10,后者在还原剂如氯基测氨化钢作用下还原亚胺得伯胺1。
[0287] 4:对于商业上不可得的异氯酸醋4,其合成路线如下：
[028引
[0289] 相应的芳香酸11，经过一个改良的化Kius重排后得到异氯酸醋4。
[0290] 路线A中Ri~Rs与通式I中的定义相同。
[0291] 上述实验步骤中的各个反应的反应温度、时间、气氛等反应条件可W由本领域技 术人员根据实际情况确定。
[0292]路线B:
[0294] 商业上可得的仲胺12和异氯酸醋或异硫氯酸醋4直接缩合得到如通式13所示化 合物，所述缩合反应用本领域中的常规方法进行。然后将中间体13在碱性条件NaH下与RsI 反应即得到本发明所述的如通式14所示的化合物。
[0295] 2:对于商业上不可得的仲胺12,其合成路线如下：
[0297] 撰基化合物9与伯胺15缩合到亚胺16,后者在还原剂如氯基测氨化钢作用下还原 亚胺得伯胺12。
[0298] 3:当Ri为甲基或者伯胺1为手性化合物时，仲胺18也可W由W下路线合成：
[0300]伯胺1与氯甲酸己醋在碱如H己胺存在下亲电取代得到氨基甲酸醋17,然后在还 原剂如氨化铅裡作用下还原得到仲胺18。
[0301]路线C:
[0303] 伯胺1与伯胺19在缩合剂如固体H光气或CDI存在下直接缩合得到如通式20所 示化合物。然后将中间体20与相应的测酸或测酸醋经过Suzuki偶联反应即得到本发明所 述的如通式21所示的化合物。
[0304] 路线D--"一锅法";
[0306] 醒8与伯胺15缩合到亚胺22,然后亚胺22与金属试剂反应得到仲胺12,仲胺12 再和异氯酸醋或异硫氯酸醋4直接缩合得到如通式13所示化合物。
[0307] 路线E:
[030引
[0309] 醒8与居胺盐酸盐23在碱如化巧作用下缩合到硝丽24,然后硝丽24与金属试剂 反应得到居胺25,居胺25在还原剂如钢粉作用下还原得到仲胺12,仲胺12再和异氯酸醋 或异硫氯酸醋4直接缩合得到如通式13所示化合物。
[0310] 路线F:
[031。 当X为NH时，相应的化合物合成路线如下：
[0313] 相应的脈类化合物26在H苯基麟及四漠化碳作用下脱水生成碳二亚胺类化合物 27,然后化合物27在氯化倭作用下胺化得到如通式28所示的脈类化合物。
[0314] 路线G:
[0315] 当手性胺不能由手性原料获得时，相应的手性化合物合成路线如下：
[0317] 撰基化合物9与手性叔了基亚礙醜胺在Lewis酸如四己氧基铁作用下缩合得到亚 礙醜胺，后者在还原剂如测氨化钢作用下还原亚胺得手性仲胺，仲胺在弱酸如INHCl的二 氧六环溶液条件下脱除礙醜基保护得伯胺的盐酸盐31，然后化合物31在碱如H己胺存在 下和异氯酸醋或异硫氯酸醋4直接缩合得到如通式5所示化合物。
[0引引路线H:
[0320] 邻苯二甲醜亚胺类化合物32与金属试剂反应得到中间体33,然后中间体33和还 原剂如H己基娃氨在Lewis酸如H氣化测己離存在下还原得到中间体34,该化合物进一步 铅碳还原得到醜胺35,醜胺35在还原剂如甲测焼四氨巧喃作用下还原得到环状仲胺36,仲 胺36再和异氯酸醋或异硫氯酸醋4直接缩合得到如通式37所示化合物。然后将该中间体 37在碱性条件N址下与R8I反应即得到本发明所述的如通式38所示的化合物。
[0321] 路线I:
[0323] 伯胺39与醒40在Lewis酸如四异丙氧基铁作用下缩合得到亚胺41，后者在强酸 如甲酸-己酸酢混合溶液条件下质子化，然后质子化后形成的亚胺离子作为亲电试剂对芳 环进行芳香取代反应得到化合物42,化合物42在强碱如氨氧化钢溶液中脱除甲醜基得到 环状仲胺43,仲胺43再和异氯酸醋或异硫氯酸醋4直接缩合得到如通式44所示化合物。 然后将该中间体44在碱性条件N址下与R8I反应即得到本发明所述的如通式45所示的化 合物。
