作为c-met蛋白激酶调节剂的新型3,5-二取代-3h-咪唑并[4,5-b]吡啶和3,5-二取代-3h ...的制作方法
【专利摘要】本发明尤其提供了作为C-met蛋白激酶调节剂的化合物、其制备方法、含有其的药物组合物和使用其治疗、预防和/或改善C-met激酶介导的疾病或病症的方法。
【专利说明】作为C-MET蛋白激酶调节剂的新型3,5-二取代-3H-咪唑 并[4,5-8]吡啶和3,5-二取代-3卜[1,2,3]三唑并[4， 5-B]吡啶化合物
[0001] 本申请要求2012年3月30日提交的印度临时专利申请No. 1262/CHE/2012的权 益，该临时申请全部据此以引用的方式并入。 发明领域
[0002] 本发明提供了作为蛋白激酶调节剂的化合物、其制备方法、含有其的药物组合物 和使用其治疗、预防和/或改善激酶介导的疾病或病症的方法。
[0003] 发明背景
[0004] 最近，过去的大量研究已经致力于发现和理解与各种疾病相关的酶和生物分子的 结构和功能。已经成为大量研究的对象的这样一个重要酶类为蛋白激酶。
[0005] -般而言，蛋白激酶代表一类结构相关的具有保守结构和催化功能的磷酰基转移 酶。这些酶通过化学添加磷酸基团（磷酸化）修饰蛋白质。磷酸化涉及从ATP移除磷酸基 团并使其共价连接至具有游离羧基的氨基酸，例如丝氨酸、苏氨酸或酪氨酸。磷酸化通常通 过改变酶活性、细胞定位或与其它蛋白质的缔合引起靶蛋白（底物）的功能变化。所有蛋 白质中达30%可通过激酶活性修饰。
[0006] 可根据其作用的底物将其分为亚型，例如酪氨酸激酶、丝氨酸/苏氨酸激酶、组氨 酸激酶等。也可基于其定位将这些蛋白质分为受体酪氨酸激酶（RTK)或非受体酪氨酸激 酶。
[0007] 受体酪氨酸激酶（RTK)具有细胞外部分、跨膜结构域和细胞内部分，而非受体酪 氨酸激酶全部在细胞内。通常通过与特定生长因子（配体）的细胞外相互作用，接着受体 二聚化、刺激内在蛋白酪氨酸激酶活性并磷酸化氨基酸残基发起受体酪氨酸激酶介导的信 号转导。随之发生的构象变化导致与一系列细胞质信号分子形成复合物并促进无数反应， 例如细胞分裂、分化、代谢效应和细胞外微环境变化。
[0008] 目前，已经鉴定了至少二十（20)种不同RTK亚族。一个亚族的RTK称为Met亚 族（c-Met，Ron 和 Sea)。蛋白激酶的详细讨论，见 Plowman 等，DN&P 7(6) :334-339,1994， Blume-Jensen，P?等，Nature 2001,411(6835) :355-365 和 Manning，G?等，Science，2002， 298(5600) ：1912-1934〇
[0009] 还已根据激酶所涉及的途径或疾病的为激酶分类（访问：www. reactionbiology. com/pages/kinase. htm)。已经鉴定c-Met涉及肿瘤形成。
[0010] 蛋白激酶通过磷酸化蛋白质（或底物）发挥其生理功能，从而调节底物在各种 生物背景中的细胞活性。已知蛋白激酶控制很多个生物学过程，例如细胞生长、存活和分 化、器官形成和形态发生、新生血管、组织修复和再生。除其在正常组织/器官中的功能 夕卜，许多蛋白激酶在许多人类疾病（包括癌症）中也起专门作用。一个亚型的蛋白激酶 (也称为致瘤蛋白激酶），当调节异常时，可引起肿瘤形成和生长并促成肿瘤维持和进展 (Blume-Jensen P 等，Nature 2001,411(6835) :355-365)。迄今为止，致瘤蛋白激酶代表用 于治疗干预和药物研发的最大且最具吸引力的一类蛋白质靶标之一。
[0011] 已发现由于受体和非受体蛋白激酶对细胞生理学和信号传导的影响，二者均是有 吸引力的小分子药物发现的目标。因此蛋白激酶活性调节异常导致细胞反应改变，包括与 癌症相关的细胞生长不受控制。除肿瘤性适应症外，激酶信号改变牵连于许多其它病理疾 病中。这些疾病包括但不限于免疫性病症、心血管疾病、炎症性疾病和退行性疾病。
[0012] 相当多的酪氨酸激酶（受体和非受体）与癌症相关（见Madhusudan S，Ganesan TS.Tyrosine kinase inhibitors in cancer therapy. Clin. Biochem. ,2004,37(7)： 618-35.)。临床研究表明，酪氨酸激酶过表达或调节异常也具有预后价值。例如，RTK的HER 家族成员已牵连于乳腺癌、结直肠癌、头颈癌和肺癌。c-Kit酪氨酸激酶的突变与胃肠道间 质瘤（GIST)的生存期减少相关。在急性骨髓性白血病中，Flt-3突变预示无病生存期更短。 对于肿瘤血管发生而言很重要的VEGFR表达与肺癌的存活率较低有关。Tie-I激酶表达与 胃癌的生存期呈负相关。BCR-AbI表达是慢性骨髓性白血病中反应的重要预报因子，而Src 酪氨酸激酶表达与结直肠癌的阶段相互关联。
[0013] 调节（特别是抑制）肿瘤生长和存活所需的两个关键细胞过程（细胞增殖和 血管发生）是研发小分子药物有吸引力的目标（Matter A. Drug Disc Technol. 2001，6， 1005-1024)。抗血管生成疗法代表治疗实体瘤和与血管形成调节异常相关的其它疾病，包 括血性冠心病、糖尿病性视网膜病、牛皮癣和类风湿性关节炎的潜在重要方法。类似地，期 望细胞抗增殖剂减缓或抑制肿瘤生长。
[0014] 癌症中牵连的一些激酶为 c_Met、RON (recepteur d' origine nantais，受体酪氨 酸激酶）受体、血管内皮生长因子（VEGF)受体、表皮生长因子受体激酶（EGF-R激酶）、Eph 受体、c _Kit 和 Flt_3。
[0015] 许多小分子激酶调节剂已经发现其进入临床选择性作用于一种或多种激酶的途 径。这些激酶调节剂包括经批准用于治疗慢性骨髓性白血病（CML)和胃肠道间质瘤的吉非 替尼（AstraZeneca)、EGFR激酶抑制剂、格列卫（Novartis)、双c-Kit和AbI激酶抑制剂； 达沙替尼（BMS)、双BCR/ABL和Src家族酪氨酸激酶抑制剂和靶向TOGF-R、VEGF-R、RET、 KIT(CD117)、CSF-1R和flt-3的舒尼替尼（Pfizer)多激酶抑制剂。
[0016] c-Met激酶为包括Met、Ron和Sea的异源二聚体受体酪氨酸激酶（RTK)亚族 的典型成员（见Birchmeier，C?等，Nat. Rev. Mol. Cell Biol.，2003,4 (12) :915-925; Christensen，J. G?等，Cancer Lett.，2005,225(1) :1_26)。在很多种细胞类型中出现 c-Met表达，包括上皮、内皮和间叶细胞，其中受体活化诱导细胞迁移、侵袭、增殖和与"侵袭 性细胞生长"相关的生物学活性。同样，通过c-Met受体的信号转导是造成肿瘤细胞许多特 征的原因。
[0017] c-Met的唯一高亲和力内源配体为肝细胞生长因子（HGF)，也称为散射因子（SF)。 HGF与c-Met的结合诱导受体通过自体磷酸化活化，引起受体依赖信号增多，这促进了细 胞生长和侵袭。c-Met和HGF在多种器官中广泛表达，但是其表达通常限于上皮和间叶 细胞来源的细胞。已经证实抗HGF抗体或HGF拮抗剂抑制体内肿瘤转移（见：Maulik等 Cytokine&Growth Factor Reviews，2002,13,41-59) J-Met (或c-Met 信号传导途径）在正 常组织和人恶性肿瘤（例如癌症）中的生物学功能已被充分证实（Christensen，J.G.等， Cancer Lett.,2005,225(1) :l_26;Corso, S?等，Trends in Mol.Med.,2005,11 (6): 284-292)。
