用于皮肤改善的递送装置和方法与流程

本发明涉及涂药器(applicator)以及其使用方法，所述涂药器包括用于施用包含在改善(augmentation)皮肤上有效的生物相容性陶瓷材料的组合物的微针阵列。特别地，本发明的装置和方法目的在于填充受试者的皮肤的非期望的线、皱纹、凹陷的疤痕和褶纹并且恢复皮肤的年轻饱满。

发明背景

皮肤由表皮和真皮组成。下皮组织位于这些层的下方，所述下皮组织通常不被分类为皮肤的层。下皮组织通常也被称为皮下脂肪层、皮下组织或皮下的组织。最外面的表皮由具有在下方的基底膜的复层扁平上皮组成。其不包含血管，并且通过从真皮扩散提供养分。表皮主要由角质细胞组成，且还存在黑素细胞和朗格汉斯细胞。皮肤的此层作为在身体和外部环境之间的屏障起作用，保持身体中的水并且防止有害的化学品和病原体的穿透。

真皮位于表皮的下方并且包含多种结构，所述多种结构包括血管、神经、毛囊、平滑肌、腺和淋巴组织。真皮(dermis)(或真皮(corium))通常是0.1-3mm厚并且是人类皮肤的主要的组成部分。其由结缔组织(主要地提供支撑的胶原纤维和提供柔性的弹性蛋白纤维)的网络组成。组成真皮的主要的细胞类型是成纤维细胞、脂肪细胞(脂肪存储)和巨噬细胞。

下皮组织位于真皮的下方并且对于将皮肤附接于下方的骨和肌肉并且向皮肤供应血管和神经是重要的。下皮组织由疏松结缔组织和弹性蛋白组成并且包含成纤维细胞、巨噬细胞和脂肪细胞。脂肪细胞在下皮组织的脂肪存储功能中起重要的作用。脂肪充当填充材料并且充当身体与外部环境的隔热材料。

面部老化作为若干因素的结果发生，所述若干因素包括皮肤内的固有的改变、重力的影响、导致形成动态线的面部肌肉活动、皮肤损失或移位、骨损失、组织弹性的损失和暴露于严酷的环境条件(特别地阳光或紫外辐射和污染物)。当表皮开始变薄时，皮肤老化，这引起与真皮的接合部变平。胶原随人老化减少，并且胶原束(其给予皮肤充盈)变得更松散的并且损失强度。当皮肤损失弹性时，其较不能够抵抗伸展。加上重力、肌肉拉动和组织改变，皮肤开始起皱纹。水损失和细胞之间的结合的断裂还减少皮肤的屏障功能，这可以引起皮肤的孔径增加。

已经努力开发和使用组合物以矫正皮肤中的缺损例如疤痕和皱纹、或以改善受试者的组织以便改进皮肤特别是面部皮肤的外观。

目前，有用于皮肤改善的多种已知的真皮填充剂，包括自体可植入材料、同种异体产品、异种产品和合成地衍生的产品。可用的真皮填充剂包括可生物降解的天然物质(例如胶原、明胶、透明质酸、葡聚糖和干燥的非细胞颗粒状真皮基质)、可生物降解的合成聚合物(例如聚-L-乳酸、聚环氧乙烷和羧甲基纤维素)、不可生物降解的合成聚合物(例如聚甲基丙烯酸甲酯、聚丙烯酰胺、聚烷基酰亚胺和聚硅氧烷)以及其组合。

生物相容性陶瓷皮肤改善材料例如羟基磷灰石被认为是高效率的皮肤改善材料，因为其性质：

羟基磷灰石(Ca5(PO4)3(OH))是磷酸钙的天然产生的矿物形式。羟基磷灰石包含骨的矿物成分，因此当被引入到受试者的身体中时致使其是生物相容性的并且非免疫原性的。值得注意的，羟基磷灰石是可生物降解的(按照与由普通的骨折产生的骨碎片相同的代谢途径)，然而是半永久性的，因为当被植入到受试者中时其持续至多3年。此外，当作为小的微球被注射时，羟基磷灰石充当促进类似于其周围环境的新组织的形成的支架。在皮肤例如真皮内侧，沉积的羟基磷灰石颗粒支撑成纤维细胞的向内生长和新的胶原形成(Jacovella,P.F，Clin.Interv.Aging.，2008，3(1)：161-174，Suchanek W.和Yoshimura M.,J.Mater.Res.，1997，13(1)：94-117)。

国际公布第WO/1993/016657号公开用于软组织和硬组织修复和改善的可注射的陶瓷植入体组合物。

美国专利第7,655,250号公开用于皮肤应用的组合物，所述组合物包含烧结的大孔的羟基磷灰石颗粒作为吸光度增强材料。

美国专利申请2011/0125288公开在凝胶载体中的生物相容性陶瓷材料的颗粒。生物相容性陶瓷材料可以是羟基磷灰石、聚苯乙烯、聚甲基丙烯酸甲酯、玻璃、和不锈钢。通常，用针将皮肤改善产品恰好注射在皱纹、线或褶纹(或疤痕或待被增强的皮下的组织)的部位处的皮肤的表面的下方。产品基本上使来自皮肤的上层的下方的皮肤变丰满。某些皮肤改善产品经过切口被植入到皮肤的下方。在任一种情况下，用针或手术刀类型仪器切割或穿刺皮肤以将皮肤改善产品插入到期望的位置中，并且因此该程序由训练过的医学专业人员进行。通过注射或植入应用真皮填充剂是不舒服的并且可能地对受试者是痛苦的，并且此外需要高度训练的医学专业人员人力。

国际公布第WO 2008/072229号公开用于使用微针装置将真皮填充剂组合物递送到受试者的皮肤中的装置和方法。

美国专利第8,167,852号公开包括可以被插入到皮肤中并且在皮肤中溶解或溶胀的微针的微针装置。

因此，具有用于无痛自施用持久的皮肤改善产品的高度有效的工具是合意的。

发明概述

本发明涉及包括微针阵列和可用于改善受试者的皮肤的皮肤改善组合物的装置。特别地，本发明的装置可用于填充受试者的皮肤的非期望的线、皱纹、凹陷的疤痕和褶纹。根据本发明，微针有利地包含至少一种生物相容性陶瓷材料，所述至少一种生物相容性陶瓷材料被注射到受试者的皮肤的真皮层(或较下方的层)中并且保持在那里持续延长的时间段，这诱发填充效应。根据某些实施方案，包含生物相容性陶瓷材料的微针被推进到受试者的皮肤的真皮层(或较下方的层)中。根据某些实施方案，仅仅每个微针的骨架的锋利的尖端部分和包含改善组合物的微针中间部分，被推进到受试者的皮肤的真皮层(或较下方的层)中。根据某些实施方案，在从受试者中移除微针之后，生物相容性陶瓷材料保持嵌入在治疗区域内持续至少若干个月、优选地多于一年。每个可能性代表本发明的单独的实施方案。

如本文所使用，术语“生物相容性陶瓷软组织改善材料”、“生物相容性陶瓷材料”和“生物相容性陶瓷”被可互换地使用。

根据某些实施方案，本发明满足对用于自施用皮肤改善组合物的装置的需求，所述装置是高度有效的、易于使用、导致对被治疗的受试者的最小的不适并且不需要训练过的医学专业人员。本发明的装置能够提供对皮肤线、皱纹、凹陷的疤痕和褶纹的均匀的改善，因此导致可能难以通过注射或移植获得(特别是在细的皱纹中)的大体上平滑的皮肤表面。

根据一个方面，本发明提供涂药器，所述涂药器被配置用于将皮肤改善组合物施用到受试者的皮肤和/或皮下组织，涂药器包括：基材，其中基材具有带有两个相对的表面的通常平坦的结构，其中一个表面被意图被放置在受试者的皮肤的近侧并且另一个表面面向远离受试者的皮肤；以及微针阵列，其中微针阵列位于在受试者的皮肤的近侧的表面上，阵列包括多个微针，其中微针中的每个包括：

骨架，其由刚性材料制造，骨架包括：

锋利的尖端部分，其位于骨架的一个端部上，锋利的尖端部分被配置为穿透受试者的皮肤；

基部，其在骨架的相对的端部上；以及

中间部分，其连接在锋利的尖端部分和基部之间；以及

皮肤改善组合物，其包含至少一种生物相容性陶瓷材料，其中改善组合物至少部分地围绕中间部分，使得锋利的尖端部分的直径大于改善组合物的直径。

根据某些实施方案，涂药器被配置为用于将皮肤改善组合物施用到受试者的皮肤或受试者的皮下组织层或其组合。每个可能性代表本发明的单独的实施方案。

根据另一个方面，本发明提供用于将皮肤改善组合物施用到受试者的皮肤和/或皮下组织的微针，微针包括：

骨架，其由刚性材料制造，骨架包括：

锋利的尖端部分，其位于骨架的一个端部上，锋利的尖端部分被配置为穿透受试者的皮肤；

基部，其在骨架的相对的端部上；以及

中间部分，其连接在锋利的尖端部分和基部之间；以及

皮肤改善组合物，其包含至少一种生物相容性陶瓷材料，其中改善组合物至少部分地围绕中间部分，使得锋利的尖端部分的直径大于改善组合物的直径。

根据某些实施方案，微针被配置为用于将皮肤改善组合物施用到受试者的皮肤或受试者的皮下组织层或其组合。每个可能性代表本发明的单独的实施方案。根据另一个方面，本发明提供用于填充受试者的皮肤和/或皮下组织中的非期望的褶纹、皱纹、线或凹陷的区域的方法，所述方法包括将被配置为用于将皮肤改善组合物施用到受试者的皮肤和/或皮下组织的涂药器放置在褶纹、皱纹、线或凹陷的区域的部位处，涂药器包括：基材，其中基材具有带有两个相对的表面的通常平坦的结构，其中一个表面被意图被放置在受试者的皮肤的近侧并且另一个表面面向远离受试者的皮肤；以及微针阵列，其中微针阵列位于在受试者的皮肤的近侧的表面上，阵列包括多个微针，其中微针中的每个包括：

骨架，其由刚性材料制造，骨架包括：

锋利的尖端部分，其位于骨架的一个端部上，锋利的尖端部分被配置为穿透受试者的皮肤；

基部，其在骨架的相对的端部上；以及

中间部分，其连接在锋利的尖端部分和基部之间；以及

皮肤改善组合物，其包含至少一种生物相容性陶瓷材料，其中改善组合物至少部分地围绕中间部分，使得锋利的尖端部分的直径大于改善组合物的直径。

根据某些实施方案，本发明的方法提供填充受试者的皮肤中或受试者的皮下组织层中或其组合中的非期望的褶纹、皱纹、线或凹陷的区域。每个可能性代表本发明的单独的实施方案。

根据某些实施方案，基部的长度等于或高于在治疗区域处的表皮的厚度。每个可能性代表本发明的单独的实施方案。根据某些实施方案，微针的骨架的基部不包含皮肤改善组合物。根据某些实施方案，具有等于或高于在治疗区域处的表皮的厚度的长度的基部防止皮肤改善组合物递送到表皮。根据某些实施方案，基部的长度是关于其中每个微针被配置为位于治疗区域内的位置可变的。将注意的是，根据某些实施方案，被配置为被放置在具有带有变化的厚度水平的表皮的治疗区域上的涂药器可以包括具有对应于变化的厚度水平的变化的长度的基部的微针。根据某些实施方案，基部的长度是关于待通过微针治疗的皮肤或皮下层的深度可变的。根据某些实施方案，被配置为将本发明的皮肤改善组合物递送至深的皮肤层和/或皮下的微针具有比被配置为将组合物递送至较浅的皮肤层的微针更长的基部。根据某些实施方案，被配置为将本发明的皮肤改善组合物递送至不同深度的皮肤或皮下层的涂药器，包括具有与待通过每个微针治疗的皮肤或皮下层的深度相关的变化的长度的基部的微针。每个可能性代表本发明的单独的实施方案。

根据某些实施方案，本发明提供用于填充受试者中的非期望的褶纹、皱纹、线或凹陷的区域的方法，所述方法包括将本发明的涂药器放置在褶纹、皱纹、线或凹陷的区域的部位处。根据某些实施方案，本发明提供用于填充受试者的皮肤中的非期望的褶纹、皱纹、线或凹陷的区域的根据本发明的涂药器。根据某些实施方案，非期望的褶纹、皱纹、线或凹陷的区域指的是在受试者的皮肤中或在受试者的皮下组织中或在其组合中的非期望的褶纹、皱纹、线或凹陷的区域。每个可能性代表本发明的单独的实施方案。

根据某些实施方案，生物相容性陶瓷材料是磷酸钙陶瓷材料。根据某些实施方案，生物相容性陶瓷材料是羟基磷灰石。根据某些实施方案，生物相容性陶瓷材料是可生物降解的。根据某个实施方案，生物相容性陶瓷材料呈颗粒的形式。根据某个实施方案，生物相容性陶瓷材料颗粒是至多100微米的尺寸。根据某些实施方案，生物相容性陶瓷材料颗粒具有约10-100微米，优选地具有约40微米。每个可能性代表本发明的单独的实施方案。

根据某些实施方案，改善组合物包含可生物降解的载体。根据某些实施方案，可生物降解的载体选自由以下组成的组：盐、可生物降解的聚合物以及其组合。根据某些实施方案，可生物降解的聚合物是选自由以下组成的组的聚合物：聚乙二醇(PEG)、Polyglactin 910、Polyglecaprone 25、聚二噁烷酮、Lactomer 9-1、Glycomer 631、聚葡糖酸酯以及其组合。根据某些实施方案，盐选自由以下组成的组：硫酸钠、氯化钠、硫酸镁、柠檬酸镁、氯化镁以及其组合。根据某些实施方案，可生物降解的载体包括硫酸镁和聚乙二醇。根据某些实施方案，改善组合物包含羟基磷灰石颗粒、硫酸镁和聚乙二醇。

