注射用抗生素制剂及其使用方法【专利摘要】本发明涉及组合物，其包含喷沙西林(PNT)或其药学等效物；以及至少一种油性媒介物。【专利说明】注射用抗生素制剂及其使用方法【
技术领域：
】[0001]本发明涉及注射用抗生素制剂及其使用方法，特别地但非特定地涉及泌乳动物的乳腺炎的治疗或预防。【
背景技术：
】[0002]在泌乳期期间，通常通过乳房内（IMM)输注、肌内（IM)或皮下（SC)注射来治疗或预防动物的微生物感染，例如乳牛的乳腺炎。[0003]通常，抗生素例如青霉素或节基青霉素（BP)的前药例如喷沙西林（penethemate,PNT)已被用作首选活性物质来治疗牛乳腺炎。PNT是苄基青霉素的二乙基氨基乙酯。在用于兽药用途的制剂中，PNT以氢碘酸盐（HI)形式掺入。PNTHI用于泌乳期间（UBROYELLOW?,BoehringerIngelheim)和停乳期（dry-offperiod)期间(UBRORED?,BoehringerIngelheim)的乳房内产品，以及泌乳期期间的注射用混悬剂(Mamyzin?,BoehringerIngelheim和Penethaject?,BayerAnimalHealth)中用于治疗乳牛的乳腺炎。[0004]PNT是前药，通过水解从其释放苄基青霉素和二乙基氨基乙醇。该化合物的抗微生物活性仅与苄基青霉素相关。在例如欧洲和新西兰，对于牛乳，最大残留限量（MRL)为4μg/kg(EMEA,BP)。[0005]作为苄基青霉素的前药，氢碘酸喷沙西林因其特定的药代动力学可有效地治疗乳腺炎。肌内给药后，氢碘酸喷沙西林从注射部位吸收，并在进入血液后通过水解部分解离成苄基青霉素和二乙基氨基乙醇。在血液pH(7.2)下，建立平衡，其中91.8%的活性药物以其水解形式（苄基青霉素）存在，其余为喷沙西林。该平衡由苄基青霉素和二乙基氨基乙醇的再缔合保持。在注射后3.76小时迅速达到峰值血清水平（测量为解离的青霉素G)(2003Friton)〇[0006]喷沙西林的未解离形式由于乳（pH6.6-6.8)与血浆（pH7.2)之间存在的pH梯度和其弱碱性状态（pKa=8.4)可容易地越过血乳屏障（blood-milkbarrier)。喷沙西林的亲脂性进一步有助于其通过脂蛋白性（lipo-proteineic)血乳屏障。随着喷沙西林越过血乳屏障，它开始解离，并且这在药物于整个乳房中扩散期间持续进行，从而释放苄基青霉素。由于乳的较低PH，苄基青霉素在乳房中迅速电离（pKa=2.8)，从而以递增的浓度将活性物质捕获在乳房内。[0007]当前市面上出售的用于肌内（頂）或皮下（SC)注射的PNT产品为在使用时用无菌水复原成溶液或悬浮液的粉末的形式（例如Mamyzin?BoehringerIngelheim或Penethaject?BayerAnimalHealth)。这些产品的典型剂量包括三次5gPNT日剂量，或者一次IOg剂量，然后第二天5g剂量。[0008]水性媒介物的使用使得PNT能够在注射部位迅速溶解并因此被快速吸收。对于治疗泌乳期期间的乳腺炎，特别期望的性质包括活性物质的快速吸收、有效的治疗作用和短的残留期（withholdperiod)。喷沙西林跨过血乳屏障并集中在乳房中的能力提供了有效的治疗作用和足够短的残留期。[0009]尽管它们作为治疗活性物质具有功效，但作为包含青霉素或PNT的注射剂，目前可用的组合物的缺点是在从粉末复原成水溶液后其有限的贮存期限（通常仅为2-3天）。这对于使用者而言不方便，使用者必须将粉末复原成液体形式，例如通过从一个小瓶抽出无菌水性媒介物，将液体分配到含有粉末的另一个小瓶中并混合，直到形成溶液或均质悬浮液。一旦产品被复原，它必须在有限的稳定期内使用，否则必须将其丢弃。