[0018] 肿瘤生长进展涉及新血管募集至肿瘤中以及恶性肿瘤细胞的侵袭、粘附和增值。 已经证明了很多种肿瘤类型的c-Met过表达，包括乳腺、结肠、直肠、肺、鳞状细胞骨髓性 白血病、血管瘤、黑素瘤、星细胞瘤和成胶质细胞瘤。另外，已经在遗传分散性肾乳头状瘤 和鳞状细胞癌中鉴定了 c-Met激酶结构域中的活化突变。见Maulik等Cytokine&growth Factor reviews2002,13,41-59 ;Longati等Curr Drug Targets 2001,2,41-55 ;Funakoshi 等Clinica Chimica Acta 2003 1-23。因此，调节c-Met为祀向关键致瘤过程提供了诱人 机会，从而限制了细胞增殖、存活或转移。
[0019] c-Met途径调节异常与肿瘤形成、生长、维持和进展关联（Birchmeier，C.等， Nat. Rev. Mol. Cell. Biol. 2003,4 (12) :915-925 ;Boccaccio, C?等，Nat. Rev. Cancer 2006， 6(8) :637-645 ;Christensen，J. G?等，Cancer Lett. 2005,225(1) :1-26)。邪卩和 / 或 c-Met 在多数人类癌症的重要部分过表达，并且常常与临床结果不佳有关，例如疾病更具攻击性、 疾病进展、肿瘤转移和患者生存期缩短。进一步地，具有高水平的HGF/c-Met蛋白质的患者 对化疗和放疗的抗性更强。除HGF/c-Met表达异常外，在癌症患者体内也可通过基因突变 (种系和体细胞）和基因扩增活化c-Met受体。虽然基因扩增和突变是已经报道的患者体 内最常见的遗传改变，但是还通过缺失、截断和基因重排，以及受体加工异常和负性调节机 制缺陷活化受体。
[0020] 牵连C-Met的各种癌症包括但不限于癌（例如，膀胱癌、乳腺癌、宫颈癌、胆管癌、 结直肠癌、食道癌、胃癌、头颈癌、肾癌、肝癌、肺癌、鼻咽癌、卵巢癌、胰腺癌、前列腺癌、甲状 腺癌）；肌肉骨骼肉瘤（例如,骨肉瘤、滑膜肉瘤、横纹肌肉瘤）；软组织肉瘤（例如，MFH/ 纤维肉瘤、平滑肌肉瘤、卡波西肉瘤）；造血系统恶性肿瘤（例如，多发性骨髓瘤、淋巴瘤、成 人T细胞白血病、急性骨髓性白血病、慢性骨髓性白血病）；和其它赘生物（例如，成胶质细 胞瘤、星细胞瘤、黑素瘤、间皮瘤和肾母细胞瘤（www.vai.org/met/;Christensen，J.G?等， Cancer Lett. 2005, 225(1) :1-26)。c-Met抑制剂也可用于预防性和辅助疗法情况。另外， 某些癌症（例如，乳头状肾细胞癌和一些胃癌和肺癌）可用c-Met抑制剂治疗，因为据信所 述癌症受c-Met突变/遗传改变驱动并且依赖于c-Met生长和存活。预期这些癌症对治疗 敏感。
[0021] 活化c-Met有助于肿瘤形成和进展并且因此可成为有效癌症干预的潜在靶标 的想法已经通过许多临床前研究进一步证实（Birchmeier，C.等，Nat. Rev. Mol. Cell Biol. 2003,4(12) :915-925 ;Christensen，J.G?等，Cancer Lett. 2005,225(1) :1-26; Corso，S?等，Trends in Mol. Med. 2005,11 (6) :284-292)。例如，研究证明，tpr-met 融合 基因、c-Met过表达和活化c-Met突变在小鼠体内引起各种模型细胞系的致瘤性转化并导 致肿瘤形成和转移。相反，已经用特异性削弱和/或阻断HGF/c-Met信号的试剂在体外 和体内证明了显著的抗肿瘤和抗转移活性。那些试剂包括抗HGF和抗c-Met抗体、HGF肽 拮抗剂、诱馆c-Met受体、c-Met肽拮抗剂、c-Met显性负突变、c-Met特异性反义寡核苷 酸和核酶和选择性小分子c-Met激酶抑制剂（Christensen, J. G?等，Cancer Lett. 2005， 225(1) :1-26)。除其在癌症中确定的作用外，HGF/c-Met异常信号也牵连于动脉粥样硬 化、肺纤维化、肾纤维化和再生、肝病、变应性病症、炎症性和自身免疫性病症、脑血管疾病、 心血管疾病和与器官移植相关的病状中。见Ma，H?等，Atherosclerosis.2002，164(l): 79-87 ;Crestani，B?等，Lab. Invest. 2002,82(8) :1015-1022 ;Sequra_Flores，A. A?等， Rev. Gastroenterol. Mex. 2004,69(4)243-250 ;Morishita, R?等，Curr. Gene Ther. 2004, 4 (2) 199-206 ;Morishita，R?等，￡11(1〇。1'.了.2002,49(3)273-284;1^11，￥.，（：111'1'.0口111. Nephrol. Hypertens. 2002,11 (1) :23-30 ;Matsumoto，K?等，Kidney Int. 2001,59(6): 2023-2038 ;Balkovetz, D. F?等，Int. Rev. Cytol. 1999,186 :225-250 ;Miyazawa, T?等， J. Cereb. Blood Flow Metab.1998,18(4)345-348 ;Koch, A. E?等，Arthritis Rheum. 1996, 39(9) :1566-1575 ;Futamatsu，H?等，Circ. Res. 2005,96(8)823-830 ;Eguchi，S.等，(：1111. Transplant. 1999,13(6)536-544。
[0022] 因此从临床角度看，c-Met是具有吸引力的靶标，主要因为其位于上游有助于早期 检测和限制转移，并且牵连于多数类型的癌症的生长和转移。这些观察表明，c-Met激酶抑 制剂将是由c-Met驱动的肿瘤的有效疗法，并且还会防止散布的微转移进一步进展。
[0023] 已经发现了新型化合物家族，其表现出c-Met调节活性并且对与c-Met活性异常 相关的病症有改善作用，例如 Johnson&Johnson 的 JNJ-38877605、Amgen 的 AMG-458、Eisai 的E-7050和Pfizer的PF-04217903。然而，至今均未用于临床研究。
[0024]
【权利要求】
1. 一种式（IA-I)的化合物