根据某些实施方案，改善组合物包含至少一种类型的皮肤改善材料。根据多个实施方案，皮肤改善材料选自由以下组成的组：可生物降解的天然物质、可生物降解的合成聚合物、不可生物降解的合成聚合物、不可生物降解的天然物质以及其组合。每个可能性代表本发明的单独的实施方案。

根据某些实施方案，可生物降解的天然物质选自例如由以下组成的组：牛胶原、猪胶原、重组胶原、人胶原、明胶、透明质酸、透明质酸衍生物、干燥的非细胞颗粒状真皮基质、同种异体脂肪以及其组合。每个可能性代表本发明的单独的实施方案。

根据某些实施方案，可生物降解的合成聚合物选自例如由以下组成的组：聚-L-乳酸、聚环氧乙烷、羧甲基纤维素以及其组合。每个可能性代表本发明的单独的实施方案。

根据某些实施方案，不可生物降解的合成聚合物选自例如由以下组成的组：聚甲基丙烯酸甲酯、聚甲基丙烯酸甲酯珠、聚硅氧烷、硅橡胶、膨体聚四氟乙烯、聚丙烯酰胺、聚烷基酰亚胺以及其组合。每个可能性代表本发明的单独的实施方案。

根据某些实施方案，改善组合物还包含选自由以下组成的组的生物活性剂：酶、药物、毒素以及其组合。每个可能性代表本发明的单独的实施方案。根据某些实施方案，毒素是肉毒杆菌毒素。根据某些实施方案，毒素是肉毒杆菌毒素的衍生物。根据某些实施方案，药物选自由以下组成的组：镇痛剂、用于治疗病理性结疤的药物以及其组合。根据某些实施方案，药物是镇痛剂。根据某些实施方案，用于治疗病理性结疤的药物是皮质类固醇。

根据某些实施方案，改善组合物还包含医学颜料。

根据某些实施方案，基材是柔性的。根据某些实施方案，涂药器包括多个节段，其中各个节段被配置为相对于彼此柔性地移动。根据某些实施方案，每个节段包括基材和微针阵列。根据某些实施方案，涂药器的形状可适应于需要改善的皮肤的轮廓。根据某些实施方案，基材是弯曲的。

根据某些实施方案，每个微针的至少一部分大体上由改善组合物组成。根据某些实施方案，改善组合物在每个微针的至少一部分内。根据某些实施方案，微针被改善组合物至少部分地包覆。根据某些实施方案，改善组合物至少部分地围绕微针的骨架的中间部分。

根据某些实施方案，刚性材料选自由以下组成的组：金属、塑料、陶瓷材料、聚硅氧烷以及其组合。每个可能性代表本发明的单独的实施方案。根据某些实施方案，刚性材料是金属。根据某些实施方案，金属选自由以下组成的组：不锈钢、钛、铁、金、银、铂以及其组合。每个可能性代表本发明的单独的实施方案。

根据某些实施方案，骨架的锋利的尖端部分、基部和中间部分被整体形成。根据某些实施方案，锋利的尖端部分具有选自由以下组成的组的形状：圆锥、棱锥、三棱锥和多棱锥。每个可能性代表本发明的单独的实施方案。根据某些实施方案，锋利的尖端部分的在其最宽的部分处的直径大于微针的中间部分在其最宽的部分处的直径。根据某些实施方案，微针的中间部分是被包括在微针的骨架的锋利的尖端部分和微针的骨架的基部之间的微针部分。根据某些实施方案，微针的中间部分包括微针的骨架的中间部分和改善组合物。根据某些实施方案，微针的中间部分包括微针的骨架的中间部分、泄漏制止器的至少一部分以及改善组合物。根据某些实施方案，骨架的中间部分是从锋利的尖端部分的中心大体上延伸至基部的中心的纵向芯。

根据某些实施方案，骨架还包括位于锋利的尖端部分和中间部分之间的泄漏制止器。根据某些实施方案，泄漏制止器被配置为在从受试者的皮肤中抽出微针之后防止改善组合物从受试者的皮肤中泄漏。根据某些实施方案，泄漏制止器与锋利的尖端部分被整体形成。根据某些实施方案，泄漏制止器呈选自由以下组成的组的形状：圆锥、棱锥、三棱锥和多棱锥。每个可能性代表本发明的单独的实施方案。根据某些实施方案，泄漏制止器的最宽的部分面向锋利的尖端部分的最宽的部分。

根据某些实施方案，骨架的基部具有选自由以下组成的组的形状：圆柱体、矩形盒子、长方体、三角形盒子和多边形盒子。每个可能性代表本发明的单独的实施方案。

根据某些实施方案，骨架被附接于被意图被放置在受试者的皮肤的近侧的基材表面。根据某些实施方案，骨架与被意图被放置在受试者的皮肤的近侧的基材表面被整体形成。根据某些实施方案，骨架被至少部分地插入到基材中。

根据某些实施方案，改善组合物包含至少30％的生物相容性陶瓷材料。根据某些实施方案，皮肤改善组合物包含羟基磷灰石、硫酸镁和聚乙二醇。根据某些实施方案，涂药器呈选自由以下组成的组的形式：条和贴片(patch)。每个可能性代表本发明的单独的实施方案。根据某些实施方案，涂药器呈条的形式。条目前是优选的实施方案，因为其允许比其他的构造更精确的放置。

根据某些实施方案，微针阵列位于被意图被放置在受试者的皮肤的近侧的基材表面的至少一部分上。根据某些实施方案，被意图被放置在受试者的皮肤的近侧的基材表面的至少一部分是粘合性表面。

根据某些实施方案，涂药器被配置为用于自应用。根据某些实施方案，涂药器是在单次使用之后可丢弃的。根据某些实施方案，涂药器的至少一部分是大体上透明的。根据某些实施方案，涂药器还包括指示微针阵列在基材上的位置的标记(marking)。

根据某些实施方案，微针被配置为用于递送改善组合物。根据某些实施方案，微针的长度是从0.05mm至1mm。根据另外的实施方案，本发明的微针的长度是至多2mm。根据某些实施方案，微针的长度是关于微针在基材上的位置可变的。

根据下文给出的详细描述和附图，本发明的另外的实施方案、特征、优点和适用性的完整的范围将变得明显的。然而，应当理解的是，详细描述，虽然指示本发明的优选的实施方案，但仅仅通过例证的方式被给出，因为根据此详细描述，在本发明的精神和范围内的多种改变和修改对于本领域的技术人员将变得明显的。

附图简述

图1A示意性地示出以贴片的形式的根据本发明的某些实施方案的涂药器。

图1B示出根据本发明的某些实施方案的图1A的涂药器的沿着线A-A的横截面。

图2A示意性地示出以具有若干个节段的条的形式的根据本发明的某些实施方案的涂药器。

图2B示出根据本发明的某些实施方案的图2B的涂药器的沿着线B-B的横截面。

图3示意性地示出以包括具有多种厚度程度的微针并且具有指示微针在涂药器上的位置的标记的贴片的形式的根据本发明的某些实施方案的涂药器。

图4A-C示意性地示出根据本发明的某些实施方案的微针。

图4D示出根据本发明的某些实施方案的图4A的涂药器的沿着线C-C的横截面。

图4E示出根据本发明的某些实施方案的图4A的涂药器的沿着线D-D的横截面。

图5A-C示意性地示出根据本发明的某些实施方案的微针。

图6A-D示意性地示出根据本发明的某些实施方案将涂药器应用到深的皮肤线或缺陷(deficiency)处。

图7A-D示意性地示出根据本发明的某些实施方案将涂药器应用到浅的皮肤线或缺陷处。

图8A-E示意性地示出根据本发明的某些实施方案的用于微针的制造程序。

发明的详细描述

本发明首次提供用于将皮肤改善组合物递送到受试者的皮肤的基于微针的涂药器，组合物包含至少一种生物相容性陶瓷材料。本发明的涂药器提供用于皮肤改善组合物的高效率的舒适的并且易于使用的递送系统。本发明还提供皮肤改善组合物到受试者的皮肤的递送方法。特别地，本发明的方法使填充受试者的皮肤中的非期望的褶纹、皱纹或线成为可能。根据某些实施方案，本发明的方法使受试者能够在没有训练过的医学专业人员的帮助的情况下使用本发明的涂药器和方法。根据其他的实施方案，本发明的涂药器可以作为一次性条或贴片供应。每个可能性代表本发明的单独的实施方案。

根据一个方面，本发明提供被配置为用于将皮肤改善组合物施用到受试者的皮肤的涂药器，涂药器包括：基材，其中基材具有带有两个相对的表面的通常平坦的结构，其中一个表面被意图被放置在受试者的皮肤的近侧并且另一个表面面向远离受试者的皮肤；以及微针阵列，其中微针阵列位于在受试者的皮肤的近侧的表面上，阵列包括多个微针，其中微针中的每个包括：

骨架，其由刚性材料制造，骨架包括：

锋利的尖端部分，其位于骨架的一个端部上，锋利的尖端部分被配置为穿透受试者的皮肤；

基部，其在骨架的相对的端部上；以及

中间部分，其连接在锋利的尖端部分和基部之间；以及

皮肤改善组合物，其包含至少一种生物相容性陶瓷材料，其中改善组合物至少部分地围绕中间部分，使得锋利的尖端部分的直径大于改善组合物的直径。

根据另一个方面，本发明提供用于将皮肤改善组合物施用到受试者的皮肤的微针，微针包括：

骨架，其由刚性材料制造，骨架包括：

锋利的尖端部分，其位于骨架的一个端部上，锋利的尖端部分被配置为穿透受试者的皮肤；

基部，其在骨架的相对的端部上；以及

中间部分，其连接在锋利的尖端部分和基部之间；以及

皮肤改善组合物，其包含至少一种生物相容性陶瓷材料，其中改善组合物至少部分地围绕中间部分，使得锋利的尖端部分的直径大于改善组合物的直径。

根据某些实施方案，本发明的涂药器和/或微针被配置为用于将皮肤改善组合物施用到受试者的皮肤或受试者的皮下组织或其组合。每个可能性代表本发明的单独的实施方案。

根据某些实施方案，术语“皮肤改善”是指增加被治疗的皮肤和/或皮下组织的体积。根据某些实施方案，术语“皮肤改善”指的是增加被治疗的皮肤的表观体积。

根据某些实施方案，基材呈选自由以下组成的组的形式：条和贴片。每个可能性代表本发明的单独的实施方案。根据某些实施方案，基材呈条的形式。根据某些实施方案，基材呈贴片的形式。条目前是优选的实施方案，因为其允许比其他的构造更精确的放置。

如本文所使用，术语“条”指的是具有第一端部和第二端部的纵向形状。根据某些实施方案，基材包括被意图在皮肤的近侧的第一表面和面向远离皮肤的第二表面。如本文所使用，术语“近侧的”指的是靠近受试者的皮肤的侧面。如本文所使用，术语“近侧”和“近侧部分”是可互换的。根据某些实施方案，术语“近侧表面”、“被意图被放置在受试者的皮肤的近侧的表面”和“内表面”被可互换地使用。如本文所使用，术语“患者”和“受试者”被可互换地使用。

根据某些实施方案，微针位于基材的近侧表面的至少一部分上。根据某些实施方案，基材的近侧表面的至少一部分包含粘合剂。根据某些实施方案，在基材的近侧表面上微针没有与粘合剂共同局部化。根据某些实施方案，在基材的近侧表面上微针与粘合剂共同局部化。根据某些实施方案，在基材的近侧表面上微针与粘合剂至少部分地共同局部化。如本文所使用，术语“共同局部化”指的是位于相同的二维坐标处。

根据某些实施方案，基材是柔性的。根据某些实施方案，涂药器可适应于需要改善的皮肤的轮廓。根据某些实施方案，基材可适应于需要改善的皮肤的轮廓。在非限制性的实施例中，本发明的涂药器可以被应用到受试者的面部，使得其适应于面部的轮廓和外形。将柔性的涂药器应用到受试者的面部使得涂药器适应于面部的轮廓可以使皮肤改善组合物向期望的部位的高效率的递送成为可能。根据某些实施方案，涂药器是弯曲的。根据某些实施方案，涂药器是弯曲的以便适合需要改善的皮肤的外形。

根据某些实施方案，涂药器包括多个节段。根据某些实施方案，各个节段被配置为相对于彼此柔性地移动。根据某些实施方案，每个节段包括包含本发明的皮肤改善组合物的微针阵列。根据某些实施方案，每个节段包括基材和包含本发明的皮肤改善组合物的微针阵列。根据其他的实施方案，涂药器包括多个节段和单个的微针阵列。根据某些实施方案，各个节段被彼此附接。根据某些实施方案，各个节段彼此被整体形成。包括被配置为相对于彼此柔性地移动的多个节段的涂药器可以使涂药器在待被治疗的非期望的线、皱纹、凹陷的疤痕或褶纹上的精确的放置成为可能。根据某些实施方案，节段的尺寸和/或数量变化以便使涂药器在待被治疗的线、皱纹、凹陷的疤痕或褶纹上的精确的放置成为可能。每个可能性代表本发明的单独的实施方案。根据某些实施方案，涂药器包括不同尺寸的节段。如本文所使用，术语“多个(a plurality of)”和“多个(a multiplicity of)”被可互换地使用并且指的是至少两个。如本文所使用，术语“由……制造”和“由……组成”被可互换地使用。根据某些实施方案，涂药器还包括被配置为在插入到受试者中之前保护微针的可拆装的外壳或盖或护套。