[0010]目前，市面上还没有用于治疗牛乳腺炎或其它疾病的PNT的即用型頂/SC注射用制剂。开发即用型注射用制剂的显著问题是PNT在水性媒介物中缺乏储存稳定性。对于PNT制剂，已经避免使用非水性媒介物，因为油性媒介物在頂/SC注射后尤其通常提供活性物质的非常缓慢的释放。活性物质的缓慢释放会延长泌乳奶牛的残留期，这是特别不希望的并且可能妨碍产品的商业化。[0011]已公布的专利文献US4,446,144提到，PNT可以在可由水性或油性基质制成的合适媒介物中的悬浮液或溶液形式使用。指明非水性媒介物提供更好的稳定性。US4,446,144中描述的制剂用于肠胃外使用，例如作为水溶液剂或混悬剂给予的注射剂。并未提到用水性制剂获得活性物质或生物等效物的快速释放的需求。[0012]使用非水性媒介物配制用于IM/SC注射的PNT组合物方面的研究非常有限。Edwards,S.J.(1964),TheVeterinaryRecord，第78卷，第17期，583-5记录了肌内注射后乳中的青霉素水平的研究。[0013]需要将PNT复原到水性媒介物中的现有技术产品在给药时活性物质的快速吸收的优点和复原组合物的有限的储存稳定性的缺点方面进行了折衷。[0014]一直需要即用型、具有良好的储存稳定性并且快速释放活性物质的PNT组合物。[0015]本发明的目的是解决上述问题或者至少向公众提供有用的选择。[0016]所有参考文献，包括本说明书中引用的任何专利或专利申请均援引加入本文。没有承认任何参考文献构成现有技术。对参考文献的讨论只是陈述了其作者的主张，并且申请人保留置疑所引用文献的准确性和适当性的权利。应当清楚地理解的是，尽管这里引用了许多现有技术出版物，但在新西兰或任何其它国家，这种引用并不构成对任何这些文献构成本领域公知常识的一部分的承认。[0017]在整篇本说明书中，词语"包含/包括（comprise)"或其变化形式例如"包含/包括（comprises)"或"包含/包括（comprising)"应理解为意指包括所述的要素、整数或步骤，或要素、整数或步骤的组，但不排除任何其它要素、整数或步骤，或要素、整数或步骤的组。[0018]根据随后的描述会清楚本发明的其它方面和优点，随后的描述仅作为实例给出。【
发明内容】[0019]根据本发明的一个方面，提供组合物，其包含：[0020]喷沙西林（PNT)或其药学等效物（pharmaceuticalequivalent);以及[0021]至少一种油性媒介物。[0022]优选地，所述组合物在20°C的温度和Ι/s的剪切速率下用杯筒法（cupcylindermethod)测量的粘度低于3000mPas。[0023]在本文中，油性媒介物还包括仅部分可溶于水的非水性媒介物，例如，优选的油性媒介物是三醋精。三醋精在20°C下的粘度约为23mPas，密度为I.16g/cm3。[0024]优选地，喷沙西林（PNT)或其药学等效物占所述组合物的55%w/v或更小。[0025]优选地，所述组合物包含至少一种抗结剂。[0026]根据本发明的另一个方面，提供组合物，其包含：[0027]喷沙西林（PNT)或其药学等效物；[0028]至少一种油性媒介物；以及[0029]至少一种非增稠的（non-thickening)抗结剂。[0030]根据本发明的另一个方面，提供组合物，所述组合物包含：[0031]喷沙西林（PNT)或其药学等效物；以及[0032]低粘度油性媒介物。[0033]优选地，所述组合物包含喷沙西林（PNT)或其药学等效物的悬浮液。[0034]根据本发明的另一个方面，提供组合物，所述组合物包含：[0035]喷沙西林（PNT)或其药学等效物；以及[0036]至少一种在25°C下的粘度为2.0-100.OmPas的油性媒介物。