用于在与内源性维甲酸类缺乏相关的视觉障碍中改善视觉功能的治疗方案和方法
【专利摘要】本申请公开了以下治疗方案，其用于在患有11-顺式-视黄醛内源性产生缺乏的受试者中改善视觉功能且包括以分份剂量历时2-7天给药合成性视黄醛衍生物，然后提供7-28天的休止期，然后给药第二剂量的合成性视黄醛衍生物。优选的合成性视黄醛衍生物为9-或11-顺式视黄酯。与11-顺式-视黄醛内源性产生缺乏相关的障碍包括色素性视网膜炎和莱伯先天性黑矇。
【专利说明】用于在与内源性维甲酸类缺乏相关的视觉障碍中改善视觉 功能的治疗方案和方法
[0001] 相关申请
[0002] 本申请要求2012年3月1日提交的美国临时申请61/605, 729、2012年5月3日 提交的美国临时申请61/642,212和2012年5月8日提交的美国临时申请61/644,360的 优先权，将其所公开的全部内容引入到本申请中作为参考。
【技术领域】
[0003] 本申请涉及用于在患有与内源性维甲酸类（retinoid)缺乏相关的视觉障碍的受 试者中改善视觉功能的治疗方案和方法，其包括向所述受试者给药合成性视黄醛衍生物。
【背景技术】
[0004] 对11-顺式-视黄醛的产生、转化和/或再生具有中断或干扰作用的基因突变所 导致的遗传性视网膜疾病（IRD)引起重度视力缺损和儿童期失明。11-顺式-视黄醛为在 视网膜色素上皮细胞（RPE)中且由视网膜色素上皮细胞（RPE)通过对全反式-视黄醇（来 自饮食的维生素 A)进行异构化和氧化而产生的内源性维甲酸类。11-顺式-视黄醛作为生 色团而发挥功能且与视蛋白共价连接以形成异视紫红质。当11-顺式-视黄醛捕获可见光 光子而异构化成全反式-视黄醛且与视蛋白解离时，视觉被触发。视觉如下保持：通过一系 列复杂的涉及维甲酸类或视觉周期中多种酶和蛋白质的生化反应使全反式-视黄醛循环 回到11-顺式-视黄醛。
[0005] 内源性维甲酸类缺乏例如由于对视觉周期中所使用的酶和蛋白质进行编码的基 因发生突变而引起的那些内源性维甲酸类缺乏对11-顺式-视黄醛的合成造成损害，这由 于11-顺式-视黄醛的不足或消耗而引起视觉障碍。
[0006] 例如，色素性视网膜炎（Retinitis Pigmentosa, RP)为一种遗传 性视网膜疾病，其特征在于视杆细胞和视锥细胞的变性（Hartong，D. T. et al.，Lancet, 368, 1795-1809 (2006))。有很多种形式的RP，所有这些RP都显示出随时间而 受到各种限制的视觉功能且疾病的病因和进展在个体之间显示出很大的变异性。RP的特 征通常在于最初症状为夜盲症，其发病于青春期或成年早期，发生周边视觉的丧失且随疾 病的进展而发生中央视觉的丧失，这可引起失明或重度视力缺损。症状的发病年龄是高度 变化的且范围为儿童期至成年中期。可通过发病年龄例如先天型RP (有时称为LCA)、青少 年发病型RP、少年发病型RP、成人发病型RP和迟发型RP对RP进行疾病分类。ERG响应为 RP中视杆细胞和视锥细胞功能丧失的早期指征且ERG响应的降低可在生命的最初几年内 显现，尽管症状出现得晚很多。
[0007] 典型的RP以视杆细胞的原发性变性及视锥细胞的继发性变性形式存在且因此被 描述为视杆细胞-视锥细胞营养不良，其中与视锥细胞相比，视杆细胞受到较多的影响。光 感受器发生变化的这种顺序解释了为什么一些RP受试者最初呈现夜盲症且仅在生命后期 才变得在各种亮度条件下都是视力缺损的。可选择地，在约10-20%患有RP的受试者中显 示出视锥细胞-视杆细胞营养不良。
[0008] 多种不同基因的缺陷和与其相关的疾病路径可引起RP。现在已经在100多种不同 的基因中检测到200多种病因性RP突变。
[0009] RP基因型是混杂的且具有相同突变的RP受试者可显示出不同的表现型。可通过 遗传型例如常染色体显性型（ad) RP、常染色体隐性型（ar)RP、X相关（XL)或性相关隐性 型RP、偶发型RP(单纯型RP且大多数是隐性的）或二基因型RP对RP进行分类。据估计 当前在世界范围内有至少300, 000人受到RP的影响，其中约20% -30%为常染色体隐性型 (arRP)〇
[0010] 近年来已经在患有arRP或adRP的RP受试者中发现LRAT和RPE65基因的突变。 这些具体的突变及ABCA4和RDH12的突变与视觉周期中维甲酸类代谢的缺陷是相关的且可 引起光感受器变性。内源性维甲酸类缺乏例如由于对视觉周期中所使用的酶和蛋白质进行 编码的基因发生突变而引起的那些内源性维甲酸类缺乏对11-顺式-视黄醛的合成造成损 害，这由于11-顺式-视黄醛的不足或消耗而引起视觉障碍。
[0011] RPE65基因所编码的蛋白质与视黄醇结合蛋白和11-顺式-视黄醇脱氢酶是生 化相关的且是产生11-顺式-视黄醒所必需的（Gollapalli，D.R. et al.，Biochemist ry. 42 (19) : 5809-5818 (2003)和 Redmond, Τ· M. et al.，Nat Genet. 20 (4) : 344-351 (1998))。 11-顺式-视黄醛为在视网膜色素上皮细胞（RPE)中且由视网膜色素上皮细胞（RPE)通过 对全反式-视黄醇（来自饮食的维生素 A)进行异构化和氧化而产生的内源性维甲酸类。 11-顺式-视黄醛作为生色团而发挥功能且与视蛋白共价连接以形成视紫红质。当11-顺 式-视黄醛捕获可见光光子而异构化成全反式-视黄醛且与视蛋白解离时，视觉被触发。视 觉如下保持：通过一系列复杂的涉及维甲酸类或视觉周期中多种酶和蛋白质的生化反应使 全反式-视黄醛循环回到11-顺式-视黄醛。临床前和临床信息显示RPE65蛋白功能的丧 失阻断了维生素 A被酯化成膜脂质后的维甲酸类加工且引起视觉的丧失。
[0012] RPE65突变主要与早发型重度视网膜营养不良相关，其中在生命的最初几年内出 现视杆细胞-视锥细胞变性、眼球震颤和重度视觉丧失。RPE65突变所引起的疾病的严重度 似乎在很大程度上与存在于RP受试者中的突变类型不相关。许多RPE65受试者都具有以 在生命早期具有很差但能用的视觉功能（可测量的视锥细胞ERG)为特征的共同表现型，所 述视觉功能在学龄阶段显著衰退。另外，许多这样的RP受试者在30岁时尽管大幅受损，但 是仍然保留了残余的孤立的周边视觉。
[0013] 进行性视野（VF)丧失为RP的标志之一且通常用作监测疾病进展的手段（Grover et al.，Ophthalmology, 105:1069-1075(1998))。已经观察到大多数 RP 受试者在 40 岁前 由于视杆细胞功能的丧失超过视锥细胞敏感性的降低而导致严重受限的视野且因此成为 法律意义上的盲人。
[0014] 尽管据报道患有早发型RP的RP受试者与其它类型的RP相比具有较稳定的VA，但 是视敏度（VA)缺损在RP过程中也可能是明显的且VA缺损的水平在RP受试者之间可能有 很大的变化。例如，已经报道在一些患有晚期RP且具有小的残余的孤立的中央VF的RP患 者中，VA可保持正常。在其他RP患者中，VA的降低可能是较显著的。
[0015] 例如，莱伯先天性黑朦（Leber congenital amaurosis, LCA)(其作为遗传性儿 童期失明的病因自出生或出生后不久就对儿童具有影响）与例如对视网膜色素上皮蛋白 65 (RPE65)进行编码的RPE65基因所发生的遗传性基因突变和/或对卵磷脂：视黄醇乙酰 基转移酶（LRAT)进行编码的LRAT基因所发生的遗传性基因突变相关。LCA患者不能足够 量地产生11-顺式-视黄醛且因此患有出生时的重度视觉丧失、眼球震颤、很差的瞳孔响应 和严重减弱的视网膜电图（ERG)。LCA表现的严重度具有显著的临床变异性（包括严重度 的家庭内变异性）。就视觉丧失的自然过程、低亮度条件下的行为和引起表现型的遗传缺陷 而言，LCA显示出临床和遗传异质性。
[0016] 白点状视网膜炎（RPA)为另一种形式的RP，其显示出11-顺式-视黄醛在视杆细 胞中的不足。LRAT的纯合移码突变最近被鉴定为一些受试者中的RPA病因且已经报道LRAT 为参与视觉周期的第四种基因，其可引起白点状视网膜病（Littink et al.，Ophthalmolo gy,119:1899-906(2012))〇
[0017] 先天性静止性夜盲症（CSNB)和白点状眼底为一组疾病，其表现为夜盲症，但是不 存在如RP那样的进行性视觉丧失。一些形式的CSNB是由于11-顺式-视黄醛的再循环 延迟。白点状眼底直到最近才被认为是一种特殊形式的CSNB，其中视网膜的形态由于数百 个小白点出现在视网膜中而是不正常的。最近已经证实这也是一种进行性疾病，尽管比RP 慢得多。其病因是使11-顺式-视黄醛的循环发生延迟的基因缺陷（包括RPE65的杂合突 变）（Schatz et al·，Ophthalmology, 118:888-94(2011))。
[0018] 合成性视黄醛衍生物及其组合物在使脊椎动物视觉系统中的光感受器功 能得以恢复或稳定的方法中的使用参见国际专利申请公开文本WO 2004/082622、WO 2006/002097、WO 2009/102418、WO 2011/034551 和 WO 2011/132084 及所公开的美国申 请 2004/0242704、2008/0221208(授权为美国专利 7, 951，841)和 2010/0035986(授权为 美国专利8, 324, 270)。对9-顺式-视黄醇乙酸酯即一种合成性视黄醛衍生物在老龄小 鼠中每天给药和间歇给药的作用进行评价的研究参见Maeda, T. et al.，Investigative Ophthalmology & Visual Science(2009)，Vol. 50,No. 9,ρρ· 4368-4378。
[0019] 动物模型已经证实除非眼睛被遮盖，作为高光敏性化合物的合成性维甲酸类由于 来自视网膜的光线而在几小时内就发生光异构化或"漂白"。这些研究所使用的动物在用合 成性维甲酸类处理期间在暗处保持指定的时段直到评价时段以使合成性维甲酸类的光异 构化/漂白最小化，而合成性维甲酸类的光异构化/漂白将使处理所要实现的整个目标不 能实现。参见 Batten ML et al. "Pharmacological and rAAV Gene Therapy Rescue of Viscual Functions in a Blind Mouse Model of Leber Congenital Amaurosis"PLo-S Medicine vol.2, p. 333(2005) ；Margaron, P. , Castaner, L. and Narfstrom, K. ^Evaluation of Intravitreal cis-Retinoid Replacement Therapy in a Canine Model of Leberj s Congenital Amaurosis" Invest Ophthalmol Vis Sci 2009 ；50:E-Abstract 6280 ； Gearhart PM, Gearhart C, Thompson DA, Petersen-Jones SM. "Improvement of visual performance with intravitreal administration of 9-cis-retinal in Rpe65_mutant dogs"Arch Ophthalmol 2010 ;128(11):1442_8。