根据某些实施方案，涂药器可以具有任何形状和尺寸。根据某些实施方案，基材可以具有任何形状和尺寸。根据其他的实施方案，涂药器具有使皮肤改善组合物能够高效率递送到需要其的受试者的形状和尺寸。根据某些实施方案，涂药器具有适合受试者上的治疗区域的形状和尺寸。非限制性的实例是可以适合纵向的线或皱纹的条和可以适合待被治疗的较大的皮肤褶纹、凹陷的疤痕或缺损的贴片。

根据其他的实施方案，根据本发明的不同的涂药器可以包含不同量的皮肤改善组合物。根据某些实施方案，在相同的涂药器内的不同微针包含不同量的皮肤改善组合物。根据其他的实施方案，本发明的不同的涂药器可以包括不同数量的微针。根据某些实施方案，被包括在本发明的涂药器中的微针可以以不同的构造被布置。根据某些实施方案，被包括在本发明的涂药器中的微针可以具有不同的尺寸。根据某些实施方案，被包括在本发明的涂药器中的微针被布置成单个阵列。根据某些实施方案，被包括在本发明的涂药器中的微针被布置成多个阵列。根据某些实施方案，被包括在本发明的涂药器中的微针被布置成多个阵列，其中每个阵列被包括在涂药器的不同节段中。根据某些实施方案，在相同微针阵列中的每2个微针之间的间距是在0.1-2mm之间。根据某些实施方案，在相同微针阵列中的每2个微针之间的间距是至少0.1mm、0.2mm、0.3mm、0.4mm、0.5mm、0.6mm、0.7mm、0.8mm、0.9mm、1mm、1.2mm、1.4mm、1.6mm、1.8mm、2mm。每个可能性代表本发明的单独的实施方案。根据某些实施方案，在相同微针阵列中的每2个微针之间的间距是至少使本发明的涂药器的柔性和/或涂药器对需要改善的皮肤的外形的适应性成为可能的间距。每个可能性代表本发明的单独的实施方案。

如本文所使用，术语“可生物降解的”指的是当在受试者的身体中时通过酶活性、化学溶解或以其他方式被自然地降解的材料。如本文所使用，术语“生物相容性”指的是当被施用于受试者时不引起任何不合意的和/或中毒的局部效应或全身效应的材料。

根据某些实施方案，基材可以具有本领域中已知的任何材料，只要其能够支撑微针和皮肤改善组合物。根据某些实施方案，基材由不可生物降解的材料制造。根据某些实施方案，基材由刚性材料制造。适合用于制造基材的材料的非限制性的实例是：金属、聚合物、医学塑料、橡胶、乳胶或其组合。每个可能性代表本发明的单独的实施方案。用于制造涂药器的适当的聚合物可以包括例如聚对苯二甲酸乙二酯、聚氯乙烯、聚乙烯、聚丙烯、聚碳酸酯、聚酯等等。根据某些实施方案，基材的至少一部分由刚性材料制造。根据某些实施方案，基材的至少一部分由柔性材料制造。

根据某些实施方案，基材和微针的基部由不可生物降解的材料制造。如本文所使用，微针的基部指的是微针的骨架的基部。根据某些实施方案，微针的骨架和基材的至少一部分由不可生物降解的材料制造。根据某些实施方案，微针的基部和基材的至少一部分由不可生物降解的材料的整体件制造。根据某些实施方案，微针的基部和基材的至少一部分被整体形成。根据某些实施方案，微针的骨架和基材的至少一部分由不可生物降解的材料的整体件制造。根据某些实施方案，微针的骨架和基材的至少一部分被整体形成。根据某些实施方案，微针的骨架与被意图被放置在受试者的皮肤的近侧的基材表面的至少一部分被整体形成。根据某些实施方案，微针的骨架被附接于基材。根据某些实施方案，微针的骨架被附接于被意图被放置在受试者的皮肤的近侧的基材表面。根据某些实施方案，微针的骨架被至少部分地插入到基材中。根据某些实施方案，具有被至少部分地插入到涂药器的基材中的骨架的微针比与基材附接和/或整体形成的微针更稳定地固定于基材。每个可能性代表本发明的单独的实施方案。

根据某些实施方案，微针的骨架的中间部分穿过骨架的基部中的紧密适合的开口并且被至少部分地插入到基材中或被意图被放置在受试者的皮肤的近侧的基材表面中。每个可能性代表本发明的单独的实施方案。根据某些实施方案，微针的骨架的中间部分穿过骨架的基部中的紧密适合的开口并且被至少部分地插入到基材中或被意图被放置在受试者的皮肤的近侧的基材表面中，使得中间部分垂直于基部和基材。每个可能性代表本发明的单独的实施方案。

根据某些实施方案，微针的中间部分是被包括在微针的骨架的锋利的尖端部分和微针的骨架的基部之间的微针部分，包括微针的骨架的中间部分和改善组合物。根据某些实施方案，仅微针的中间部分包含皮肤改善组合物。根据某些实施方案，微针的骨架的锋利的尖端部分不含有皮肤改善组合物。根据某些实施方案，微针的基部不含有皮肤改善组合物。

根据某些实施方案，涂药器被配置为被医学专业人员应用。根据某些实施方案，涂药器被配置用于自应用。将理解的是，受试者可以能够在没有训练过的医学专业人员的帮助的情况下使用本发明的涂药器和方法。根据某些实施方案，涂药器在单次使用之后是可丢弃的。根据某些实施方案，在从受试者的皮肤移除涂药器之后，涂药器大体上没有伴随涂药器的使用的血液或其他的生物有害物质。如本文使用的“大体上没有”是没有而不是痕量。

根据某些实施方案，涂药器的至少一部分是大体上透明的。根据某些实施方案，基材的至少一部分是大体上透明的。根据某些实施方案，只有包括微针的涂药器部分是大体上透明的。根据某些实施方案，只有包括微针的基材部分是大体上透明的。根据某些实施方案，至少不包括粘合性表面的基材部分是大体上透明的。如本文所使用，“大体上透明的”指的是具有通过材料能够看到待被治疗的皮肤的不透明度水平的材料。根据本发明，使用包括大体上透明的基材的涂药器，可以使得能够通过涂药器看到皮肤缺损或缺陷处的部位并且因此能够准确放置涂药器。根据某些实施方案，基材的至少一部分和/或微针的至少一部分是大体上透明的。每个可能性代表本发明的单独的实施方案。

根据某些实施方案，每个微针的至少一部分是大体上透明的。根据某些实施方案，微针的骨架的至少一部分是大体上透明的。根据某些实施方案，微针的骨架是大体上透明的。根据某些实施方案，微针的至少基部是大体上透明的。根据某些实施方案，微针的至少基部和基材的一部分是大体上透明的。根据某些实施方案，基材的至少一部分是大体上透明的并且微针不是大体上透明的。根据某些实施方案，被包括在根据本发明的大体上透明的基材中的不是大体上透明的清楚可见的微针辅助将涂药器准确地放置在皮肤缺损或缺陷处的部位上。

根据某些实施方案，涂药器还包括指示微针阵列在基材上的位置的标记。根据某些实施方案，指示微针阵列在基材上的位置的标记在面向远离皮肤的基材表面上。根据某些实施方案，指示微针阵列在基材上的位置的标记在皮肤的近侧的表面上。根据某些实施方案，指示微针阵列在基材上的位置的标记在面向远离皮肤的基材表面和在皮肤的近侧的基材表面两者上。根据某些实施方案，标记呈点或类似物的形式，每个点代表单个微针在微针阵列中的位置。根据某些实施方案，标记描绘整个微针阵列在基材上的一般位置。根据某些实施方案，指示微针阵列在基材上的位置的标记辅助将涂药器准确地放置在皮肤缺损或缺陷处的部位上，因此将皮肤改善组合物递送至皮肤缺损或缺陷处的精确部位。

根据本发明的某些实施方案，皮肤缺损或缺陷处的非限制性的实例选自由以下组成的组：非期望的线、皱纹、褶纹、凹陷的疤痕、皮肤或皮下组织缺陷处的区域或其组合。每个可能性代表本发明的单独的实施方案。

如本文所使用，术语“组合物”、“本发明的组合物”“改善组合物”、“软组织改善组合物”和“皮肤改善组合物”被可互换地使用并且指的是包含至少一种生物相容性陶瓷皮肤改善材料的组合物。将理解的是，根据本发明的皮肤改善组合物适合用于填充皮肤、皮下组织或其组合。

如本文所使用，术语“生物相容性陶瓷皮肤改善材料”、“生物相容性陶瓷软组织改善材料”、“生物相容性陶瓷剂”、“生物相容性陶瓷”和“生物相容性陶瓷材料”被可互换地使用。如本文所使用，术语“生物相容性陶瓷材料”指的是具有陶瓷性质的生物相容性皮肤改善材料。根据某些实施方案，生物相容性陶瓷材料是无机陶瓷材料，例如但不限于羟基磷灰石。根据某些实施方案，生物相容性陶瓷材料是不溶于水的。根据某些实施方案，生物相容性陶瓷材料是磷酸钙陶瓷材料。根据某些实施方案，生物相容性陶瓷材料是羟基磷灰石。如本文所使用，术语“羟基磷灰石(hydroxyapatite)”、“羟基磷灰石(hydroxylapatite)”、“羟基磷灰石钙(calcium hydroxyapatite)”和“羟基磷灰石钙(calcium hydroxylapatite)”是可互换的。根据某些实施方案，如本文使用的羟基磷灰石指的是羟基磷灰石的盐或衍生物。

包含生物相容性陶瓷材料的皮肤改善组合物的非限制性的实例是由Merz Aesthetics制造的所述包含被悬浮在主要地由水、甘油和羧甲基纤维素钠组成的凝胶载体中的羟基磷灰石钙珠。

根据某些实施方案，生物相容性陶瓷材料是可生物降解的。根据某些实施方案，生物相容性陶瓷材料在施用到受试者之后能够经受不少于1周、2周、3周、4周的生物降解。每个可能性代表本发明的单独的实施方案。根据某些实施方案，生物相容性陶瓷材料在施用到受试者之后能够经受不少于1个月、2个月、3个月、4个月、5个月、6个月、7个月、8个月、9个月、10个月、11个月、12个月的生物降解。每个可能性代表本发明的单独的实施方案。根据某些实施方案，生物相容性陶瓷材料在施用到受试者之后能够经受不少于0.5年、1年、2年、3年的生物降解。每个可能性代表本发明的单独的实施方案。通常，生物相容性陶瓷材料在施用到受试者之后能够经受不少于12个月的生物降解。

根据某些实施方案，生物相容性陶瓷材料的生物降解比选自由以下组成的组的皮肤改善材料的生物降解明显更慢：牛胶原、猪胶原、重组胶原、人胶原、透明质酸和透明质酸衍生物、明胶基质以及其组合。每个可能性代表本发明的单独的实施方案。

根据某些实施方案，生物相容性陶瓷材料呈珠和/或颗粒的形式。每个可能性代表本发明的单独的实施方案。根据某些实施方案，生物相容性陶瓷材料包括具有相同的/不同的尺寸的珠和/或颗粒。每个可能性代表本发明的单独的实施方案。根据某些实施方案，生物相容性陶瓷材料呈具有适合于治疗区域的尺寸的尺寸的珠和/或颗粒的形式。每个可能性代表本发明的单独的实施方案。根据某些实施方案，包含生物相容性陶瓷材料的大珠的涂药器适合用于治疗深的和/或大的线、皱纹或褶纹。

根据某些实施方案，生物相容性陶瓷材料包括具有至多5μm、10μm、20μm、30μm、40μm、50μm、60μm、70μm、80μm、90μm、100μm的尺寸的珠和/或颗粒。每个可能性代表本发明的单独的实施方案。根据某些实施方案，生物相容性陶瓷材料包括具有25-45μm的尺寸的珠和/或颗粒。每个可能性代表本发明的单独的实施方案。根据某些实施方案，生物相容性陶瓷材料包括具有10-50μm的尺寸的珠和/或颗粒。每个可能性代表本发明的单独的实施方案。根据某些实施方案，生物相容性陶瓷材料包括具有5-20μm的尺寸的珠和/或颗粒。每个可能性代表本发明的单独的实施方案。根据某些实施方案，生物相容性陶瓷材料包括具有约40μm的尺寸的珠和/或颗粒。每个可能性代表本发明的单独的实施方案。根据某些实施方案，生物相容性陶瓷材料颗粒具有约10-100微米、优选地具有约40微米。每个可能性代表本发明的单独的实施方案。

根据某些实施方案，皮肤改善组合物包含至少百分之1、2、3、4、5、10、15、25、30、40、50、60、70、80、90、95的生物相容性陶瓷材料。每个可能性代表本发明的单独的实施方案。根据某些实施方案，皮肤改善组合物包含至少30％的生物相容性陶瓷材料。

根据某些实施方案，本发明的组合物包含至少一种可生物降解的载体。根据某些实施方案，本发明的组合物包含至少一种生物相容性陶瓷和至少一种可生物降解的载体。根据某些实施方案，本发明的组合物包含至少一种生物相容性陶瓷、至少一种可生物降解的载体和至少一种另外的皮肤改善材料。根据某些实施方案，本发明的组合物包含羟基磷灰石和至少一种可生物降解的载体。根据某些实施方案，本发明的组合物包含羟基磷灰石和聚乙二醇。根据某些实施方案，本发明的组合物包含羟基磷灰石、聚乙二醇和硫酸镁。