或其互变异构体、立体异构体、对映异构体、非对映异构体、前药、药学上可接受的盐或N-氧化物；其中 X为CR1或N; D为经取代或未经取代的单环芳基或经取代或未经取代的单环杂芳基；其中D经 选自-CONH-O- (CRxRy)P-0RX、-CONH- (CRxRy)P-0RX、-CONH- (CRxRy)p-NRxRy、-CONH- (CRxRy) P-S(0)qRx、-CONH-O- (CRxRy)p-[环烷基]-(CRxRy)P-0RX、-CONH- (CRxRy)p-[环烷基]-(CRxRy) P-0RX、-CONH-(CRxRy)p-[环烷基]-(CRxRy)p-NRxRy 和-CONH-(CRxRy)p-[环烷基]-(CRxRy) P_S(0) ,Rx的基团E取代；并且进一步地D可任选地经一个或多个Rz取代； L2 选自-0-、-S( = 0) 、-NRa-、- (CRaRb)n-、-C( =Y)-、-C( =Y)-C( =Y) -、-CRaRb-C(= Y) -CRaRb-、-CRaRb-Y-CRaRb-、-C( =Y) -NRa-、-NRa-C( =Y)-NRa-、-S( = 0)rNRa-、-NRa-S(= 0)q-NRa-、-NRa-NRa-、经取代或未经取代的烷基、经取代或未经取代的烯基、经取代或未经取 代的炔基、经取代或未经取代的环烷基和经取代或未经取代的杂环基； Cy2独立地选自经取代或未经取代的环烷基、经取代或未经取代的杂环基团、经取代或 未经取代的芳基和经取代或未经取代的杂芳基； 每次出现的R1和R2可相同或不同并且独立地选自氢、硝基、羟基、氰基、卤 素、-0Ra、-S( =Oh-r、-NRaRb、-C( =Y)-Ra、-CRaRb-C( =Y)-Ra、-CRaRb-Y-CRaRbRb、-C(= Y) -NRaRb、-NRaRb-C( =Y) -NRaRb、-S( = 0)rNRaRb-、-NRaRb-S( = 0)rNRaRb、-NRaRb-NRaRbJ^ 取代或未经取代的Cp6烷基、经取代或未经取代的C2_6烯基、经取代或未经取代的C2_6炔基、 经取代或未经取代的C3_6环烷基、经取代或未经取代的C3_6环烷基烷基和经取代或未经取 代的C3_6环烯基； 每次出现的Y独立地选自〇、S和NRa; 每次出现的1^和妒可相同或不同并且独立地选自氢、硝基、羟基、氰基、卤素、经取代或 未经取代的Cp6烷基、经取代或未经取代的C2_6烯基、经取代或未经取代的C2_6炔基、经取代 或未经取代的C3_6环烷基、经取代或未经取代的C3_6环烷基烷基和经取代或未经取代的C3_6 环烯基，或当两个Ra和/或Rb取代基直接与共同原子结合时，它们可连接形成经取代或未 经取代的饱和或不饱和3-10元环，所述环可任选地包括可相同或不同并且选自0、NIT或S 的一个或多个杂原子； 每次出现的f独立地选自氢、硝基、羟基、氰基、齒素、经取代或未经取代的Cp6烷基、经 取代或未经取代的c2_6烯基、经取代或未经取代的c2_6炔基、经取代或未经取代的c3_6环烷 基、经取代或未经取代的c3_6环烷基烷基和经取代或未经取代的c3_6环烯基； 每次出现的Rx和Ry独立地选自氢、羟基、卤素、羧基、氰基、硝基、氧代（=0)、硫代（=S)、经取代或未经取代的烷基、经取代或未经取代的烷氧基、经取代或未经取代的烯基、经 取代或未经取代的炔基、经取代或未经取代的环烷基、经取代或未经取代的环烯基、经取代 或未经取代的环烷基烷基、经取代或未经取代的环烯基烷基、经取代或未经取代的杂环基、 经取代或未经取代的杂环基烷基、经取代或未经取代的芳基、经取代或未经取代的芳基烷 基、经取代或未经取代的杂芳基、经取代或未经取代的杂芳基烷基、-C00Rz、-C(0)RZ、-C(S) Rz、-C(0)NRzRz、-C(O) 0NRzRz、-NRzRz、-NRzC0NRzRz、-N(Rz)SORz、-N(Rz)SO2Rz' - ( =N-N(Rz) Rz)、-NRzC(0)ORz、、-NRzC(0)Rz-、-NRxC(S)Ry-NRzC(S)NRzRz、-SONRzRz-、-SO2NRzRz-' -ORz、-ORz C(0)NRzRz、-ORzC(0)ORz-、-OC(0)Rz、-OC(0)NRzRz、-RzNRzC(0)Rz、-RzORz、-RzC(0)ORz、-RzC(0) NRZRZ、-RzC(0)Rz、-RzOC(0)Rz、-SRZ、-S0Rz、-SO2Rz 和-ONO2，或与共同原子直接结合的任两个 Rx和Ry可连接形成（i)经取代或未经取代的饱和或不饱和3-14元环，所述环可任选地包 括可相同或不同并且选自〇、NRz或S的一个或多个杂原子，或（ii)氧代（=0)、硫代（= S)或亚氨基（=NRz);其中 每次出现的Rz独立地为氢、羟基、卤素、羧基、氰基、硝基、氧代（=〇)、硫代（=S)、经 取代或未经取代的烷基、经取代或未经取代的烷氧基、经取代或未经取代的烯基、经取代或 未经取代的炔基、经取代或未经取代的环烷基、经取代或未经取代的环烯基、经取代或未经 取代的环烷基烷基、经取代或未经取代的环烯基烷基、经取代或未经取代的杂环基、经取代 或未经取代的杂环基烷基、经取代或未经取代的芳基、经取代或未经取代的芳基烷基、经取 代或未经取代的杂芳基、经取代或未经取代的杂芳基烷基和-ONO2，或与共同原子直接结合 的任两个Rz可连接形成（i)经取代或未经取代的饱和或不饱和3-14元环，所述环可任选 地包括可相同或不同并且选自〇、NR'（其中R'为H或烷基）或S的一个或多个杂原子，或 (ii)氧代（=〇)、硫代（=S)或亚氨基（=NRz); 每次出现的η独立地表示0、1、2、3或4 ; 每次出现的P独立地表示〇、1-7或8 ;并且 每次出现的q独立地表示〇、1或2。
2. 根据权利要求1所述的化合物，其中
E选 白-CONH-O-(CRxRy)P-0RX、-CONH-(CRxRy)P-0RX、-CONH-(CRxRy)P-NRXR\ -CONH- (CRxRy)p-S(0)qR\ -CONH-O- (CRxRy) p- [ ] - (CRxRy)p-〇R\ -CONH- (CRxRy) p_ [环烷基]-(CRxRy)P_0RX、-CONH- (CRxRy)p-[环烷基]-(CRxRy)p-NRxRy 和-CONH- (CRxRy) p-[环 烷基]-(CRxRy)p-S(O)qRx ;并且 X1J2 和X3 独立地选自-CRZ、-CRZ =CRZ、-CRZ =N、-N=CRZ、-N=N-、〇-、-S-或-N-。
3. 根据权利要求I和2中任一项所述的化合物，其中Cy2为经取代或未经取代的芳基 或经取代或未经取代的杂芳基。
4. 根据权利要求1-3中任一项所述的化合物，其中Cy2选自
5. 根据权利要求3和4中任一项所述的化合物，其中Cy2选自
6. 根据权利要求1-5中任一项所述的化合物，其中L2为-CRaRb-。
7. 根据权利要求6所述的化合物，其中L2为-CH2-、-CH(OH) -、-CHF-、-CF2-、-CH(CH3)-或 _C(CH3) 2-。
8. 根据权利要求1-7中任一项所述的化合物，其中L2为-CH2。
9. 一种式（IA-I)的化合物：
或其互变异构体、立体异构体、对映异构体、非对映异构体、前药、药学上可接受的盐或N-氧化物，其中
