抗菌的喹啉衍生物的制作方法
【专利摘要】本发明涉及根据通式(Ia)或通式(Ib)的新颖的取代的喹啉衍生物：包括其任何立体化学异构形式，其药学上可接受的盐、其N-氧化物形式或其溶剂化物。这些要求保护的化合物有用于治疗细菌感染。还要求保护的是一种组合物，该组合物包括一种药学上可接受的载体，以及作为活性成分的、治疗有效量的这些要求保护的化合物，这些要求保护的化合物或组合物用于制造用于治疗细菌感染的药剂的用途以及制备这些要求保护的化合物的方法。
【专利说明】抗菌的喹啉衍生物
[0001] 本发明涉及可用于治疗细菌性疾病的新颖的取代的喹啉衍生物，包括但不限于由 病原性分枝杆菌，例如结核分枝杆菌、牛分枝杆菌、麻风分枝杆菌、鸟分枝杆菌以及海分枝 杆菌，或病原性葡萄球菌或链球菌引起的疾病。
[0002] 发明背景
[0003] 结核分枝杆菌是结核病（TB)的病原体，结核病是一种遍及全世界分布的严重且 潜在致命的感染。来自世界卫生组织的估计值指示每年超过800万人感染TB，并且每年200 万人死于结核病。在过去的十年中，TB病例已经在世界范围增长20%成为最贫穷的社会的 最重负担。如果这些趋势继续下去，那么TB发病率将在接下来的二十年增加41%。自从引 入一种有效的化学疗法五十年来，TB仍然是位于AIDS之后的世界上成人死亡的主要感染 原因。使TB流行病复杂化的是多药耐受菌株的涨潮（rising tide)，以及致死性的与HIV 的共生。HIV阳性并且感染TB的人比HIV阴性的人30倍地更可能患上活性TB，并且TB是 世界范围每三分之一具有HIV/AIDS的人死亡的原因。
[0004] 用于治疗结核病的目前途径都涉及多种试剂的组合。例如，由美国公共卫生署推 荐的方案是异烟肼、利福平和吡嗪酰胺的组合持续两个月，随后是单独的异烟肼和利福平 再持续四个月。在感染HIV的患者中，这些药物再继续七个月。对于感染结核分枝杆菌的 多药耐受菌株的患者而言，将试剂，例如乙胺丁醇、链霉素、卡那霉素、阿米卡星、卷曲霉素、 乙硫异烟胺、环丝氨酸、环丙沙星以及氧氟沙星，添加至这些组合疗法中。在结核病的临床 治疗中既不存在有效的单一试剂，也不存在提供少于六个月持续时间的疗法的可能性的试 剂的任何组合。
[0005] 对于通过使得实现有助于患者和提供者顺应性的方案而改进当前治疗的新药存 在高度医学需要。较短的方案以及需要较少监督的那些方案是实现该需要的最佳方式。当 一起给予四种药物时，在加强期或杀菌期过程中，来自治疗的大部分益处出现在前2个月； 细菌负担在很大程度上被减少，并且患者变得不再有传染性。需要4个月至6个月的继续 或灭菌期来消除持久性杆菌并最小化复发的风险。将治疗缩短至2个月或更少的有效力的 灭菌药物将是极其有益的。通过需要较少集中监督而便利顺应性的药物也是被需要的。显 而易见地，减少治疗的全长和药物给予的频率两者的化合物将提供最大益处。
[0006] 并发TB流行病是多药耐受菌株或MDR-TB的增加的发病率。世界范围高达百分之 四的所有病例被认为MDR-TB-耐受四药标准（four-drug standard)的最有效药物异烟肼 和利福平的那些。当不治疗时，MDR-TB是致命的，并且不可以通过标准疗法而充分治疗，所 以治疗需要多达2年的"二线"药物。这些药物通常是有毒的、昂贵的且边缘有效的。在缺 乏有效疗法的情况下，传染性MDR-TB患者继续传播疾病，通过MDR-TB菌株产生新的感染。 对于具有新的作用机制的新药存在高度医学需要，该新药可能对耐药，特别是MDR菌株展 现活性。
