用于治疗急性冠状动脉综合征的烟酰胺衍生物的制作方法
【专利摘要】烟酰胺衍生物在治疗急性冠状动脉综合征(ACS)中的用途及在这种治疗中使用的药物组合物。
【专利说明】用于治疗急性冠状动脉综合征的烟酰胺衍生物 发明领域
[0001] 本发明涉及本领域已知作为P38激酶抑制剂的化合物的新药物用途。更具体地， 本发明涉及烟酰胺衍生物在治疗急性冠状动脉综合征（ACS)中的用途及在这种治疗中使 用的药物组合物。
[0002] 发明背景
[0003] 术语急性冠状动脉综合征（ACS)指患者经历表现为不稳定型心绞痛（UA)、ST段升 高MI(STEMI)和非ST段升高MI(NSTEMI)的急性冠状动脉缺血。ACS是由冠状动脉血流阻 塞引起的，且是动脉粥样硬化斑块破裂和随后血栓形成的结果。每个指数性（index) ACS事 件都伴有高频率的主要不良心血管事件（MACE)，包括复发性心肌梗死（MI)、中风和死亡。 在最近20-30年中，可用疗法显著地降低了发病率和死亡率；然而，即使在临床研宄中使用 最佳疗法，在出现ACS之后的3个月期间，死亡率、MI率和中风率的组合保持至少6%。
[0004] ACS被认为是一种炎症病症，特征为C-反应蛋白（CRP)(-种全身炎症的生物标 记）的水平升高，和临床表现为冠状动脉斑块破裂的动脉粥样硬化斑块中炎症活性增高。
[0005] 急性冠状动脉综合征的目前护理标准由在急诊室的急性表现（acute presentation)期间使用的试剂（例如，硝酸盐（nitates)、抗血小板剂、抗凝剂和血栓溶解 剂）以及出院后长期使用的处方试剂（例如阻断剂、ACE抑制剂）组成。在住院期间， 经皮介入（PCI:支架和/或血管成形术）和冠状动脉旁路移植术（CABG)也可用于急性护 理。仍然需要新治疗剂，其能填补上述急性治疗剂和长期治疗剂之间空白，即目标为在ACS 事件之后紧接着的时期（例如，至多约3个月）中使用。
[0006]专利申请 W003/068747 (SmithKline Beecham Corporation)公开了 一 系列 用作p38抑制剂的烟酰胺衍生物。其中特别地描述了化合物6-(5_环丙基氨基甲酰 基-3-氟-2-甲基-苯基）-N-(2, 2-二甲基丙基）-烟酰胺。USAN Council使用的该化合 物的非专利名称的表述为losmapimod。
[0007] Cheriyan et al (Circulation. 2011;123:515-523)公开了 losmapimod 改善高胆 固醇血症（hypercholerolesteric)患者中一氧化氮介导的血管舒张。
[0008] 发明简沐
[0009] 在第一个方面，提供一种在以前经历过急性冠状动脉综合征（ACS)事件的受试者 中预防或减少主要不良心血管事件（MACE)的风险或严重程度的方法，包括施用治疗有效 量的化合物6- (5-环丙基氨基甲酰基-3-氟-2-甲基-苯基）-N- (2, 2-二甲基丙基）-烟 酰胺或其药学上可接受盐。
[0010] 在第二个方面，提供一种在以前经历过急性冠状动脉综合征（ACS)事件的受试 者中减少血管炎症和/或稳定动脉粥样硬化斑块的方法，包括施用治疗有效量的化合物 6- (5-环丙基氨基甲酰基-3-氟-2-甲基-苯基）-N- (2, 2-二甲基丙基）-烟酰胺或其药学 上可接受盐。
[0011] 在第三个方面，提供一种在急性冠状动脉综合征（ACS)事件附近和之后（peri and post)保护心肌和改善其功能的方法，包括施用治疗有效量的化合物6-(5_环丙基氨基甲 酰基-3-氟-2-甲基-苯基）-N-(2, 2-二甲基丙基）-烟酰胺或其药学上可接受盐。