(其中波浪线表示与式（IA-I)中的双环核心的键； 每次出现的Ra和Rd独立地选自氢、卤素和经取代或未经取代的沁_ 6)烷基，或二者和 与之连接的碳原子一起形成饱和3-6元环，所述环可任选地包括可相同或不同并且选自0、 NRe和S(其中Re为Rz)的一个或多个杂原子； Z选自CRC、S、0、NRC、RcC=CRC、-N=CRc-和-RcC=N-; Z1 选自N、NRe 和CRe ; Z2和Z3独立地选自C或N; f不存在或选自氢、羟基和卤素； X为CR1或N; D为经取代或未经取代的单环芳基或经取代或未经取代的单环杂芳基；其中D经 选自-CONH-O- (CRxRy)P-0RX、-CONH- (CRxRy)P-0RX、-CONH- (CRxRy)p-NRxRy、-CONH- (CRxRy) P-S(0)qRx、-CONH-O- (CRxRy)p-[环烷基]-(CRxRy)P-0RX、-CONH- (CRxRy)p-[环烷基]-(CRxRy) P-0RX、-CONH-(CRxRy)p-[环烷基]-(CRxRy)p-NRxRy 和-CONH-(CRxRy)p-[环烷基]-(CRxRy) P_S(0) ,Rx的基团E取代；并且进一步地D可任选地经一个或多个Rz取代； 每次出现的R1和R2可相同或不同并且独立地选自氢、硝基、羟基、氰基、卤 素、-0Ra、-S( =Oh-r、-NRaRb、-C( =Y)-Ra、-CRaRb-C( =Y)-Ra、-CRaRb-Y-CRaRbRb、-C(= Y) -NRaRb、-NRaRb-C( =Y) -NRaRb、-S( = 0)rNRaRb-、-NRaRb-S( = 0)rNRaRb、-NRaRb-NRaRbJ^ 取代或未经取代的Cp6烷基、经取代或未经取代的C2_6烯基、经取代或未经取代的C2_6炔基、 经取代或未经取代的C3_6环烷基、经取代或未经取代的C3_6环烷基烷基和经取代或未经取 代的C3_6环烯基； 每次出现的Y独立地选自〇、S和NRa; 每次出现的Rx和Ry独立地选自氢、羟基、卤素、羧基、氰基、硝基、氧代（=〇)、硫代（=S)、经取代或未经取代的烷基、经取代或未经取代的烷氧基、经取代或未经取代的烯基、经 取代或未经取代的炔基、经取代或未经取代的环烷基、经取代或未经取代的环烯基、经取代 或未经取代的环烷基烷基、经取代或未经取代的环烯基烷基、经取代或未经取代的杂环基、 经取代或未经取代的杂环基烷基、经取代或未经取代的芳基、经取代或未经取代的芳基烷 基、经取代或未经取代的杂芳基、经取代或未经取代的杂芳基烷基、-C00Rz、-C(0)RZ、-C(S) Rz、-C(0)NRzRz、-C(O) 0NRzRz、-NRzRz、-NRzC0NRzRz、-N(Rz)SORz、-N(Rz)SO2Rz' - ( =N-N(Rz) Rz)、-NRzC(0)ORz、、-NRzC(0)Rz-、-NRxC(S)Ry-NRzC(S)NRzRz、-SONRzRz-、-SO2NRzRz-' -ORz、-ORz C(0)NRzRz、-ORzC(0)ORz-、-OC(0)Rz、-OC(0)NRzRz、-RzNRzC(0)Rz、-RzORz、-RzC(0)ORz、-RzC(0) NRZRZ、-RzC(0)Rz、-RzOC(0)Rz、-SRZ、-S0Rz、-SO2Rz 和-ONO2，或与共同原子直接结合的任两个 Rx和Ry可连接形成（i)经取代或未经取代的饱和或不饱和3-14元环，所述环可任选地包 括可相同或不同并且选自〇、NRz或S的一个或多个杂原子，或（ii)氧代（=0)、硫代（= S)或亚氨基（=NRz);其中 每次出现的Rz独立地为氢、羟基、卤素、羧基、氰基、硝基、氧代（=〇)、硫代（=S)、经 取代或未经取代的烷基、经取代或未经取代的烷氧基、经取代或未经取代的烯基、经取代或 未经取代的炔基、经取代或未经取代的环烷基、经取代或未经取代的环烯基、经取代或未经 取代的环烷基烷基、经取代或未经取代的环烯基烷基、经取代或未经取代的杂环基、经取代 或未经取代的杂环基烷基、经取代或未经取代的芳基、经取代或未经取代的芳基烷基、经取 代或未经取代的杂芳基、经取代或未经取代的杂芳基烷基和-ONO2，或与共同原子直接结合 的任两个Rz可连接形成（i)经取代或未经取代的饱和或不饱和3-14元环，所述环可任选 地包括可相同或不同并且选自〇、NR'（其中R'为H或烷基）或S的一个或多个杂原子，或 (ii)氧代（=〇)、硫代（=S)或亚氨基（=NRz); 每次出现的q独立地表示〇、1或2 ;并且 每次出现的P独立地表示〇、1-7或8。
10. -种式（IA-I)的化合物：
或其互变异构体、立体异构体、对映异构体、非对映异构体、前药、药学上可接受的盐或N-氧化物，其中
(其中波浪线表示与式（IA-I)中的双环核心的键； X为CR1或N; X1J2 和X3 独立地选自-CRZ、-CRZ =CRZ、-CRZ =N、-N=CRZ、-N=N-、〇-、-S-或-N-; Z选自CRC、S、0、NRC、RcC=CRC、-N=CRc-和-RcC=N-; Z1 选自N、NRe 和CRe ; Z2和Z3独立地选自C或N; E为-CONH-O-(CRxRy)P-0RX、-CONH-(CRxRy)P-0RX、-CONH-(CRxRy)p-NRxRy、-CONH-(CRxRy)P-S(0)qRx、-CONH-O- (CRxRy)p-[环烷基]-(CRxRy)P-0RX、-CONH- (CRxRy)p-[环烷基]-(CRxRy) P-0RX、-CONH-(CRxRy)p-[环烷基]-(CRxRy)p-NRxRy 或-CONH-(CRxRy)p-[环烷基]-(CRxRy) P-S(O)qRx 每次出现的R1和R2可相同或不同并且独立地选自氢、硝基、羟基、氰基、卤 素、-0Ra、-S( = 0),-!^、-NRaRb、-C( =Y)-Ra、-CRaRb-C( =Y)-Ra、-CRaRb-Y-CRaRbRb、-C(= Y) -NRaRb、-NRaRb-C( =Y) -NRaRb、-S( = 0)rNRaRb-、-NRaRb-S( = 0)rNRaRb、-NRaRb-NRaRbJ^ 取代或未经取代的Cp6烷基、经取代或未经取代的C2_6烯基、经取代或未经取代的C2_6炔基、 经取代或未经取代的C3_6环烷基、经取代或未经取代的C3_6环烷基烷基和经取代或未经取 代的C3_6环烯基； 每次出现的Y独立地选自〇、S和NRa; 每次出现的1^和妒可相同或不同并且独立地选自氢、硝基、羟基、氰基、卤素、经取代或 未经取代的Cp6烷基、经取代或未经取代的C2_6烯基、经取代或未经取代的C2_6炔基、经取代 或未经取代的C3_6环烷基、经取代或未经取代的C3_6环烷基烷基和经取代或未经取代的C3_6 环烯基，或当两个Ra和/或Rb取代基直接与共同原子结合时，它们可连接形成经取代或未 经取代的饱和或不饱和3-10元环，所述环可任选地包括可相同或不同并且选自0、NIT或S 的一个或多个杂原子，优选每次出现的Ra和Rb独立地选自氢、卤素和经取代或未经取代的 (CV6)烷基，或二者和与之连接的碳原子一起形成饱和3-6元环，所述环可任选地包括可相 同或不同并且选自〇、NRe和S(其中Re为Rz)的一个或多个杂原子； 每次出现的f独立地选自氢、硝基、羟基、氰基、齒素、经取代或未经取代的Cp6烷基、经 取代或未经取代的C2_6烯基、经取代或未经取代的C2_6炔基、经取代或未经取代的C3_6环烷 基、经取代或未经取代的C3_6环烷基烷基和经取代或未经取代的C3_6环烯基，优选f不存在 或选自氢、轻基和卤素； 每次出现的Rx和Ry独立地选自氢、羟基、卤素、羧基、氰基、硝基、氧代（=〇)、硫代 (=S)、经取代或未经取代的烷基、经取代或未经取代的烷氧基、经取代或未经取代的烯 基、经取代或未经取代的炔基、经取代或未经取代的环烷基、经取代或未经取代的环烯基、 经取代或未经取代的环烷基烷基、经取代或未经取代的环烯基烷基、经取代或未经取代的 杂环基、经取代或未经取代的杂环基烷基、经取代或未经取代的芳基、经取代或未经取代的 芳基烷基、经取代或未经取代的杂芳基、经取代或未经取代的杂芳基烷基、-C00Rz、-C(O) Rz、-C(S)Rz、-C(0)NRzRz、-C(0)0NRzRz、-NRZRZ、-NRzC0NRzRz、-N(Rz)S0Rz、-N(Rz)SO2Rz' -(= N-N(Rz)Rz)、-NRzC(0) 0RZ、、-NRzC(O)Rz' -NRxC(S)Ry-NRzC(S)NRZRZ、-SONRT-、-S O2NRzRz-, -0R\ -ORzC(0)NRzR\ -ORzC(O)ORz-, -〇C(0)R\ -〇C(0)NRZR\ -RzNRzC(O) Rz、-RzORz、-RzC(0)ORz、-RzC(0)NRzRz、-RzC(0)Rz、-RzOC(0)Rz、-SRz、-SORz、-SO2Rz 和-ONO2,或 与共同原子直接结合的任两个Rx和Ry可连接形成（i)经取代或未经取代的饱和或不饱和 3-14元环，所述环可任选地包括可相同或不同并且选自0、NRz或S的一个或多个杂原子，或 (ii)氧代（=〇)、硫代（=S)或亚氨基（=NRz);其中 每次出现的Rz独立地为氢、羟基、卤素、羧基、氰基、硝基、氧代（=〇)、硫代（=S)、经 取代或未经取代的烷基、经取代或未经取代的烷氧基、经取代或未经取代的烯基、经取代或 未经取代的炔基、经取代或未经取代的环烷基、经取代或未经取代的环烯基、经取代或未经 取代的环烧基烷基、经取代或未经取代的环烯基烷基、经取代或未经取代的杂环基、经取代 或未经取代的杂环基烷基、经取代或未经取代的芳基、经取代或未经取代的芳基烷基、经取 代或未经取代的杂芳基、经取代或未经取代的杂芳基烷基和-ONO2，或与共同原子直接结合 的任两个Rz可连接形成（i)经取代或未经取代的饱和或不饱和3-14元环，所述环可任选 地包括可相同或不同并且选自〇、NR'（其中R'为H或烷基）或S的一个或多个杂原子，或 (ii)氧代（=〇)、硫代（=S)或亚氨基（=NRz); 每次出现的q独立地表示〇、1或2 ; 每次出现的P独立地表示〇、1-7或8。
11. 根据权利要求2或权利要求10所述的化合物，其中X1和X2为CRz并且X3独立地 选自-CRz =CRIP-S-。
12. 根据权利要求11所述的化合物，其中X1为CH，X2为CRz并且X3为-CRz =CRZ，其 中Rz为氢、卤素或经取代或未经取代的Q_3烧基。
13. 根据权利要求1-12中任一项所述的化合物，其中D选自
18.根据权利要求15所述的化合物，其中每次出现的Rz选自氢、卤素或经取代或未经 取代的焼基。
19. 根据权利要求18所述的化合物，其中每次出现的Rz选自氢、氟、氯、甲基或CF3。
20. 根据权利要求9-19所述的化合物，其中Ra和Rb的每一个均为氢、烷基或卤素。
21. 根据权利要求9-20中任一项所述的化合物，其中 a) Ra和Rb均为氢； b) RaS甲基而Rb为氢； c) Ra为氟而Rb为氢； Rb均为氟；或e)RlPRb均为甲基。
22. 根据权利要求9-21中任一项所述的化合物，其中 Z为CR。、N、S、0、HC=CH-或-N=CH-; Z1为CH或N; Z2SC;并且Z3为C或N。
23. 根据权利要求9-22中任一项所述的化合物，其中 a) Z为-HC=CH-、-S-或-0-J1 为CH;Z2 为C并且Z3 为C或N; b) Z为-HC=CH-，Z1 为CH;Z2 为C;并且Z3 为C; c) Z为CH，Z1为CH，Z2为C并且Z3为N; d) Z为-S-，Z1 为CH，Z2 为C并且Z3 为C; e) Z为-0-，Z1为CH，Z2为C并且Z3为C;或 f) Z为-CH-，Z1 为NH，Z2 为C并且Z3 为C。
24. 根据权利要求9-23中任一项所述的化合物，其中每次出现的Re为氢或氟。
25. 根据权利要求1-24中任一项所述的化合物，其中X为N或CR1并且R1为H、经取代 或未经取代的Cp6烷基、NH2、OH、CN或CONH2。
26. 根据权利要求1-25中任一项所述的化合物，其中X为N。
27. 根据权利要求1-26中任一项所述的化合物，其中每个R2均为H。
28. -种化合物，其选自： N-(2-氨基-2-氧乙基）-4-(3-(喹啉-7-基甲基）-3Η-[1，2,3]三唑并[4,5-b]批 啶-5-基）苯甲酰胺： N-(2-(甲氨基）-2-氧乙基）-4-(3-(喹啉-6-基甲基）-3Η-[1，2,3]三唑并[4,5-b] 吡啶-5-基）苯甲酰胺： N-(3-氨基-3-氧丙基）-4-(3-(喹啉-6-基甲基）-3Η-[1，2,3]三唑并[4,5-b]批 啶-5-基）苯甲酰胺： N-(3-(甲氨基）-3-氧丙基）-4-(3-(喹啉-6-基甲基）-3Η-[1，2,3]三唑并[4,5-b] 吡啶-5-基）苯甲酰胺 2-氯-N-(2-(吡咯烷-1-基）乙基）-4-(3-(喹啉-7-基甲基）-3H-[1，2, 3]三唑并 [4, 5-b]吡啶-5-基）苯甲酰胺： 2-氯4-(2-羟基乙氧基）-4-(3-(喹啉-6-基甲基）-3!1-[1，2,3]三唑并[4,5-13]批 啶-5-基）苯甲酰胺： 2-氯-N-(2-羟基乙氧基）-4-(3-(喹啉-6-基甲基）-3Η-[1，2, 3]三唑并[4, 5-b]批 啶-5-基）苯甲酰胺盐酸盐： 2-氯4-(2-羟基乙氧基）-4-(3-(喹啉-6-基甲基）-3!1-[1，2,3]三唑并[4,5-13]批 啶-5-基）苯甲酰胺4-苯磺酸甲酯 2-氯4-(2-羟基乙氧基）-4-(3-(喹啉-6-基甲基）-3!1-[1，2,3]三唑并[4,5-13]批 啶-5-基）苯甲酰胺氢溴酸盐： (2-氯-4-(3-(喹啉-6-基甲基）-3Η-[1，2,3]三唑并[4,5-b]批啶-5-基）苯甲酰 基）（2-羟基乙氧基）氨基钠： 2-氯-4-(3-((7-氟喹啉-6-基）甲基）-3Η-[1，2,3]三唑并[4,5-b]吡 啶-5-基）-N-(2-羟基乙氧基）苯甲酰胺： 2-氯-4-(3-((7-氟喹啉-6-基）甲基）-3Η-[1，2,3]三唑并[4,5-b]吡 啶-5-基）-N-(2-羟基乙氧基）苯甲酰胺盐酸盐： (2-氯-4-(3-((7-氟喹啉-6-基）甲基）-3!1-[1，2,3]三唑并[4,5-13]批啶-5-基） 苯甲酰基）（2-羟基乙氧基）氨基钠： 2_ 氯-4-(3-((7-氟-2-氧代-1，2-二氢喹啉-6-基）甲基）-3Η-[1，2, 3]三唑并[4， 5_b]批啶-5-基）-N- (2-羟基乙氧基）苯甲酰胺 2.6- 二氟4-(2-羟基乙氧基）-4-(3-(喹啉-6-基甲基）-3!1-[1，2,3]三唑并[4,5-13] 吡啶-5-基）苯甲酰胺： 2.6- 二氟4-(2-羟基乙氧基）-4-(3-(喹啉-6-基甲基）-3!1-[1，2,3]三唑并[4,5-13] 吡啶-5-基）苯甲酰胺盐酸盐： (2,6-二氟-4-(3-(喹啉-6-基甲基）-3Η-[1，2, 3]三唑并[4, 