[0007] 如在上文或下文中所使用，术语"耐药"是一个被微生物学的普通技术人员所很好 理解的术语。耐药的分枝杆菌是以下分枝杆菌，该分枝杆菌不再易受至少一种先前有效的 药物影响；该分枝杆菌已经形成经受被至少一种先前有效的药物的抗生攻击的能力。耐药 菌株可以将该经受能力传递给其子代。所述耐受性可以归因于改变其对一种单一药物或对 不同药物的敏感性的细菌细胞中的随机遗传突变。MDR结核病是归因于至少耐受异烟肼和 利福平的细菌（耐受或不耐受其他药物）的耐药结核病的一种具体形式，异烟肼和利福平 是目前两种最强大的抗-TB药物。因此，无论何时在上文或下文中使用，"耐药"包括多药耐 受。
[0008] 控制TB流行病的另一个因素是潜伏性TB的问题。不管教十年的结核病（TB)防 治规划如何，但是仍有约20亿人无症状地被结核分枝杆菌感染。这些个体中约10%在其寿 命过程中处于发展为活性TB的风险。TB的全球流行被HIV患者由TB的感染以及多药耐受 TB菌株（MDR-TB)的出现所激化。潜伏性TB的再活化对于疾病发展而言是一个高风险因素 并且导致32 %的HIV感染个体死亡。为了控制TB流行病，需要发现可以杀死休眠性或潜 伏性杆菌的新药。休眠性TB可以被再活化，以通过若干因素引起疾病，像通过使用免疫抑 制剂而抑制宿主免疫力，这些免疫抑制剂是像抗肿瘤坏死因子α或干扰素- Y的抗体。在 HIV阳性患者的情况下，可用于潜伏性ΤΒ的唯一预防性治疗是两个月-三个月的利福平、批 嗪酰胺方案。该治疗方案的疗效仍不清楚并且此外，治疗的长度在资源受限的环境中是一 种重要约束。由此可见，对于鉴定可以作为带有潜伏性ΤΒ杆菌的个体的化学预防剂的新药 存在强烈需要。结核杆菌通过吸入进入健康个体；它们被肺的肺泡巨噬细胞所吞噬。这导 致有效力的免疫应答以及肉芽肿的形成，肉芽肿由Τ细胞包围的被结核分枝杆菌感染的巨 噬细胞组成。在6-8周的期间后，宿主免疫应答通过被巨噬细胞包围的某些细胞外杆菌、类 上皮细胞和周围淋巴组织层的坏死和干酪样物质的累积导致被感染细胞死亡。在健康个体 的情况下，大部分分枝杆菌在这些环境中被杀死，但小部分杆菌仍存活，并且认为其以非复 制、低代谢（hypometabolic)状态存在，并且对抗-ΤΒ药物（像异烟肼）有耐药力。这些杆 菌可以在改变的生理环境中维持甚至持续个体的一生，而不显示疾病的任何临床症状。然 而，在10%的这些病例中，这些潜伏性杆菌可以再活化而引起疾病。关于这些顽固性细菌发 展的假说之一是人类损害中的病理生理环境，也就是降低的氧张力、营养限制以及酸性pH。 已经假定这些因素使得这些细菌对主要的抗分枝杆菌药物显型地有耐药力。
[0009] 除了管理TB流行病之外，还存在耐受一线抗生试剂的急迫问题。一些重要的实例 包括耐青霉素肺炎链球菌、耐万古霉素肠球菌、耐甲氧西林金黄色葡萄球菌、多药耐受沙门 氏国。
[0010] 耐受抗生素的后果是严重的。由耐受性微生物引起的感染不能对治疗做出应答， 造成疾病的延长和更大的死亡风险。治疗失败还导致更长期的传染性，这增加了在社区中 活动的感染人数，并且因此使一般人群暴露于接触耐受性菌株感染的风险之中。医院是世 界范围抗微生物剂耐受性问题的关键构成。高度易感的患者、集中且延长的抗微生物剂使 用和交互感染的组合已经造成高度耐受性的细菌性病原体的感染。
[0011] 用抗微生物剂自我药疗是引起耐受性的另一主要因素。自我药疗的抗微生物剂可 能是不必要的，通常是不适当地给药的，或可能不包含适当量的活性药物。
[0012] 患者对推荐治疗的顺应性是另一主要问题。患者忘记服药，当他们开始感觉变好 时中断其治疗，或可能不能负担整个疗程，由此创造了微生物适应而非被杀死的理想环境。
[0013] 因为对多种抗生素出现耐受性，医师面临不存在有效疗法的感染。此类感染的发 病率、死亡率和财务成本为世界范围的卫生保健系统强加了增加的负担。