[0324] CRAC通道增强剂
[0325] 在人ORAIl蛋白结构报道（2012年11月）之前，本发明人采用高通量筛选的方法， 从大量天然或者化学合成小分子化合物库中筛选并进行结构优化和构效关系研究，得到了 一系列的活性高、毒性低的CRAC通道抑制剂及几个潜在的CRAC通道增强剂。其中特别值 得一提的是，化合物3-4和Z监090是特异性祀向于ORAIl而不是STIMl，祀向于ORAIl但不 革己向于0RAI2和0RAI3。虽然CRAC通道抑制剂有多篇文献报道，但是类似Z监090、能促使 开放的CRAC通道进一步开放的、ORAIl特异的小分子化合物还未见有报道。
[0326] 本发明所述的化合物或其药学上可接受的盐可W用于制备CRAC通道增强剂，具 体地，所述的化合物或其药学上可接受的盐可W用于：
[0327] (a)制备CRAC通道调节剂；和/或
[032引 化）制备免疫调节药物。
[0329] 其中，所述的CRAC通道调节剂优选为CRAC通道增强剂或CRAC通道抑制剂。
[0330] 在另一优选例中，所述的CRAC通道调节剂的CRAC通道增强活性ICw值为 《2ymol,较佳地为《0. 5ymol,更佳地为《0. 1ymol,最佳地，所述的CRAC通道调节剂的 CRAC通道抑制ICs。值为20nmol。
[0331] 所述的CRAC通道调节剂是CRAC通道选择性调节剂，较佳地，所述的CRAC通道调 节剂选择性地作用于ORAI1蛋白。在另一优选例中，所述的CRAC通道调节剂选择性地不与 STIMl蛋白、0RAI2蛋白和/或0RAI3蛋白发生作用。
[0332] 所述的CRAC通道增强剂还可W用作免疫调节药物组合物，所述的免疫调节药物 组合物含有有效量的如本发明所述的化合物或其药学上可接受的盐。
[0333] 优选地，所述的药物组合物是免疫抑制药物组合物或免疫增强药物组合物。在另 一优选例中，所述的药物组合物用于治疗选自下组的免疫相关疾病；免疫缺陷疾病、自身免 疫疾病、变态反应疾病、慢性炎症；较佳地，所述的免疫相关疾病选自下组；SCID、败血症、 系统性红斑狼疮、类风湿性关节炎、多发性硬化症、哮喘、鼻炎、湿疹、鼻息肉、炎症性肠病、 慢性炎症。
[0334] 有益效果
[0335] 本发明设计与合成了一类新型的CRAC通道调节剂，体外巧成像实验和化ISA实 验发现该类化合物具有免疫增强或免疫抑制活性，可用于治疗免疫相关的疾病，如SCID、败 血症等免疫缺陷病和系统性红斑狼疮、类风湿性关节炎、多发性硬化症等自身免疫病；及哮 喘、鼻炎、湿疹、鼻息肉、炎症性肠病等变态反应疾病和慢性炎症疾病。
[0336] 下面结合具体实施例，进一步阐述本发明。应理解，送些实施例仅用于说明本发明 而不用于限制本发明的范围。下列实施例中未注明具体条件的实验方法，通常按照常规条 件，或按照制造厂商所建议的条件。除非另外说明，否则百分比和份数按重量计算。
[0337] 在下述制备实施例中，NMR用Varian生产的MerciKry-VxSOOM仪器测定，NMR定 标；SH7.2化pm(CDCl3);质谱用Agilentl200如a化upoleLC/MS液质联用仪；试剂主要 由上海化学试剂公司提供；TLC薄层层析硅胶板由山东烟台会友硅胶开发有限公司生产， 型号服GF254 ;化合物纯化使用的正相柱层析硅胶为山东青岛海洋化工厂分厂生产，型号zcx-l1,200-300 目。
[033引制备实施例1 ;做-1-(4-氯苯基）-3-(1-(4-氣苯基）己基）尿素的合成 (CO15-巧