根据某些实施方案，可生物降解的载体选自由以下组成的组：盐、可生物降解的聚合物以及其组合。每个可能性代表本发明的单独的实施方案。根据某些实施方案，可生物降解的载体是盐。根据某些实施方案，盐是可溶于水的盐。根据某些实施方案，盐选自由以下组成的组：硫酸钠、氯化钠、硫酸镁、柠檬酸镁、氯化镁以及其组合。每个可能性代表本发明的单独的实施方案。

根据某些实施方案，可生物降解的载体是可生物降解的聚合物。根据某些实施方案，可生物降解的聚合物是选自由以下组成的组的聚合物：聚乙二醇(PEG)、Polyglactin 910、Polyglecaprone 25、聚二噁烷酮、Lactomer9-1、Glycomer 631、聚葡糖酸酯以及其组合。每个可能性代表本发明的单独的实施方案。根据某些实施方案，可生物降解的载体是硫酸镁和/或聚乙二醇。每个可能性代表本发明的单独的实施方案。根据某些实施方案，如本文使用的PEG具有在20kDa和50kDa之间的分子量。根据某些实施方案，包含20-50kDa的PEG的可生物降解的载体具有浓的糊剂稠度(thick paste consistency)。根据某些实施方案，可生物降解的载体是Polyglactin 910和/或硫酸镁。每个可能性代表本发明的单独的实施方案。

根据某些实施方案，可生物降解的载体在将微针插入到受试者的皮肤中的1、2、3、4、5、6、7、8、9、10、12小时内是可降解的。每个可能性代表本发明的单独的实施方案。根据某些实施方案，可生物降解的聚合物在将微针插入到受试者的皮肤中的1、2、3、4、5、6、7、8、9、10、12小时内是可降解的。每个可能性代表本发明的单独的实施方案。根据某些实施方案，可生物降解的载体在将微针插入到受试者的皮肤中的0.5、1、2、3、4、5、6、7日内是可降解的。每个可能性代表本发明的单独的实施方案。根据某些实施方案，可生物降解的聚合物在将微针插入到受试者的皮肤中的0.5、1、2、3、4、5、6、7日内是可降解的。每个可能性代表本发明的单独的实施方案。通常，可生物降解的载体在将微针插入到受试者的皮肤中的少于7日、优选地少于2日、最优选地少于1日内经受生物降解。每个可能性代表本发明的单独的实施方案。不希望受任何理论或机理束缚，可生物降解的载体在引入到受试者的身体中的若干小时/若干日内的快速的生物降解导致生物相容性陶瓷材料和/或皮肤改善材料在治疗区域中的均匀分布，因此实现被治疗的皮肤缺损/缺陷处的均匀填充。根据某些实施方案，在将本发明的组合物插入到受试者的皮肤之后，可生物降解的载体经受生物降解并且生物相容性陶瓷保持在受试者的皮肤内持续至少若干个月、优选地至多一年、最优选地多于一年。每个可能性代表本发明的单独的实施方案。

根据某些实施方案，将包含皮肤改善组合物的微针插入到受试者的皮肤导致组合物中的快速降解的成分的生物降解，因此导致将生物相容性陶瓷释放到治疗区域中。根据某些实施方案，快速降解的成分是可生物降解的载体，例如但不限于硫酸镁和/或聚乙二醇。每个可能性代表本发明的单独的实施方案。将理解的是，根据某些实施方案，组合物中的成分例如可生物降解的载体的生物降解辅助生物相容性陶瓷在治疗区域中的均匀的铺展。根据某些实施方案，在快速降解的成分例如可生物降解的载体的生物降解之后，生物相容性陶瓷从微针转移至治疗区域。如本文所使用，快速降解的成分指的是在从将本发明的微针插入到受试者的皮肤中开始的若干小时或至多7日内经受生物降解的本发明的组合物内的成分。将理解的是，生物相容性陶瓷不是本发明的组合物的快速降解的成分。根据某些实施方案，在施用本发明的涂药器持续期望的时间段之后，将涂药器和微针从受试者中移除，然而组合物的至少一部分余留在治疗区域中。

根据某些实施方案，可生物降解的载体包括水和/或甘油和/或羧甲基纤维素。每个可能性代表本发明的单独的实施方案。根据某些实施方案，可生物降解的载体包括水、甘油和羧甲基纤维素。根据某些实施方案，可生物降解的载体包括羧甲基纤维素。

根据某些实施方案，本发明的组合物包含以珠和/或颗粒的形式的生物相容性陶瓷材料。每个可能性代表本发明的单独的实施方案。根据某些实施方案，本发明的组合物包含以被至少一种可生物降解的载体围绕的珠和/或颗粒的形式的生物相容性陶瓷材料。每个可能性代表本发明的单独的实施方案。根据某些实施方案，本发明的组合物包含以被至少一种可生物降解的聚合物围绕的珠和/或颗粒的形式的生物相容性陶瓷材料。每个可能性代表本发明的单独的实施方案。根据某些实施方案，本发明的组合物包含以被至少一种盐围绕的珠和/或颗粒的形式的生物相容性陶瓷材料。每个可能性代表本发明的单独的实施方案。根据某些实施方案，本发明的组合物包含以珠和/或颗粒的形式的羟基磷灰石。每个可能性代表本发明的单独的实施方案。根据某些实施方案，本发明的组合物包含以被至少一种可生物降解的载体围绕的珠和/或颗粒的形式的羟基磷灰石。每个可能性代表本发明的单独的实施方案。

不希望受任何理论或机理束缚，被可生物降解的载体围绕的生物相容性陶瓷材料例如但不限于羟基磷灰石的珠或颗粒可以在可生物降解的载体通过溶解、酶活性和类似的降解后在治疗区域中均匀地铺展。

根据某些实施方案，将可生物降解的聚合物添加到本发明的组合物中导致具有凝胶、糊剂或固体状的稠度的组合物。每个可能性代表本发明的单独的实施方案。根据某些实施方案，凝胶、糊剂或固体状的组合物可以被容易地插入到本发明的微针的中间部分中。根据某些实施方案，将盐添加到本发明的组合物辅助生物相容性陶瓷在组合物内的均匀分散。不希望受任何理论或机理束缚，将盐添加到本发明的组合物可以导致水扩散到组合物中，因此辅助生物相容性陶瓷在组合物内和/或在治疗区域内的均匀分散。

如本文所使用，术语“皮肤改善材料”和“填充剂”指的是对改善皮肤缺损有用的试剂和组合物。根据某些实施方案，皮肤改善材料是真皮的和/或真皮下的填充剂。每个可能性代表本发明的单独的实施方案。根据本发明的适当的皮肤改善材料包括但不限于蛋白质、多糖、脂质、合成聚合物以及其组合。每个可能性代表本发明的单独的实施方案。根据某些实施方案，根据本发明的皮肤改善材料是本领域中已知的任何材料，所述任何材料适合用于填充受试者的皮肤中的非期望的褶纹、皱纹、凹陷的疤痕或线。根据某些实施方案，根据本发明的皮肤改善材料是可以使用微针递送的任何皮肤改善材料。根据某些实施方案，生物相容性陶瓷材料是皮肤改善材料。根据某些实施方案，皮肤改善材料指的是生物相容性惰性材料。如本文使用的“惰性材料”指的是非抗原性的、非致癌性的、非致畸性的和非迁移性的改善材料。

根据某些实施方案，皮肤改善材料包括同种异体产品、异种产品和合成地衍生的产品。每个可能性代表本发明的单独的实施方案。

根据某些实施方案，皮肤改善组合物包含至少一种生物相容性陶瓷材料和至少一种另外的类型的皮肤改善材料。根据某些实施方案，本发明的组合物还包含选自由以下组成的组的至少一种皮肤改善材料：可生物降解的天然物质、可生物降解的合成聚合物、不可生物降解的合成聚合物以及其组合。每个可能性代表本发明的单独的实施方案。根据某些实施方案，本发明的组合物还包含选自由以下组成的组的至少一种皮肤改善材料：可生物降解的天然物质、可生物降解的合成聚合物、不可生物降解的合成聚合物、不可生物降解的天然物质以及其组合。每个可能性代表本发明的单独的实施方案。

根据某些实施方案，可生物降解的天然物质例如选自由以下组成的组：牛胶原、猪胶原、重组胶原、人胶原、明胶、透明质酸、透明质酸衍生物、干燥的非细胞颗粒状真皮基质、同种异体脂肪以及其组合。每个可能性代表本发明的单独的实施方案。

根据某些实施方案，可生物降解的合成聚合物例如选自由以下组成的组：聚-L-乳酸、聚环氧乙烷、羧甲基纤维素以及其组合。每个可能性代表本发明的单独的实施方案。

根据某些实施方案，不可生物降解的合成聚合物例如选自由以下组成的组：聚甲基丙烯酸甲酯(PMMA)、聚甲基丙烯酸甲酯珠、聚硅氧烷、硅橡胶、膨体聚四氟乙烯(ePTFE)、聚丙烯酰胺、聚烷基酰亚胺以及其组合。每个可能性代表本发明的单独的实施方案。

根据某些实施方案，本发明的皮肤改善组合物包括包含至少一种生物相容性陶瓷材料的材料与至少一种另外的类型的皮肤改善材料的组合。根据某些实施方案，本发明的皮肤改善组合物包括包含至少一种生物相容性陶瓷材料的材料与除了生物相容性陶瓷材料之外的至少一种类型的皮肤改善材料的组合。根据某些实施方案，皮肤改善组合物包含至少一种生物相容性陶瓷材料、可生物降解的载体和选自由以下组成的组的至少一种类型的皮肤改善材料：可生物降解的天然物质、可生物降解的合成聚合物、不可生物降解的合成聚合物以及其组合。每个可能性代表本发明的单独的实施方案。

根据某些实施方案，皮肤改善组合物包含羟基磷灰石。根据某些实施方案，皮肤改善组合物包含羟基磷灰石和除了羟基磷灰石之外的至少一种类型的皮肤改善材料。根据某些实施方案，皮肤改善组合物包含羟基磷灰石和选自由以下组成的组的至少一种类型的软组织改善材料：可生物降解的天然物质、可生物降解的合成聚合物、不可生物降解的合成聚合物、不可生物降解的天然物质以及其组合。每个可能性代表本发明的单独的实施方案。根据某些实施方案，皮肤改善组合物包含羟基磷灰石和选自由以下组成的组的至少一种类型的软组织改善材料：可生物降解的天然物质、可生物降解的合成聚合物、不可生物降解的合成聚合物以及其组合。每个可能性代表本发明的单独的实施方案。

根据某些实施方案，本发明的组合物包含少于50％重量百分数的可溶于水的皮肤改善材料，例如但不限于胶原、透明质酸和明胶。每个可能性代表本发明的单独的实施方案。

优选地，可以被包含在本发明的组合物中的皮肤改善材料是被U.S.Food and Drug administration(美国食品和药物管理局)批准的有效的真皮填充剂，包括但不限于包含结构蛋白、多糖或合成聚合物的填充剂。可以被使用的皮肤改善材料的示例性实施方案包括胶原，例如重构的牛胶原产品，包括但不限于：和(Collagen Corporation)；天然人胶原COSMODERM^TM和COSMOPLAST^TM(INAMED)；和来自受试者的内源性胶原，由Collagenesis生产的真皮填充剂的另外的实例可以选自包含透明质酸的那些，包括但不限于，此类产品如：来源于家禽的公鸡鸡冠的由INAMED和Genzyme Corporations制造的凝胶；以及由Medicis制造的即来源于链球菌细菌性发酵的透明质酸衍生物。根据本发明的透明质酸包括如本领域中熟知的非交联的和/或交联的透明质酸衍生物两者。每个可能性代表本发明的单独的实施方案。根据某些实施方案，根据本发明的胶原选自由以下组成的组：同种异体胶原、异种胶原以及其组合。每个可能性代表本发明的单独的实施方案。根据其他的实施方案，皮肤改善材料是从尸体培养的人类尸体真皮，例如但不限于具有商标名称Cymetra、Dermalogen、Alloderm和Fascian的材料。

根据某些实施方案，本发明的涂药器包含生物活性剂。根据某些实施方案，本发明的组合物包含生物活性剂。根据某些实施方案，生物活性剂选自由以下组成的组：酶、药物、毒素以及其组合。每个可能性代表本发明的单独的实施方案。

根据某些实施方案，药物是镇痛剂。根据某些实施方案，当本发明的涂药器被用于皮下地递送皮肤改善组合物时，至少一种镇痛剂与皮肤改善组合物一起被本发明的涂药器共同递送。根据某些实施方案，本发明的皮肤改善组合物还包含镇痛剂。根据某些实施方案，本发明的方法还包括施用镇痛剂。根据某些实施方案，本领域中已知的每种镇痛剂可以与本发明一起使用，所述镇痛剂例如但不限于：利多卡因、扑热息痛、非甾体抗炎药(NSAID)、COX-2抑制剂、鸦片剂或吗啡模拟物。每个可能性代表本发明的单独的实施方案。根据某些实施方案，可以与本发明一起使用的镇痛剂是利多卡因。

根据某些实施方案，药物是本领域中已知的药物以辅助填充非期望的线、皱纹、褶纹和类似物。根据某些实施方案，可以被包含在本发明的组合物中的药物的实例包括但不限于抗银屑病药物、肌肉松弛剂以及其组合。每个可能性代表本发明的单独的实施方案。