5-b]批啶-5-基）苯甲 酰基）（2-羟基乙氧基）氨基钠： 2,6_ 二氟-4-(3-((7-氟喹啉-6-基）甲基）-3Η-[1，2,3]三唑并[4,5-b]批 啶-5-基）-N-(2-羟基乙氧基）苯甲酰胺 2,6_ 二氟-4-(3-((7-氟喹啉-6-基）甲基）-3Η-[1，2,3]三唑并[4,5-b]批 啶-5-基）-N-(2-羟基乙氧基）苯甲酰胺盐酸盐 (2,6_ 二氟-4-(3-((7-氟喹啉-6-基）甲基）-3Η-[1，2,3]三唑并[4,5-b]吡 啶-5-基）苯甲酰基）（2-羟基乙氧基）氨基钠： 2-氟-N-(2-羟基乙氧基）-4-(3-(喹啉-6-基甲基）-3Η-[1，2, 3]三唑并[4, 5-b]批 啶-5-基）苯甲酰胺： 2-(2-氯-4-(3-(喹啉-6-基甲基）-3Η-[1，2, 3]三唑并[4, 5-b]批啶-5-基）苯甲酰 胺基氧）乙酸乙酯： (5)-2-(2-氯-4-(3-(喹啉-6-基甲基）-3!1-[1，2,3]三唑并[4,5-13]批啶-5-基）苯 甲酰胺基氧）2-(叔丁氧羰基氨基）丙酸乙酯： (5)-2-(2-氯-4-(3-(喹啉-6-基甲基）-3!1-[1，2,3]三唑并[4,5-13]批啶-5-基）苯 甲酰胺基氧）2-氨基丙酸乙酯： 2-(2-氯-4-(3-(喹啉-6-基甲基）-3Η-[1，2, 3]三唑并[4, 5-b]批啶-5-基）苯甲酰 胺基氧）特戊酸乙酯： 2-(2-氯-4-(3-(喹啉-6-基甲基）-3Η-[1，2, 3]三唑并[4, 5-b]批啶-5-基）苯甲酰 胺基氧）异丁酸乙酯： 2-(2-氯-4-(3-(喹啉-6-基甲基）-3H-[I，2, 3]三唑并[4, 5-b]批啶-5-基）苯甲酰 胺基氧）2-苯甲酰胺基乙酸乙酯： 2-氯-N-(2-羟基乙氧基）-4-(3-((2-甲基喹啉-6-基）甲基）-3Η-[1，2, 3]三唑并 [4, 5-b]吡啶-5-基）苯甲酰胺： 4-(3-(苯并[d]噻唑-6-基甲基）-3Η-[1，2,3]三唑并[4,5-b]吡 啶-5-基）-2-氯-N-(2-羟基乙氧基）苯甲酰胺： 4-(3-(苯并[(1]噻唑-6-基甲基）-3!1-[1，2,3]三唑并[4,5-13]批啶-5-基）-2,6-二 氟-N-(2-羟基乙氧基）苯甲酰胺： (4-(3-(苯并[(1]噻唑-6-基甲基）-3!1-[1，2,3]三唑并[4,5-13]批啶-5-基）-2,6-二 氟苯甲酰基）（2-羟基乙氧基）氨基钠： 4-(3-(苯并[d]噻唑-6-基甲基）-3Η-[1，2,3]三唑并[4,5-b]吡 啶-5-基）-2-氟-N- (2-羟基乙氧基）苯甲酰胺： 2.6- 二氟-N-(2-羟基乙氧基）-4-(3-((2-甲基喹啉-6-基）甲基）-3Η-[1，2, 3]三唑 并[4, 5-b]吡啶-5-基）苯甲酰胺 2.6- 二氟-N-(2-羟基乙氧基）-4-(3-((2-甲基喹啉-6-基）甲基）-3Η-[1，2, 3]三唑 并[4, 5-b]吡啶-5-基）苯甲酰胺盐酸盐： N-(2-羟基乙氧基）-4-(3-(喹啉-6-基甲基）-3Η-[1，2,3]三唑并[4,5-b]批 啶-5-基）苯甲酰胺： N-(2-羟基乙氧基）-4-(3-(喹啉-6-基甲基）-3Η-[1，2,3]三唑并[4,5-b]批 啶-5-基）-2-(三氟甲基）苯甲酰胺： 4_ (3-((7-氟喹啉-6-基）甲基）-3Η-[1，2, 3]三唑并[4, 5-b]批啶-5-基）-N-(2-羟 基乙氧基）-2-(三氟甲基）苯甲酰胺： 4_ (3-((7-氟喹啉-6-基）甲基）-3Η-[1，2, 3]三唑并[4, 5-b]批啶-5-基）-N-(2-羟 基乙氧基）-2-(三氟甲基）苯甲酰胺盐酸盐： N-(2-羟基乙氧基）-2-甲基-4-(3-(喹啉-6-基甲基）-3Η-[1，2, 3]三唑并[4, 5-b] 吡啶-5-基）苯甲酰胺： N-(2-羟基乙氧基）-2-甲基-4-(3-(喹啉-6-基甲基）-3Η-[1，2,3]三唑并[4,5-b] 吡啶-5-基）苯甲酰胺盐酸盐： N-(2-羟基乙氧基）-2-甲基-4-(3-(喹啉-6-基甲基）-3Η-[1，2,3]三唑并[4,5-b] 吡啶-5-基）苯甲酰胺氢溴酸盐： N-(2-羟基乙氧基）-2-甲基-4-(3-(喹啉-6-基甲基）-3Η-[1，2, 3]三唑并[4, 5-b] 吡啶-5-基）苯甲酰胺4-苯磺酸甲酯： N- (2-羟基乙氧基）-2-甲基-4- (3- ((2-氧代-1，2-二氢喹啉-6-基）甲基）-3H- [ 1， 2, 3]三唑并[4, 5-b]吡啶-5-基）苯甲酰胺 6-((5-(4-(2-羟基乙氧基氨甲酰基）-3-甲基苯基）-3Η-[1，2,3]三唑并[4,5-b]批 啶-3-基）甲基）喹啉1-氧化物 4_ (3-((7-氟喹啉-6-基）甲基）-3Η-[1，2, 3]三唑并[4, 5-b]批啶-5-基）-N-(2-羟 基乙氧基）-2-甲基苯甲酰胺： 4_ (3-((7-氟喹啉-6-基）甲基）-3Η-[1，2, 3]三唑并[4, 5-b]批啶-5-基）-N-(2-羟 基乙氧基）-2-甲基苯甲酰胺盐酸盐： 2-氟-4-(3-((7-氟喹啉-6-基）甲基）-3Η-[1，2,3]三唑并[4,5-b]吡 啶-5-基）-N-(2-羟基乙氧基）苯甲酰胺： 2-氟-4-(3-((7-氟喹啉-6-基）甲基）-3Η-[1，2,3]三唑并[4,5-b]吡 啶-5-基）-N-(2-羟基乙氧基）苯甲酰胺盐酸盐： 2-氯4-(2-羟基丙氧基）-4-(3-(喹啉-6-基甲基）-3!1-[1，2,3]三唑并[4,5-13]批 啶-5-基）苯甲酰胺： 2-(2-氯-4-(3-(喹啉-6-基甲基）-3Η-[1，2, 3]三唑并[4, 5-b]批啶-5-基）苯甲酰 胺基氧）乙酸乙酯： 2-氯-N-(2-羟基-2-甲基丙氧基）-4-(3-(喹啉-6-基甲基）-3Η-[1，2, 3]三唑并[4， 5_b]批啶-5-基）苯甲酰胺： (S)-2-氯-N-(2-羟基丙氧基）-4-(3-(喹啉-6-基甲基）-3Η-[1，2, 3]三唑并[4, 5-b] 吡啶-5-基）苯甲酰胺： (R) -2-氯-N-(2-羟基丙氧基）-4-(3-(喹啉-6-基甲基）-3Η-[1，2, 3]三唑并[4, 5-b] 吡啶-5-基）苯甲酰胺： N-(2-羟基-2-甲基丙氧基）-2-甲基-4-(3-(喹啉-6-基甲基）-3Η-[1，2, 3]三唑并 [4, 5-b]吡啶-5-基）苯甲酰胺： 2，6-二氟-N- (2-羟基-2-甲基丙氧基）-4- (3-(喹啉-6-基甲基）-3H- [ 1，2，3]三唑 并[4, 5-b]吡啶-5-基）苯甲酰胺： 2-氟-N-(2-羟基-2-甲基丙氧基）-4-(3-(喹啉-6-基甲基）-3Η-[1，2, 3]三唑并[4， 5-b]批啶-5-基）苯甲酰胺： (S) -N-(2-羟基丙氧基）-2-甲基-4-(3-(喹啉-6-基甲基）-3Η-[1，2,3]三唑并[4， 5-b]批啶-5-基）苯甲酰胺 N-(2-羟基-2-甲基丙氧基）-2-甲基-4-(3-((2-氧代-1，2-二氢喹啉-6-基）甲 基）-3Η-[1，2,3]三唑并[4,5-b]吡啶-5-基）苯甲酰胺 (R)-N-(2-羟基丙氧基）-2-甲基-4-(3-(喹啉-6-基甲基）-3Η-[1，2,3]三唑并[4， 