与300KD之间的重均分子量的透明质酸制备，其中，CS加到 所述HA衍生物中，包括的HA衍生物与CS的重量比为1:0. 1与1:6之间，优选1:0. 2与1:2 之间。
7. 根据权利要求1或2所述的具有所述用途的粘性润滑剂，其中，所述HA衍生物选自 类别e，其中，CS加到所述HA衍生物中，包括的HA衍生物与CS的重量比为1:0. 1与1:6之 间，优选1:0. 2与1:1. 5之间。
8. 根据权利要求1或7的任一项所述的具有所述用途的临时制成的粘性润滑剂，其中， 就在关节内给药或局部给药之前发生CS与所述HA衍生物的组合或在两种组分单独给药后 直接在治疗位点内发生CS与所述HA衍生物的组合。
9. 粘性药物组合物，包括与透明质酸（HA)衍生物组合的CS，所述透明质酸（HA)衍生 物选自由下面组成的类别： a) 具有包括1500?3000KD之间、优选2500?3000KD之间的重均分子量的与碱金属 或碱土金属成盐的透明质酸； b) 具有0. 1?10%范围内的酰胺化百分比的具有脂族、芳基脂族、脂环族、芳族、环状 或杂环系列的胺的HA酰胺； c) 一级硫酸化的透明质酸0-硫酸化衍生物； d) 具有不超过10%的酯化百分比的透明质酸内酯或自交联酯； e) 透明质酸衍生物，所述透明质酸衍生物由10:90至90:10的⑴：（ii)的重量比的 ⑴内酯或自交联酯与（ii)通过与1，4-丁二醇二缩水甘油醚（BDDE)交联获得的HA衍生 物的混合物组成， 所述粘性药物组合物用于间质性膀胱炎的膀胱内治疗中。
10. 根据权利要求9所述的具有所述用途的粘性药物组合物，其中，所述HA衍生物选自 类别a。
11. 根据权利要求9所述的具有所述用途的粘性药物组合物，其中，所述HA衍生物选自 具有包括500KD与750KD之间的重均分子量的类别b，并且所述HA衍生物优选为具有包含 1 %与8%之间的平均酰胺化程度的十六酰胺。
12. 根据权利要求9?11的任一项所述的具有所述用途的粘性药物组合物，所述粘性 药物组合物为临时制成的形式，其中，就在膀胱内给药前发生硫酸软骨素与所述透明质酸 衍生物的组合，或者在两种组分单独给药后直接在治疗位点内发生硫酸软骨素与所述透明 质酸衍生物的组合。
13. 根据权利要求1?8的任一项所述的具有所述用途的粘性润滑剂，或根据权利要求 9?12的任一项所述的用途的药物组合物，包括选自如下的缓冲液： ?磷酸氢二钠和磷酸二氢钠，两者以生理浓度溶解于氯化钠的水溶液中，具有包括6. 5 与7. 4之间的pH和包括100m0s/l与350m0s/l之间的渗透浓度，和 ?也在生理浓度的氯化钠，具有包括6. 5与7. 4之间的pH和包括100m0s/l与350m0s/ 1的渗透浓度。
【文档编号】A61K31/728GK104220078SQ201380018447
【公开日】2014年12月17日 申请日期:2013年3月27日 优先权日:2012年3月30日
【发明者】安娜·玛丽亚·扎内拉托, 温琴扎·科尔萨, 贾恩卡洛·卡尔帕内塞, 莫妮卡·坎皮西 申请人:菲迪亚医药公司