根据某些实施方案，药物是用于治疗病理性结疤的药物。根据某些实施方案，用于治疗病理性结疤的药物是皮质类固醇。根据某些实施方案，皮质类固醇是用于治疗病理性结疤的本领域中已知的任何皮质类固醇，例如但不限于曲安西龙。

根据某些实施方案，毒素是肉毒杆菌毒素。根据某些实施方案，本发明的组合物包含肉毒杆菌毒素。根据某些实施方案，本发明的涂药器包含肉毒杆菌毒素。

根据某些实施方案，本发明的皮肤改善组合物还包含医学颜料。根据某些实施方案，本发明的微针包含医学颜料。如本文所使用，术语“医学颜料”指的是适合用于插入到受试者的皮肤中的颜色材料。根据某些实施方案，医学颜料具有用于插入到受试者的皮肤中的监管批准。根据某些实施方案，医学颜料是本领域中已知的适合用于微着色治疗的颜料。在非限制性的实施例中，适合用于根据本发明的用途的医学颜料包括但不限于颜料例如(Biotic Phocea)或Signature Series(Micro-Pigmentation Centre,Inc.)。用于与本发明的涂药器一起使用的可能的医学颜料可以是用于疤痕掩饰、乳晕重建或嘴唇重塑的颜料。

根据某些实施方案，包含医学颜料的微针适合用于微着色治疗。根据某些实施方案，微着色治疗选自由以下组成的组：疤痕的隐蔽、皮肤着色的隐蔽和/或模糊化、乳头乳晕构建和/或改善、雀斑的矫正、嘴唇上色、眉毛上色以及其组合。每个可能性代表本发明的单独的实施方案。根据某些实施方案，本发明的微针包括包含医学颜料的组合物。根据某些实施方案，本发明的涂药器包括包含医学颜料而没有生物相容性陶瓷或皮肤改善组合物的微针。每个可能性代表本发明的单独的实施方案。

根据某些实施方案，本发明提供被配置用于将医学颜料施用到受试者的皮肤的涂药器，涂药器包括基材和微针阵列；其中基材具有带有两个相对的表面的通常平坦的结构，其中一个表面被意图被放置在受试者的皮肤的近侧并且另一个表面面向远离受试者的皮肤；其中微针阵列位于在受试者的皮肤的近侧的表面上，阵列包括多个微针，其中微针中的每个包含含有至少一种医学颜料的组合物。根据某些实施方案，涂药器被配置用于将医学颜料施用到受试者的皮肤和/或受试者的皮下组织层。每个可能性代表本发明的单独的实施方案。

根据某些实施方案，微针包括：骨架，其由刚性材料制造，骨架包括：锋利的尖端部分，其位于骨架的一个端部上，被配置为穿透受试者的皮肤；基部，其在骨架的相对的端部上；以及中间部分，其连接锋利的尖端部分和基部；以及包含医学颜料的组合物，其中组合物至少部分地围绕中间部分，使得锋利的尖端部分的直径大于组合物的直径。

根据某些实施方案，本发明提供用于在受试者上进行微着色治疗的方法，方法包括将被配置用于将医学颜料施用到受试者的皮肤的涂药器施用到受试者，涂药器包括基材和微针阵列；其中基材具有带有两个相对的表面的通常平坦的结构，其中一个表面被意图被放置在受试者的皮肤的近侧并且另一个表面面向远离受试者的皮肤；其中微针阵列位于在受试者的皮肤的近侧的表面上，阵列包括多个微针，其中微针中的每个包含含有至少一种医学颜料的组合物。

根据某些实施方案，本发明的涂药器包括微针。根据其他的实施方案，本发明的涂药器包括微针阵列。根据其他的实施方案，本发明的涂药器包括至少一个微针阵列。微针阵列可以包括具有例如多种长度、直径、横截面形状和微针之间的间距的微针的混合物。每个可能性代表本发明的单独的实施方案。根据某些实施方案，本发明的微针的长度通常在约0.05mm和1mm之间、优选地在10微米和500微米之间、并且更优选地在30微米和200微米之间。每个可能性代表本发明的单独的实施方案。微针的长度可以根据特定的应用或被治疗的组织来选择。每个可能性代表本发明的单独的实施方案。对于某些应用，使用具有稍微较大的尺寸的微针可以是合意的。因此，根据某些实施方案，本发明的微针的长度超过1mm。根据另外的实施方案，本发明的微针的长度至多2mm。

根据某些实施方案，比1mm更长的微针可以被用于皮下地递送皮肤改善组合物。根据某些实施方案，微针可以被用于将皮肤改善组合物递送至具有深的皱纹和/或皮肤缺陷处的区域。每个可能性代表本发明的单独的实施方案。根据某些实施方案，比1mm更长的微针可以被用于将皮肤改善组合物递送至具有深的皱纹和/或皮肤或皮下组织缺陷处的区域。每个可能性代表本发明的单独的实施方案。

根据某些实施方案，本发明的涂药器包括具有多种长度的微针。根据某些实施方案，本发明的涂药器包括具有可变的长度和/或可变的厚度程度的微针。每个可能性代表本发明的单独的实施方案。根据某些实施方案，本发明的涂药器包括具有与微针在基材上的位置相关的可变的长度和/或可变的厚度程度的微针。每个可能性代表本发明的单独的实施方案。根据某些实施方案，本发明的涂药器包括具有与其中微针被配置为位于待被治疗的区域内的位置相关的可变的长度的微针。每个可能性代表本发明的单独的实施方案。

根据某些实施方案，被配置为位于待被治疗的线、皱纹或褶纹的较深的点处的微针比被配置为位于待被治疗的线、皱纹或褶纹的浅表性点处的微针更长。在非限制性的实施例中，被配置为位于较靠近于待被治疗的线、皱纹或褶纹的边沿的微针比被配置为位于待被治疗的线、皱纹或褶纹的中心处的微针更短。根据某些实施方案，位于微针阵列的中心处的微针比位于微针阵列的边沿附近的微针更长。包括具有可变的长度的微针的涂药器可以能够较精确地并且较均匀地填充线、皱纹或褶纹。

根据某些实施方案，本发明的涂药器包括具有与其中微针被配置为位于待被治疗的区域内的位置相关的可变的厚度程度的微针。根据某些实施方案，被配置为位于待被治疗的线、皱纹或褶纹的较深的点处的微针比被配置为位于待被治疗的线、皱纹或褶纹的浅表性点处的微针更厚。

图1A示意性地图示根据某些示例性的实施方案的涂药器(100)的顶视图。根据在图1中示出的实施方案，涂药器(100)包括基材(102)，所述基材(102)在本文中以矩形贴片的形式被示出，但可以具有任何其他的形式，例如但不限于正方形、圆形、条或任何其他的形式。基材(102)优选地由柔性材料制造，例如但不限于医学塑料、橡胶或乳胶并且优选地被配置为适应于皮肤表面的曲率。基材(102)包括两个表面：内表面(104)和外表面(106)。内表面(104)被配置为被放置在皮肤的近侧(例如以粘附于皮肤)。内表面(104)包括微针阵列(108)。

图2A示意性地图示根据某些示例性的实施方案的涂药器(200)的顶视图。根据在图2A中示出的实施方案，涂药器(200)包括基材(202)，所述基材(202)呈由若干个节段(204、206和208)组成的条的形式，但可以具有任何其他的形式，例如但不限于矩形、正方形、圆形或任何其他的形式。基材(202)优选地由柔性材料制造，例如但不限于医学塑料、橡胶或乳胶并且优选地被配置为适应于皮肤表面的曲率。节段(204、206和208)优选地被配置为相对于彼此柔性地移动。基材(202)包括两个表面：内表面(210)和外表面(212)。内表面(210)被配置为被放置在皮肤的近侧(例如以粘附于皮肤)。内表面(210)包括微针阵列(214)。

图3示意性地图示根据某些示例性的实施方案的涂药器(300)的顶视图，这示出基材(302)的表面(304)。表面(304)被意图被放置在受试者的皮肤的近侧，然而表面(306)被意图面向远离受试者。表面(304)包括微针阵列(308)。微针阵列(308)包括五个微针行(310a、310b、310c、310d、310e)，微针被附接于表面(304)或与表面(304)整体形成。每个可能性代表本发明的单独的实施方案。位于阵列(308)的中心处的微针行(310c)中的微针比微针(310b和310d)更厚，所述微针(310b和310d)转而比位于较靠近于阵列(308)的端部/边沿的微针(310a和310e)更厚。根据某些实施方案，厚的微针被配置为递送比薄的微针更大的量的皮肤改善组合物。根据某些实施方案，厚的微针被配置为将大量的皮肤改善组合物递送至待被治疗的皱纹、线或类似物的中心/深的区域，所述中心/深的区域需要比皱纹、线或类似物的端部和/或边沿更高的改善。根据其他的实施方案，薄的微针被配置为将低的量的皮肤改善组合物递送至皱纹、线或类似物的端部和/或边沿。

根据在图3中描绘的实施方案，除了包括微针阵列(308)的部分之外，基材(302)是大体上透明的。基材(302)包括指示微针阵列(308)在表面(304)上的位置的标记(312a、312b、312c、312d、312e、312f)。根据某些实施方案，标记(312a、312b、312c、312d、312e、312f)辅助涂药器(300)在受试者的皮肤上的正确放置。根据某些实施方案，标记(312a、312b、312c、312d、312e、312f)在表面(304)上和/或在表面(306)上。每个可能性代表本发明的单独的实施方案。

如本文所使用，术语“微针”指的是被设计以刺穿皮肤并且利于递送多种类型的化合物的突出结构。根据某些实施方案，微针利于将本发明的组合物递送到皮肤的真皮和/或真皮下的隔室。每个可能性代表本发明的单独的实施方案。根据某些实施方案，如果被包括在涂药器中的微针比待被治疗的皮肤的厚度更长，皮肤改善组合物的皮下的递送可以通过本发明的涂药器实现。根据某些实施方案，被包括在本发明的涂药器中的微针的长度被配置为允许皮肤改善组合物的真皮和/或真皮下的递送。每个可能性代表本发明的单独的实施方案。

根据某些实施方案，被包括在本发明的涂药器中的微针的长度被配置为允许将皮肤改善组合物递送到皮肤的真皮和/或较下方的层。每个可能性代表本发明的单独的实施方案。根据某些实施方案，被包括在本发明的涂药器中的微针被配置为允许将皮肤改善组合物递送到皮肤的真皮和/或较下方的层而没有将皮肤改善组合物递送到皮肤的表皮层。每个可能性代表本发明的单独的实施方案。根据某些实施方案，被包括在本发明的涂药器中的微针的长度被配置为不允许将皮肤改善组合物递送到表皮。根据某些实施方案，微针基部的长度被配置为不允许将皮肤改善组合物递送到皮肤的表皮层。根据某些实施方案，长的微针使得能够将皮肤改善组合物递送到皮肤的皮下层和/或深层，例如但不限于下皮组织。每个可能性代表本发明的单独的实施方案。

根据某些实施方案，根据本发明的每个微针包括皮肤改善组合物和由刚性材料制造的骨架。根据某些实施方案，刚性材料选自由以下组成的组：金属、塑料、陶瓷材料、聚硅氧烷以及其组合。每个可能性代表本发明的单独的实施方案。根据某些实施方案，刚性材料是生物相容性的。根据某些实施方案，刚性材料是可生物降解的。根据某些实施方案，刚性材料是刚性的，以便使微针能够被推进到受试者的皮肤中。根据某些实施方案，刚性材料是金属。根据某些实施方案，根据本发明的每个微针包括皮肤改善组合物和金属骨架。根据某些实施方案，金属选自由以下组成的组：不锈钢、钛、铁、金、银、铂以及其组合和/或合金。每个可能性代表本发明的单独的实施方案。根据某些实施方案，刚性材料优选地是用于植入和/或肠胃外递送的由US Food and Drug Association(美国食品和药物管理局)(FDA)批准的材料。每个可能性代表本发明的单独的实施方案。

根据某些实施方案，在从受试者中移除涂药器后，从受试者中移除微针的骨架。根据某些实施方案，在从受试者的皮肤中移除本发明的涂药器后，微针的骨架被移除，然而本发明的组合物的至少一部分余留在皮肤或受试者的皮肤的皮下区域内。每个可能性代表本发明的单独的实施方案。根据某些实施方案，在从受试者的皮肤中移除本发明的涂药器后，生物相容性陶瓷的至少一部分余留在皮肤或受试者的皮肤的皮下区域内，然而微针的骨架被移除。每个可能性代表本发明的单独的实施方案。

根据某些实施方案，每个微针的骨架包括锋利的尖端部分、基部和连接锋利的尖端部分和基部的中间部分。如本文所使用，术语“锋利的尖端部分”、“尖端部分”和“尖端”被可互换地使用。根据某些实施方案，骨架的尖端部分、基部和中间部分被整体形成。根据某些实施方案，骨架的尖端部分、基部和中间部分由材料的整体件制造。根据某些实施方案，骨架的尖端部分、基部和中间部分被彼此附接。

根据某些实施方案，微针的骨架的锋利的尖端部分是微针的最近侧部分。如本文所使用，微针的近侧是指的是最靠近于受试者并且离涂药器的基材最远的微针侧面。微针的骨架的基部和锋利的尖端部分在微针的骨架的相对的端部上。如本文所使用，微针的基部指的是离受试者最远并且最靠近于被意图被放置在受试者的皮肤的近侧的基材表面的微针侧面。根据某些实施方案，微针的骨架的基部是微针的基部。