5-b]批啶-5-基）苯甲酰胺 N-(1-羟基-2-甲基丙-2-基氧）-2-甲基-4-(3-(喹啉-6-基甲基）-3Η-[1，2, 3]三 唑并[4, 5-b]吡啶-5-基）苯甲酰胺 2-氯-N- (1-羟基-2-甲基丙-2-基氧）-4- (3-(喹啉-6-基甲基）-3H- [ 1，2，3]三唑 并[4, 5-b]吡啶-5-基）苯甲酰胺 N-(2-羟基-2-甲基-丙氧基）-2-甲基-4-[3-(1-氧基-喹啉-6-基甲基）-3Η-[1， 2, 3]三唑并[4, 5-b]吡啶-5-基]-苯甲酰胺 N-羟基-2-甲基-4-(3-喹啉-6-基甲基-3H-[1，2,3]三唑并[4,5-b]批啶-5-基）-苯 甲酰胺 2-(2-甲基-4-(3-(喹啉-6-基甲基）-3Η-[1，2, 3]三唑并[4, 5-b]批啶-5-基）苯甲 酰胺基氧）乙酸乙酯 2-(2-甲基-4-(3-(喹啉-6-基甲基）-3Η-[1，2, 3]三唑并[4, 5-b]批啶-5-基）苯甲 酰胺基氧）异丁酸乙酯 2-(2-甲基-4-(3-(喹啉-6-基甲基）-3H-[I，2, 3]三唑并[4, 5-b]批啶-5-基）苯甲 酰胺基氧）特戊酸乙酯 2-(2-甲基-4-(3-(喹啉-6-基甲基）-3Η-[1，2, 3]三唑并[4, 5-b]批啶-5-基）苯甲 酰胺基氧）苯甲酸乙酯 2-(2-甲基-4-(3-(喹啉-6-基甲基）-3Η-[1，2, 3]三唑并[4, 5-b]批啶-5-基）苯甲 酰胺基氧）呋喃-2-羧酸乙酯 1- (3-((7-氟喹啉-6-基）甲基）-3Η-[1，2, 3]三唑并[4, 5-b]批啶-5-基）乙酮 2- (1-(3-(喹啉-6-基甲基）-3Η-[1，2,3]三唑并[4,5-b]批啶-5-基）亚乙基）肼甲 酰胺盐酸盐 2-(1-(3-(喹啉-6-基甲基）-3Η-[1，2,3]三唑并[4,5-b]批啶-5-基）亚乙基）肼硫 代甲酰胺 6-((5-(1-(2-(吡啶-2-基）亚肼基）乙基）-3Η-[1，2, 3]三唑并[4, 5-b]批啶-3-基） 甲基）喹啉 2_(氨基（3-(喹啉-6-基甲基）-3Η-[1，2,3]三唑并[4,5-b]批啶-5-基）亚甲基） 肼甲酰胺： 2-(1-(3-(喹啉-6-基甲基）-3Η-[1，2, 3]三唑并[4, 5-b]批啶-5-基）亚乙基）肼羧 酸叔丁酯： 出/2)-1-(1-(3-(喹啉-6-基甲基）-3!1-[1，2,3]三唑并[4,5-13]批啶-5-基）亚乙基 氨基）咪唑烷-2,4-二酮： N-乙基-2-(1-(3-(喹啉-6-基甲基）-3Η-[1，2,3]三唑并[4,5-b]批啶-5-基）亚乙 基）肼硫代甲酰胺： 2-(1-(3-(喹啉-6-基甲基）-3Η-[1，2, 3]三唑并[4, 5-b]批啶-5-基）亚乙基）肼硫 代甲酰胺盐酸盐： 2-(1-(3-((7-氟喹啉-6-基）甲基）-3Η-[1，2,3]三唑并[4,5-b]批啶-5-基）亚乙 基）肼硫代甲酰胺： 2-(1-(3-(喹啉-6-基甲基）-3Η-[1，2,3]三唑并[4,5-b]批啶-5-基）亚乙基）肼羧 酸甲酯： 1-(3-((7-氟喹啉-6-基）甲基）-3Η-[1，2, 3]三唑并[4, 5-b]批啶-5-基）乙酮肟： 1-(3-((7-氟喹啉-6-基）甲基）-3Η-[1，2, 3]三唑并[4, 5-b]批啶-5-基）乙酮O-甲 基月亏： 1-(3-((7-氟喹啉-6-基）甲基）-3Η-[1，2,3]三唑并[4,5-b]吡啶-5-基）乙酮 0-2-羟乙基肟： 1-(3-(喹啉-6-基甲基）-3Η-[1，2,3]三唑并[4,5-b]批啶-5-基）乙酮0-2-羟乙基 肟： 1-(3-(喹啉-6-基甲基）-3Η-[1，2, 3]三唑并[4, 5-b]批啶-5-基）乙酮0-2-氨基乙 基月亏： 1-(2-(1-(3-(喹啉-6-基甲基）-3Η-[1，2, 3]三唑并[4, 5-b]批啶-5-基）亚乙基氨 基氧基）乙基）脈： 1-(3-((7-氟喹啉-6-基）甲基）-3Η-[1，2, 3]三唑并[4, 5-b]批啶-5-基）乙酮0-甲 基肟盐酸盐： 1-(3-((7-氟喹啉-6-基）甲基）-3!1-[1，2,3]三唑并[4,5-13]批啶-5-基）乙酮肟盐 酸盐： 1- (3-((7-氟喹啉-6-基）甲基）-3Η-[1，2,3]三唑并[4,5-b]吡啶-5-基）乙酮 0-2-羟乙基肟盐酸盐： N-(3-二甲氨基-丙基）-4-(3-喹啉-6-基甲基-3H-[1，2,3]三唑并[4,5-b]批 啶-5-基）-苯甲酰胺二盐酸盐： 或其药学上可接受的盐。
29. -种化合物，其选自： 2- 氯-N-(2-(二甲氨基）乙基）-4-(3-(喹啉-6-基甲基）-3H-咪唑并[4,5-b]批 啶-5-基）苯甲酰胺： 2-氯-N-(3-(二甲氨基）丙基）-4-(3-(喹啉-6-基甲基）-3H-咪唑并[4,5-b]批 啶-5-基）苯甲酰胺： 2-氯-N-甲氧基-4-(3-(喹啉-6-基甲基）-3H-咪唑并[4, 5-b]批啶-5-基）苯甲酰 胺： N-(2-(二甲氨基）乙基）-2,6-二氟-4-(3-(喹啉-6-基甲基）-3H-咪唑并[4, 5-b] 吡啶-5-基）苯甲酰胺： 2,6-二氟-N-甲氧基-4-(3-(喹啉-6-基甲基）-3H-咪唑并[4,5-b]吡啶-5-基）苯 甲酰胺： 1- (3-(喹啉-6-基甲基）-3H-咪唑并[4, 5-b]批啶-5-基）乙酮： 2- (1-(3-(喹啉-6-基甲基）-3H-咪唑并[4,5-b]批啶-5-基）亚乙基）肼甲酰胺： 2-(1-(3-(喹啉-6-基甲基）-3H-咪唑并[4,5-b]批啶-5-基）亚乙基）肼硫代甲酰 胺： (R) -2-氟-N- (2-羟基丙基）-4- (3-(喹啉-6-基甲基）-3H-咪唑并[4, 5-b]批 啶-5-基）苯甲酰胺 (S) -2-氟-N- (2-羟基丙基）-4- (3-(喹啉-6-基甲基）-3H-咪唑并[4, 5-b]批 啶-5-基）苯甲酰胺 N- (2-羟基-乙氧基）-2-甲基-4- (3-喹啉-6-基甲基-3H-咪唑并[4, 5-b]批 啶-5-基）_苯甲酰胺 N-(2-羟基-2-甲基-丙氧基）-2-甲基-4-(3-喹啉-6-基甲基-3H-咪唑并[4, 5-b] 吡啶-5-基）-苯甲酰胺 2_氯-N-(2-羟基-乙氧基）-4-(3-喹啉-6-基甲基-3H-咪唑并[4, 5-b]吡 啶-5-基）_苯甲酰胺 2_氯-N-(2-羟基-2-甲基-丙氧基）-4-(3-喹啉-6-基甲基-3H-咪唑并[4, 5-b]批 啶-5-基）_苯甲酰胺： 或其药学上可接受的盐。