[0020] 任何维甲酸类为了弥补漂白作用而进行的频繁给药都涉及维甲酸类化合物的公 知毒性° 参见 Teelmann, K"Retinoids: Toxicity and Teratogenicity to Date'Tharmac. Ther.，Vol. 40,pp 29-43(1989) ;Gerber, LE et al. "Changes in Lipid Metabolism During Retinoid AdministrationJ. Amer. Acad. Derm. , Vol. 6, pp 664-74 (1982) ；Allen LH^Estimating the Potential for Vit A Toxicity in Women and Young Children"J. Nutr.，Vol. 132,pp. 2907-19(2002) ;Silverman，AK"Hypervitaminosis A Syndrome:A Paradigm of Retinoid Side Effects''】· Am. Acad. Derm·，Vol. 16, pp 1027-39(1987) ;Zech LA et al."Changes in Plasma Cholesterol and Triglyceride Levels After Treatment with Oral Isotretinoin"Arch· Dermatol.，Vol.ll9, pp 987-93(1983)。维甲酸类的长期 给药所引起的毒性可导致脂质代谢的变化、对肝脏的损伤、恶心、呕吐、视力模糊、对骨骼的 损伤、对骨骼发育的干扰和几种其它严重的不良作用。
[0021] 就在患有内源性维甲酸类缺乏例如RP或LCA(其为需要终生治疗的慢性病症）的 受试者中改善视觉功能而言，这些毒性作用可能是非常严重的。文献所充分表明的是，这些 副作用在易被与其身体发育相关的副作用所影响的年轻受试者中是尤其引人关注的。
[0022] 对为了应对漂白而进行的重复给药和重复给药所带来的严重不良副作用 的组合需要对合成性维甲酸类用于在患有内源性维甲酸类缺乏例如RP或LCA的受 试者中改善视觉功能提出了疑问。最近进行的研究评价了维甲酸类在治疗这些障碍 中的有用性且得出维甲酸类和类似化合物不是良好治疗性候选物的结论。参见Fan J. et al. "Light Prevents Exogenous 11-cis Retinal from Maintaining Cone Photoreceptors in Chromophore-deficient Mice"，Invest.Ophthalmol. Vis Sci. January 12, 2011，10-6437。
【发明内容】
[0023] 本申请提供合成性视黄醛衍生物的一些给药方案，所述合成性视黄醛衍生物可代 替内源性产生的11-顺式-视黄醛，因此在患有内源性维甲酸类缺乏的受试者中在小于1 个月的整个休止间隔例如7-28天内产生有意义的视觉改善，而同时在给药和休止的整个 重复治疗周期内显示出可接受的安全性分布。在一些实施方案中，所述可接受的安全性分 布可如下实现：使与合成性视黄醛衍生物在整个后续给药周期内的频繁和后续给药相关的 毒性副作用的严重度最小化和/或降低与合成性视黄醛衍生物在整个后续给药周期内的 频繁和后续给药相关的毒性副作用的严重度。在一些实施方案中，所述内源性维甲酸类缺 乏由于例如在色素性视网膜炎（RP)或莱伯先天性黑朦（LCA)受试者中对视觉周期中所使 用的酶和蛋白质进行编码的基因发生突变而引起。因此，本申请提供用于在患有RP、LCA或 与内源性11-顺式-视黄醛缺乏相关的其它视觉障碍的受试者中改善视觉功能的治疗方案 和方法，其包括向所述受试者给药合成性视黄醛衍生物。
[0024] 在一些实施方案中，本申请提供在患有11-顺式-视黄醛内源性产生缺乏的受试 者中改善视觉功能的方法，其包括：a)向有此需要的受试者给药第一治疗剂量的合成性视 黄醛衍生物；b)提供小于1个月例如约7天至约28天的休止期；和c)在所述休止期结束 后向所述受试者给药第二治疗剂量的所述合成性视黄醛衍生物。
[0025] 在一些实施方案中，本申请提供在受试者中改善视觉功能的方法，其包括：a)向 有此需要的受试者给药第一治疗剂量的9-或11-顺式-视黄酯；b)提供小于1个月例如 约7天至约28天的休止期；和c)在所述休止期结束后向所述受试者给药第二治疗剂量的 所述9-或11-顺式-视黄酯。
[0026] 在一些实施方案中，所述受试者缺乏内源性产生的11-顺式-视黄醒。在一些实 施方案中，所述9-或11-顺式-视黄酯代替内源性产生的11-顺式-视黄醛。
[0027] 在一些实施方案中，所述受试者患有LRAT基因突变。在其它实施方案中，所述受 试者患有RPE65基因突变。
[0028] 在一些实施方案中，所述受试者患有中度至重度RP。在其它实施方案中，所述受 试者患有轻度RP。在一些实施方案中，所述受试者患有早发型或青少年型RP。在一些实施 方案中，所述受试者患有先天型RP。在一些实施方案中，所述受试者患有青少年发病型RP。 在其它实施方案中，所述受试者患有少年发病型RP。在其它实施方案中，所述受试者患有成 人发病型RP或迟发型RP。在一些实施方案中，所述受试者患有常染色体隐性RP。
[0029] 在一些实施方案中，所述受试者患有常染色体显性RP。
[0030] 在一些实施方案中，所述受试者患有LCA。
[0031] 在一些实施方案中，所述在受试者（包括患有RP的受试者）中改善视觉功能的方 法还包括将步骤b)和c)重复进行一次或多次。
[0032] 在一些实施方案中，所述第一治疗剂量以分份剂量历时2-7天来给药。在一些实 施方案中，所述第一治疗剂量以分份剂量历时7天来给药。在其它实施方案中，所述第一治 疗剂量以分份剂量历时5天来给药。
[0033] 在一些实施方案中，所述休止期为约7天至约21天。在一些实施方案中，所述休 止期为约21天。在其它实施方案中，所述休止期为约14天。在其它实施方案中，所述休止 期为约7天。
[0034] 在一些实施方案中，所述第一治疗剂量为约280mg/m2至约420mg/m 2。在一些实 施方案中，所述第一治疗剂量为约280mg/m2。在一些实施方案中，所述第一治疗剂量为约 420mg/m2。
[0035] 在一些实施方案中，口服给药所述治疗剂量。
[0036] 在一些实施方案中，所述第一治疗剂量为约5mg/m2/天或约10mg/m 2/天或约20mg/ m2/天或约40mg/m2/天。在其它实施方案中，所述第一治疗剂量为约60mg/m 2/天。
[0037] 在一些实施方案中，所述第二治疗剂量历时与所述第一治疗剂量基本相同的时段 且以与所述第一治疗剂量基本相同的量来给药。
[0038] 在一些实施方案中，所述视黄酯为9-顺式-视黄酯。在一些实施方案中，所述视 黄酯为9-顺式-视黄醇乙酸酯。在一些实施方案中，所述视黄酯为11-顺式-视黄醇乙酸 酯。
[0039] 在一些实施方案中，改善视觉功能包括当通过戈德曼视野（Goldmann Visual Field，GVF)分析来测量时使眼睛的视野相对于基线增加至少20%。在其它实施方案中， 改善视觉功能包括当使用早期治疗糖尿病性视网膜病研究（Early Treatment Diabetic Retinopathy Study，ETDRS)视力表来测量时使眼睛视敏度的提高程度相对于基线大于或 等于5个字母。在其它实施方案中，改善视觉功能包括视网膜敏感性相对于基线的临床上 显著的提高。
[0040] 本申请还提供在患有内源性维甲酸类缺乏例如RP的受试者中改善视觉功能的方 法，其包括：a)向有此需要的受试者给药第一治疗剂量的9-顺式-视黄醇乙酸酯，其中所 述第一治疗剂量以约40mg/m 2/天至约60mg/m2/天历时7天来给药；b)提供约7天至约21 天的休止期；和c)在所述休止期结束后向有此需要的受试者给药第二治疗剂量的9-顺 式-视黄醇乙酸酯。
[0041] 在一些实施方案中，所述受试者缺乏内源性产生的11-顺式-视黄醒。在一些实 施方案中，所述9-顺式-视黄醇乙酸酯代替内源性产生的11-顺式-视黄醛。
[0042] 在一些实施方案中，所述受试者患有LRAT基因突变。在一些实施方案中，所述受 试者患有RPE65基因突变。
[0043] 在一些实施方案中，所述受试者患有中度至重度RP。在一些实施方案中，所述受试 者患有轻度RP。在一些实施方案中，所述受试者患有早发型或青少年型RP。
[0044] 在一些实施方案中，所述在患有RP的受试者中改善视觉功能的方法还包括将步 骤b)和c)重复进行一次或多次。
[0045] 在一些实施方案中，所述改善视觉功能包括当通过戈德曼视野（GVF)分析来测 量时使眼睛的视野相对于基线增加至少20%或当使用早期治疗糖尿病性视网膜病研究 (ETDRS)视力表来测量时使眼睛视敏度的提高程度相对于基线大于或等于5个字母或实现 上述两者。
[0046] 在一些实施方案中，所述第二治疗剂量历时与所述第一治疗剂量基本相同的时段 且以与所述第一治疗剂量基本相同的量来给药。
[0047] 在一些实施方案中，口服给药所述治疗剂量。
[0048] 在一些实施方案中，所述受试者为人类受试者。
[0049] 本申请还提供在患有内源性维甲酸类缺乏例如RP的受试者中改善视觉功能的方 法，其包括向有此需要的受试者给药至少第一和第二治疗剂量的9-或11-顺式-视黄酯， 其中所述第一剂量和所述第二剂量之间的休止期小于1个月例如约7天至约28天且其中 改善视觉功能包括当通过戈德曼视野（GVF)分析来测量时使眼睛的视野相对于基线增加 至少20%、当使用早期治疗糖尿病性视网膜病研究（ETDRS)视力表来测量时使眼睛视敏度 的提高程度相对于基线大于或等于5个字母或实现上述两者。
[0050] 在一些实施方案中，所述9-或11-顺式-视黄酯代替内源性产生的11-顺式-视 黄醛。
[0051] 在一些实施方案中，所述受试者缺乏内源性产生的11-顺式-视黄醛。在一些实 施方案中，所述受试者患有LRAT基因突变。在其它实施方案中，所述受试者患有RPE65基 因突变。
[0052] 在一些实施方案中，所述受试者患有中度至重度RP。在一些实施方案中，所述受试 者患有轻度RP。在一些实施方案中，所述受试者患有早发型或青少年型RP。
[0053] 在一些实施方案中，所述受试者患有LCA。
[0054] 在一些实施方案中，所述第一治疗剂量以分份剂量历时2-7天来给药。在一些实 施方案中，所述第一治疗剂量以分份剂量历时7天来给药。在一些实施方案中，所述第一治 疗剂量以分份剂量历时5天来给药。在一些实施方案中，所述第一治疗剂量以分份剂量历 时6天或4天或3天或2天来给药。
[0055] 在一些实施方案中，在此期间不给药治疗剂量的所述休止期为约2天至约21天、 约2天至约25天或约2天至约28天。在一些这样的实施方案中，在此期间不给药治疗剂 量的所述休止期为约7天至约21天、约7天至约25天或约7天至约28天。在一些实施方 案中，所述休止期为约7天至约21天。在一些实施方案中，所述休止期为约21天。在其它 实施方案中，所述休止期为约14天。在其它实施方案中，所述休止期为约7天。
[0056] 在一些实施方案中，所述第一治疗剂量为约280mg/m2至约420mg/m 2总组合剂量。 在一些实施方案中，所述第一治疗剂量为约280mg/m2总组合剂量。在一些实施方案中，所 述第一治疗剂量为约420mg/m 2总组合剂量
[0057] 在一些实施方案中，口服给药所述治疗剂量。
[0058] 在一些实施方案中，所述第一治疗剂量为约10mg/m2/天。在一些实施方案中，所述 第一治疗剂量为约20mg/m 2/天。在一些实施方案中，所述第一治疗剂量为约40mg/m2/天。 在其它实施方案中，所述第一治疗剂量为约60mg/m 2/天。
[0059] 在一些实施方案中，所述第二治疗剂量历时与所述第一治疗剂量基本相同的时段 且以与所述第一治疗剂量基本相同的量来给药。
[0060] 在一些实施方案中，所述视黄酯为9-顺式-视黄酯。在一些实施方案中，所述视 黄酯为9-顺式-视黄醇乙酸酯。在一些实施方案中，所述视黄酯为11-顺式-视黄醇乙酸 酯。