根据某些实施方案，微针的骨架的锋利的尖端部分被配置为穿透受试者的皮肤。根据某些实施方案，锋利的尖端部分具有使其能够穿透受试者的皮肤的任何形状。根据某些实施方案，锋利的尖端部分具有选自由以下组成的组的形状：圆锥、棱锥、三棱锥和多棱锥。每个可能性代表本发明的单独的实施方案。根据某些实施方案，锋利的尖端部分被附接于微针的骨架的中间部分。根据某些实施方案，锋利的尖端部分与微针的骨架的中间部分被整体形成。

根据某些实施方案，锋利的尖端部分的直径大于皮肤改善组合物的直径。根据某些实施方案，锋利的尖端部分的直径大于微针的中间部分的直径。根据某些实施方案，锋利的尖端部分的最大直径大于皮肤改善组合物的最大直径。根据某些实施方案，锋利的尖端部分的最大直径大于微针的中间部分的最大直径。如本文所使用，锋利的尖端部分的直径指的是可以在与穿过锋利的尖端部分的横截面的边界相切的两个相对的平行线之间形成的最大距离，其中横截面平行于基材。根据某些实施方案，微针的中间部分包括微针的骨架的中间部分和改善组合物。根据某些实施方案，微针的中间部分包括微针的骨架的中间部分和改善组合物。

根据某些实施方案，锋利的尖端部分穿刺受试者的皮肤，使皮肤改善组合物的插入成为可能。根据某些实施方案，具有比皮肤改善组合物的直径更大的直径的锋利的尖端部分使得能够形成用于使皮肤改善组合物进入到皮肤内而没有使组合物在身体外或在表皮内溢出的足够大的皮肤穿刺部。每个可能性代表本发明的单独的实施方案。

根据某些实施方案，微针的基部不包含皮肤改善组合物。根据某些实施方案，骨架的基部具有选自由以下组成的组的形状：圆柱体、矩形盒子、长方体、三角形盒子和多边形盒子。每个可能性代表本发明的单独的实施方案。根据某些实施方案，骨架的基部被配置为赋予微针稳定性。根据某些实施方案，微针的基部被配置为防止皮肤改善组合物被递送至表皮。

根据某些实施方案，微针的基部被附接于基材。根据某些实施方案，微针的基部被附接于被意图被放置在受试者的皮肤的近侧的基材表面。根据某些实施方案，微针的基部与基材被整体形成。根据某些实施方案，微针的基部与被意图被放置在受试者的皮肤的近侧的基材表面被整体形成。根据某些实施方案，微针的基部和基材由材料的整体件制造。根据某些实施方案，微针的基部和被意图被放置在受试者的皮肤的近侧的基材表面由材料的整体件制造。

根据某些实施方案，基部的长度等于或高于在治疗区域处的表皮的厚度。每个可能性代表本发明的单独的实施方案。根据某些实施方案，具有等于或高于在治疗区域处的表皮的厚度的长度的基部防止将皮肤改善组合物递送到表皮。防止将皮肤改善组合物递送到表皮可以防止浪费材料，增强组合物的改善效应或防止治疗部位的发炎和/或感染。每个可能性代表本发明的单独的实施方案。

根据某些实施方案，基部的长度等于或高于治疗区域的表皮和真皮的合并的厚度。根据某些实施方案，具有至少与治疗区域的表皮和真皮的合并的厚度一样长的基部的微针被配置为防止将皮肤改善组合物递送到真皮和表皮。根据某些实施方案，具有至少与治疗区域的表皮和真皮的合并的厚度一样长的基部的微针被配置为皮下地递送皮肤改善组合物。不希望受机理束缚，变化基部的长度可以确定组合物被递送到的皮肤和/或皮下层。

根据某些实施方案，在相同涂药器上的所有的微针具有相同的基部长度。根据某些实施方案，本发明的涂药器包括具有可变的基部长度的微针。根据某些实施方案，基部的长度是关于其中每个微针被配置为位于治疗区域内的位置可变的。根据某些实施方案，本发明的涂药器包括具有与微针在基材上的位置相关的可变的基部长度的微针。根据某些实施方案，本发明的涂药器包括具有与在每个微针被配置位于的位置处的表皮和/或真皮的厚度相关的可变的基部长度的微针。每个可能性代表本发明的单独的实施方案。根据某些实施方案，本发明的涂药器包括具有与其中微针被配置为位于待被治疗的区域内的位置相关的可变的长度的微针。

根据某些实施方案，被配置为被放置在具有厚的表皮的治疗区域处的微针具有比被配置为被放置在具有薄的表皮的治疗区域处的微针更长的基部。将注意的是，根据某些实施方案，被配置为被放置在具有带有变化的厚度水平的表皮和/或真皮的治疗区域上的涂药器可以包括具有对应于变化的厚度水平的变化的长度的基部的微针。每个可能性代表本发明的单独的实施方案。

根据某些实施方案，位于微针阵列的中心处的微针包括比位于微针阵列的边缘附近的微针更长的基部。根据某些实施方案，被配置为位于较靠近于待被治疗的线、皱纹或褶纹的边沿的微针包括比被配置为位于待被治疗的线、皱纹或褶纹的中心处的微针更短的基部。根据某些实施方案，具有长的基部的微针被配置为将皮肤改善组合物递送至比具有短的基部的微针更深的皮肤或皮下层。每个可能性代表本发明的单独的实施方案。

根据某些实施方案，基部的直径小于锋利的尖端部分的直径。根据某些实施方案，基部的最大直径小于锋利的尖端部分的最大直径。根据某些实施方案，基部的直径等于皮肤改善组合物的直径。根据某些实施方案，基部的直径等于微针的中间部分的直径。如本文所使用，基部的直径指的是可以在与穿过微针的基部的横截面的边界相切的两个相对的平行线之间形成的最大距离，其中横截面平行于基材。

根据某些实施方案，微针的骨架的中间部分是连接在骨架的锋利的尖端部分和基部之间的骨架部分。根据某些实施方案，皮肤改善组合物至少部分地围绕微针的骨架的中间部分。根据某些实施方案，微针的中间部分是被包括在微针的骨架的锋利的尖端部分和微针的骨架的基部之间的微针部分。根据某些实施方案，微针的中间部分包括微针的骨架的中间部分和改善组合物

根据某些实施方案，微针骨架的中间部分可以呈适合用于向微针提供刚性并且为皮肤改善组合物提供支撑的任何形式。根据某些实施方案，骨架的中间部分呈从锋利的尖端部分的中心大体上延伸至基部的中心的纵向芯的形式。根据某些实施方案，骨架的中间部分包括从锋利的尖端部分的中心大体上延伸至基部的中心的纵向芯。如本文所使用，术语“纵向芯”指的是大体上延伸经过微针中间部分的中心的刚性的不可生物降解的相容性材料的纵向件。根据某些实施方案，纵向芯可以具有任何形状，例如但不限于圆锥、圆柱体、棱锥、矩形盒子、三角形盒子、多边形盒子和类似物。根据某些实施方案，纵向芯在整个微针的中间部分的长度中具有的相同的尺寸。根据某些实施方案，骨架的中间部分与锋利的尖端部分被整体形成。根据某个实施方案，骨架的中间部分与泄漏制止器被整体形成。根据某些实施方案，骨架的中间部分延伸经过基部并且被至少部分地插入到基材中。根据某些实施方案，骨架的中间部分延伸经过基部并且被至少部分地垂直地插入到基材中。不希望被任何机理束缚，被插入经过骨架的基部并且被插入到以十字架的形式的基材中的以纵向芯的形式的骨架的中间部分赋予微针大量的稳定性。根据某些实施方案，骨架的中间部分与微针骨架的基部被整体形成。如本文所使用，术语“延伸部”、“骨架延伸部”、“中间部分延伸部(middle section extension)”、“中间部分延伸部(middle part extension)”和“微针延伸部”被可互换地使用并且涉及微针的骨架的中间部分的经过骨架的基部并且至少部分地进入涂药器的基材中的延伸部。

根据某些实施方案，皮肤改善组合物至少部分地围绕微针的骨架的中间部分。根据某些实施方案，皮肤改善组合物至少部分地围绕纵向芯。根据某些实施方案，皮肤改善组合物围绕纵向芯。根据某些实施方案，围绕骨架的中间部分的皮肤改善组合物可以形成任何形状，例如但不限于：圆柱体、矩形盒子、三角形盒子、多边形盒子和类似物。

如本文所使用，皮肤改善组合物的直径指的是可以在与穿过微针的中间部分的横截面的边界相切的两个相对的平行线之间形成的最大距离，其中横截面平行于基材。根据某些实施方案，皮肤改善组合物的直径指的是可以在与穿过皮肤改善组合物的横截面的边界相切的两个相对的平行线之间形成的最大距离。根据某些实施方案，皮肤改善组合物的直径指的是可以在与穿过皮肤改善组合物和微针的骨架的中间部分的横截面的边界相切的两个相对的平行线之间形成的最大距离。

根据某些实施方案，微针的骨架还包括泄漏制止器。根据某些实施方案，泄漏制止器位于微针的骨架的锋利的尖端部分和中间部分之间。根据某些实施方案，泄漏制止器与骨架的锋利的尖端部分和/或中间部分被整体形成。每个可能性代表本发明的单独的实施方案。根据某些实施方案，泄漏制止器与锋利的尖端部分被整体形成。根据某些实施方案，泄漏制止器被附接于锋利的尖端部分。

根据某些实施方案，泄漏制止器被配置为在从受试者的皮肤中抽出微针之后防止皮肤改善组合物从受试者的皮肤中泄漏。根据某些实施方案，在从受试者的皮肤中抽出微针之后泄漏制止器利于改善组合物滑动到被治疗的组织中。根据某些实施方案，在从受试者的皮肤中抽出微针之后泄漏制止器防止将改善组合物推出受试者的皮肤。根据某些实施方案，皮肤改善组合物至少部分地围绕泄漏制止器。根据某些实施方案，皮肤改善组合物至少部分地围绕组合物的中间部分并且至少部分地围绕泄漏制止器。

根据某个实施方案，泄漏制止器呈选自由以下组成的组的形状：圆锥、棱锥、三棱锥和多棱锥。每个可能性代表本发明的单独的实施方案。根据某些实施方案，泄漏制止器呈选自由以下组成的组的形状：圆锥、棱锥、三棱锥和多棱锥；其中圆锥、棱锥、三棱锥或多棱锥的基部与微针的骨架的锋利的尖端部分附接或整体形成。每个可能性代表本发明的单独的实施方案。根据某些实施方案，皮肤改善组合物倚靠泄漏制止器滑动并且与从受试者的皮肤中抽出微针附随地滑动到治疗区域中。在非限制性的实施例中，泄漏制止器呈圆锥的形式，其中改善组合物倚靠圆锥滑动并且在从皮肤中抽出微针后滑动到被治疗的皮肤中。根据某些实施方案，从皮肤中抽出微针由将涂药器远离受试者的皮肤拉动造成。

图1B示出根据本发明的某些实施方案的图1A的涂药器(100)的沿着线A-A的横截面。涂药器(100)的基材(102)包括微针(110a、110b、110c和110d)。根据某些实施方案，微针(110a、110b、110c和110d)被配置为将根据本发明的实施方案的组合物递送至受试者的面部的非期望的线、皱纹、凹陷的疤痕或褶纹。根据在图1B中描绘的实施方案，在基材(102)上的微针(110a、110b、110c和110d)具有大体上相同的长度。根据其他的实施方案，位于基材(102)的边沿附近的微针(110a和110d)可以具有相同的长度，然而位于基材(102)的中心处的微针(110b和110c)可以具有相同的长度并且比微针(110a和110d)更长。微针(110a)包括包含三个部分的骨架：被配置为穿透受试者的皮肤的锋利的尖端部分(112a)、位于骨架的相对的端部上的基部(114a)、以及连接基部(114a)和锋利的尖端部分(112a)的中间部分(116a)。基部(114a)、锋利的尖端部分(112a)和中间部分(116a)被附接于彼此和/或彼此被整体形成。每个可能性代表本发明的单独的实施方案。微针(110a、110b、110c和110d)的基部(114a、114b、114c和114d)呈圆柱体的形式但可以具有其他的形状，例如但不限于矩形盒子、长方体、三角形盒子、多边形盒子和类似物。基部(114a)被附接于基材(102a)或与基材(102a)被整体形成。每个可能性代表本发明的单独的实施方案。微针(110a)的骨架还包括以位于锋利的尖端部分(112a)和中间部分(116a)之间的呈圆锥的形式的泄漏制止器(118a)。

将注意的是，微针(110a、110b、110c和110d)的泄漏制止器(118a、118b、118c和118d)不限于圆锥的形式并且可以具有例如但不限于以下的形式：圆锥、棱锥、三棱锥、多棱锥和类似物。泄漏制止器(118a)与锋利的尖端部分(112a)被整体形成，使得形成泄漏制止器(118a)的圆锥的基部与形成锋利的尖端部分(112a)的圆锥的基部被整体形成。中间部分(116a)呈从锋利的尖端部分(112a)的中心大体上延伸至基部(114a)的中心的纵向芯的形式。微针(110a)还包含围绕中间部分(116a)的皮肤改善组合物(122a)。皮肤改善组合物(122a)与中间部分(116a)一起构成微针(110a)的中间部分。泄漏制止器(118a)被配置为在从受试者的皮肤中抽出微针(110a)之后防止皮肤改善组合物(122a)的泄漏。

将理解的是，微针(110b、110c、110d)的基部(114b、114c、114d)、锋利的尖端部分(112b、112c、112d)、中间部分(116b、116c、116d)、泄漏制止器(118b、118c、118d)和改善组合物(122b、122c、122d)，分别与基材(102)基本上如用于微针(110a)的相应的元件描述的与彼此相关。