[0012] 在本发明的第四个方面，提供用于上述治疗方法的化合物6-(5_环丙基氨基甲酰 基-3-氟-2-甲基-苯基）-N-(2, 2-二甲基丙基）-烟酰胺或其药学上可接受盐。
[0013] 在第五个方面，提供用于上述治疗方法的药物组合物。
[0014] 发明详沐
[0015] 在第一个方面，提供一种在以前经历过急性冠状动脉综合征（ACS)事件的受试 者中预防或减少主要不良心血管事件（MACE)的风险或严重程度的方法，包括施用化合物 6- (5-环丙基氨基甲酰基-3-氟-2-甲基-苯基）-N- (2, 2-二甲基丙基）-烟酰胺，S卩，具有 式⑴的化合物：
【权利要求】
1. 一种在以前经历过急性冠状动脉综合征（ACS)事件的受试者中预防或减少主要不 良心血管事件（MACE)的风险或严重程度的方法，包括施用化合物6-(5-环丙基氨基甲酰 基-3-氟-2-甲基-苯基）-N-(2, 2-二甲基丙基）-烟酰胺或其药学上可接受盐。
2. 根据权利要求1的方法，其中所述MACE为不稳定型心绞痛（UA)。
3. 根据权利要求1的方法，其中所述MACE为ST段升高心肌梗死（STEMI)。
4. 根据权利要求1的方法，其中所述MACE为非ST段升高心肌梗死（NSTEMI)。
5. -种在以前经历过急性冠状动脉综合征（ACS)事件的受试者中减少血管炎症和/ 或稳定动脉粥样硬化斑块的方法，包括施用化合物6-(5-环丙基氨基甲酰基-3-氟-2-甲 基-苯基）-N-(2, 2-二甲基丙基）-烟酰胺或其药学上可接受盐。
6. -种在急性冠状动脉综合征（ACS)事件附近和之后保护心肌和改善其功能的方 法，包括施用化合物6-(5-环丙基氨基甲酰基-3-氟-2-甲基-苯基）-N-(2, 2-二甲基丙 基）_烟酰胺或其药学上可接受盐。
7. 根据权利要求1-6中任一项的方法，其中所述化合物为游离碱的形式。
8. 根据权利要求1-7中任一项的方法，其中所述化合物是静脉内施用的。
9. 根据权利要求1-7中任一项的方法，其中所述化合物是口服施用的。
10. 根据权利要求9的方法，其中在所述急性冠状动脉综合征（ACS)事件之后施用所述 化合物3个月。
11. 根据权利要求1-10中任一项的方法，其中所述化合物与其它治疗剂组合施用。
12. 根据权利要求11的方法，其中所述化合物与抗血小板剂组合施用。
13. -种适于静脉内施用的药物组合物，包含6-(5-环丙基氨基甲酰基-3-氟-2-甲 基-苯基）-N-(2, 2-二甲基丙基）-烟酰胺和一种或多种环糊精。
14. 根据权利要求13的药物组合物，其中所述环糊精为选自羟烷基-e -环糊精和磺基 丁基醚e-环糊精或其混合物的e-环糊精衍生物。
15. 根据权利要求13的药物组合物，其中所述环糊精为羟丙基-e -环糊精。
16. 根据权利要求12-14中任一项的药物组合物，其中6-(5-环丙基氨基甲酰 基-3-氟-2-甲基-苯基）-N- (2, 2-二甲基丙基）-烟酰胺在制剂中的浓度为约0. 4mg/ml。
17. 根据权利要求12-15中任一项的药物组合物，其中所述环糊精的浓度为约15% . w/ Vo
18. -种用于制备如权利要求12-17中任一项所限定的药物组合物的方法，包括： (a) 将化合物6-(5-环丙基氨基甲酰基-3-氟-2-甲基-苯基）-N-(2, 2-二甲基丙 基）_烟酰胺预先溶解在合适的增溶剂中； (b) 使得到的溶液接触包含环糊精与等渗剂的溶液，形成环糊精复合物。
【文档编号】A61K9/00GK104507478SQ201380038150
【公开日】2015年4月8日 申请日期:2013年7月9日 优先权日:2012年7月17日
【发明者】M·吉拉迪, D·格林哈尔希, D·L·斯普雷彻, R·N·威利特 申请人:葛兰素史克有限责任公司