[0339]
[0340] 将做-1-(4-氣苯基）己胺（4. 6mg，0. 033mmo；L)溶于1. 2血无水二氯甲焼中，氮 气保护下快速加入对氯苯基异氯酸醋（5.Img, 0. 033mmol)，室温揽拌1小时，产生大量白色 固体，TLC检测反应完全，加石油離稀释，过滤得白色固体（S) -1- (4-氯苯基）-3- (1- (4-氣 苯基）己基）尿素 9.Img, 收率94%。lHNMR(300MHz，DMS0-d6):5 8.50(s，NH)，7.40-7. 35 (m, 3H)，7. 24 化J= 9.OHz, 2H)，7. 18 - 7. 12 (m, 3H)，6. 65 化J= 7.細z，NH)，4.83- 4. 79 (m, 1H), 1. 37 (d,J= 6. 9Hz, 3H).
[0341] 采用与制备实施例1相似的操作，制得下列化合物：
[0342]
[034引将吩喔嗦-10-碳醜氯（l08mg，0.41mmol)溶于4mL二氯甲焼，加入重蒸H己胺 (llSuLO. 82mmol)、2,4-二氣予胺（53uL0. 43mmol)，室温揽拌 1 小时，TLC检测反应 完全，加硅胶拌样，直接硅胶柱层析纯化（PE/化OAc= 5:1)，得白色固体N-化4-二氣予 基）-IOH-吩喔嗦-10-碳醜胺（141mg)，收率92. 8%。
[034引iH^R(300MHz，DMS0-d6):5 7.56 (dd，J = 7.8，1.5Hz，2H)，7.49(dd，J =7.8, 1. 5Hz, 2H)，7. 42 - 7. 31 (m, 3H)，7. 31 - 7. 21 (m, 2H)，7. 20 - 7. 02 (m, 3H, 含NH)，4. 26 (d, J =8. IHz, 2H) . "C NMR (7 5MHz, CDCI3) : 5 164. 0 (dd, J = 31.8，11.7Hz)，160.8(dd，J = 31.8，11.7Hz)，154. 8,138. 8,133. 7，131.3(dd，J = 9.6,6. OHz), 128. 4,127. 5,127. 2,127.0,122. I (dd, J = 14. 7,3.細z), 111.6 (dd, J = 21. 0, 3. 6Hz)，104. 0 (t, J = 25.甜z)，38. 7 (d, J = 3. 3Hz). HR-ESIMS (m/z) : Calcd. for C2化 5F2N2OS+，[M+田+369. 0873, found369. 0868.
[0350] 采用与制备实施例2相似的操作，制得下列化合物：
[0351]
[0355] (I)对甲氧基苯丙丽的合成
[0356]
[0357] 丙醒化41g，7. 06mmol)溶于10血己離，缓慢加入对甲氧基苯基漠化镇（14血， 0. 5MinTHF，7. 06mmol)，室温过夜，TLC检测反应完全，停止反应，加饱和畑典1溶液浑灭 反应，己酸己醋萃取（IOmLX2)，合并有机相，饱和食盐水洗涂后，干燥过滤浓缩，硅胶柱层 析纯化牌/化OAc= 15:1-10:1)得无色油状物1-(4-甲氧基苯基）丙醇（830mg)，收率 70. 7%。
[035引IhNMR(300MHz,CDCI3) 5 7. 26 (d,J=8. 7Hz, 2H)，6.88(d,J= 8. 7Hz, 2H)，4. 54 (t,J=6.6Hz,IH)，3. 80 (s, 3H)，I. 87 -I. 67 (m, 2H)，0. 90 (t,J= 7. 5Hz, 3H).