中间部分(116a)将延伸部(120a)发送经过基部(114a)并且发送到基材(102)中。中间部分(116a)和延伸部(120a)垂直于基部(114a)和基材(102)。根据某些实施方案，中间部分(116a)和延伸部(120a)分别向基部(114a)和基材(102)中的垂直插入，赋予微针(110a)稳定性。根据在图1B中描绘的实施方案，微针(110d)的延伸部(120d)比微针(110b和110c)的延伸部(120b和120c)更厚，所述延伸部(120b和120c)转而比微针(110a)的延伸部(120a)更厚。根据某些实施方案，在相同涂药器内的不同的微针包括具有不同的厚度水平的延伸部。根据某些实施方案，包括厚的延伸部的微针比包括薄的延伸部的微针更稳定。如本文所使用，稳定的微针指的是被牢固地附接于基材和/或与基材被整体形成的微针。

图2B示出根据本发明的某些实施方案的图2的涂药器(200)的沿着线B-B的横截面。基材(202)包括微针(216a、216b、216c、216d、216e)。根据某些实施方案，微针(216a、216b、216c、216d、216e)被配置为将皮肤改善组合物(230a、230b、230c、230d、230e)递送至受试者的面部的非期望的线、皱纹、凹陷的疤痕或褶纹。根据某些实施方案，微针(216a和216e)比微针(216b和216d)更短，所述微针(216b和216d)转而比微针(216c)更短。根据某些实施方案，微针(216a和216e)被配置为将改善组合物(230a和230e)递送至待被治疗的皱纹、线或类似物的端部和/或边沿，微针(216c)被配置为将改善组合物(230c)递送至待被治疗的皱纹、线或类似物的中心/深的区域。每个可能性代表本发明的单独的实施方案。根据某些实施方案，被配置为被应用于具有较薄的皮肤(例如但不限于在眼的附近)的区域的涂药器包括比被配置为被应用于具有较厚的皮肤(例如但不限于鼻唇褶(nasolabial fold))的区域的涂药器更短的微针。

根据某些实施方案，微针(216a)包括包含三个部分的骨架：被配置为穿透受试者的皮肤的锋利的尖端部分(220a)、位于骨架的相对的端部上的基部(222a)、和连接基部(222a)和锋利的尖端部分(220a)的中间部分(224a)。基部(222a)、锋利的尖端部分(220a)和中间部分(224a)被附接于彼此和/或彼此被整体形成。每个可能性代表本发明的单独的实施方案。微针(216a、216b、216c、216d、216e)的基部(222a、222b、222c、222d、222e)呈圆柱体的形式但可以具有其他的形状，例如但不限于矩形盒子、长方体、三角形盒子、多边形盒子和类似物。基部(222a)被附接于基材(202)或与基材(202)被整体形成。每个可能性代表本发明的单独的实施方案。微针(216a)中的每个的骨架还包括位于锋利的尖端部分(220a)和中间部分(224a)之间的呈圆锥的形式的泄漏制止器(226a)。将注意的是，微针(216a、216b、216c、216d、216e)的泄漏制止器(226a、226b、226c、226d、226d)不限于圆锥的形式并且可以具有例如但不限于以下的形式：圆锥、棱锥、三棱锥、多棱锥和类似物。泄漏制止器(226a)与锋利的尖端部分(220a)被整体形成，使得形成泄漏制止器(226a)的圆锥的基部与形成锋利的尖端部分(220a)的圆锥的基部被整体形成。中间部分(224a)呈从锋利的尖端部分(220a)的中心大体上延伸至基部(222a)的中心的纵向芯的形式。微针(216a)还包括围绕中间部分(224a)的皮肤改善组合物(230a)。皮肤改善组合物(230a)与中间部分(224a)一起构成微针(216a)的中间部分。泄漏制止器(226a)被配置为在从受试者的皮肤中抽出微针(216a)之后防止皮肤改善组合物(230a)的泄漏。中间部分(224a)将延伸部(228a)发送经过基部(222a)并且发送到基材(202)中。中部部分(224a)和延伸部(228a)垂直于基部(222a)和基材(202)。根据某些实施方案，中间部分(224a)和延伸部(228a)分别向基部(222a)和基材(202)中的垂直插入，赋予微针(216a)稳定性。

将理解的是，微针(216b、216c、216d、216e)的基部(222b、222c、222d、222e)、锋利的尖端部分(220b、220c、220d、220e)、中间部分(224b、224c、224d、224e)、泄漏制止器(226b、226c、226d、226e)、延伸部(228b、228c、228d、228e)和改善组合物(230b、230c、230d、230e)，分别与基材(202)基本上如用于微针(216a)的相应的元件描述的与彼此相关。

微针(216c)的基部(222c)比微针(216b和216d)的基部(222b和222d)更长，所述基部(222b和222d)转而比微针(216a和216e)的基部(222a和222e)更长。根据某些实施方案，涂药器包括具有多种长度的基部的微针。根据某些实施方案，长的微针基部，例如微针(216c)的基部(222c)，确保将改善组合物例如(230c)递送到深的皮肤层或皮下层，而没有递送到较浅的皮肤层。每个可能性代表本发明的单独的实施方案。

图4A示意性地示出根据本发明的某些实施方案的在基材(401a)上的微针(400a)。根据某些实施方案，微针(400a)包括包含三个部分的骨架：位于骨架的最近端的被配置为穿透受试者的皮肤的锋利的尖端部分(402a)、位于骨架的相对的端部上的基部(404a)、和连接基部(404a)和锋利的尖端部分(402a)的中间部分(406a)。基部(404a)、锋利的尖端部分(402a)和中间部分(406a)被附接于彼此和/或彼此被整体形成。每个可能性代表本发明的单独的实施方案。基部(404a)呈圆柱体的形式但可以具有其他的形状，例如但不限于矩形盒子、长方体、三角形盒子、多边形盒子和类似物。基部(404a)被附接于基材(401a)或与基材(401a)被整体形成。每个可能性代表本发明的单独的实施方案。微针(400a)的骨架还包括位于锋利的尖端部分(402a)和中间部分(406a)之间的呈圆锥的形式的泄漏制止器(408a)。泄漏制止器(408)呈圆锥的形式但可以具有不同的形式，例如但不限于棱锥、三棱锥和类似物。

锋利的尖端部分(402a)呈圆锥的形式，但可以具有不同的形式，例如但不限于棱锥、三棱锥或多棱锥。泄漏制止器(408a)与锋利的尖端部分(402a)被整体形成，使得形成泄漏制止器(408a)的圆锥的基部与形成锋利的尖端部分(402a)的圆锥的基部被整体形成。中间部分(406a)呈从锋利的尖端部分(402a)的中心大体上延伸至基部(404a)的中心的纵向芯的形式。中间部分(406a)将延伸部(410a)发送经过基部(404a)并且发送到基材(401a)中。中间部分(116a)和延伸部(410a)垂直于基部(404a)和基材(401a)。根据某些实施方案，中间部分(406a)和延伸部(410a)分别向基部(404a)和基材(401a)中的垂直插入，赋予微针(400a)稳定性。微针(400a)还包含围绕中间部分(406a)的皮肤改善组合物(412a)。皮肤改善组合物(412a)与中间部分(406a)一起构成微针(400a)的中间部分。泄漏制止器(408a)被配置为在从受试者的皮肤中抽出微针(400a)之后防止皮肤改善组合物(412a)的泄漏。根据某些实施方案，皮肤改善组合物(412a)包含约40μm的羟基磷灰石珠和具有20-50kDa的分子量的聚乙二醇。

图4D示出微针(400a)的中间部分的沿着线C-C的横截面(414)。横截面(414)示出微针的骨架的中间部分(406a)和皮肤改善组合物(412a)。线(d1)代表横截面(414)的直径。将注意的是，线(d1)代表微针(400a)的中间部分在其最宽的部分处的直径。图4E示出锋利的尖端部分(402a)的沿着线D-D的横截面(418)。线(d2)代表横截面(418)的直径。将注意的是，线(d2)代表锋利的尖端部分(402a)在其最宽的部分处的直径。如在图4D和图4E中可以看到的是，根据在图4A中描绘的实施方案，锋利的尖端部分(402)的直径(d2)大于微针(400)的中间部分的直径(d1)。根据某些实施方案，带有具有比微针的中间部分的直径更大的直径的锋利的尖端部分的微针使微针能够插入到受试者的皮肤中，而没有将皮肤改善组合物溢出在身体之外。

图4B和图4C分别描绘根据本发明的某些实施方案的微针(400b)和(400c)。微针(400b、400c)的锋利的尖端部分(402b、402c)、中间部分(406b、406c)、泄漏制止器(408b、408c)、延伸部(410b、410c)和改善组合物(412b、412c)，分别与基材(401b、401c)基本上如用于微针(400a)的相应的元件描述的与彼此相关。微针(400b和400c)具有在图4A中描绘的微针(400a)的相同的长度。

微针(400b)的基部(404b)和微针(400c)的基部(404c)分别具有长度h2和h3，所述长度h2和h3比在图4A中被描绘成微针(400a)的一部分的基部(404a)的长度h1更高。基部(404c)的长度h3比基部(404b)的长度h2更高。根据某些实施方案，较长的骨架基部被配置为防止皮肤改善组合物递送到浅的皮肤层例如但不限于表皮。根据某些实施方案，不同的皮肤区域需要不同长度的微针基部，这是因为皮肤层例如但不限于表皮的厚度的差异。在非限制性的实施例中，微针(400c)可以被用于治疗具有厚的表皮层的皮肤区域，然而微针(400a)或(400b)可以被用于治疗具有较薄的表皮层的皮肤区域。

图5A-5C示出根据本发明的多个实施方案的不同的微针。图5A示出根据本发明的某些实施方案的在基材(514a)上的微针(500)。微针(500)包括由以下组成的骨架：与泄漏制止器(504a)被整体形成的锋利的尖端部分(502a)、基部(510a)和由纵向芯(506)和围绕纵向芯(506)的圆盘(508a、508b)组成的中间部分。纵向芯(506)被附接于泄漏制止器(504a)或与泄漏制止器(504a)被整体形成。每个可能性代表本发明的单独的实施方案。微针(500)还包括在圆盘(508a、508b)之间和在圆盘(508b)和基部(510a)之间的围绕纵向芯(506)的皮肤改善组合物(516a、516b、516c、516d、516e)。纵向芯(506)将延伸部(512)发送经过基部(510a)并且发送到基材(514a)中。纵向芯(506)被附接于基部(510a)或与基部(510a)被整体形成。

将理解的是，如在图5B、5B'和5C中描绘的基材(514b、514c)、以及微针(518和528)的锋利的尖端部分(502b、502c)、泄漏制止器(504b、504c)和基部(510b、510c)，与图5A的相应的元件(514a、502a、504a、510a)基本上相同。

图5B示出根据本发明的微针的另一个实施方案。图5B'示出图5B的微针的内部视图。如在图5B和5B'中示出的微针(518)的骨架的中间部分，包括窄的纵向芯(520)和从纵向芯(520)向外延伸的若干个纵向翼片(522)。纵向翼片(522)被附接于泄漏制止器(504b)或与泄漏制止器(504b)被整体形成。每个可能性代表本发明的单独的实施方案。纵向翼片(522)被附接于基部(510b)或与基部(510b)被整体形成。每个可能性代表本发明的单独的实施方案。根据在图5B中描绘的实施方案，皮肤改善组合物(524)位于纵向翼片(522)之间。如在图5B'中所描绘，窄的纵向芯(520)将窄的延伸部(526)发送经过基部(510b)并且发送到基材(514b)中。

如在图5C中示出的微针(528)的骨架的中间部分，由具有多个空腔(532)的刚性材料(530)组成。根据在图5C中描绘的实施方案，皮肤改善组合物(534)至少部分地位于空腔(532)内。根据某些实施方案，刚性材料(530)被附接于基部(510c)或与基部(510c)被整体形成。每个可能性代表本发明的单独的实施方案。根据某些实施方案，刚性材料(530)被附接于泄漏制止器(504c)或与泄漏制止器(504c)被整体形成。每个可能性代表本发明的单独的实施方案。刚性材料(530)将延伸部(536)发送经过基部(510c)并且发送到基材(514c)中。

图6A-D示出根据若干实施方案的使用本发明的涂药器治疗深的皮肤线或缺陷处。如在图6A中所描绘，涂药器(600)位于皮肤缺陷处(610)上并且朝向皮肤缺陷处(610)移动。皮肤缺陷处(610)可以是在皮肤、皮下层或其组合中的缺陷处。涂药器(600)包括基材(602)和微针(614a、614b、614c、614d、614e)。微针(614a和614e)具有相同的长度并且比微针(614b和614d)更短，所述微针(614b和614d)具有相同的长度并且转而比微针(614c)更短。涂药器(600)位于皮肤缺陷处(610)上，使得大体上位于基材(602)的中心中的较长的微针(614b、614c、614d)位于皮肤缺陷处(610)的最深的点(612)上。较短的微针(614a和614e)位于皮肤缺陷处(610)的较浅的部分上。根据某些实施方案，长的微针(614c)被配置为将皮肤改善组合物(624c)递送至较深的皮肤或皮下层，例如但不限于下皮组织(608)。根据某些实施方案，涂药器，例如具有不同长度的微针(614a、614b、614c、614d、614e)的涂药器(600)，被配置用于较均匀地改善深的和/或非均匀成形的皮肤缺陷处例如皮肤缺陷(610)。每个可能性代表本发明的单独的实施方案。根据某些实施方案，皮肤缺陷处(610)是鼻唇褶。