[0061] 本申请还提供用于在患有内源性维甲酸类缺乏例如RP的受试者中改善视觉功能 的试剂盒，所述试剂盒包含：a)至少第一治疗剂量的9-或11-顺式-视黄酯；和b)使用说 明书，其提供所述第一治疗剂量和第二剂量之间的休止期，其中所述休止期小于1个月例 如约7天至约28天。
[0062] 在一些实施方案中，所述9-或11-顺式-视黄酯代替内源性产生的11-顺式-视 黄醛。
[0063] 在一些实施方案中，所述受试者缺乏内源性产生的11-顺式-视黄醒。在一些实 施方案中，所述受试者患有LRAT基因突变。在其它实施方案中，所述受试者患有RPE65基 因突变。
[0064] 在一些实施方案中，所述受试者患有中度至重度RP。在其它实施方案中，所述受试 者患有轻度RP。在一些实施方案中，所述受试者患有早发型或青少年型RP。
[0065] 在一些实施方案中，所述说明书指导所述第一剂量以分份剂量历时2-7天或历时 2-5天来给药。在一些实施方案中，所述说明书指导所述第一剂量以分份剂量历时7天来给 药。在一些实施方案中，所述说明书指导所述休止期为约2天至约21天。在一些实施方案 中，所述说明书指导所述休止期为约7天至约21天。在一些实施方案中，所述说明书指导 所述休止期为约21天。在一些实施方案中，所述说明书指导所述休止期为约14天。在一 些实施方案中，所述说明书指导所述休止期为约7天。在一些实施方案中，所述说明书指导 所述休止期为约23天、25天或28天。在一些实施方案中，所述说明书指导就所述给药方案 中的每个治疗期而言，总休止期+给药期组合起来共计28天或30天。
[0066] 在一些实施方案中，所述第一治疗剂量为约280mg/m2至约420mg/m 2。在一些实 施方案中，所述第一治疗剂量为约280mg/m2。在一些实施方案中，所述第一治疗剂量为约 420mg/m 2。
[0067] 在一些实施方案中，口服给药所述治疗剂量。
[0068] 在一些实施方案中，所述说明书指导所述第一治疗剂量为约10mg/m2/天。在一些 实施方案中，所述说明书指导所述第一治疗剂量为约20mg/m 2/天。在一些实施方案中，所 述说明书指导所述第一治疗剂量为约40mg/m2/天。在一些实施方案中，所述说明书指导所 述第一治疗剂量为约60mg/m2/天。
[0069] 在一些实施方案中，所述第二治疗剂量历时与所述第一治疗剂量基本相同的时段 且以与所述第一治疗剂量基本相同的量来给药。
[0070] 在一些实施方案中，所述视黄酯为9-顺式-视黄醇乙酸酯。在其它实施方案中， 所述视黄酯为11-顺式-视黄醇乙酸酯。
[0071] 在一些实施方案中，改善视觉功能包括当通过戈德曼视野（GVF)分析来测量时使 眼睛的视野相对于基线增加至少20%。在一些实施方案中，改善视觉功能包括当使用早期 治疗糖尿病性视网膜病研究（ETDRS)视力表来测量时使眼睛视敏度的提高程度相对于基 线大于或等于5个字母。在一些实施方案中，改善视觉功能包括视网膜敏感性相对于基线 的临床上显者的提商。
[0072] 本申请还提供用于在患有RP的受试者中改善视觉功能的给药方案，其中所述给 药方案至少包括第一治疗剂量、第二治疗剂量及所述第一治疗剂量和所述第二治疗剂量之 间的休止期，所述方案包括：a)历时约2天至约7天向有此需要的受试者给药第一剂量的 9-或11-顺式-视黄酯；b)提供所述第一治疗剂量和所述第二治疗剂量之间的小于1个月 例如约7天至约28天的休止期；和c)在所述休止期结束后向所述有此需要的受试者给药 所述第二治疗剂量的9-或11-顺式-视黄酯。
[0073] 在一些实施方案中，所述9-或11-顺式-视黄酯代替内源性产生的11-顺式-视 黄醛。
[0074] 在一些实施方案中，所述受试者缺乏内源性产生的11-顺式-视黄醛。在一些实 施方案中，所述受试者患有LRAT基因突变。在其它实施方案中，所述受试者患有RPE65基 因突变。
[0075] 在一些实施方案中，所述受试者患有中度至重度RP。在一些实施方案中，所述受试 者患有轻度RP。在一些实施方案中，所述受试者患有早发型或青少年型RP。
[0076] 在一些实施方案中，所述给药方案还包括将步骤b)和c)重复进行一次或多次。
[0077] 在一些实施方案中，所述第一剂量以分份剂量历时7天来给药。
[0078] 在一些实施方案中，所述休止期为约2天至约28天例如约7天至约28天。在一些 实施方案中，所述休止期为约7天至约21天。在一些实施方案中，所述休止期为约21天。 在一些实施方案中，所述休止期为约14天。在一些实施方案中，所述休止期为约7天。
[0079] 在一些实施方案中，所述第一治疗剂量为约280mg/m2至约420mg/m 2。在一些实施 方案中，所述第一治疗剂量为约280mg/m2。
[0080] 在一些实施方案中，口服给药所述治疗剂量。
[0081] 在一些实施方案中，所述第一治疗剂量为约l〇mg/m2/天。在一些实施方案中，所述 第一治疗剂量为约20mg/m 2/天。在一些实施方案中，所述第一治疗剂量为约40mg/m2/天。 在其它实施方案中，所述第一治疗剂量为约60mg/m 2/天。
[0082] 在一些实施方案中，所述第二治疗剂量历时与所述第一治疗剂量基本相同的时段 且以与所述第一治疗剂量基本相同的量来给药。
[0083] 在一些实施方案中，所述视黄酯为9-顺式-视黄醇乙酸酯。在其它实施方案中， 所述视黄酯为11-顺式-视黄醇乙酸酯。
[0084] 在一些实施方案中，改善视觉功能包括当通过戈德曼视野（GVF)分析来测量时使 眼睛的视野相对于基线增加至少20%。在一些实施方案中，改善视觉功能包括当使用早期 治疗糖尿病性视网膜病研究（ETDRS)视力表来测量时使眼睛视敏度的提高程度相对于基 线大于或等于5个字母。在一些实施方案中，改善视觉功能包括视网膜敏感性相对于基线 的临床上显者的提商。
[0085] 本申请还提供用于在患有RP的受试者中改善视觉功能的给药方案，其中所述给 药方案至少包括第一治疗剂量、第二治疗剂量及所述第一治疗剂量和所述第二治疗剂量之 间的休止期，所述方案包括：a)给药所述第一治疗剂量的9-顺式-视黄醇乙酸酯，其中以 约40mg/m 2/天历时7天向有此需要的受试者给药所述第一治疗剂量；b)提供约7天至约21 天的休止期；和c)在所述休止期结束后向所述受试者给药第二治疗剂量的9-顺式-视黄 醇乙酸酯。
[0086] 在一些实施方案中，所述9-顺式-视黄醇乙酸酯代替内源性产生的11-顺式-视 黄醛。
[0087] 在一些实施方案中，所述受试者缺乏内源性产生的11-顺式-视黄醛。在一些实 施方案中，所述受试者患有LRAT基因突变。在一些实施方案中，所述受试者患有RPE65基 因突变。
[0088] 在一些实施方案中，所述受试者患有中度至重度RP。在一些实施方案中，所述受试 者患有轻度RP。在一些实施方案中，所述受试者患有早发型或青少年型RP。
[0089] 在一些实施方案中，所述给药方案还包括将步骤b)和c)重复进行一次或多次。
[0090] 在一些实施方案中，所述第二治疗剂量历时与所述第一治疗剂量基本相同的时段 且以与所述第一治疗剂量基本相同的量来给药。
[0091] 在一些实施方案中，改善视觉功能包括当通过戈德曼视野（GVF)分析来测量时使 眼睛的视野相对于基线增加至少20%或当使用早期治疗糖尿病性视网膜病研究（ETDRS) 视力表来测量时使眼睛视敏度的提高程度相对于基线大于或等于5个字母或实现上述两 者。
[0092] 在一些实施方案中，口服给药所述治疗剂量。
[0093] 在上述任何方法、给药方案和试剂盒的一些实施方案中，所述受试者为人类受试 者。
[0094] 以下更详细地描述了本申请这些方面的具体实施方案。
【专利附图】
【附图说明】
[0095] 图1提供了维甲酸类循环的示意图。
[0096] 图2按以下形式显示了 GVF响应：在RP受试者眼睛的意向治疗（intent to treat, ITT)亚组（2A)和方案治疗（per protocol)亚组（2B)中在第一给药日后第7、14和 30天相对于基线具有改善的眼睛的比例。
[0097] 图3显示了基于VF严重度的GVF响应（ITT;包括全部受试者）。图3A显示了 GVF 改善大于20%的眼睛的比例，其中基线时的起始GVF大于20度（严重度最低）且图3B显 示了 GVF改善大于20%的眼睛的比例，其中基线时的起始GVF仅是中央的和/或小于20 度。
[0098] 图4显示了基于VF严重度的GVF响应（方案治疗分析；排除3名受试者）。图4A 显示了 GVF改善大于20%的眼睛的比例，其中基线时的起始GVF大于20度（严重度最低） 且图4B显示了 GVF改善大于20 %的眼睛的比例，其中基线时的起始GVF仅是中央的和/或 小于20度。
[0099] 图5提供了在对视网膜面积相对于平均基线的变化百分比进行的多水平混合作 用模型分析中至第30天的GVF结果，所述平均基线针对全部受试者（ITT)和可评价亚组 (以所定义的主要准入/排除标准为基础由于他们的GVF测定值而排除3名受试者）来计 算。
[0100] 图6按以下形式显示了 GVF响应（ITT):在两只眼睛中具有响应或在一只或多只 眼睛中具有响应的GVF响应者的百分比或具有响应的眼睛的比例，其中响应者被定义为以 下患者/眼睛，其中视网膜面积相对于平均基线值在1个月内的2次相连随访时增加至少 20%。
[0101] 图7按以下形式显示了 VA结果：VA相对于基线的平均变化（ETDRS字母得分），其 中全部受试者和可评价受试者（排除基线VA为0个字母的眼睛）在第7天、第14天或第 1个月显示出改善。
[0102] 图8按以下形式显示了 VA响应：在ITT亚组（8A)和可评价亚组（8B)中眼睛相对 于基线的改善程度大于或等于5个字母的VA响应者的比例。
[0103] 图9按以下形式显示了 VA响应（ITT):在两只眼睛中具有响应或在一只或多只眼 睛中具有响应的VA响应者的百分比或具有响应的眼睛的比例，其中响应者被定义为在1个 月内的2次相连探访时相对于基线具有大于或等于5个ETDRS字母的改善或若基线为0,则 响应者被定义为在1个月内的2次相连探访时好于基线的任何情况。
[0104] 图10总结了在给药后第9天至第8个月视敏度（VA)相对于基线的最佳变化 (ETDRS字母得分），其中已经基于基线VA分类对数据进行了分类。
[0105] 图11显示了图6中的11名受试者在用40mg/m2(40mg)或10mg/m 2(10mg)组合物 进行治疗后的ETDRS/LogMAR/斯内伦（Snellen)等价视敏度（VA)。数据所表示的是两只眼 睛的平均字母得分，其中不包括受试者4和11，所述受试者4和11仅就一只眼睛而表现出 可测量的字母得分。
[0106] 图12提供了对受试者1-9的戈德曼视野（GVF)进行的AM低视力网格分析（AM low vision grid analysis),其中对在第14天前和在第14天用小的I4e目标物（OD)观 察到的GVF进行分析。
[0107] 图13提供了对受试者1-9的戈德曼视野（GVF)进行的AM低视力网格分析，其中 对在第14天前和在第14天用较大的V4e目标物（OD)观察到的GVF进行分析。
[0108] 图14显示了实施例4所定义的RP受试者的VA相对于基线在ETDRS字母数目（按 四分位数计）方面的变化。
【具体实施方式】
[0109] 本申请提供用于在患有内源性维甲酸类缺乏例如由于对视觉周期中所使用的酶 和蛋白质进行编码的基因发生突变而引起的那些内源性维甲酸类缺乏例如RP或LCA的受 试者中改善视觉功能的方法、给药方案和试剂盒。改善视觉功能的所述给药方案、试剂盒和 后续方法可用于提供有效性，同时保持临床相关安全性分布。本申请所公开的给药方案包 括：a)第一治疗剂量的合成性视黄醛衍生物例如9-或11-顺式-视黄酯，其代替内源性产 生缺乏的11-顺式-视黄醛，其中所述第一治疗剂量历时所定义的时段例如约1-7天来给 药；b)所述第一治疗剂量后的小于1个月例如7-28天的休止期；和c) 一个或多个第二或 后续治疗剂量的所述合成性视黄醛衍生物例如9-或11-顺式-视黄酯。该给药方案可在 患有内源性11-顺式-视黄醛缺乏的受试者例如患有RP的受试者中提供视觉功能的临床 有效改善，而不会向所述患者提供比所需时段长的所述合成性视黄醛衍生物。在一些实施 方案中，该给药方案避免了与合成性视黄醛衍生物相关的已知类型的作用安全性问题（例 如慢性维甲酸类毒性）。