[035引将1-(4-甲氧基苯基）丙醇（310mg，I.86mm0U溶于20血二氯甲焼，快速加入娃 藻± (485mg)和PCC(482mg，2. 24mmol)，室温揽拌5小时，TLC检测反应完全，直接硅胶柱层 析纯化值CM),得白色固体对甲氧基苯丙丽（276mg)，收率90. 2%。
[0360]IhNMR(300MHz,CDCI3)5 7. 94 (d,J= 9.OHz, 2H)，6. 92 (d,J= 9. OHz, 2H), 3.86(s, 3H), 2. 95 (q,J= 7. 2Hz, 2H),L21 (t,J= 7. 2Hz, 3H).
[0361] (2)I-(4-氯苯基）-3-(I-(4-甲氧基苯基）丙基）尿素的合成
[036引将对甲氧基苯丙丽（276mg，1. 68mmol)溶于15血甲醇中，室温下依次加入己酸倭 (1. 30g，16.Slmol)，氯基测氨化钢巧28mg，8.40mmol)，室温揽拌24小时后，TLC检测反应 完全，停止反应，加浓盐酸至PH< 2,过滤掉固体，滤液浓缩，加水（约IOmL)至固体溶解， 己離萃取（IOmL),水相加固体氨氧化钟至PH> 12,二氯甲焼萃取巧mLX2)，有机相用无水 化S04干燥，浓缩，得1-对甲氧基苯基-1-丙胺（3. 42g)，收率80%，直接进行下步反应。 [0364] 然后按照制备实施例1的方法，W1-对甲氧基苯基-1-丙胺为原料，得到1-(4-氯 苯基）-3-(1-(4-甲氧基苯基）丙基）尿素，收率97. 5%。
[036引Ih醒R(300MHz,DMSO-de) : 58. 49(S,NH)，7. 38 (d,J= 9.OHz, 2H)，7. 24 (d,J=9.OHz, 2H),7. 21 (d,J= 9.OHz, 2H),6. 89 (d,J= 9.OHz, 2H),6. 60 (d,J= 8.IHz,NH),4. 53 (q,J=8.IHz,IH),3. 72 (s, 3H),I.68(dq,J=8.I, 7. 2Hz, 2H),0. 81 (t,J= 7. 2Hz, 3H).HR-ESIMS(m/z) :Calcd.forC口H19CIN2O2化+，[M+Na]+341. 1033,found：Ml. 1039.[0366] 采用与制备实施例3相似的操作，制得下列化合物：
[0372] 制备实施例4 ;I- (4-氯苯基）-3- (I- (4-甲氧基苯基）丙基）-1，3-二甲基尿素和 1-(4-氯苯基）-3-(1-(4-甲氧基苯基）丙基）-1-甲基尿素的合成（C080和C081)
[0374] 将1-(4-氯苯基）-3-(1-(4-甲氧基苯基）丙基）-尿素巧6mg,0. 3mmol)加入 5血无水THF，冷却至0°C加入N址(24mg，0. 6mmol)，加毕升至室温小时，加入贿甲焼（85mg， 0. 6mmol)，室温揽拌5小时，TLC检测原料消失完全，加IN肥1萃灭反应，加己酸己醋萃取 (10血X。，用水（20血X。、饱和食盐水洗，干燥浓缩，硅胶柱层析牌/化OAc= 5:1-3:1) 得白色固体1-(4-氯苯基）-3-(1-(4-甲氧基苯基）丙基）-1,3-二甲基尿素，18. 4mg，产率 17. 6% ;白色固体1-(4-氯苯基）-3-(1-(4-甲氧基苯基）丙基）-1-甲基尿素，84. 2mg，产 率 84. 0%。