[0014] 因此，对于治疗细菌性感染，尤其是分支杆菌感染（包括耐药性和潜伏性分支杆 菌感染）以及还有其他细菌性感染，尤其是由耐受性细菌菌株引起的那些感染的新的化合 物存在高度需要。
[0015] W0 2004/011436、W0 2005/070924、W0 2005/070430、W0 2005/075428 以及 W0 2007/014885公开了某些具有抗分枝杆菌，特别是抗结核分枝杆菌活性的取代的喹啉衍 生物。W0 2005/117875描述了具有抗耐受性分枝杆菌菌株活性的取代的喹啉衍生物。TO 2006/067048描述了具有抗潜伏性结核病活性的取代的喹啉衍生物。这些取代的喹啉衍生 物中的一种具体化合物描述于Science (科学）（2005)，307, 223-227中，并且其作用方式描 述于 TO 2006/035051 中。
[0016] TO 2006/131519、W0 2007/000434、W0 2007/000435、W0 2007/000436、W0 2007/014934、W0 2007/014940以及W0 2007/014941公开了某些具有抗细菌（例如葡萄球 菌和链球菌）活性的取代的喹啉衍生物。
[0017] W0 2008/068266, W0 2008/068267, W0 2008/068268, W0 2008/068269, W0 2008/068270以及W0 2008/068272公开了某些具有抗分枝杆菌，特别是抗结核分枝杆菌， 以及还有抗细菌（例如葡萄球菌和链球菌）活性的取代的喹啉衍生物。
[0018] 其他取代的喹啉公开于US-5, 965, 572 (美国）中，用于治疗耐抗生素感染，并且公 开于W0 00/34265中，用于抑制细菌性微生物的生长。
[0019] 本发明的目的是提供新颖的化合物，具体是取代的喹啉衍生物，这些化合物具有 抑制细菌生长尤其是分枝杆菌的生长，但是还有其他细菌，例如链球菌和葡萄球菌的生长 的特性，并且这些化合物因此有用于治疗细菌性疾病，特别是由以下病原性细菌引起的那 些疾病，例如肺炎链球菌、金黄色葡萄球菌或结核分枝杆菌（包括潜伏性疾病并且包括耐 药性结核分枝杆菌菌株）、牛分枝杆菌、麻风分枝杆菌、鸟分枝杆菌以及海分枝杆菌。
[0020] 发明概述
[0021] 本发明涉及根据化学式（la)或（lb)的新颖的取代的喹啉衍生物：
[0022]
【权利要求】
1. 一种具有化学式（la)或（lb)的化合物：
包括其任何立体化学异构形式，其中 P 是一个等于1、2、3或4的整数； R1是氢！、氛基、氛基Ci_6烧基、甲醜基、竣基、齒素、Ci_6烧基、C 2_6稀基、C2_6块基、多齒代 CV6烧基、轻基、轻基(V6烧基、Ci_6烧氧基、Ci_6烧氧基Ci_ 6烧基、Ci_6烧硫基、Ci_6烧硫基(^_6 烷基、-C = N-〇Rn、氨基、单或二（C^烷基）氨基、氨基烷基、单或二（(^_6烷基）氨基(V 6 烷基、(^6烷基羰基氨基(^6烷基、R9bRltlbN-C( = 0)-、芳基(V6烷基、芳基羰基、Rl^N-Cn 烷基、二（芳基）(V6 烷基、芳基、C3_6 环烷基、R9aR1QaN-、R9aR1QaN-C( = 0)-、Ch 烷基-S(= 0)2-、或 Het ; R2是氢*、Ci_6烧氧基、芳基、芳氧基、轻基、疏基、Ci_6烧氧基Ci_ 6烧氧基、Ci_6烧硫基、单 或二（Cm烷基）氨基、氨基、吡咯烷子基或一个具有化学式