[0110] 在一个方面，本申请涉及在患有内源性维甲酸类缺乏例如RP或LCA的受试者中改 善视觉功能的方法，其包括：a)向有此需要的受试者给药第一治疗剂量的合成性维甲酸类 衍生物例如9-或11-顺式-视黄酯；b)提供小于1个月例如7-28天的休止期；和c)在所 述休止期结束后向所述受试者给药第二治疗剂量的所述合成性维甲酸类衍生物例如9-或 11-顺式-视黄酯。所述第一剂量通常可按单一剂量历时1天或按分份剂量历时约2至约 10天来口服给药。本申请分份剂量是指在给药期内以天数对总治疗剂量进行分份，其中每 天给药剂量可基本相同或所述分份剂量可以是不同的。在一个实施方案中，所述治疗剂量 历时约2天至约7天来给药。在另一个实施方案中，所述治疗剂量历时约2天、约3天、约4 天、约5天、约6天或约7天来给药。在一个实施方案中，所述治疗剂量以分份剂量历时约 7天（或1周）来给药。
[0111] 休止期开始于最后一次给药治疗剂量后第1天且所持续的时段小于1个月例如 7-28天。本申请提供了就其中休止期小于30天的重复给药所得到的临床相关安全性分布 (参见实施例5)。该安全性分布及在一些受试者中例如在一些RP受试者中在给药所述第 一治疗剂量后约第7天至约第30天视觉功能的衰退表明小于1个月的休止期是合乎需要 的（参见实施例2和图2-9)。在一个方面，给药第一治疗剂量后对一些受试者进行的视觉 功能测试可基于对视觉功能参数进行回归或基于视觉功能参数有无响应而鉴定接受早期 重复治疗的候选者。
[0112] 在一个方面，所述休止期为约2天至约21天、约7天至约21天或约14天至约21 天。在一个方面，所述休止期为约7天至约28天例如约7天至约25天或约7天至约23天。 在一些实施方案中，所述休止期为约2天、约3天、约4天、约5天、约6天、约7天、约8天、 约9天、约10天、约11天、约12天、约13天、约14天、约15天、约16天、约17天、约18天、 约19天、约20天、约21天、约22天、约23天、约24天、约25天、约26天、约27天或约28 天。在另一个实施方案中，所述休止期为约7天（或约1周）或约14天（或约2周）或约 21天（或约3周）。作为该给药方案中的一部分，在所述休止期内不向所述受试者给药治 疗剂量的合成性维甲酸类衍生物。
[0113] 在所述休止期结束后的任何时间给药所述第二剂量或后续剂量。在一个方面，所 述第二剂量或后续剂量与所述第一治疗剂量就所述合成性视黄醛衍生物例如9-或11-顺 式-视黄酯的总给药量（mg/m 2)或给药期的持续时间而言是相同的。在另一个方面，所述 第二或后续剂量与所述第一治疗剂量就所述合成性视黄醛衍生物例如9-或11-顺式-视 黄酯的总给药量（mg/m 2)或给药期的持续时间而言是不同的。
[0114] 休止期和合成性视黄醛衍生物例如9-或11-顺式-视黄酯的第二给药可根据需 要而重复进行以保持第一给药期内所实现的受试者视觉功能改善。应该理解的是，内源性 维甲酸类缺乏例如RP和LCA为至少由于引起内源性11-顺式-视黄醛功能丧失的基因突 变所导致的慢性病症且除第一剂量外的额外给药、休止期和第二剂量是在受试者中保持视 觉功能改善所需要的。治疗剂量（量和持续时间）与小于1个月例如7-28天的休止期的 组合为与内源性维甲酸类相关的病症提供了视觉功能的临床相关改善，其具有临床相关安 全性和有效性分布。
[0115] 治疗剂量（第一、第二或后续）的量可被指定为针对特定剂量的总给药量或在针 对特定剂量的时段内的给药量（例如第一剂量或第二剂量）。例如，所述第一治疗剂量可 被指定为280mg/m 2的剂量或在7天内每天40mg/m2的给药量。因此，在一个方面，所述治疗 剂量为约280mg/m 2至约420mg/m2。在另一个方面,所述治疗剂量为在7天内每天约40mg/ m2至约60mg/m2的给药量。
[0116] 在一些实施方案中，所述治疗剂量为约30-35mg/m2/天、约30-40mg/m 2/天、约 40_45mg/m2/天、约 4〇-50mg/m2/天、约 45_50mg/m2/天、约 45_55mg/m2/天、约 50_60mg/m2/ 天或约55-60mg/m2/天。
[0117] 在一些实施方案中，所述治疗剂量为约40mg/m2/天、约45mg/m 2/天、约50mg/m2/ 天、约55mg/m2/天或约60mg/m 2/天。
[0118] 在一些实施方案中，所述治疗剂量为约5-10mg/m2/天、约10-20mg/m 2/天、约 20_25mg/m2/ 天、约 20-30mg/m2/ 天或约 25-30mg/m2/ 天。
[0119] 在一个方面，给药于患有内源性维甲酸类缺乏例如RP或LCA的受试者的合成性视 黄醛衍生物例如9-或11-顺式-视黄酯为9-顺式-视黄醇乙酸酯（用于实施例1的组合 物）或11-顺式-视黄醇乙酸酯。
[0120] 在一个实施方案中，本申请涉及在患有内源性维甲酸类缺乏例如RP或LCA的受试 者中改善视觉功能的方法，其中所述方法包括：a)给药第一治疗剂量的9-顺式-视黄醇乙 酸酯，其中以约40mg/m 2/天历时7天向有此需要的受试者给药所述第一治疗剂量；b)提供 约7天至约21天的休止期；和c)在所述休止期结束后向所述有此需要的受试者给药第二 治疗剂量的9-顺式-视黄醇乙酸酯。
[0121] 在另一个实施方案中，本申请涉及在患有内源性维甲酸类缺乏例如RP或LCA的受 试者中改善视觉功能的方法，其中所述方法包括：a)给药第一治疗剂量的9-顺式-视黄醇 乙酸酯，其中以约10或约20或约40mg/m 2/天历时5天向有此需要的受试者给药所述第一 治疗剂量；b)提供约21天至约25天的休止期；和c)在所述休止期结束后向所述有此需要 的受试者给药第二治疗剂量的9-顺式-视黄醇乙酸酯。
[0122] 患有内源性维甲酸类缺乏例如RP或LCA且接受合成性维甲酸类衍生物例如9-或 11-顺式-视黄酯的受试者可基于对视敏度和视野进行测量而被归类为具有轻度、中度或 重度视力缺损。基于世界卫生组织（WHO)、ICD-9-CM和医疗保险福利标准，正常的视觉被 定义为受试者具有小于20/25的视敏度和正常的视野，所述正常的视野就每只眼睛而言在 鼻侧扩展约60度（朝向鼻子或向内）、在颞侧扩展约100度（远离鼻子或向外）及在水 平子午线以上约60度和在水平子午线以下约75度。轻度视觉丧失被定义为受试者具有 20/30-20/65的视敏度。中度视觉丧失被定义为受试者具有20/70-20/190的视敏度和大 于20度的视野。重度视觉丧失被定义为受试者具有20/200-20/490的视敏度和等于或小 于20度的视野。极度视觉丧失被定义为受试者具有20/500-20/1000的视敏度和等于或小 于10度的视野。接近失明被定义为受试者具有20/1100-20/2000的视敏度和等于或小于 5度的视野。完全失明被定义为受试者不具有光感。
[0123] 在一个方面,所述受试者患有RP且已经被归类为患有中度至重度RP。在另一个方 面，所述RP受试者被归类为患有轻度RP。在另一个方面，所述RP受试者被归类为患有轻度 至中度RP。
[0124] 在一个方面，受试者视觉功能的改善被测量为相对于基线的函数。基线可针对每 名受试者来确定或其可针对一组受试者来确定。在另一个方面，基线可不针对各个受试者 来确定，但是来自一组类似受试者的基线可应用于各个受试者。
[0125] 在一个实施方案中，在给药第一治疗有效剂量的合成性视黄醒衍生物例如9-顺 式-视黄酯或11-顺式-视黄酯或其药用组合物前通过对受试者的视野、视敏度、进行日常 活动的能力、视网膜敏感性、动态瞳孔响应、眼球震颤、皮质视觉功能、颜色视觉或暗适应中 的一项或多项进行评价来确定受试者视觉功能的基线。在另一个实施方案中，受试者视觉 功能的基线通过对受试者的视野进行评价来确定。在另一个实施方案中，受试者视觉功能 的基线通过对受试者的视敏度进行评价来确定。在另一个实施方案中，所述基线通过对受 试者的视网膜敏感性进行评价来确定。在另一个实施方案中，所述基线通过对受试者的视 野、视敏度和视网膜敏感性进行评价来确定。
[0126] 在另一个实施方案中，确定受试者视觉功能的基线包括确定受试者的视野、受试 者的视敏度、受试者的视网膜敏感性、受试者的动态瞳孔响应、受试者的眼球震颤、受试者 的皮质视觉功能、受试者进行日常活动的能力、受试者的颜色视觉和受试者的暗适应中一 项或多项的基线。优选地，确定受试者视觉功能的基线包括通过已有的测试来确定受试者 的视野基线、受试者的视敏度基线、受试者进行日常活动的能力基线和受试者的视网膜敏 感性基线。
[0127] 在一个实施方案中，受试者的视觉功能在给药期内与在向受试者给药第一治疗有 效量的合成性视黄醛衍生物例如9-顺式-视黄酯或11-顺式-视黄酯前所确定的受试者视 觉功能基线相比发生快速改善。出于本申请目的，"快速改善"是指受试者的视觉功能在比 第一给药期短的时段内与受试者视觉功能的基线相比发生临床上有意义的改善。优选地， 在一个实施方案中，受试者的视觉功能在给药期开始1周内发生显著改善。在另一个实施 方案中，受试者的视觉功能在给药期内与基线相比发生改善且在第一给药期结束且进入休 止期后仍然保持在基线以上。在另一个实施方案中，受试者的视觉功能在第一给药期内的 改善包括受试者的视野与视野基线相比发生扩展、受试者的视敏度与视敏度基线相比发生 改善和/或受试者的视网膜敏感性与基线视网膜敏感性相比发生改善。
[0128] 在一个实施方案中，受试者视觉功能的改善包括受试者一只或多只眼睛的视野与 基线相比发生扩展。在一些实施方案中，受试者的视觉功能在第一给药期内的改善包括当 通过戈德曼视野（GVF)分析来测量时使受试者一只或多只眼睛的视野相对于基线增加至 少30%、25%、20%或15%。在一些实施方案中，受试者视觉功能的改善包括当通过戈德曼 视野分析来测量时使受试者眼睛的视野相对于基线增加至少20%。
[0129] 在另一个实施方案中，受试者一只或多只眼睛的视觉功能改善包括受试者的视敏 度与基线相比发生改善。在一些实施方案中，受试者视觉功能的改善包括当使用早期治疗 糖尿病性视网膜病研究（ETDRS)视力表来测量时使受试者一只或多只眼睛的视敏度得以 提高的程度相对于基线大于或等于5个字母。
[0130] 在另一个实施方案中，受试者一只或多只眼睛的视觉功能在第一给药期内的改善 包括受试者一只或多只眼睛的视网膜敏感性与基线相比发生改善。
[0131] 在另一个实施方案中，受试者的视觉功能在休止期内的改善包括受试者一只或多 只眼睛的视网膜敏感性与受试者在第一给药期内的视网膜敏感性相比发生改善。
[0132] 在另一个实施方案中，受试者视觉功能的改善包括RP受试者一只或多只眼睛的 暗适应视野检查相对于基线发生改善。
[0133] 在一个方面，本申请涉及在患有RP或LCA的受试者中改善视觉功能的方法，其包 括向有此需要的受试者给药至少第一和第二治疗剂量的合成性视黄醛衍生物例如9-或 11-顺式-视黄酯，其中所述第一剂量和所述第二剂量之间的休止期小于1个月例如7-28 天且其中改善视觉功能包括当通过戈德曼视野（GVF)分析来测量时使眼睛的视野相对于 基线增加至少20%、当使用早期治疗糖尿病性视网膜病研究（ETDRS)视力表来测量时使眼 睛视敏度的提高程度相对于基线大于或等于5个字母或实现上述两者。
[0134] 在一些实施方案中，所述休止期为约2天至约25天、约7天至约21天或约14天 至约21天。在一些实施方案中，所述休止期为约2天、约3天、约4天、约5天、约6天、约7 天、约8天、约9天、约10天、约11天、约12天、约13天、约14天、约15天、约16天、约17 天、约18天、约19天、约20天、约21天、约22天、约23天、约24天、约25天、约26天、约 27天或约28天。