[0375] 化合物C080 :?NMR(300MHz，CDCls) : 5 7. 25 化J= 7. 5Hz, 2H)，7. 22 化J= 7. 5Hz, 2H)，6. 95 化J= 8. 7Hz, 2H)，6. 85 化J= 8. 7Hz, 2H)，5. 26 (t,J= 7. 8Hz, 1H)，3. 80 (s, 3H)，3. 18 (s, 3田，2. 26 (s, 3H)，I. 96 -I. 87 (m,IH)，I. 82 -I. 71 (m,IH)，0. 91a,J= 7. 5Hz, 3H). "C NMR(75MHz，CDCls) : 5 162. 3, 159. 0, 145. 9, 132. 0, 129.8, 129.6, 129. 3, 125 .4，113.9,59.8,55.5,40.3,30.8,23.7，11.6.W-ESIMS(m/z):Calcd.forCi9H23ClN2〇2rfe+，[ M+Na]+369. 1：M6, found369. 1337.
[037引化合物C081 :?醒R(300MHz，CDCl3): 5 7. 38(d, J =8. 7Hz，2H)，7. l^d，J =8. 7Hz, 2H), 7. 09 (d, J =8. 7Hz, 2H) ,6. 83 (d, J =8. 7Hz, 2H), 4.68(q, J = 7.8Hz, IH)，4. 45 (d, J = 7.細z, NH)，3. 78 (s, 3H)，3. 21 (s, 3H)，I. 70 - I. 61 (m, 2H)，0. 81扣J =7. 5Hz, 3H). "C NMR(75MHz，CDCls) : 5 158.8, 156. 5, 142. 4, 135.6, 133. 0, 130. 4, 128.8, I 27.7，114.1，60.0,55.4,37.4,29.8，11.0.W-ESIMS(m/z):Calcd.forCisH22ClN2(V，[]\Wl]+3 33. 1370, found333. 1364.
[0377] 采用与制备实施例4相似的操作，制得下列化合物：
[0380] 制备实施例5 :1-(3-异己氧基-4-甲氧基苯基）-3-(1-对甲苯基-丙基）尿素的 合成（C042)
[0381] (1)3-异己氧基-4-甲氧基-苯基异氯酸醋的合成
[0383] 将3-异己氧基-4-甲氧基-苯甲酸（82mg, 0. 33mmol)悬浮于4mL苯中，氮气保护 下加入重蒸H己胺（76ULO. 45mmol)，冰水浴冷却，滴加DPPA(87ULO. 39mmol)，加完后 在(TC揽拌1小时，室温揽拌2小时，加3mL苯稀释，用水、饱和食盐水洗涂，再用无水硫酸镇 干燥1小时。
[0384] 滤去干燥剂后，苯溶液加热回流2小时，TLC检测反应完全，冷却浓缩得3-异己氧 基-4-甲氧基-苯基异氯酸醋，中间体不稳定，直接进行下步反应。
[03财 似1-(3-异己氧基-4-甲氧基苯基）-3-(1-对甲苯基-丙基）尿素的合成
[0386]
[0387] 按照制备实施例I的方法，W3-异己氧基-4-甲氧基-苯基异氯酸醋和按照制备 实施例3的方法合成的1-对甲苯基-1-丙胺为原料，得到1-(3-异己氧基-4-甲氧基苯 基）-3-(1-对甲苯基-丙基）尿素，收率88. 8%。
[038引 咱NMR (300MHz, CDCls) 5 7. 15 - 7. 10 (m, 4田，6. 90 (d, J = 2. 4Hz, 1H)，6. 77化