的基团，其中Y是CH2、 R3是氢、卤素、k烷基、芳基或Het; R4是芳基1或Het; R6是氢、(：1_6烷基、芳基(：1_ 6烷基、!^、!^(：1_6烷基或-(：(=順)-順2; R7是氢、(^_6烷基或单或二（CV6烷基）氨基； R8是氧代；或 R7和R8 -起形成基团-CH = CH-N =; R9a和R1(la连同它们附接至其上的氮原子一起形成一个选自下组的基团，该组由以下各 项组成：吡咯烷基、哌啶基、哌嗪基、吗啉基、4-硫代吗啉基、2, 3-二氢异吲哚-1-基、噻唑 烷-3-基、1，2,3,6_四氢吡啶基、六氢-1H-吖庚因基、六氢-1H-1，4-二吖庚因基、六氢-1， 4_氧氮杂卓基、1，2，3，4-四氢异喹啉-2-基、批咯啉基、批咯基、咪唑烷基、吡唑烷基、2-咪 唑啉基、2-吡唑啉基、咪唑基、吡唑基、三唑基、吡啶基、哒嗪基、嘧啶基、吡嗪基以及三嗪基， 每个基团任选地被1、2、3或4个取代基取代，每个取代基独立地选自（V 6烷基、多齒代(V6 烧基、齒素、芳基Ci_6烧基、轻基、Ci_6烧氧基、氣基、单或_ (Ci_6烧基）氣基、Ci_6烧硫基、(^_6 烷硫基Cm烷基、芳基、吡啶基或嘧啶基； 俨和Ri〇b各自独立地表示氢、q 6烷基、芳基或Het ; R11是氢或(V6烷基； 芳基是一个选自苯基、萘基、苊基或四氢萘基的同素环，各自任选地被1、2或3个取代 基取代，每个取代基独立地选自轻基、轻基Ci_6烧基、齒素、氛基、氛基Ci_6烧基、硝基、氣基、 单或二（Cu烷基）氨基、(V 6烷基、任选地被苯基取代的C2_6烯基、多齒代(V6烷基、(^ 6烷 氧基、（V6烧氧基Ci_6烧基、多齒代Ci_6烧氧基、竣基、Ci_ 6烧氧基撰基、氣基撰基、吗琳基或 单-或二（(^_6烷基）氨基羰基； 芳基1是一个选自苯基、萘基、苊基或四氢萘基的同素环，各自任选地被1、2或3个取 代基取代，每个取代基独立地选自轻基、轻基Ci_6烧基、齒素、氛基、氛基Ci_6烧基、硝基、氣 基、单或二（Cm烷基）氨基、(V 6烷基、多卤代(^6烷基、(V6烷氧基、Ca烷氧基(^6烷基、 (V 6烷硫基、多卤代Cm烷氧基、羧基、(V6烷氧基羰基、氨基羰基、Het、单-或二（CV6烷基） 氨基羰基、或Ci_ 4烷基-S ( = 0) 2_ ; Het 是一个选自以下各项的单环的杂环：N-苯氧基哌啶基、哌啶基、哌嗪基、吗啉基、 4_硫代吗啉基、吡咯基、吡唑基、咪唑基、呋喃基、噻吩基、噁唑基、异噁唑基、噻唑基、异噻唑 基、吡啶基、嘧啶基、吡嗪基或哒嗪基；或一个选自以下各项的二环的杂环：喹啉基、喹喔啉 基、吲哚基、苯并咪唑基、苯并噁唑基、苯并异噁唑基、苯并噻唑基、苯并异噻唑基、苯并呋喃 基、苯并噻吩基、2,3_二氢苯并[1，4]二噁英基或苯并[1，3]二噁茂基；每个单环的和二环 的杂环任选地被1、2或3个取代基取代，每个取代基独立地选自齒素、羟基、Cm烷基、（V 6 烷氧基或芳基Cm烷基； 其N-氧化物、其药学上可接受的盐或其溶剂化物。
2. 根据权利要求1所述的化合物，其中R1是卤素、(V4烷基-S( = 0)2-或Het。
3. 根据以上权利要求中任一项所述的化合物，其中p是1。
4. 根据以上权利要求中任一项所述的化合物，其中R2是(V6烷氧基或一个具有化学式
的基团，其中Y是0。
5. 根据以上权利要求中任一项所述的化合物，其中R3是氢。
6. 根据以上权利要求中任一项所述的化合物，其中R4是被1个取代基任选取代的苯 基，所述取代基选自卤素、氰基或(；_ 4烷基-S ( = 0) 2_。
7. 根据权利要求1至5中任一项所述的化合物，其中R4是萘基。
8. 根据以上权利要求中任一项所述的化合物，其中R6是氢、（^6烷基、苯基(V6烷基 或-C( = nh)-nh2。
9. 根据以上权利要求中任一项所述的化合物，其中R7是氢并且R8是氧代。
10. 根据权利要求1至8中任一项所述的化合物，其中该化合物是一种具有化学式 (la)的化合物。