[0135] 在一些实施方案中，本申请方法提供了给药方案，其将临床相关安全性分布与多 个治疗性给药期和休止期关联起来。在一些实施方案中，在多达6个月、多达5个月、多达 4个月或多达3个月内给药多达6个、多达5个、多达4个或多达3个治疗剂量。在一些实 施方案中，在多达12个月、多达11个月、多达10个月、多达9个月、多达8个月、多达7个 月、多达6个月、多达5个月、多达4个月或多达3个月内向受试者给药多达12个、多达11 个、多达10个、多达9个、多达8个、多达7个、多达6个、多达5个、多达4个或多达3个治 疗剂量。在另一个实施方案中，在约3个月内给药多达3个治疗剂量。在另一个实施方案 中，在约6个月内给药多达6个治疗剂量。在上述一些情况下，每月给药不多于1个治疗剂 量。
[0136] 在另一个实施方案中，所述第一剂量和所述第二剂量之间的休止期小于1个月例 如7-28天且其中受试者眼睛的视野当通过戈德曼视野（GVF)分析来测量时保持在基线以 上至少20%且其中受试者的甘油三酯水平和/或HDL水平、胆固醇水平及LDL水平尚未超 过比基线多50%。在其它实施方案中，所述第一剂量和所述第二剂量之间的休止期小于1 个月例如7-28天且受试者的甘油三酯水平和/或HDL水平、胆固醇水平及LDL水平尚未超 过比基线多40%或30%或20%或10%。在其它实施方案中，所述休止期为以下时段，受试 者的甘油三酯水平和/或HDL水平、胆固醇水平及LDL水平在所述时段后且在给药后续治 疗剂量前已经返回到临床上安全和可接受的水平。
[0137] 在一个实施方案中，受试者的视觉丧失是由于LRAT或RPE65基因突变。在一个优 选的实施方案中，所述受试者具有一种或多种LRAT基因突变。在另一个优选的实施方案 中，所述受试者具有一种或多种RPE65基因突变。在另一个优选的实施方案中，所述受试者 具有一种或多种无效或错义LRAT突变。在另一个实施方案中，所述受试者具有一种或多种 无效或错义RPE65突变。
[0138] 在一个实施方案中，所述受试者患有常染色体隐性色素性视网膜炎（arRP)。在另 一个实施方案中，所述受试者患有常染色体显性色素性视网膜炎（adRP)。在另一个实施方 案中，所述受试者患有中度至重度RP。在另一个实施方案中，所述受试者患有早发型RP。在 另一个实施方案中，所述受试者患有青少年型RP。
[0139] 在另一个实施方案中，所述RP受试者为成人。在另一个实施方案中，所述RP受试 者为儿科RP受试者例如婴儿、儿童或青少年。
[0140] 在一个实施方案中，向患有内源性维甲酸类缺乏例如RP或LCA的受试者口服给药 所述第一和任何后续治疗有效量。
[0141] 在一个实施方案中，本申请涉及用于在患有内源性维甲酸类缺乏例如RP或LCA的 受试者中改善视觉功能的给药方案，其中所述给药方案包括至少第一治疗剂量、第二治疗 剂量及所述第一治疗剂量和所述第二治疗剂量之间的休止期，所述方案包括：a)历时约1 天至约7天例如2-7天向有此需要的受试者给药第一剂量的9-或11-顺式-视黄酯；b) 提供所述第一治疗剂量和所述第二治疗剂量之间的小于1个月例如7-28天的休止期；和 c)在所述休止期结束后向所述有此需要的受试者给药所述第二治疗剂量的9-或11-顺 式-视黄酯。
[0142] 在一个实施方案中，所述9-或11-顺式-视黄酯代替内源性产生的11-顺式-视 黄醛。在另一个实施方案中，向所述受试者口服给药所述9-或11-顺式-视黄酯。在另一 个实施方案中，所述给药方案还包括根据需要将步骤b)和c)重复进行一次或多次。在另 一个实施方案中，所述给药方案还包括在3个月时段内将步骤b)和c)重复进行多达3次。 在另一个实施方案中，所述给药方案还包括在6个月时段内将步骤b)和c)重复进行多达 6次。在另一个实施方案中，所述给药方案还包括在12个月时段内将步骤b)和c)重复进 行多达12次。在上述一些情况下，每月给药不多于1个治疗剂量。
[0143] 在另一个实施方案中，本申请提供用于在患有内源性维甲酸类缺乏例如RP或LCA 的受试者中改善视觉功能的给药方案，其中所述给药方案包括至少第一治疗剂量、第二治 疗剂量及所述第一治疗剂量和所述第二治疗剂量之间的休止期，所述方案包括：a)给药所 述第一治疗剂量的9-顺式-视黄醇乙酸酯，其中以约40mg/m 2/天历时7天向有此需要的 受试者给药所述第一治疗剂量；b)提供约7天至约21天的休止期；和c)在所述休止期结 束后向所述受试者给药第二治疗剂量的9-顺式-视黄醇乙酸酯。
[0144] 在另一个方面，本申请提供用于在患有内源性维甲酸类缺乏例如RP或LCA的受试 者中改善视觉功能的试剂盒，其中所述试剂盒至少包含：a)第一治疗剂量的合成性视黄醛 衍生物例如9-或11-顺式-视黄酯；和b)使用说明书，其提供所述第一治疗剂量和第二剂 量之间的休止期，其中所述休止期小于1个月例如7-28天。
[0145] 在一个实施方案中，所述说明书指导所述第一剂量历时约1-7天例如约2-7天来 给药。在一个方面，所述说明书指导所述第一剂量历时7天来给药。在一个方面，所述说明 书指导所述第一剂量历时5天来给药。在另一个实施方案中，所述说明书指导所述休止期 为约2天至约21天或约7天至约21天或约7天至约25天。在另一个实施方案中，所述说 明书指导所述休止期为约25天或约23天或约21天或约14天或约7天。在另一个实施方 案中，所述说明书还指导在3个月时段内给药多达3个剂量。在另一个实施方案中，所述说 明书还指导在6个月时段内给药多达6个剂量。在另一个实施方案中，所述说明书还指导 在12个月时段内给药多达12个剂量。在上述一些情况下，每月给药不多于1个治疗剂量。
[0146] 在一个实施方案中，所述试剂盒中提供的治疗剂量为约280mg/m2至约420mg/m 2。 在一个方面，所述说明书指导所述治疗剂量以约40mg/m2/天至约60mg/m 2/天来给药。在另 一个方面，所述治疗剂量包含9-或11-顺式-视黄醇乙酸酯。
[0147] 合成性视黄醛衍生物例如9-或11-顺式-视黄酯可通过任何药物媒介物来递送， 其中合成性视黄醛衍生物例如9-或11-顺式-视黄酯被稳定地递送至患有内源性维甲酸 类缺乏例如RP或LCA的受试者且在给药后被有效地释放。药物媒介物与维甲酸类的化学 性质和药物媒介物针对维甲酸类的配制是密切相关的。这些已知的递送媒介物包括其物理 性质、化学性质和释放速率适于递送合成性视黄醛衍生物的那些递送媒介物。可使用液体 递送媒介物例如植物油（包括大豆油、橄榄油、菜籽油或芸苔油）。
[0148] 在一个实施方案中，所述合成性视黄醛衍生物为11-顺式-视黄酯且选自11-顺 式-视黄醇乙酸酯、11-顺式-视黄醇琥珀酸酯、11-顺式-视黄醇枸橼酸酯、11-顺式-视 黄醇酮戊二酸酯、11-顺式-视黄醇富马酸酯、11-顺式-视黄醇苹果酸酯或11-顺式-视 黄醇草酰乙酸酯。优选地，所述合成性视黄醛衍生物为11-顺式-视黄醇乙酸酯。
[0149] 在另一个实施方案中，所述9-顺式-视黄酯选自9-顺式-视黄醇乙酸酯或9-顺 式-视黄醇琥珀酸酯。在一个实施方案中，所述9-顺式-视黄酯为9-顺式-视黄醇乙酸 酯。
[0150] 在其它实施方案中，所述合成性视黄醛衍生物为9-顺式-视黄醛、11-顺式-视黄 醛、9-顺式-视黄醇或11-顺式-视黄醇。
[0151] 在一些实施方案中，所述药用组合物还包含液体媒介物。
[0152] 在一些实施方案中，所述药用组合物包含所述合成性视黄醛衍生物例如9-顺 式-视黄酯和大豆油。在该方面的另一个实施方案中，所述药用组合物包含9-顺式-视黄 醇乙酸酯和大豆油。在该方面的另一个实施方案中，所述药用组合物包含9-顺式-视黄醇 乙酸酯和大豆油（USP级）。
[0153] 在一些实施方案中，所述药用组合物还包含抗氧化剂。在该方面的另一个实施方 案中，所述药用组合物包含9-顺式-视黄醇乙酸酯、大豆油和丁羟茴醚（BHA)。在该方面的 另一个实施方案中，所述药用组合物包含9-顺式-视黄醇乙酸酯、大豆油（USP级）和丁羟 茴醚（BHA)。
[0154] 除非在说明书中另有定义，以下术语和短语应该具有以下意义：
[0155] 本申请使用的"视觉障碍"广泛地是指眼睛中的光感受器、组织或结构中的障碍。 视觉障碍包括但不限于视网膜变性、视网膜营养不良、光感受器功能丧失、感光细胞死亡和 结构异常。本申请视觉障碍通常以受试者中受损或低于正常（包括完全丧失）的视觉功能 为特征，其包括例如弱的视敏度、低或缺乏的视网膜敏感性、窄或检测不到的视野等。
[0156] "治疗有效量"是指化合物的以下量，所述量当给药于患有内源性维甲酸类缺乏的 受试者（优选人类）时足以引起临床上有意义的治疗作用。
[0157] 本申请使用的术语"治疗作用"是指受试者的视觉功能在所述受试者的一只或两 只眼睛中的改善，其中受试者的视觉功能在本申请治疗方案期间在一只或两只眼睛中的改 善可如下证实：对受试者一只或两只眼睛的视觉功能与受试者一只或两只眼睛的视觉功能 在给药本申请治疗方案前的基线测量值进行比较或对受试者一只或两只眼睛的视觉功能 与没有接受所述治疗方案的对照人类视觉系统进行比较。
[0158] 患有维甲酸类缺乏的RP受试者中的视觉丧失通常是严重的，但是其存在程度和 形式在RP受试者之间可以是变化的。受试者可丧失其周边视觉，他们可丧失其在低度至中 度光线下的视敏度，他们的整体视敏度可发生衰退或可发生其它视觉丧失。该丧失可以是 进行性的（尤其是在维甲酸类缺乏的成人发病型病例中），其最后导致极低视觉或完全失 明。
[0159] 丧失的类型和程度可基本与维甲酸类缺乏的程度、受到影响的细胞类型（例如视 杆细胞或视锥细胞）和/或维甲酸类缺乏在视网膜中的定位是关联的。当视网膜周边受到 缺乏的最强烈影响时，可最早和最显著地观察到周边视觉丧失。当整个视网膜受到缺乏的 较全面影响时，通常观察到视敏度的整体丧失。当严重或长期缺乏时，视觉丧失（无论呈什 么形式）可以是较严重和较难于成功改善的。因为由于维甲酸类缺乏障碍而引起的视觉丧 失的性质和程度在受试者之间是变化的，所以有意义的视觉改善的性质和程度在受试者之 间也将是变化的。例如，对于一些受试者例如一些RP患者，中度光线下的视敏度恢复可以 是有意义的改善。对于其他受试者例如一些RP患者，有意义的改善将为周边视觉的提高或 视敏度的全面改善。在一些实施方案中，视觉的进行性丧失可被本申请所阻止或逆转。然 而，在较早做出诊断且采取治疗措施的情况下，本申请给药方案的实施仅可限制或减缓视 觉丧失的进展。
[0160] 可通过本申请所述几种已知临床测量中的任何一种（包括视敏度、视野、光敏度、 进行日常活动的能力或其中一些或全部的组合）来记录临床上有意义的改善。这些和其它 测量都是临床医生所公知的且常规用于临床实践。临床医生能够容易地鉴定和观察这些变 化，其作为对患有与内源性维甲酸类缺乏相关的视觉障碍的受试者（包括RP和LCA受试 者）进行常规临床评价中的一部分。因此，临床医生还能够容易地就所给定的受试者而鉴 定和观察有意义的视觉改善。
[0161] 与内源性维甲酸类缺乏相关的视觉障碍
[0162] 本申请治疗方案和方法用于在患有由于内源性维甲酸类缺乏而引起的视觉功能 丧失的受试者中改善视觉功能。在一些实施方案中，所述视觉障碍为对11-顺式-视黄醛的 产生、转化和/或再生具有中断或干扰作用的基因突变所导致的遗传性视网膜疾病（IRD)， 其引起视力缺损或失明。上述缺乏的特征在于一种或多种内源性维甲酸类例如11-顺 式-视黄醛的水平是缺失、不足或消耗殆尽的。因此，"内源性维甲酸类缺乏"是指内源性维 甲酸类的水平与就相同物种的受试者的健康眼睛而观察到的水平相比是长期较低的。在一 些情况下，受试者的健康眼睛可经历11-顺式-视黄醛的暂时不足，其引起短期失明，然后 视觉恢复，而在患有内源性维甲酸类缺乏的受试者中，所述受试者缺乏使11-顺式-视黄醛 的内源性水平得以可靠或快速再生的能力，这引起11-顺式-视黄醛的长期和/或显著缺 乏。