[0037]本发明人已配制了克服现有技术的PNT组合物的许多缺点的PNT组合物。[0038]本发明提供了PNT的即用型注射用组合物，其可提供与水基注射剂（aqueousbasedinjectable)类似的生物利用度或生物等效性。[0039]本发明的组合物通过使用油性媒介物有利地避免了活性物质的水解。初始研究证明，即使在30°C下储存超过180天后，也基本上没有PNT活性物质的降解或其它稳定性问题。[0040]这是明显优于例如Penethaject?的现有技术制剂的优点，Penethaject?在复原后在25°C下储存时贮存期限仅为约两天（或在2-8°C下储存时，仅为一周）。使用者可将本发明的组合物以即用型液体制剂形式储存在例如预先准备好的注射器中。在大的乳牛场，特别是在产奶季节期间，本发明为本领域提供了优于目前在工业中使用的其它组合物的显著贡献。[0041]本领域中先前已知各种用于递送作为注射用液体的抗生素的油基组合物。使用油来避免由使用水性基质引起的活性物质的水解（即降解，并因此导致差的稳定性）。然而，油的使用已被用于提供活性物质在相对长的时间段的持续释放曲线。[0042]令人惊讶地，本发明提供PNT的快速释放和短的残留期（WHP)。用于治疗/预防泌乳期期间的乳腺炎的水基组合物Penethaject?可提供这两个有利的特征。这与预期的相反。[0043]先前可用的油性注射用制剂具有显著更长的持续释放曲线。[0044]因此，本发明可特别地用于治疗或预防泌乳动物的例如乳腺炎的病症，其中期望快速释放、短的持久性和短的WHP。[0045]另外，还令人惊讶地发现，使用本发明具有类似于且可能优于例如Penethaject?的现有技术水基制剂的生物利用度曲线。由于所需的生物利用度，现有技术一直集中在提供在水基体系中的PNT制剂。同时也预期油性制剂会导致较慢的释放和较长的残留期。[0046]因此，本发明人已经确定了解决适于SC/頂注射用于治疗乳腺炎的PNT组合物的差的稳定性和贮存期限的当前问题的解决方案。本发明还提供用于与通常用于治疗或预防动物泌乳期期间的乳腺炎的其它兽药组合物相比改善WHP和生物利用度特性的方法。[0047]此外，尽管油性媒介物已被用于苄基青霉素（青霉素G)和/或普鲁卡因青霉素(参见中国专利第1517090号），但本发明人的测试已经表明，这些在储存时是化学不稳定的。因此，PNT与三醋精（或其它油性媒介物）的长期稳定性非常出乎预料。[0048]具体地，本发明人的试验已经确定，当用普鲁卡因青霉素代替本发明的优选制剂中的喷沙西林时，所得组合物是化学不稳定的。加速稳定性一个月之后，所述组合物的组分看来似乎快速降解，导致颜色从灰白色变成深黄色，并且形成暗褐色淤泥。降解组分似乎包含气体，从而导致容器由于所得压力而膨胀。因此，认为CN1517090中描述的制剂不是储存稳定的。[0049]三醋精的使用提供了在化学上和在物理上均储存稳定的制剂。单独的三醋精有利地防止了其它油性媒介物制剂的结块问题。加入表面活性剂进一步改善了组合物在储存时的再悬浮性。[0050]发现残留期等同于被称为Mamyzin的已知但不稳定的产品的残留期，并且它是生物等效的。[0051]在整篇本说明书中，术语喷沙西林（PNT)应理解为意指苄基青霉素（BP)的二乙基氨基乙酯前药。BP是本发明中所依赖的抗菌活性剂，并且在工业中已熟知。[0052]已发现，与目前可用的水基喷沙西林组合物相比，油性媒介物在WHP和生物利用度曲线方面给出期望的结果。[0053]油性媒介物的类型和量可选自提供期望的药物释放和/或残留期的任何合适的油性媒介物及其量。