一类新型的crac通道调节剂、其制备方法和用图
【技术领域】
[0001] 本发明涉及药物领域，具体地，本发明提供了一类新型的CRAC通道调节剂、及其 制备方法和用途。
【背景技术】
[0002] 巧释放激活的巧（^calciumrelease-activatedcalcium,CRAC)通道是一种由细 胞内巧库控制开放的，能够介导巧库耗竭之后的Ca2+内流，使[Ca2%持续升高，W完成特定 的细胞反应W及重新填充巧库的细胞膜上的离子通道，隶属于巧库操纵巧通道家族。CRAC 通道是由位于内质网巧时膜上的、可感应邸内巧库水平变化的STIMl蛋白和位于细胞质 膜上的、组成CRAC通道的核必ORAIl蛋白组成。CRAC通道主要在免疫细胞中发挥关键功 能，与免疫相关疾病、哮喘、肿瘤转移有关。早在1994年，人们发现，某些免疫缺陷病病人的 T细胞不能检测到CRAC电流（IfMe)。2001年StefanFeske等通过分析基因表达变化，发现 送些免疫缺陷病人不同于正常人的T细胞，用PMA和ionomycin刺激后，免疫缺陷病人来源 的T细胞不能表达由巧调蛋白传递巧信号、激活的下游基因。送表明CRAC通道不是简单调 节胞内巧水平，而是参与调控T细胞的激活、基因表达W及细胞因子分泌等关键功能。2006 年，StefanFeske等证实上述提到的免疫缺陷病人，其ORAIl基因突变造成了CRAC通道功 能缺失，干扰了免疫细胞正常发挥功能，从而引起了送些病人的免疫缺陷。2009和2010年， CapucinePicard和StefanFeske综述了临床研究的结果，表明ORAIl和STIMl突变均可 导致免疫缺陷病的发生；值得注意的是，ORAIl基因突变病人除了免疫系统功能异常W外， 身体主要器官和其他系统基本正常。基于上述研究，尤其是ORAIl突变病人主要临床表现 为免疫缺陷，人们推测CRAC通道主要在免疫细胞中发挥着关键的作用，CRAC通道可作为新 型免疫调节剂开发的祀点。
[0003] 近年来，很多化合物如SKF-96365及其类似物，2-APB及其类似物，Synta66及BTP 2 (YM58483)均被报道具有抑制CRAC通道的活性，但是送些化合物大都参与干扰其他离子 通道，不是特异CRAC通道抑制剂；而且所有的送些已知CRAC通道抑制剂，不能区分是革己向 于ORAIl，还是祀向于STIMl来发挥抑制功能。因此，所有送些已知的CRAC通道抑制剂临床 应用价值有限。到目前为止，只有化IciMedica生物技术公司披露新型的选择性CRAC通道 小分子抑制剂CM2489(第一个用于人体试验的CRAC通道抑制剂，目前处于一期临床）用于 治疗斑块状银屑病的相关数据，但其确切的结构尚未公布。
[0004] 而目前已知的具有激活CRAC电流作用的化合物只有霍乱毒素和毒胡萝h素及低 浓度（1-5UM)的2-APB，未见小分子CRAC通道增强剂报道。
[0005] 由此可见，寻找全新结构的、高效的CRAC通道小分子调节剂，对免疫活性研究具 有重要意义。
【发明内容】
[0006] 本发明的目的是提供一种能促使开放的CRAC通道进一步开放的ORAIl特异的小 分子化合物。
[0007] 本发明的第一方面，提供了一种如下式I所示的化合物；
[0008]
[0009] 其中，Ri选自：H，取代或未取代的Ci-Cs烷基；Cs-Ce环烷基，Cz-Cs链帰基，Cz-Cs链 快基，未取代或取代的予基；
[0010] 或Ri与其相邻的N、和C原子一起构成苯并五元杂环或苯并六元杂环的并环结构； 较佳地，所述并环结构包括；Ri与其相邻的
一起形成的
或者
-所示的并环结构；
[0011] 其中，所述取代指基团上的一个或多个氨原子被选自下组的取代基取代：因素、居 基、未取代的或被一个或多个因素原子取代的C1-C4烷基、未取代的或具有一个多个W下取 代基的苯基；因素、居基、C1-C4烷基、C1-C4烷氧基；
[001引 Rz和Rs独立地选自下组化取代或未取代Ci-Cs烷基，居基、因素原子、氯基、硝基、 取代或未取代Ci-C,烷氧基、取代或未取代C1-C4烷氧基撰基；其中，所述的取代指一个或多 个氨原子被选自下组的取代基取代；因素、0H、氯基、硝基、Ci-Cz烷基；