[0163] 在一个实施方案中，本申请治疗方案和方法用于在患有遗传性视网膜障碍例如 RP、LCA及其亚型的受试者中改善视觉功能。在其它实施方案中，所述受试者患有白点状视 网膜炎或先天性静止性夜盲症（CSNB)或白点状眼底或其亚型。
[0164] 内源性维甲酸类缺乏可由于视觉周期中的一种或多种缺陷而引起，所述缺陷包括 酶的缺乏及光感受器和视网膜色素上皮细胞（RPE)之间受损的转运过程。图1示意性地显 示了脊椎动物优选人类的视觉周期（或维甲酸类循环），其在RPE和光感受器的外节之间 运转。11-顺式-视黄醛通过一系列酶促反应和进出RPE的转运过程来再生，然后其在光 感受器中与视蛋白结合以形成视紫红质。然后视紫红质被光所激活以形成间视紫红质，其 激活光转导级联，而所结合的顺式-维甲酸类异构化成全反式-视黄醒（von Lintig, J. et al., Trends Biochem Sci Feb 24(2010))〇
[0165] 已经鉴定了多于12种对以下视网膜蛋白质进行编码的基因所发生的突变，所述 视网膜蛋白质参与视觉周期中的几条生化路径。例如，对卵磷脂：维甲酸类乙酰基转移 酶进行编码的基因（LRAT基因）和对视网膜色素上皮细胞蛋白质65kDa进行编码的基因 (RPE65基因）所发生的突变中断了维甲酸类的循环，这在全反式-视黄醛的再循环中导致 11-顺式-视黄醛的缺乏、游离视蛋白的过量、维甲酸类废弃（例如降解）产物和/或中间 体的过量等。
[0166] 内源性维甲酸类在受试者眼睛例如RP或LCA受试者眼睛中的水平和上述水平的 不足可根据例如在美国专利申请公开文本2005/0159662中公开的方法来确定（将其所公 开的全部内容引入到本申请中作为参考）。确定内源性维甲酸类在脊椎动物眼睛中的水平 和上述维甲酸类的缺乏的其它方法包括例如通过高压液相色谱（HPLC)对来自受试者的血 液样品中的维甲酸类进行分析。例如，血液样品可得自受试者且样品中维甲酸类的类型和 水平可通过正相高压液相色谱（HPLC)(例如使用HP 1100HPLC、Beckman Ultrasphere-Si 4. 6mmX 250mm柱和10%乙酸乙酯/90%己烷且流速为I. 4ml/分钟）来分离和分析。维甲 酸类可如下检测：例如在325nm使用二极管阵列检测器和HP Chemstation A. 03. 03软件来 进行检测。维甲酸类的缺乏可例如如下确定：对维甲酸类在样品中的分布与来自对照受试 者（例如正常受试者）的样品进行比较。
[0167] 多种病症可使受试者易患或出现内源性维甲酸类缺乏。例如，患有RPE65基因突 变或LRAT基因突变的受试者在遗传上易患内源性维甲酸类缺乏和视力缺损，其最后导致 完全视觉丧失和重度视网膜营养不良。具体地，在RP和LCA受试者中发现了 RPE65和LRAT 基因突变。
[0168] RP可由于多种不同基因的缺陷而引起，其中迄今在多于100种不同的基因中检测 到多于200种的病因性RP突变。RP基因型是混杂的且患有相同突变的RP受试者可显示出 不同的表现型。RP可通过常染色体显性、常染色体隐性或X相关特性来遗传。近些年来已 经在患有arRP或adRP的RP受试者中发现了 LRAT和RPE65基因的突变。这些具体的突变 与视觉周期中维甲酸类代谢的缺陷相关且可引起光感受器变性。
[0169] 在本申请中明显的是，RPE65基因所编码的蛋白质与视黄醇结合蛋白和11-顺 式-视黄醇脱氢酶是生化相关的且是产生11-顺式-视黄醛所必需的（Gollapalli，D. R.et al·，Biochemistry. 42 (19) :5809-5818 (2003)和 Redmond, T.M.et al·，Nat Genet. 20(4) :344-351 (1998))。临床前和临床信息表明RPE65蛋白功能的丧失阻断了在将 维生素 A酯化成膜脂质后的维甲酸类加工且导致视觉的丧失。
[0170] RPE65突变主要与早发型重度视网膜营养不良相关，其中在生命的最初几年内出 现视杆细胞-视锥细胞变性、眼球震颤和重度视觉丧失。RPE65突变所引起的疾病的严重度 似乎在很大程度上与存在于RP受试者中的突变类型不相关。许多RPE65受试者都具有以 在生命早期具有很差但能用的视觉功能（可测量的视锥细胞ERG)为特征的共同表现型，所 述视觉功能在学龄阶段显著衰退。另外，许多这样的患者在30岁时尽管大幅受损，但是仍 然保留了残余的孤立的周边视觉。
[0171] 进行性视野（VF)丧失为RP的标志之一且通常用作监测疾病进展的手段。已经观 察到大多数RP受试者在40岁前由于视杆细胞功能的丧失超过视锥细胞敏感性的降低而导 致严重受限的视野且因此成为法律意义上的盲人。
[0172] 尽管据报道患有早发型RP的RP受试者与其它类型的RP相比具有较稳定的VA，但 是视敏度（VA)缺损在RP过程中也可能是明显的且VA缺损的水平在RP受试者之间可能有 很大的变化。例如，已经报道在一些患有晚期RP且具有小的残余的孤立的中央VF的RP患 者中，VA可保持正常。在其他RP患者中，VA的降低可能是较显著的。
[0173] 受试者群体
[0174] 尽管患有与内源性维甲酸类缺乏相关的视觉障碍的受试者（如本申请所定义）可 通过本申请治疗方案和方法来治疗，但是在一些实施方案中可存在生理学机会窗，其中所 述治疗方案或方法在受试者中就减缓衰退速率或改善视觉功能而言是最有效的。在一个实 施方案中，就本申请治疗方案而g在受:试者中最有效的机会窗被定义为视觉功能丧失和视 网膜变性之间的间隔，尤其是对于感光细胞变性。一些年龄组中的受试者可尤其受益于本 申请治疗方案。更具体地，视网膜/光感受器变性程度较小的受试者易于对本申请治疗方 案具有较好或较快的应答和/或可在需要后续给药期前具有较长的休止期。例如，在一些 实施方案中，由于内源性视黄醛缺乏而患有视觉功能丧失例如LCA或RP的较年轻受试者可 保留较高百分比的休眠光感受器。上述休眠的光感受器能够响应于本申请治疗方案。具体 地，当在患有遗传性儿童期失明例如LCA或早发型RP例如arRP的受试者中改善视觉功能 时，较年轻的受试者可预期视觉功能的较大恢复，这是因为他们的视网膜变性是较不晚期 的。因此，在本申请一个实施方案中，所述受试者为人类青少年即当开始所述治疗方案时小 于15岁。在本申请其它实施方案中，所述受试者为人类新生儿或人类婴儿，所述人类婴儿 当开始所述治疗方案时小于1岁、小于18个月、小于24个月或小于36个月。在其它实施 方案中，所述受试者为以下人类，其当开始所述治疗方案时为5岁或更大。在其它实施方案 中，所述人类受试者当开始所述治疗方案时为10岁或更大。
[0175] 在一些情况下，RP可在10-20岁或甚至更大的人类受试者中出 现。arRP在人类中的平均诊断年龄为约36岁（Tsujikawa M. et al. ,Arch 0phthalmoll26 (3) 337-340 (2008))。因此，在其它实施方案中，所述人类RP受试者当开始 所述治疗方案时为15岁或更大。在更具体的实施方案中，所述人类RP受试者当开始本申 请所述方案、方法和组合物给药时为20岁或更大、30岁或更大、40岁或更大、50岁或更大、 60岁或更大或70岁或更大。在其它实施方案中，所述人类RP受试者当开始本申请所述方 案、方法和组合物给药时为约20岁或更小或约30岁或更小或约40岁或更小或约50岁或 更小。
[0176] 在一个实施方案中，对于任何这些受试者，本申请治疗方案和方法应该在本申请 所定义的视觉障碍被确诊后尽快开始，从而使视网膜尤其是光感受器的任何变性尚未达到 以下点，其中本申请治疗方案在受试者中不能有效地改善视觉功能。
[0177] 合成性视黄醛衍生物
[0178] 本申请提供在受试者中改善视觉功能的方法。可给药合成性视黄醛衍生物以改善 视觉功能和/或缓解维甲酸类水平缺乏所带来的影响。视觉功能可例如通过提供可作为 11-顺式-维甲酸类代替物和/或视蛋白激动剂的合成性维甲酸类来改善。合成性维甲酸 类还可缓解维甲酸类缺乏对受试者视觉系统的影响。可向受试者预防性或治疗性给药合 成性维甲酸类（例如预防性给药于被诊断患有内源性维甲酸类缺乏的受试者以与没有接 受合成性维甲酸类的对照受试者相比预防、减缓或延迟受试者视觉功能的恶化或进一步恶 化）。
[0179] 合成性视黄醛衍生物为衍生自11-顺式-视黄醛或9-顺式-视黄醛的维甲酸类。 在一些实施方案中，所述合成性视黄醛衍生物为合成性9-或11-顺式维甲酸类。在其它实 施方案中，所述合成性维甲酸类为11-顺式-视黄醛或9-顺式-视黄醛的衍生物。在一些 实施方案中，合成性视黄醛衍生物可以是例如对内源性维甲酸类的水平进行补充的维甲酸 类代替物。在其它实施方案中，所述合成性视黄醛衍生物为9-或11-顺式视黄酯。在其它 实施方案中，所述合成性视黄醛衍生物为9-顺式-视黄醇或11-顺式-视黄醇。在其它实 施方案中，所述合成性视黄醛衍生物为9-顺式-视黄醛或11-顺式-视黄醛。
[0180] 抛开任何特定理论的束缚，在本申请一些实施方案中，用于本申请治疗方案的合 成性视黄醛衍生物代替内源性产生的11-顺式-视黄醛,因此使视觉周期中关键的生化组 分得以恢复。适于本申请治疗方案的合成性视黄醛衍生物可以是9-顺式-视黄醛或11-顺 式-视黄醛的衍生物。与11-顺式-视黄醛类似的是，9-顺式-视黄醛可与视蛋白结合 以形成具有光活性的异视紫红质，其当漂白时经由与11-顺式-视黄醛再生视紫红质相同 的光产物而发生构象变化（Y〇shizawa，T.et al·，Nature 214,566-571(1967)和 Filipek S.et al·，Annu Rev Physiol 65:851-79 (2003))。9-顺式-视黄醛及其衍生物与其 11-顺 式-视黄醛类似物相比通常是热力学上较稳定的。
[0181] 合成性视黄醛衍生物可直接或间接转化成视黄醛或合成性视黄醛类似物。因此， 在一些方面，可将本申请化合物描述为前药，其在代谢转化后转化成9-顺式-视黄醛、 11-顺式-视黄醛或其合成性视黄醛衍生物。代谢转化可例如通过酸解、酯酶活性、乙酰基 转移酶活性、脱氢酶活性等而发生。例如，抛开理论的束缚，据信合成性9-顺式-视黄醛衍 生物（例如9-顺式-视黄酯例如9-顺式-视黄醇乙酸酯）在消化道中转化成9-顺式-视 黄醇，通过血流而转运至视网膜且在RPE中转化成9-顺式-视黄醛。
[0182] 在一个实施方案中，适于本申请方法的9_和11-顺式-视黄酯可以是在国际专利 申请公开文本WO 2006/002097和所公开的美国申请2010/0035986中描述的9-顺式-视 黄酯或11-顺式-视黄酯，将所述申请完整引入到本申请中作为参考。在本申请一些实施 方案中，所述合成性视黄醛衍生物可直接与视蛋白结合或经由其代谢物而与视蛋白结合且 作为视蛋白激动剂而发挥功能。本申请使用的术语"激动剂"是指以下合成性视黄醛衍生 物，其与视蛋白结合且有助于视蛋白/合成性视黄醛衍生物复合物对光线的响应能力。合 成性视黄醛衍生物作为视蛋白激动剂而可形成受阻维甲酸类循环的药理学旁路，因此开脱 对内源性维甲酸类（例如11-顺式-视黄醛）的需要。
[0183] 在一些实施方案中，用于本申请的9-或11-顺式-视黄酯不是天然存在且通常在 眼睛中发现的视黄酯。在一些实施方案中，所述9-或11-顺式-视黄酯为经分离的视黄酯。 本申请使用的"分离"是指以下分子，其远离其天然环境而存在且因此不是天然产物。经分 离的分子可按经纯化的形式存在或可存在于非天然环境中。在其它实施方案中，所述合成 性视黄醛衍生物为9-顺式-视黄醇、9-顺式-视黄醛、11-顺式-视黄醇或11-顺式-视 黄醛。
[0184] 在一个方面，所述9-或11-顺式-视黄酯可以是具有式I的9-顺式-视黄酯：
[0185]