[0054]优选地，PNT与油性媒介物的比率为1:1-1:4w/v。[0055]然而，本发明的组合物也可用于治疗类似于用Penthaject?治疗的那些的其它细菌感染，例如牛和马的子宫炎、呼吸道感染和腐蹄病。[0056]优选地，油性媒介物是油酸乙酯、中链甘油三酯或三醋精。[0057]在初始试验期间，例举油酸乙酯以证明本发明的有利特性，即与Penethaject?相比增加的稳定性、以及保持的（如果不是改善的）WHP和生物利用度。[0058]现有技术文献CN101822637公开了使用油酸乙酯作为β-内酰胺抗生素的载体。所述组合物包含2-5%的活性物质、2%的助悬剂、0.1-3%的增稠剂以及例如苄醇的防腐齐?。所述助悬剂包括会增加粘度的硬脂酸铝，并且所述增稠剂据称包括Tween80。[0059]本发明与这篇文献的区别在于它特别地使用氢碘酸喷沙西林，氢碘酸喷沙西林作为β-内酰胺的酯可预期具有不同的性质和载体要求。抗生素的量显著不同，因为当前制齐[J中的20%PNT的最小量与现有技术文献的2-5%导致不同的问题。当使用油酸乙酯作为媒介物时，本发明不使用增稠剂作为助悬剂，而是依赖于表面活性剂来提供组合物的再悬浮性，而不是试图阻止悬浮液的沉降。当使用油酸乙酯时，发现本发明具有长达三个月的长期稳定性。[0060]然而，随后的试验表明，三醋精是远远更好的媒介物，其适于注射并且较不可能引起悬浮PNT的结块。[0061]然而，应理解，可以使用许多不同的油性媒介物，但仍然满足可达成如本文所述的有益结果的要求。[0062]显然，本领域技术人员能够认识到，无需过度实验，可使用其它油性媒介物作为油酸乙酯、中链甘油三酯、三醋精或至少两种油性媒介物的组合的替代。[0063]认为适合使用的媒介物的其它实例包括大豆油、棉籽油、玉米油、葵花籽油、花生油、芝麻油和石蜡油。其它油性媒介物被认为在本发明的范围之内。[0064]优选地，PNT在组合物中的浓度为15%-55%w/v。[0065]最优选地，PNT在组合物中的浓度为20%-35%w/v。[0066]本发明人确定，组合物中PNT的这些优选量可足以以给定的剂量向动物提供约5g活性物质。在先前的研究中，确定该量的PNT可提供类似于Penethaject?的治疗效果。[0067]优选地，PNT的粒径d5Q为1-100微米。[0068]最优选地，PNT的粒径d5(l为8-30微米，其中95%小于50微米。[0069]这是目前可用的Penthaject?制剂中的PNT的近似粒径。这个特征对于帮助提供或改善组合物的生物利用度曲线非常重要。[0070]在一个特别优选的实施方案中，所述组合物包含至少一种防止结块的赋形剂。[0071]令人惊讶的是，包含额外的赋形剂例如某些表面活性剂可以显著改善PNT非水性混悬剂的物理稳定性。例如，在一个优选的实施方案中，聚山梨酯80特别适用。[0072]通常，通过加入标准的抗结剂或增稠剂例如胶体二氧化硅或硬脂酸铝而使混悬剂在物理上稳定化。然而，胶体二氧化娃不应被肠胃外给药（HandbookofPharmaceuticalExcipients)，而硬脂酸铝增稠混悬剂，从而减慢从媒介物的药物释放。这些物质未提供在物理上稳定化PNT混悬剂的实用解决方案。[0073]已发现，三醋精是显著改善PNT混悬剂的物理稳定性并且同时提供令人满意的化学稳定性的媒介物。这是令人惊讶的，因为三醋精部分溶于水（但仍然被认为是油性媒介物），其被预期会导致活性物质的水解。[0074]另一方面，非油性媒介物例如水和丙二醇提供PNT混悬剂的良好的物理稳定性，但对于丙二醇，此类PNT混悬剂在储存期间仅在化学上稳定数天（例如水基Mamyzin)或不到2个月。并且，这不能提供具有可接受的贮存期限的即用型PNT组合物的实用的解决方案。