11. 根据以上权利要求中任一项所述的化合物，其中R1被放置在该喹啉环的位置6中。
12. 根据以上权利要求中任一项所述的化合物，其中芳基是任选被一个或两个取代基 取代的苯基，每个取代基独立地选自齒素；氛基；烧基；或烧氧基。
13. 根据以上权利要求中任一项所述的化合物，其中Het是哌啶基、呋喃基、吡啶基、苯 并呋喃基或苯并[1，3]二噁茂基。
14. 根据以上权利要求中任一项所述的化合物，其中p是1 ; R1是卤素；(V6烷硫基；Cg烷基-S ( = 0)2 ;或Het ; R2是(V6烷氧基或吗啉基； R3是氢； R4是在3-或4-位中任选地被以下各项取代的苯基：齒素，氰基或Ci_4烧基-S ( = 0) 2_ ; 并且 R6是氢、(V6烷基、苯基(^_6烷基或-C( = NH)-NH2。
15.根据权利要求1所述的化合物，其中该化合物选自以下化合物：
包括其任何立体化学异构形式；其N-氧化物，其药学上可接受的盐或其溶剂化物。
16. 根据以上权利要求中任一项所述的化合物，用作一种药物。
17. 根据权利要求1至15中任一项所述的化合物，用作一种用于治疗细菌感染的药物。
18. -种药物组合物，该组合物包括一种药学上可接受的载体以及作为活性成分的、一 种治疗有效量的化合物，该化合物是如在权利要求1至15中任一项所定义的。
19. 根据权利要求1至15中任一项所述的化合物用于生产一种用于治疗细菌感染的药 物的用途。
20. 根据权利要求19所述的用途，其中该细菌感染是一种革兰氏阳性细菌的感染。
21. 根据权利要求20所述的用途，其中该革兰氏阳性细菌是金黄色葡萄球菌。
22. 根据权利要求20所述的用途，其中该革兰氏阳性细菌是耐甲氧西林金黄色葡萄球 菌。
23. 根据权利要求19所述的用途，其中该细菌感染是一种分枝杆菌感染。
24. 根据权利要求23所述的用途，其中该分支杆菌感染是一种结核分枝杆菌的感染。
25. (a)根据权利要求1至15中任一项所述的化合物以及（b) -种或多种其他抗细菌 剂的组合。
26. -种产品，该产品包含（a)根据权利要求1至15中任一项所述的化合物，以及（b) 一种或多种其他抗细菌剂，该产品作为一个组合的制剂，用于在细菌感染的治疗中同时的、 分别的或顺序的使用。
27. -种用于制备根据权利要求1所述的化合物的方法，其特征在于： a) 将一种具有化学式（Π -a)的中间体脱保护，其中P1是一种适合的保护基团
以制备具有化学式（la)的化合物，其中R6是氢，所述化合物由化学式（Ia-Ι)表示； b) 用一种适合的酸将具有化学式（Ila)的中间体脱保护
以制备具有化学式（lb)的化合物，其中R6是氢，R7是氢并且R8是氧代，所述化合物由 化学式（Ib-2)表不； c) 使具有化学式（Va)的中间体与具有化学式（Via)的化合物反应
以制备具有化学式（la)的化合物； 或，如果希望的话，遵循本领域已知的转化将具有化学式（la)或（lb)的化合物相互转 化，并且另外，如果希望的话，通过用一种酸处理将具有化学式（la)或（lb)的化合物转化 为一种治疗活性的无毒的酸加成盐，或通过用一种碱处理转化为一种治疗活性的无毒的碱 加成盐，或相反地，通过用碱处理将酸加成盐形式转化为游离碱，或通过用酸处理将碱加成 盐转化为游离酸；并且，如果希望的话，制备其立体化学异构形式或N-氧化物形式。
【文档编号】A61K31/4709GK104254527SQ201380021790
【公开日】2014年12月31日 申请日期:2013年4月26日 优先权日:2012年4月27日
【发明者】J.E.G.圭勒蒙特, M.M.S.莫特, D.F.A.兰科伊斯, W.M.A.巴勒曼斯 申请人:詹森药业有限公司