[0013]Ra选自下组；H，取代或未取代C1-C4链烷基，取代或未取代的Cz-Cg链帰基、取代或 未取代的C2-C4链快基；其中，所述的取代指一个或多个氨原子被选自下组的取代基取代： 因素、C1-C4烷基、苯基、硝基；
[0014]Rs选自下组：取代或未取代的C1-C4烷基、帰丙基、取代或未取代的化巧基、取代或 未取代的蔡基、取代的苯基、或咕与Y-起形成未取代或取代的
结构；其中， 所述的取代指一个或多个氨原子被选自下组的取代基取代；因素、Ci-Ce烷基、Cs-Ce环烷基、Ci-Ce烷氧基、硝基、C1-C4因代烷基、甲礙醜基、C1-C4烷氧基撰基、化巧基、喔吩基、未取代的 或具有一个多个W下取代基的苯基：因素、未取代的或被一个或多个因素原子取代的C1-C4 烷基、未取代的或被一个或多个因素原子取代的C1-C4烷氧基；
[001引Re、咕各自独立地选自下组：H或甲基；或Re与咕共同形成四元环状结构；
[001 引X为0,S或NH;
[0017] Y为不存在，邸2、0或NRi。，其中Rio选自下组；H、Ci-C4链烷基、C1-C4环烷基、C1-C4 链帰基；或Ri和Ric共同构成-畑2)。-结构；其中，所述的n为1-8的整数；
[001引n为0、1、或 2。
[0019] 在另一优选例中，Rs为
其中，Rs选自H、叔了基、C1-C4烷氧基或因素原 子；
[0020] 尺9、R/选自；H、环丙基、Ci-Ce烷氧基、因素，硝基、S氣甲基、甲礙醜基、Ci-Cz焼 基，C1-C4烷氧基撰基、化巧基、喔吩基、未取代的或具有一个多个W下取代基的苯基；因素、 C1-C4烷基、C1-C4烷氧基；
[002。或当Rs、R9和IV中的任意两个位于邻位时，与相邻的碳原子共同构成五元或六元 环状结构；较佳地，所述的五元或六元环状结构六元芳环。
[0022] 在另一优选例中，所述的苯并五元杂环或苯并六元杂环为苯并的、含氮的五元或 六元饱和杂环。
[0023] 在另一优选例中，Rz选自下组；H、因素原子；
[0024] Rs选自下组化Ci-Cz烷基，居基、因素原子，H氣甲基，氯基，硝基，Ci-C,烷氧基、 烷氧基撰基。
[00巧]在另一优选例中，所述的取代苯基包括；2, 4,6-H甲基取代苯基、2, 4,6-H氣取 代苯基。
[0026] 在另一优选例中，所述的式I化合物具有如下式II所示的结构：
[0027]
[002引其中，Ri选自；H、Ci-Cj连烷基、C3-C4环烷基、C2-C4链帰基、帰丙基、快丙基、居基取 代Ci-Ce烷基；
[0029]Rz选自H、因素原子；
[0030] Rs选自化Ci-Cz烷基、居基、因素原子、Ci-C,烷氧基；
[0031]Ra选自；C1-C4链烷基、C2-C4链帰基、C2-C4链快基；
[00础Rs选自；4-取代化巧基、2-取代蔡基、2, 4,6-;甲基取代苯基、2, 4,6-;氣取代苯
[0033]Rs选自H、叔了基或因素原子；
[0034]Rg选自：甲基、因素、硝基、二氣甲基、甲礙醜基，C1-C4烷氧基撰基。
[003引Rio选自H、甲基、帰丙基。
[0036] 在另一优选例中，所述的式I化合物具有W下式III所示的结构：
[0037]
[00測其中，Ri选自；H、C1-C4烷基、C2-C4链帰基、居基取代烷基；
[0039] Rz选自H、因素原子；
[0040] Rs选自化居基、因素原子，烷氧基；
[0041] Ra选自；C1-C4链烷基、C2-C4链帰基、C2-C4链快基；
[0042] Rs选自H、因素原子；
[004引Rs选自：因素，硝基、C1-C4烷氧基撰基；
[0044] Rio选自H、甲基。
[0045] 在另一优选例中，所述的式I化合物选自下组：
[0048] 本发明的第二方面，提供了一种如本发明第一方面所述的式I化合物的制备方 法，所述方法包括步骤：
[0049]
[0050] (I)在惰性溶剂中，在碱和缩合剂存在下，用式Ia化合物和式Ib化合物反应，得到 式I化合物；
[005。 其中，Z选自下组；0H、Cl,其余各基团的定义如上文中所述；
[0052]或所述方法包括步骤：
[0054] (2a)在惰性溶剂中，用式Id化合物与式Ie化合物反应，得到式Ic化合物；
[0056] 和任选的步骤（2b)在惰性溶剂中，用式Ic化合物与RiJ反应，得到式I化合物；
[0057]其中，R选自下组；-NCO、-NCS、-畑2;
[0058]M选自下组；碳原子、氮原子；