[0075]令人惊讶的是，还发现，油性媒介物例如油酸乙酯或中链甘油三酯与特定赋形剂的组合改善PNT混悬剂的物理稳定性，而不损害化学稳定性。[0076]疏水-亲脂平衡（HLB)值是表面活性剂的溶解度的指示。HLB值越低，表面活性剂的亲脂性或油溶性越强。HLB值越高，表面活性剂的水溶性或亲水性越强。HLB值仅用于非离子表面活性剂。[0077]在不使用三醋精作为油性媒介物（例如代之以油酸乙酯）的制剂中，表面活性剂(surfaceactiveagent)例如乳化剂和表面活性剂（surfactant)则是防止结块（颗粒的团块附聚）所必不可少的。[0078]具有4.3的相对低的HLB值的Span80(脱水山梨醇单油酸酯）可溶于油性媒介物中，但所提供的PNT混悬剂的物理稳定性的改善很少。具有15.0的相对高的HLB值的Tween80(聚山梨酯80)几乎不溶于油性媒介物中，并且显著改善PNT混悬剂的物理稳定性。在油性媒介物中不溶的表面活性剂PEG12油酸酯（HLB为13.7)也显著改善物理稳定性。[0079]令人惊讶的是，已经发现，某些类型的卵磷脂可以显著改善PNT混悬剂的物理稳定性，而其它类型的卵磷脂则不会这样。例如，在油性媒介物中几乎不溶（在室温下）的氢化大豆卵磷脂对PNT混悬剂的物理稳定性具有正性影响，但在油性媒介物中溶解的大豆卵磷脂不会这样。[0080]还发现，向由中链甘油三酯和氢化大豆卵磷脂组成的油性媒介物中加入Span80不会负性地影响PNT混悬剂的物理稳定性，但可以增加PNT的生物利用度。[0081]然而，应理解，可用许多不同的表面活性剂代替上述的那些，但仍提供物理上稳定的PNT混悬剂，而不会损害化学稳定性（其达成如本文所述的有益结果）。本领域技术人员能够容易地确定任何特定的表面活性剂稳定化PNT混悬剂的能力。[0082]另外，包含表面活性剂不会有害地影响组合物的有益的稳定性，也不会影响其短的WHP。[0083]与预期和从油性媒介物的药物释放的典型性质相反，发现从本发明的油性媒介物的PNT释放可与对照的水基制剂一样迅速或甚至更迅速。[0084]该从油性媒介物的快速释放曲线可为重要的，因为它允许PNT的快速吸收，因此提供快速的治疗效果。[0085]优选地，对于非三醋精基制剂，表面活性剂选自疏水-亲脂平衡（HLB)约为7-16的化合物。[0086]更优选地，表面活性剂的HLB高于12。[0087]在以三醋精作为油性媒介物的优选实施方案中，表面活性剂是氢化大豆卵磷脂。应注意，由于卵磷脂含有离子组分，因此不能适当地应用HLB体系。[0088]证明该表面活性剂大幅改善给药后PNT从油性基质的释放（参见最佳实施方式部分中的实施例3)。鉴于本文所例示的结果，本领域技术人员预期，例如HLB在7-16的范围内的与氢化大豆卵磷脂类似的一种或多种表面活性剂也会为当前的组合物提供类似的有益效果。[0089]然而，当以三醋精作为媒介物时，Tween80表现出显著更好的结果。它适合作为抗结块化合物，并且不具有增稠性质。[0090]在优选的实施方案中，包含至少一种防腐剂。例如，可以使用对羟基苯甲酸甲酯和对羟基苯甲酸丙酯或苄醇作为防腐剂。[0091]对于三醋精基制剂，苄醇是优选的，因为它与三醋精充分混合，在油性媒介物中保持其活性，以及适合于注射剂。[0092]防腐剂对于产品的有用性非常重要，因为它允许在多个场合使用即用型组合物。进行研究以测试本发明的产品在从容器取出剂量后的稳定性和无菌性：[0093]在该项研究中，使用具有16G皮下注射针头的IOmL无菌一次性注射器钻孔汲取在室温下储存的包装在IOOmL透明PET小瓶中的喷沙西林混悬剂（根据优选的制剂），每周进行一次，持续四周。