30. -种化合物，其选自： 6-((5-(4-氨甲酰基-3,5-二氟苯基）-3Η-[1，2,3]三唑并[4,5-b]吡啶-3-基）甲 基）喹啉1-氧化物： 6-((5-(4-氨甲酰基-3-氯苯基）-3Η-[1，2,3]三唑并[4,5-b]吡啶-3-基）甲 基）-7_氟喹啉1-氧化物： 2.6- 二氟-4-(3-(喹啉-6-基甲基）-3Η-[1，2, 3]三唑并[4, 5-b]批啶-5-基）苯甲 酰胺2, 2, 2-三氟乙酸酯： 2_ 氯-4-(3-((2-氧代-1，2-二氢喹啉-6-基）甲基）-3Η-[1，2, 3]三唑并[4, 5-b]批 啶-5-基）苯甲酰胺： 2,6_ 二氟-4-(3-((2-氧代-1，2-二氢喹啉-6-基）甲基）-3Η-[1，2,3]三唑并[4， 5-b]批啶-5-基）苯甲酰胺： 4-(3-(苯并[(1]噻唑-6-基甲基）-3!1-[1，2,3]三唑并[4,5-13]批啶-5-基）-2,6-二 氟苯甲酰胺： 2.6- 二氟-4-(3-((7-氟喹啉-6-基）甲基）-3Η-[1，2, 3]三唑并[4, 5-b]批啶-5-基） 苯甲酰胺： 2_氯-4-(3-(喹啉-6-基甲基）-3H-咪唑并[4, 5-b]批啶-5-基）苯甲酰胺： 2_氯-4-(3-(喹啉-6-基甲基）-3H-咪唑并[4, 5-b]批啶-5-基）苯甲酰胺盐酸盐： 2.6- 二氟-4-(3-(喹啉-6-基甲基）-3H-咪唑并[4, 5-b]批啶-5-基）苯甲酰胺： 2_氯-4-(3-(喹啉-6-基甲基）-3H-咪唑并[4, 5-b]批啶-5-基）苯甲酸甲酯： 2_氯-4-(3-(喹啉-6-基甲基）-3H-咪唑并[4, 5-b]批啶-5-基）苯甲酸： 2-氯-N-乙基-4-(3-(喹啉-6-基甲基）-3H-咪唑并[4,5-b]批啶-5-基）苯甲酰 胺： 2.6- 二氟-4-(3-(喹啉-6-基甲基）-3H-咪唑并[4, 5-b]批啶-5-基）苯甲酸甲酯： 2.6- 二氟-4-(3-(喹啉-6-基甲基）-3H-咪唑并[4, 5-b]吡啶-5-基）苯甲酸： N-乙基-2,6-二氟-4-(3-(喹啉-6-基甲基）-3H-咪唑并[4, 5-b]批啶-5-基）苯甲 酰胺： 2-氯-N-甲基-4-(3-(喹啉-6-基甲基）-3H-咪唑并[4,5-b]批啶-5-基）苯甲酰 胺： 2-甲基-4-(3-(喹啉-6-基甲基）-3H-咪唑并[4, 5-b]批啶-5-基）苯甲酰胺： 2_氯-4-(3-(喹啉-6-基甲基）-3H-咪唑并[4, 5-b]批啶-5-基）苯甲酰胺2, 2, 2-三 氟乙酸酯： 2-氯-4-(2-甲基-3-(喹啉-6-基甲基）-3H-咪唑并[4,5-b]批啶-5-基）苯甲酰 胺： 2_氯-4- (3- (1-(喹啉-6-基）乙基）-3H-咪唑并[4, 5-b]批啶-5-基）苯甲酰胺： 2_氯-4-(3-((7-氟喹啉-6-基）甲基）-3H-咪唑并[4, 5-b]批啶-5-基）苯甲酰胺： 2_氯-4-(3-((5, 7-二氟喹啉-6-基）甲基）-3H-咪唑并[4, 5-b]批啶-5-基）苯甲 酰胺： 4-(3-喹啉-6-基甲基-3H-咪唑并[4, 5-b]批啶-5-基）-2-三氟甲基-苯甲酰胺 4_ [3-(7-氟-喹啉-6-基甲基）-3H-咪唑并[4, 5-b]批啶-5-基]-2-甲基-苯甲酰 胺 4_ [3-(7-氟-喹啉-6-基甲基）-3H-咪唑并[4, 5-b]批啶-5-基]-2-三氟甲基-苯 甲酰胺 4-[3-(5, 7-二氟-喹啉-6-基甲基）-3H-咪唑并[4, 5-b]吡啶-5-基]-2-甲基-苯 甲酰胺 4- [3-(5,7_二氟-喹啉-6-基甲基）-3H-咪唑并[4,5-b]批啶-5-基]-2-三氟甲 基-苯甲酰胺 4_ [3-(7-氟-喹啉-6-基甲基）-3H-咪唑并[4, 5-b]批啶-5-基]-2-甲基-苯甲酰 胺盐酸盐 2,N-二甲基-4-(3-喹啉-6-基甲基-3H-咪唑并[4, 5-b]批啶-5-基）-苯甲酰胺 5- (3-喹啉-6-基甲基-3H-咪唑并[4, 5-b]批啶-5-基）-吡啶-2-羧酸甲酰胺 5-(3-喹啉-6-基甲基-3H-[1，2,3]三唑并[4,5-b]批啶-5-基）-2,3_二氢-异吲 哚-1-酮 5-(3-喹啉-6-基甲基-3H-咪唑并[4, 5-b]批啶-5-基）-2, 3-二氢-异吲哚-1-酮 或其药学上可接受的盐。
31. -种药物组合物，其包含根据权利要求1-30中任一项所述的化合物和药学上可接 受的载体。
32. 根据权利要求31所述的药物组合物，进一步包含一种或多种另外的治疗剂及其混 合物。
33. 根据权利要求32所述的药物组合物，其中所述一种或多种另外的治疗剂为抗癌 齐U、抗炎剂、免疫抑制剂、类固醇、非类固醇抗炎剂、抗组胺剂、止痛剂或其混合物。
34. 根据权利要求1-30中任一项所述的化合物在生产治疗将受益于抑制激酶催化活 性的疾病、病症或病状的药物中的用途。
35. 根据权利要求34所述的化合物的用途，其中所述激酶为c-Met激酶。
36. -种抑制细胞中HGF/c-Met激酶信号传导途径的方法，其包括使所述细胞与根据 权利要求1-30中任一项所述的化合物接触。
37. -种抑制细胞的增殖活性的方法，其包括使所述细胞与根据权利要求1-30中任一 项所述的化合物接触。
38. -种抑制患者体内肿瘤生长的方法，其包括向所述患者施用治疗有效量的根据权 利要求1-30中任一项所述的化合物。
39. -种抑制患者体内肿瘤转移的方法，其包括向所述患者施用治疗有效量的根据权 利要求1-30中任一项所述的化合物。
40. -种治疗c-Met相关疾病或病症的方法，其包括向有需要的受试者施用有效量的 根据权利要求1-30中任一项所述的化合物的步骤。
41. 根据权利要求40所述的方法，其进一步包括同时或依次向有需要的受试者施用至 少一种其它抗癌剂、抗炎剂、免疫抑制剂、类固醇、非类固醇抗炎剂、抗组胺剂、止痛剂或其 混合物的步骤。
42. 根据权利要求40或41所述的方法，其中所述c-Met相关疾病或病症为免疫系统相 关疾病，包括炎症、癌症或其它增生性疾病的疾病或病症，肝脏疾病或病症或肾脏疾病或病 症。
43. -种治疗患者癌症的方法，其包括向所述患者施用治疗有效量的根据权利要求 1-30中任一项所述的化合物。
44. 根据权利要求43所述的方法，其中所述癌症为癌、肌肉骨骼肉瘤、软组织肉瘤或造 血系统恶性肿瘤。
45. 根据权利要求44所述的方法，其中所述癌症为膀胱癌、乳腺癌、结肠癌、肾癌、肝 癌、肺癌、小细胞肺癌、食管癌、胆囊癌、卵巢癌、胰腺癌、胃癌、宫颈癌、甲状腺癌、前列腺 癌、皮肤癌、鳞状细胞癌；胆管癌、间充质细胞来源的肿瘤、纤维肉瘤、横纹肌肉瘤；中枢和 外周神经系统的肿瘤,星细胞瘤、神经母细胞瘤、神经胶质瘤、神经鞘瘤；黑素瘤、精原细胞 瘤、畸胎癌、骨肉瘤、着色性干皮病、角化棘皮瘤、甲状腺滤泡癌和卡波西肉瘤（Kaposi's sarcoma)、滑膜肉瘤、横纹肌肉瘤、MFH/纤维肉瘤、平滑肌肉瘤、多发性骨髓瘤、淋巴瘤、成胶 质细胞瘤、星细胞瘤、黑素瘤、间皮瘤、肾母细胞瘤（Wilm'stumor)、淋巴系的造血系统肿 瘤、白血病、急性淋巴细胞白血病、急性成淋巴细胞白血病、B细胞淋巴瘤、T细胞淋巴瘤、霍 奇金淋巴瘤（Hodgkin'slymphoma)、非霍奇金淋巴瘤（non-Hodgkinslymphoma)、毛细胞 淋巴瘤和伯基特氏淋巴瘤（Burkett'slymphoma);骨髓细胞系的造血系统肿瘤、急性骨 髓性白血病、慢性骨髓性白血病、骨髓增生异常综合征或早幼粒细胞性白血病。
【文档编号】A61K31/437GK104321322SQ201380022471
【公开日】2015年1月28日 申请日期:2013年2月27日 优先权日:2012年3月30日
【发明者】斯瓦鲁普·库马尔·文卡塔·萨蒂亚·瓦卡拉恩卡, 达纳帕兰·纳加拉特纳, 斯里坎坦·维斯瓦纳德哈, 买雅潘·木特胡帕拉尼亚潘, 戈文达拉朱卢·巴布, 普拉尚·K·巴瓦拉 申请人:理森制药股份公司