[0059] Ri选自下组；H，取代或未取代的Ci-Cs烷基；Cs-Ce的环烷基，Cz-Cs的链帰基，Cz-Cs 的链快基，苯环取代的予基，或-H-HCl;
[0060] Rs选自H、叔了基、C1-C4烷氧基或因素原子；
[00川R9和IV各自独立地选自；H、环丙基、C1-C4烷氧基、因素、硝基、S氣甲基、甲礙醜 基、Ci-Cz烷基，C1-C4烷氧基撰基、化巧或喔吩；
[006引或当Rs、R9和IV中的任意两个位于邻位时，与相邻的碳原子共同构成五元或六元 环状结构；较佳地，所述的五元或六元环状结构六元芳环；
[006引较佳地，当Ri为H时，R为-畑2;
[0064] 其余各基团的定义如上文中所述；
[0065] 或所述方法包括步骤：
[0066]
[0067] 做在惰性溶剂中，用式If化合物与NH4CI进行反应，得到式I化合物；
[0068] 其中，Ri为氨原子，其余各基团的定义如本发明第一方面中所述：
[0069] 或所述方法包括步骤：
[0070]
[007。 （4a)在惰性溶剂中，用式比化合物与式Ij化合物反应，得到式Ig化合物；
[0072]
[0073] 和任选的（4b)在惰性溶剂中，用式Ig化合物与RiJ反应，得到式I'化合物；
[0074] 其中，a= 1或2,其余各基团的定义如上文中所述。
[0075] 在另一优选例中，所述步骤（1)在碱和/或缩合剂存在下进行，较佳地，所述的缩 合剂选自下组：固体H光气、EDCI、HOBt、邸CI、DMAP。
[0076] 在另一优选例中，当R为-NCO时，所述步骤（2a)在DCM存在下进行。
[0077] 在另一优选例中，当R为-NHz且Ri为H时，所述步骤（2a)在选自下组的一种或多 种试剂存在下进行；H己胺、TEA、DCM。
[0078] 在另一优选例中，当R为-NH2时，所述步骤（2a)在缩合剂存在下进行，较佳地，所 述的缩合剂选自下组：固体H光气、CDI。
[0079] 在另一优选例中，当Ri为-H-HCl且Ra相连的碳原子具有手性时，所述步骤（2a) 在碱存在下进行，较佳地，所述的碱为H己胺。
[0080] 在另一优选例中，所述步骤（3)在DMF溶剂中进行。
[0081] 在另一优选例中，所述步骤（4a)在DCM存在下进行。
[0082] 在另一优选例中，所述的步骤（2b)和步骤（4b)在碱存在下进行；较佳地，所述的 碱为NaH。
[0083] 在另一优选例中，在所述步骤（2a)中，所述的式Id化合物是通过W下方法制备 的：
[0085] (2a-l)在惰性溶剂中，用式Id-2化合物与醋酸倭或Ri-NHz进行缩合反应，得到式 Id-I化合物；
[0086] (2a-2)在惰性溶剂中，在还原剂存在下，用式Id-I化合物进行还原反应，得到式 Id化合物；
[0087] 或所述的式Id化合物是通过W下方法制备的：
[0089] (2a-3)在惰性溶剂中，在碱存在下，用式Id-4化合物与氯甲酸己醋在碱存在下进 行取代，得到式Id-3化合物；
[0090] (2a-4)在惰性溶剂中，在还原剂存在下，用式Id-3化合物进行还原反应，得到式 Id'化合物；
[0091] 或所述的式Id化合物是通过W下方法制备的：
[0093] (2a-5)在惰性溶剂中，用式Id-6化合物与的畑2或RiNHOH-HCI进行缩合，得到式 Id-5或式Id-5'化合物；
[0094] 和任选的（2a-6)在惰性溶剂中，用式Id-5或Id-5'化合物与金属试剂RaM进行 反应，得到式Id化合物；
[0095] 或所述的式Id化合物是通过W下方法制备的：
[0096]
[0098] (2a-7)在惰性溶剂中，在路易斯酸存在下，用式Id-9化合物与手性叔了基亚礙醜 胺进行缩合，得到手性式Id-8化合物；
[0099] (2a-8)在惰性溶剂中，在还原剂存在下，用式Id-8化合物进行还原反应，得到式 Id-7化合物；
[0100] (2a-9)在惰性溶剂中，在酸性环境下，用式Id-7化合物进行脱保护，得到式Id' ' 化合物；
[010。 上述各式中，所述的Ma为镇，裡或锋，Ri如本发明第二方面中所述，其余各基团的 定义如本发明第一方面中所述。
[0102] 在另一优选例中，所述的Ra为氨原子。
[0103] 在另一优选例中，在步骤（2a-l)中，当反应所用试剂为NHaOAc时，所述的Ri为H。