【权利要求】
1. 在患有11-顺式-视黄酵内源性产生缺乏的受试者中改善视觉功能的方法，其包 括： a. 向有此需要的受试者给药第一治疗剂量的合成性视黄酵衍生物，其中所述第一治疗 剂量W分份剂量历时约2天至约7天来给药； b. 提供约7天至约28天的休止期；和 C.在所述休止期结束后向所述受试者给药第二治疗剂量的所述合成性视黄酵衍生物。
2. 权利要求1的方法，其中所述受试者患有色素性视网膜炎（RP)。
3. 权利要求2的方法，其中所述受试者患有中度至重度RP。
4. 权利要求2的方法，其中所述受试者患有轻度RP。
5. 权利要求2的方法，其中所述受试者患有早发型或青少年型RP。
6. 权利要求1的方法，其中所述受试者患有莱伯先天性黑朦（LCA)。
7. 权利要求1的方法，其中所述受试者患有LRAT基因突变。
8. 权利要求1的方法，其中所述受试者患有RPE65基因突变。
9. 权利要求1-8中任一项的方法，其中所述合成性视黄酵衍生物代替内源性产生的 11-顺式-视黄酵。
10. 权利要求1-9中任一项的方法，其中所述方法还包括将步骤b和C重复进行一次或 多次。
11. 权利要求1-10中任一项的方法，其中所述第一治疗剂量W分份剂量历时7天来给 药。
12. 权利要求1-11中任一项的方法，其中所述休止期为约7天至约21天。
13. 权利要求12的方法，其中所述休止期为约21天。
14. 权利要求12的方法，其中所述休止期为约14天。
15. 权利要求12的方法，其中所述休止期为约7天。
16. 权利要求1-15中任一项的方法，其中所述受试者为人类受试者。
17. 在患有11-顺式-视黄酵内源性产生缺乏的受试者中改善视觉功能的方法，所述方 法包括： a. 向有此需要的受试者给药第一治疗剂量的9-或11-顺式-视黄醋，其中所述第一治 疗剂量W分份剂量历时约2天至约7天来给药； b. 提供约7天至约28天的休止期；和 C.在所述休止期结束后向所述受试者给药第二治疗剂量的所述9-或11-顺式-视黄 醋。
18. 权利要求17的方法，其中所述受试者患有色素性视网膜炎（RP)。
19. 权利要求18的方法，其中所述受试者患有中度至重度RP。
20. 权利要求18的方法，其中所述受试者患有轻度RP。
21. 权利要求18的方法，其中所述受试者患有早发型或青少年型RP。
22. 权利要求17的方法，其中所述受试者患有莱伯先天性黑朦。
23. 权利要求17的方法，其中所述受试者患有LRAT基因突变。
24. 权利要求17的方法，其中所述受试者患有RPE65基因突变。
25. 权利要求17-24中任一项的方法，其中所述方法还包括将步骤b和C重复进行一次 或多次。
26. 权利要求17-25中任一项的方法，其中所述第一治疗剂量W分份剂量历时7天来给 药。
27. 权利要求17-26中任一项的方法，其中所述休止期为约7天至约21天。
28. 权利要求27的方法，其中所述休止期为约21天。
29. 权利要求27的方法，其中所述休止期为约14天。
30. 权利要求27的方法，其中所述休止期为约7天。
31. 权利要求17-30中任一项的方法，其中所述第一治疗剂量为约280mg/m 2至约 420mg/m^〇
32. 权利要求31的方法，其中所述第一治疗剂量为约280mg/m2。
33. 权利要求31的方法，其中所述第一治疗剂量为约420mg/m 2。
34. 权利要求17-30中任一项的方法，其中所述第一治疗剂量为约lOmg/m 2/天。
35. 权利要求17-30中任一项的方法，其中所述第一治疗剂量为约20mg/mV天。
36. 权利要求17-32中任一项的方法，其中所述第一治疗剂量为约40mg/m V天。
37. 权利要求17-31中任一项的方法，其中所述第一治疗剂量为约60mg/m 2/天。
38. 权利要求17-37中任一项的方法，其中口服给药所述治疗剂量。
39. 权利要求17-38中任一项的方法，其中所述第二治疗剂量历时与所述第一治疗剂 量基本相同的时段且W与所述第一治疗剂量基本相同的量来给药。
40. 权利要求17-39中任一项的方法，其中所述视黄醋为9-顺式-视黄醋。
41. 权利要求40的方法，其中所述视黄醋为9-顺式-视黄醇己酸醋。
42. 权利要求17-39中任一项的方法，其中所述视黄醋为11-顺式-视黄醇己酸醋。
43. 权利要求17-42中任一项的方法，其中所述受试者为人类受试者。
44. 用于在患有11-顺式-视黄酵内源性产生缺乏的受试者中改善视觉功能的试剂盒， 所述试剂盒包含： a. 至少第一治疗剂量的9-或11-顺式-视黄醋；和 b. 使用说明书，其指导所述第一治疗剂量W分份剂量历时约2天至约7天来给药且提 供所述第一治疗剂量和第二剂量之间的休止期，其中所述休止期为约7天至约28天。
45. 权利要求44的试剂盒，其中所述受试者患有莱伯先天性黑朦（LCA)。
46. 权利要求44的试剂盒，其中所述受试者患有色素性视网膜炎（RP)。
47. 用于在患有11-顺式-视黄酵内源性产生缺乏的受试者中改善视觉功能的给药方 案，其中所述给药方案至少包括第一治疗剂量、第二治疗剂量及所述第一治疗剂量和所述 第二治疗剂量之间的休止期，所述方案包括： a. 历时约2天至约7天向有此需要的受试者给药第一剂量的9-或11-顺式-视黄醋； b. 提供所述第一治疗剂量和所述第二治疗剂量之间的约7天至约28天的休止期；和 C.在所述休止期结束后向所述有此需要的受试者给药所述第二治疗剂量的9-或 11-顺式-视黄醋。
48. 权利要求47的给药方案，其中所述受试者患有莱伯先天性黑朦（LCA)。
49. 在患有内源性维甲酸类缺乏的受试者中改善视觉功能的方法，其包括： a.向有此需要的受试者给药第一治疗剂量的9-或11-顺式-视黄醋，其中所述第一治 疗剂量W分份剂量历时约2天至约7天来给药； b.提供约7天至约28天的休止期；和 C.在所述休止期结束后向所述受试者给药第二治疗剂量的所述9-或11-顺式-视黄 醋。
50. 权利要求49的方法，其中所述受试者缺乏内源性产生的11-顺式-视黄酵。
51. 权利要求49或50的方法，其中所述受试者患有色素性视网膜炎（RP)。
52. 权利要求51的方法，其中所述受试者患有早发型或青少年型RP。
53. 权利要求51的方法，其中所述受试者患有中度至重度RP。
54. 权利要求51的方法，其中所述受试者患有轻度色素性视网膜炎（RP)。
55. 权利要求49或50的方法，其中所述受试者患有莱伯先天性黑朦（LCA)。
56. 权利要求49-55中任一项的方法，其中所述9-或11-顺式-视黄醋代替内源性产 生的11-顺式-视黄酵。
57. 权利要求49或50的方法，其中所述受试者患有LRAT基因突变。
58. 权利要求49或50的方法，其中所述受试者患有RPE65基因突变。
59. 权利要求49-58中任一项的方法，其中所述方法还包括将步骤b和C重复进行一次 或多次。
60. 权利要求49-59中任一项的方法，其中所述第一治疗剂量W分份剂量历时7天来给 药。
61. 权利要求49-60中任一项的方法，其中所述休止期为约7天至约21天。
62. 权利要求61的方法，其中所述休止期为约21天。
63. 权利要求61的方法，其中所述休止期为约14天。
64. 权利要求61的方法，其中所述休止期为约7天。
65. 权利要求49-64中任一项的方法，其中所述第一治疗剂量为约280mg/m 2至约 420mg/m^〇
66. 权利要求65的方法，其中所述第一治疗剂量为约280mg/m 2。
67. 权利要求65的方法，其中所述第一治疗剂量为约420mg/m 2。
68. 权利要求49-64中任一项的方法，其中所述第一治疗剂量为约lOmg/m V天。
69. 权利要求49-64中任一项的方法，其中所述第一治疗剂量为约20mg/m V天。
70. 权利要求49-66中任一项的方法，其中所述第一治疗剂量为约40mg/m V天。
71. 权利要求49-65中任一项的方法，其中所述第一治疗剂量为约60mg/m 2/天。
72. 权利要求49-71中任一项的方法，其中口服给药所述治疗剂量。
73. 权利要求49-72中任一项的方法，其中所述第二治疗剂量历时与所述第一治疗剂 量基本相同的时段且W与所述第一治疗剂量基本相同的量来给药。
74. 权利要求49-73中任一项的方法，其中所述视黄醋为9-顺式-视黄醋。
75. 权利要求74的方法，其中所述视黄醋为9-顺式-视黄醇己酸醋。
76. 权利要求49-73中任一项的方法，其中所述视黄醋为11-顺式-视黄醇己酸醋。
77. 权利要求49-76中任一项的方法，其中改善视觉功能包括当通过戈德曼视野（GVF) 分析来测量时使眼睛的视野相对于基线增加至少20%。
78. 权利要求49-77中任一项的方法，其中改善视觉功能包括当使用早期治疗糖尿病 性视网膜病研究巧TDR巧视力表来测量时使眼睛视敏度的提高程度相对于基线大于或等 于5个字母。
79. 权利要求49-78中任一项的方法，其中改善视觉功能包括视网膜敏感性相对于基 线的临床上显著的提高。
80. 权利要求49-79中任一项的方法，其中所述受试者为人类受试者。
81. 在患有色素性视网膜炎（RP)的受试者中改善视觉功能的方法，其包括： a. 给药第一治疗剂量的9-顺式-视黄醇己酸醋，其中W约40mg/m哇约60mg/mV天 历时7天向有此需要的受试者给药所述第一治疗剂量； b. 提供约7天至约21天的休止期；和 C.在所述休止期结束后向有此需要的受试者给药第二治疗剂量的所述9-顺式-视黄 醇己酸醋。
82. 权利要求81的方法，其中所述受试者缺乏内源性产生的11-顺式-视黄酵。
83. 权利要求81或82的方法，其中所述受试者患有中度至重度色素性视网膜炎（RP)。
84. 权利要求81或82的方法，其中所述受试者患有轻度色素性视网膜炎（RP)。
85. 权利要求81或82的方法，其中所述受试者患有早发型或青少年型色素性视网膜炎 师)。
86. 权利要求81-85中任一项的方法，其中所述9-顺式-视黄醇己酸醋代替内源性产 生的11-顺式-视黄酵。
87. 权利要求81或82的方法，其中所述受试者患有LRAT基因突变。
88. 权利要求81或82的方法，其中所述受试者患有RPE65基因突变。
89. 权利要求81-88中任一项的方法，其中所述方法还包括将步骤b和C重复进行一次 或多次。
90. 权利要求81-89中任一项的方法，其中所述休止期为约21天。
91. 权利要求81-89中任一项的方法，其中所述休止期为约14天。
92. 权利要求81-89中任一项的方法，其中所述休止期为约7天。
93. 权利要求81-92中任一项的方法，其中所述改善视觉功能包括当通过戈德曼视野 (GV巧分析来测量时使眼睛的视野相对于基线增加至少20%或当使用早期治疗糖尿病性 视网膜病研究巧TDR巧视力表来测量时使眼睛视敏度的提高程度相对于基线大于或等于5 个字母或实现上述两者。
94. 权利要求81-93中任一项的方法，其中所述第二治疗剂量历时与所述第一治疗剂 量基本相同的时段且W与所述第一治疗剂量基本相同的量来给药。
95. 权利要求81-94中任一项的方法，其中口服给药所述治疗剂量。
96. 权利要求81-95中任一项的方法，其中所述受试者为人类受试者。
97. 在患有内源性维甲酸类缺乏的受试者中改善视觉功能的方法，其包括向有此需要 的受试者给药至少第一和第二治疗剂量的9-或11-顺式-视黄醋，其中所述第一治疗剂量 W分份剂量历时约2天至约7天来给药，其中所述第一剂量和所述第二剂量之间的休止期 为约7天至约28天且其中改善视觉功能包括当通过戈德曼视野（GV巧分析来测量时使眼 睛的视野相对于基线增加至少20%、当使用早期治疗糖尿病性视网膜病研究巧TDR巧视力 表来测量时使眼睛视敏度的提高程度相对于基线大于或等于5个字母或实现上述两者。
98. 权利要求97的方法，其中所述受试者缺乏内源性产生的11-顺式-视黄酵。