每次取出适当量的样品，并在第28天之后，针对物理、化学和微生物特性对剩余的样品进行分析。结果表明，所述喷沙西林混悬剂在室温下经28天重复钻孔汲取后仍然在物理上和在化学上保持稳定。[0094]此外，在28天的使用中的稳定性试验阶段后，重复钻孔汲取并未损害样品的无菌性。[0095]治疗方法[0096]根据本发明的另一个方面，提供用基本上如本文所述的组合物治疗动物以治疗或预防微生物感染的方法，其中所述方法包括将所述组合物肌内或皮下注射到有此需要的动物。[0097]优选地，所述微生物感染是临床前或临床乳腺炎。[0098]优选地，所述治疗方法包括每天5gPNT，重复约3天的剂量方案。[0099]替代的剂量方案可包括在第一天递送IOgPNT作为第一剂量，然后在第二天递送5gPNT的另一剂量。这样的剂量类似于目前对于Penthaject?建议的剂量。[0100]根据本发明的另一个方面，提供制备用于治疗或预防动物的微生物感染的基本上如本文所述的组合物的用途。[0101]制备方法[0102]根据本发明的另一个方面，提供制备基本上如本文所述的组合物的方法，其包括以下步骤：[0103]a)通过以下方式制备油性媒介物：（i)提供油，或（ii)将油和一种或多种表面活性剂在容器中混合，以形成均质的油混合物；以及[0104]b)将活性剂分散在所述油性媒介物中。[0105]任选地，在步骤a)中向所述油性媒介物中加入至少一种防腐剂。优选地，将步骤a)的油性媒介物通过过滤进行杀菌。[0106]优选地，步骤b)利用高剪切分散设备。[0107]组合物的优选的低粘度的附加优点对制备过程有益。[0108]同样，较低的粘度使得在制备组合物后更容易填充例如小瓶或注射器的容器。[0109]优选地，将活性剂微粉化。使用微粉化的活性剂可有助于防止固体在组合物中迅速沉降。【专利附图】【附图说明】[0110]根据随后的描述参照附图会清楚本发明的其它方面，随后的描述仅作为实例给出，其中：[0111]图1在肌内给药Mamyzin后的平均节基青霉素血衆和乳浓度;[0112]图2根据Edwards1965,在肌内给药PNT后的苄基青霉素乳浓度；[0113]Sl在肌内给药不同的PNT组合物后的苄基青霉素乳浓度；[0114]图4在肌内给药不同的PNT组合物后的苄基青霉素血浆浓度；[0115]图5在肌内给药Mamyzin和组合物OTllPNTRTU-d后的苄基青霉素乳浓度；[0116]图6在肌内给药组合物OTllPNTRTU-e、-f和-g后乳中的抑制物质浓度；[0117]Ml在肌内给药组合物〇TllPNTRTU-f和-h后乳中的抑制物质浓度；[0118]图8在肌内给药组合物OTllPNTRTU-i和-j后乳中的抑制物质浓度；[0119]图9在肌内给药Penethaiect以及组合物0TllPNTRTU_e和_k后的苄基青霉素乳浓度；[0120]图10在肌内给药不同剂量方案的组合物OTllPNTRTU-e后的苄基青霉素乳浓度；[0121]图11在肌内给药Penethaject以及组合物OTllPNTRTU-e和-k后的苄基青霉素血浆浓度；[0122]图12相对于Penethaject，在肌内给药组合物OTllPNTRTU-e和-k后苄基青霉素的相对生物利用度；[0123]图13相对于Penethaject，在肌内给药组合物OTllPNTRTU-l、-d、_a和-b后苄基青霉素的相对生物利用度；[0124]凰?在稳定性试验期间PNT从组合物OTl1PNTRTU-1、-d和-η的回收百分比；[0125]图15在稳定件试骀期间PNT从组合物OTl1PNTRTU-0和-P的回收百分比；[0126]图16来自实施例6的苄基青霉素在乳中的消耗。