[0104] 在另一优选例中，在步骤（2a-l)中，当反应所用试剂为Ri-NHz时，所述的Ri不为 H。
[010引在另一优选例中，在步骤（2a-l)中，所述的反应在NaBHsCN存在下进行。
[0106] 在另一优选例中，在步骤（2a-l)中，所述的式Id-2化合物是用如下式所示的醒与 R4AX'化合物反应制备的；其中，所述的A为镇、娃或锋，X'为因素；
[0107]
[0108] 在另一优选例中，在步骤（2a-2)中，所述的还原剂选自下组；氯基测氨化钢、醋酸 测氨化钢。
[0109] 在另一优选例中，在步骤（2a-3)中，所述的碱选自下组；H己胺、二异丙基己基 胺、DMAPo
[0110] 在另一优选例中，在步骤（2a-4)中，所述的还原剂选自下组；氨化铅裡、DIBAL-H。
[0111] 在另一优选例中，在步骤（2a-5)中，当用RiNHOH-HCI进行缩合反应时，所述的缩 合反应在碱存在下进行；较佳地，所述的碱选自下组；化巧、H己胺、DMAP。
[0112] 在另一优选例中，在步骤（2a-6)中，当用Id-5'化合物进行反应时，所述的步骤 (2a-6)还包括：在Id-5'化合物与金属试剂RaMs进行反应后，对所得到的产物进行还原，得 到式Id化合物。
[0113] 在另一优选例中，在步骤（2a-7)中，所述的路易斯酸选自下组；Ti(0Et)4、 Ti(O^Pr)4〇
[0114] 在另一优选例中，在步骤（2a-8)中，所述的还原剂选自下组；测氨化钢、四氨化铅 裡。
[011引在另一优选例中，在步骤（2a-9)中，所述的酸性环境指反应体系的PH值范围为 1 -2。
[0116] 在另一优选例中，在所述步骤（2a)中，当所述的R为-NCO时，所述的式Ie化合物 是通过W下方法制备的：
[0117]
[0118] 用式Ie-I化合物进行重排反应，得到式Ie化合物。
[0119] 在另一优选例中，所述的反应在DPPA和/或TEA存在下进行。
[0120] 本发明的第H方面，提供了一种如本发明第一方面所述的化合物，或其药学上可 接受的盐的用途，用于
[0121] (a)制备CRAC通道调节剂；和/或
[0122] 化）制备免疫调节药物。
[0123] 在另一优选例中，所述的CRAC通道调节剂是CRAC通道增强剂或CRAC通道抑制 剂。
[0124] 在另一优选例中，当所述的CRAC通道调节剂作为CRAC通道增强剂时，所述的式I 化合物选自下组；Z监090、C118、C127、C098、C163、C090S、C119、C121、C145、C164、C090R、 C125、C191、C152、C201、C092、C122、C185、C146、C188,或其组合。
[0125] 在另一优选例中，当所述的CRAC通道调节剂作为CRAC通道抑制剂时，所述的式I 化合物选自下组；01d3-4、3-5、3-4S、3-4R、C056、C061、C071、C058、C034、C073、C045、C031、 C031-S、C083、C085、C081、C080、C082、C084,或其组合。
[0126] 在另一优选例中，所述的CRAC通道调节剂是CRAC通道选择性调节剂。
[0127] 在另一优选例中，所述的CRAC通道调节剂的CRAC通道抑制活性ICw值为 《2ymol,较佳地为《0. 5ymol,更佳地为《0. 1ymol。
[0128] 在另一优选例中，所述的CRAC通道调节剂的CRAC通道抑制ICw值为20nmol。
[0129] 在另一优选例中，所述的CRAC通道调节剂的CRAC通道增强活性ECs。值为 《2ymol,较佳地为《0. 5ymol,更佳地为《0. 1ymol。
[0130] 在另一优选例中，所述的CRAC通道调节剂的CRAC通道抑制IC5。值为0. 068Umol。
[0131] 在另一优选例中，所述的CRAC通道调节剂选择性地作用于ORAIl蛋白。
[0132] 在另一优选例中，所述的CRAC通道调节剂选择性地不与STIMl蛋白、0RAI2蛋白 和/或0RAI3蛋白发生作用。
[0133] 本发明的第四方面，提供了一种CRAC通道调节剂，所述的CRAC通道调节剂含有调 节有效量的如本发明第一方面所述的化合物，或其药学上可接受的盐。
[0134] 在另一优选例中，所述的CRAC通道调节剂是CRAC通道增强剂或CRAC通道