99. 权利要求97或98的方法，其中所述受试者患有色素性视网膜炎（RP)。
100. 权利要求98的方法，其中所述受试者患有中度至重度色素性视网膜炎（RP)。
101. 权利要求98的方法，其中所述受试者患有轻度色素性视网膜炎（RP)。
102. 权利要求96或97的方法，其中所述受试者患有莱伯先天性黑朦（LCA)。
103. 权利要求96-102中任一项的方法，其中所述9-或11-顺式-视黄醋代替内源性 产生的11-顺式-视黄酵。
104. 权利要求96或97的方法，其中所述受试者患有LRAT基因突变。
105. 权利要求96或97的方法，其中所述受试者患有RPE65基因突变。
106. 权利要求96-105中任一项的方法，其中所述第一剂量W分份剂量历时7天来给 药。
107. 权利要求96-106中任一项的方法，其中所述休止期为约7天至约21天。
108. 权利要求107的方法，其中所述休止期为约21天。
109. 权利要求107的方法，其中所述休止期为约14天。
110. 权利要求107的方法，其中所述休止期为约7天。
111. 权利要求96-110中任一项的方法，其中所述第一治疗剂量为约280mg/m 2至约 420mg/m^〇
112. 权利要求111的方法，其中所述第一治疗剂量为约280mg/m2。
113. 权利要求96-110中任一项的方法，其中所述第一治疗剂量为约lOmg/m 2/天。
114. 权利要求96-110中任一项的方法，其中所述第一治疗剂量为约20mg/m 2/天。
115. 权利要求96-112中任一项的方法，其中所述第一治疗剂量为约40mg/m V天。
116. 权利要求96-111中任一项的方法，其中所述第一治疗剂量为约60mg/mV天。
117. 权利要求96-116中任一项的方法，其中口服给药所述治疗剂量。
118. 权利要求96-117中任一项的方法，其中所述第二治疗剂量历时与所述第一治疗 剂量基本相同的时段且W与所述第一治疗剂量基本相同的量来给药。
119. 权利要求96-118中任一项的方法，其中所述视黄醋为9-顺式-视黄醋。
120. 权利要求119的方法，其中所述9-顺式-视黄醋为9-顺式-视黄醇己酸醋。
121. 权利要求96-118中任一项的方法，其中所述视黄醋为11-顺式-视黄醇己酸醋。
122. 权利要求96-121中任一项的方法，其中所述受试者为人类受试者。
123. 用于在患有色素性视网膜炎（RP)的受试者中改善视觉功能的试剂盒，所述试剂 盒包含： a. 至少第一治疗剂量的9-或11-顺式-视黄醋；和 b. 使用说明书，其指导所述第一治疗剂量W分份剂量历时约2天至约7天来给药且提 供所述第一治疗剂量和第二剂量之间的休止期，其中所述休止期为约7天至约28天。
124. 权利要求123的试剂盒，其中所述受试者缺乏内源性产生的11-顺式-视黄酵。
125. 权利要求123或124的方法，其中所述受试者患有早发型或青少年型RP。
126. 权利要求123或124的试剂盒，其中所述受试者患有中度至重度RP。
127. 权利要求123或124的试剂盒，其中所述受试者患有轻度RP。
128. 权利要求123-127中任一项的试剂盒，其中所述9-或11-顺式-视黄醋代替内源 性产生的11-顺式-视黄酵。
129. 权利要求123或124的试剂盒，其中所述受试者患有LRAT基因突变。
130. 权利要求123或124的试剂盒，其中所述受试者患有RPE65基因突变。
131. 权利要求123-130中任一项的试剂盒，其中所述说明书指导所述第一剂量W分份 剂量历时7天来给药。
132. 权利要求123-131中任一项的试剂盒，其中所述说明书指导所述休止期为约7天 至约21天。
133. 权利要求132的试剂盒，其中所述说明书指导所述休止期为约21天。
134. 权利要求132的试剂盒，其中所述说明书指导所述休止期为约14天。
135. 权利要求132的试剂盒，其中所述说明书指导所述休止期为约7天。
136. 权利要求123-135中任一项的试剂盒，其中所述第一治疗剂量为约280mg/m2至约 420mg/m^〇
137. 权利要求136的试剂盒，其中所述第一治疗剂量为约280mg/m 2。
138. 权利要求123-135中任一项的试剂盒，其中所述说明书指导所述第一治疗剂量为 约 lOmg/m2/ 天。
139. 权利要求123-135中任一项的试剂盒，其中所述说明书指导所述第一治疗剂量为 约 20mg/m2/ 天。
140. 权利要求123-137中任一项的试剂盒，其中所述说明书指导所述第一治疗剂量为 约 40mg/m2/ 天。
141. 权利要求123-136中任一项的试剂盒，其中所述说明书指导所述第一治疗剂量为 约 60mg/m2/ 天。
142. 权利要求123-141中任一项的试剂盒，其中口服给药所述治疗剂量。
143. 权利要求123-142中任一项的试剂盒，其中所述第二治疗剂量历时与所述第一治 疗剂量基本相同的时段且W与所述第一治疗剂量基本相同的量来给药。
144. 权利要求123-143中任一项的试剂盒，其中所述视黄醋为9-顺式-视黄醇己酸 醋。
145. 权利要求123-143中任一项的试剂盒，其中所述视黄醋为11-顺式-视黄醇己酸 醋。
146. 权利要求123-145中任一项的试剂盒，其中改善视觉功能包括当通过戈德曼视野 (GV巧分析来测量时使眼睛的视野相对于基线增加至少20%。
147. 权利要求123-146中任一项的试剂盒，其中改善视觉功能包括当使用早期治疗糖 尿病性视网膜病研究巧TDR巧视力表来测量时使眼睛视敏度的提高程度相对于基线大于 或等于5个字母。
148. 权利要求123-147中任一项的试剂盒，其中改善视觉功能包括视网膜敏感性相对 于基线的临床上显著的提高。
149. 权利要求123-148中任一项的试剂盒，其中所述受试者为人类受试者。
150. 用于在患有色素性视网膜炎（RP)的受试者中改善视觉功能的给药方案，其中所 述给药方案至少包括第一治疗剂量、第二治疗剂量及所述第一治疗剂量和所述第二治疗剂 量之间的休止期，所述方案包括； a. 历时约2天至约7天向有此需要的受试者给药第一剂量的9-或11-顺式-视黄醋； b. 提供所述第一治疗剂量和所述第二治疗剂量之间的约7天至约28天的休止期；和 C.在所述休止期结束后向所述有此需要的受试者给药所述第二治疗剂量的9-或 11-顺式-视黄醋。
151. 权利要求150的给药方案，其中所述受试者缺乏内源性产生的11-顺式-视黄酵。
152. 权利要求150或151的方法，其中所述受试者患有早发型或青少年型色素性视网 膜炎巧巧。
153. 权利要求150或151的给药方案，其中所述受试者患有中度至重度色素性视网膜 炎师）。
154. 权利要求150或151的给药方案，其中所述受试者患有轻度色素性视网膜炎 师)。
155. 权利要求150-154中任一项的给药方案，其中所述9-或11-顺式-视黄醋代替内 源性产生的11-顺式-视黄酵。
156. 权利要求150或151的给药方案，其中所述受试者患有LRAT基因突变。
157. 权利要求150或151的给药方案，其中所述受试者患有R阳65基因突变。
158. 权利要求150-157中任一项的给药方案，其中所述方法还包括将步骤b和C重复 进行一次或多次。
159. 权利要求150-158中任一项的给药方案，其中所述第一剂量W分份剂量历时7天 来给药。
160. 权利要求150-159中任一项的给药方案，其中所述休止期为约7天至约21天。
161. 权利要求160的给药方案，其中所述休止期为约21天。
162. 权利要求160的给药方案，其中所述休止期为约14天。
163. 权利要求160的给药方案，其中所述休止期为约7天。
164. 权利要求150-163中任一项的给药方案，其中所述第一治疗剂量为约280mg/m2至 约 420mg/m2。
165. 权利要求164的给药方案，其中所述第一治疗剂量为约280mg/m2。
166. 权利要求150-163中任一项的给药方案，其中所述第一治疗剂量为约lOmg/mV 天。
167. 权利要求150-163中任一项的给药方案，其中所述第一治疗剂量为约20mg/m V 天。
168. 权利要求150-165中任一项的给药方案，其中所述第一治疗剂量为约40mg/mV 天。
169. 权利要求150-164中任一项的给药方案，其中所述第一治疗剂量为约60mg/mV 天。
170. 权利要求150-169中任一项的给药方案，其中口服给药所述治疗剂量。
171. 权利要求150-170中任一项的给药方案，其中所述第二治疗剂量历时与所述第一 治疗剂量基本相同的时段且W与所述第一治疗剂量基本相同的量来给药。
172. 权利要求150-171中任一项的给药方案，其中所述视黄醋为9-顺式-视黄醇己酸 醋。
173. 权利要求150-171中任一项的给药方案，其中所述视黄醋为11-顺式-视黄醇己 酸醋。
174. 权利要求150-173中任一项的给药方案，其中所述改善视觉功能包括当通过戈德 曼视野（GV巧分析来测量时使眼睛的视野相对于基线增加至少20%。
175. 权利要求150-174中任一项的给药方案，其中所述改善视觉功能包括当使用早期 治疗糖尿病性视网膜病研究巧TDR巧视力表来测量时使眼睛视敏度的提高程度相对于基 线大于或等于5个字母。
176. 权利要求150-175中任一项的给药方案，其中所述改善视觉功能包括视网膜敏感 性相对于基线的临床上显著的提高。
177. 权利要求150-176中任一项的给药方案，其中所述受试者为人类受试者。
178. 用于在患有色素性视网膜炎（RP)的受试者中改善视觉功能的给药方案，其中所 述给药方案至少包括第一治疗剂量、第二治疗剂量及所述第一治疗剂量和所述第二治疗剂 量之间的休止期，所述方案包括： a. 给药所述第一治疗剂量的9-顺式-视黄醇己酸醋，其中W约40mg/mV天历时7天 向有此需要的受试者给药所述第一治疗剂量； b. 提供约7天至约21天的休止期；和 C.在所述休止期结束后向所述受试者给药第二治疗剂量的9-顺式-视黄醇己酸醋。
179. 权利要求178的给药方案，其中所述受试者缺乏内源性产生的11-顺式-视黄酵。
180. 权利要求178或179的给药方案，其中所述9-顺式-视黄醇己酸醋代替内源性产 生的11-顺式-视黄酵。
181. 权利要求178或179的给药方案，其中所述受试者患有LRAT基因突变。
182. 权利要求178或179的给药方案，其中所述受试者患有RPE65基因突变。
183. 权利要求178或179的给药方案，其中所述受试者患有中度至重度RP)
184. 权利要求178或179的给药方案，其中所述受试者患有轻度RP。
185. 权利要求178或179的给药方案，其中所述受试者患有早发型或青少年型RP。
186. 权利要求178-185中任一项的给药方案，其中所述方法还包括将步骤b和C重复 进行一次或多次。
187. 权利要求178-186中任一项的给药方案，其中所述第二治疗剂量历时与所述第一 治疗剂量基本相同的时段且W与所述第一治疗剂量基本相同的量来给药。
188. 权利要求178-187中任一项的给药方案，其中改善视觉功能包括当通过戈德曼视 野（GV巧分析来测量时使眼睛的视野相对于基线增加至少20%或当使用早期治疗糖尿病 性视网膜病研究巧TDR巧视力表来测量时使眼睛视敏度的提高程度相对于基线大于或等 于5个字母或实现上述两者。
189. 权利要求178-188中任一项的给药方案，其中口服给药所述治疗剂量。
190. 权利要求178-189中任一项的给药方案，其中所述受试者为人类受试者。
【文档编号】A61P27/02GK104470511SQ201380022484
【公开日】2015年3月25日 申请日期:2013年3月1日 优先权日:2012年3月1日
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