[0127]最伴实施方式[0128]下文给出了例示本发明的多种制剂。[0129]实施例1:本发明的例示件制剂，实施例1中的所有百分比询为％w/w。【权利要求】1.组合物，其包含：喷沙西林（PNT)或其药学等效物；W及至少一种油性媒介物。2.根据权利要求1所述的组合物，其中所述组合物在2(TC的温度和1/s的剪切速率下用杯筒法测量的粘度低于3000mPas。3.根据权利要求1或2所述的组合物，其中所述喷沙西林（PNT)或其药学等效物占所述组合物的55%w/v或更小。4.根据权利要求3所述的组合物，其中喷沙西林（PNT)的浓度为15-55%w/v。5.根据权利要求4所述的组合物，其中喷沙西林（PNT)在所述组合物中的浓度为20-35%w/vo6.根据权利要求1-5中任一项所述的组合物，其包含至少一种抗结剂。7.根据权利要求6所述的组合物，其中所述抗结剂是非增稠的。8.根据权利要求1-7中任一项所述的组合物，其中所述油性媒介物具有低粘度。9.根据权利要求1-8中任一项所述的组合物，其中所述油性媒介物是H醋精。10.根据权利要求1-9中任一项所述的组合物，其中所述组合物呈液体形式。11.根据权利要求1-10中任一项所述的组合物，其中所述喷沙西林（PNT)的粒径dg。为8-30微米。12.根据权利要求1-11中任一项所述的组合物，其中所述组合物包含表面活性剂。13.根据权利要求12所述的组合物，其中所述表面活性剂是聚山梨醋80。14.根据权利要求1-13中任一项所述的组合物，其包含防腐剂。15.根据权利要求14所述的组合物，其中所述防腐剂是予醇。16.根据权利要求1-15中任一项所述的组合物，其包含乳化剂或分散剂。17.根据权利要求16所述的组合物，其中所述乳化剂或分散剂是地0S地oliponH90。18.根据权利要求12-17中任一项所述的组合物，其中所述表面活性剂选自疏水-亲脂平衡（HLB)为7-16的化合物。19.注射器，其包含根据权利要求1-18中任一项所述的组合物。20.根据权利要求19所述的注射器，其包含5g喷沙西林。21.用根据权利要求1-18中任一项所述的组合物治疗动物W治疗或预防微生物感染的方法，其中所述方法包括将所述组合物肌内或皮下注射到有此需要的动物。22.根据权利要求21所述的方法，其中所述微生物感染是临床前或临床乳腺炎。23.根据权利要求21或22所述的方法，其中所述治疗方法包括每天5g喷沙西林重复约3天的剂量方案。24.制备根据权利要求12-17中任一项所述的组合物的方法，其包括W下步骤：a)通过W下方式制备所述油性媒介物；（i)提供油，或（ii)将油和一种或多种表面活性剂在容器中混合，W形成均质的油混合物；W及b)将活性剂分散在所述油性媒介物中。25.根据权利要求24所述的制备方法，其中在步骤a)中向所述油性媒介物中加入防腐剂。26.根据权利要求24或25所述的制备方法，其中在步骤b)中使用高剪切分散设备。27.组合物，其基本上如本文最佳实施方式部分中参考所附实施例和附图所述且如所附实施例和附图所说明。28.注射器，其基本上如本文最佳实施方式部分中参考所附实施例和附图所述且如所附实施例和附图所说明。29.治疗动物的方法，其基本上如本文最佳实施方式部分中参考所附实施例和附图所述且如所附实施例和附图所说明。30.制备方法，其基本上如本文最佳实施方式部分中参考所附实施例和附图所述且如所附实施例和附图所说明。【文档编号】A61P31/04GK104470517SQ201380038000【公开日】2015年3月25日申请日期:2013年7月16日优先权日:2012年7月17日【发明者】F·A·阿拉维,O·博克,R·贾殷,K·南加,I·G·图克申请人:拜耳新西兰有限公司