微针(614a、614b、614c、614d、614e)中的每个包括包含三个部分的骨架：基部(616a、616b、616c、616d、616e)、被配置为穿透受试者的皮肤并且与泄漏制止器(620a、620b、620c、620d、620e)被整体形成的锋利的尖端部分(618a、618b、618c、618d、618e)、和连接基部(616a、616b、616c、616d、616e)和泄漏制止器(620a、620b、620c、620d、620e)的中间部分(622a、622b、622c、622d、622e)。中间部分(622a、622b、622c、622d、622e)中的每个将延伸部(626a、626b、626c、626d、626e)发送经过基部(616a、616b、616c、616d、616e)并且发送到基材(602)中。微针(614a、614b、614c、614d、614e)中的每个还包含围绕中间部分(622a、622b、622c、622d、622e)的皮肤改善组合物(624a、624b、624c、624d、624e)。泄漏制止器(620a、620b、620c、620d、620e)被配置为在从受试者的皮肤中抽出微针(614a、614b、614c、614d、614e)之后防止皮肤改善组合物(624a、624b、624c、624d、624e)的泄漏。

微针(614a和616e)的基部(616a和616e)，分别具有相同的长度并且比微针(614b和616d)的基部(616b和616d)更短，所述基部(616b和616d)具有相同的长度并且转而比微针(614c)的基部(616c)更短。基部(616c)是长的并且被配置为防止皮肤改善组合物(624c)递送到表皮(604)和真皮(606)层，因此微针(614c)将皮肤改善组合物(624c)递送至深的层，例如但不限于下皮组织(608)。基部(616a、616b、616d、616e)被配置为防止皮肤改善组合物(624a、624b、624d、624e)递送到表皮(604)和浅表层，因此微针(614a、614b、614d、614e)将皮肤改善组合物(624a、624b、624d、624e)递送至表皮下的层，例如但不限于真皮(606)。根据某些实施方案，微针的基部的长度与待被微针穿透的表皮和/或其他的浅表层的厚度直接相关。每个可能性代表本发明的单独的实施方案。根据某些实施方案，微针的基部的长度与本发明的组合物待被递送至的真皮的或真皮下的层的深度直接相关。每个可能性代表本发明的单独的实施方案。根据某些实施方案，被配置为将本发明的组合物递送至真皮下的层的微针包括比被配置为将组合物递送至真皮的微针更长的微针基部。根据某些实施方案，微针的基部的长度至少长至待被微针穿透的表皮和/或其他的层的厚度。根据某些实施方案，微针的基部比待被微针穿透的表皮层的厚度更长。根据某些实施方案，涂药器包括具有与微针在基材上的位置相关的不同长度的微针基部的微针。

图6B描绘在应用至皮肤缺乏处(610)之后的涂药器(600)。如在图6B中可以看到的是，基材(602)是柔性的并且在应用之后符合皮肤缺陷处(610)的外形。在应用之后，微针(614a、614b、614c、614d、614e)穿透表皮(604)。微针(614a、614b、614d、614e)穿透到真皮(606)中，然而较长的微针(614c)穿透到较下方的层(608)例如但不限于下皮组织中。基部(616a、616b、616d、616e)的长度比表皮(604)的厚度更长，因此防止皮肤改善组合物(624a、624b、624d、624e)递送到表皮(604)。基部(616c)长至表皮(604)和真皮(606)总共的厚度，因此防止皮肤改善组合物(624c)递送到表皮(604)和真皮(606)。

图6C描绘根据本发明的某些实施方案的在治疗之后处于从皮肤缺陷处(610)被移除的过程中的涂药器(600)。如在图6C中可以看到的是，在从皮肤中抽出微针(614a、614b、614c、614d、614e)期间，皮肤改善组合物(624a、624b、624c、624d、624e)的至少一部分滑动越过微针(614a、614b、614c、614d、614e)的泄漏制止器(620a、620b、620c、620d、620e)并且滑动到受试者的皮肤中。根据某些实施方案，在应用期间在受试者的皮肤中不经受生物降解的仅仅部分的皮肤改善组合物(624a、624b、624c、624d、624e)滑动越过微针(614a、614b、614c、614d、614e)的泄漏制止器(620a、620b、620c、620d、620e)并且滑动到受试者的皮肤或皮下组织中。

如在图6D中可以看到的是，在已经从受试者的皮肤中抽出涂药器(600)之后，改善组合物(624a、624b、624d、624e)余留在真皮(606)内并且改善组合物(624c)余留在下皮组织(608)内，使得皮肤缺陷处(610)已经被改善。在从受试者的皮肤中抽出涂药器(600)之后，基材(602)重新获得其原始的形状并且仅仅包括微针(614a、614b、614c、614d、614e)的骨架。

图7A-D示出根据若干实施方案使用本发明的涂药器治疗浅的皮肤线或缺陷处。如在图7A中所描绘，涂药器(700)位于皮肤缺陷处(708)上并且朝向皮肤缺陷处(708)移动。涂药器(700)包括基材(702)和微针(710a、710b、710c、710d)。涂药器(700)的微针(710a、710b、710c、710d)全部具有大体上相同的长度并且被配置为将改善组合物(714a、714b、714c、714d)递送至被治疗的受试者的真皮(706)。

微针(710a、710b、710c、710d)中的每个包括包含三个部分的骨架：基部(716a、716b、716c、716d)、被配置为穿透受试者的皮肤并且与泄漏制止器(718a、718b、718c、718d)被整体形成的锋利的尖端部分(720a、720b、720c、720d)、和连接基部(716a、716b、716c、716d)和泄漏制止器(718a、718b、718c、718d)的中间部分(712a、712b、712c、712d)。中间部分(712a、712b、712c、712d)中的每一个将延伸部(722a、722b、722c、722d)发送经过基部(716a、716b、716c、716d)并且发送到基材(702)中。微针(710a、710b、710c、710d)中的每一个还包含围绕中间部分(712a、712b、712c、712d)的皮肤改善组合物(714a、714b、714c、714d)。泄漏制止器(718a、718b、718c、718d)被配置为在从受试者的皮肤中抽出微针(710a、710b、710c、710d)之后防止皮肤改善组合物(714a、714b、714c、714d)的泄漏。

图7B描绘在应用到皮肤缺陷处(708)之后的涂药器(700)。如可以在图7B中看到的是，基材(702)是柔性的并且在应用之后符合皮肤缺陷处(708)的外形。在应用之后，微针(710a、710b、710c、710d)穿透表皮(704)并且进入到真皮(706)中。根据某些实施方案，微针(710a、710b、710c、710d)的基部(716a、716b、716c、716d)长至表皮(704)的厚度，因此防止改善组合物(714a、714b、714c、714d)递送到真皮(704)。

图7C描绘根据本发明的某些实施方案的在治疗之后处于从皮肤缺陷处(708)被移除的过程中的涂药器(700)。如在图7C中可以看到的是，在从皮肤中抽出微针(710a、710b、710c、710d)期间，改善组合物(714a、714b、714c、714d)的至少一部分滑动越过微针(710a、710b、710c、710d)的泄漏制止器(718a、718b、718c、718d)并且滑动到真皮(706)中。

如在图7D中可以看到的是，在已经从受试者的皮肤中抽出涂药器(700)之后，改善组合物(714a、714b、714c、714d)的至少一部分余留在真皮(706)内，使得皮肤缺陷处(708)已经被改善。根据某些实施方案，在组合物(714a、714b、714c、714d)中存在的仅仅生物相容性陶瓷材料余留在真皮(706)内。在从受试者的皮肤中抽出涂药器(700)之后，基材(702)重新获得其原始的形状并且仅仅包括微针(710a、710b、710c、710d)的骨架。

图8A-E描绘根据本发明的某些实施方案的用于微针的制造程序。如在图8A中所示，第一半模具(800)负载有包括锋利的尖端部分(802)、泄漏制止器(804)、中间部分(806)、基部(808)和延伸部(810)的微针骨架(801)。锋利的尖端部分(802)可以被附接于泄漏制止器(804)或与泄漏制止器(804)被整体形成。根据某些实施方案，延伸部(810)是中间部分(806)突出穿过基部(808)的直接的延续部分。第一半模具(800)被配置为划定待被生产的最终的针的中间部分的一半。根据在图8A中描绘的实施方案，微针骨架(801)的仅仅基部(808)和泄漏制止器(804)与第一半模具(800)直接接触。根据某些实施方案，延伸部(810)、锋利的尖端部分(802)和部分的泄漏制止器(804)从第一半模具(800)中突出。根据某些实施方案，基部(808)的至少一部分从第一半模具(800)中突出。第一半模具(800)被描绘为具有矩形的形状，但可以具有最好地适合生产根据描绘的实施方案的微针的任何形状。如在图8B中所示，改善组合物(812)被沉积在微针骨架(801)上，使得其覆盖中间部分(806)和部分的泄漏制止器(804)。如在图8C中所示，第二半模具(814)被装配到第一半模具(800)上并且被装配至改善组合物已经被沉积至其上的微针骨架(801)上。当围绕改善组合物已经被沉积至其上的微针骨架(801)装配时，第一半模具(800)和第二半模具(814)被配置为划定微针的中间部分，使得在所得到的微针中的改善组合物将围绕中间部分(806)以及至少部分的泄漏制止器(804)。第一半模具(800)和第二半模具(814)被配置为使生产的微针的中间部分成形至期望的形状。根据某些实施方案，第一半模具(800)和第二半模具(814)被配置为部分地互锁到彼此中。如在图8D中看到的是，界定生产的微针的中间部分的改善组合物(812)在移除第二半模具(814)之后呈圆柱体的形状，但可以呈其他的形状，例如，如由第一半模具(800)和第二半模具(814)提供的多边形盒子。图8E描绘如根据图8A-E的实施方案生产的最终的微针。延伸部(810)可以被插入到根据本发明的涂药器的基材中。延伸部(810)可以被切割以适合根据本发明的基材，在被插入到基材中之前或之后。

根据其他的实施方案(未示出)，第一半模具(800)被负载有微针骨架(801)，随后将改善组合物(812)沉积到中间部分(806)和泄漏制止器(804)的一部分上，使得中间部分(806)和泄漏制止器(804)的仅仅在第一半模具(800)内的部分被改善组合物(812)填充。过量的改善组合物(812)可以被移除。在已经被沉积在第一半模具(800)内的改善组合物(812)已经干燥之后，另外的改善组合物可以被添加到干燥的改善组合物的顶部上，随后将第二半模具(814)装配到第一半模具(800)上。在改善组合物已经完全干燥之后，第一半模具(800)和第二半模具(814)可以被移除，产生最终的微针，如在图8E中所描绘。

根据另一个方面，本发明提供用于制造用于将皮肤改善组合物施用到受试者的皮肤和/或皮下组织的微针的方法，方法包括：生产刚性材料的微针骨架，所述骨架包括：锋利的尖端部分，其位于所述骨架的一个端部上，所述锋利的尖端部分被配置为穿透受试者的皮肤；基部，其在所述骨架的相对的端部上；以及中间部分，其连接在所述锋利的尖端部分和所述基部之间；以及

将皮肤改善组合物沉积在所述骨架上，使得所述组合物至少部分地围绕所述中间部分并且所述锋利的尖端部分的直径大于所述改善组合物的直径；其中所述组合物包含至少一种生物相容性陶瓷材料。

根据某些实施方案，根据本发明的用于制造的方法，沉积皮肤改善组合物包括防止皮肤改善组合物在基部和锋利的尖端部分周围沉积。

根据某些实施方案，本发明的用于制造的方法还包括在沉积皮肤改善组合物之前将微针骨架放置在模具中，其中模具被配置为使皮肤改善组合物围绕中间部分的至少一部分成形。根据某些实施方案，模具还被配置为防止皮肤改善组合物在基部和锋利的尖端部分周围沉积。

根据某些实施方案，本发明提供制造本发明的微针的方法，方法包括将皮肤改善组合物沉积在微针的中间部分的至少一部分周围，使得微针的锋利的尖端部分和基部保持没有皮肤改善组合物。根据某些实施方案，制造方法还包括将皮肤改善组合物沉积在泄漏制止器的至少一部分周围。根据某些实施方案，制造方法包括将微针骨架负载在模具上，使得模具被配置为使皮肤改善组合物围绕中间部分的至少一部分成形，并且其中模具被配置为不将皮肤改善组合物沉积在微针的基部和锋利的尖端部分周围。根据某些实施方案，模具被配置为使皮肤改善组合物围绕中间部分的至少一部分和泄漏制止器的至少一部分成形。根据某些实施方案，模具由多个部分组成，例如但不限于第一半模具和第二半模具。

根据另一个方面，本发明提供用于将皮肤改善组合物递送至皮肤缺损或缺陷处的部位的方法，所述方法包括将被配置用于将皮肤改善组合物施用至受试者的皮肤的涂药器放置在部位处，涂药器包括基材和微针阵列；其中基材具有带有两个相对的表面的通常平坦的结构，其中一个表面被意图被放置在受试者的皮肤的近侧并且另一个表面面向远离受试者的皮肤；其中微针阵列位于在受试者的皮肤的近侧的表面上，阵列包括多个微针，其中微针中的每个包括：

骨架，其由刚性材料制造，骨架包括：

锋利的尖端部分，其位于骨架的一个端部上，锋利的尖端部分被配置为穿透受试者的皮肤；

基部，其在骨架的相对的端部上；以及

中间部分，其连接在锋利的尖端部分和基部之间；以及

皮肤改善组合物，其包含至少一种生物相容性陶瓷材料，其中改善组合物至少部分地围绕中间部分，使得锋利的尖端部分的直径大于改善组合物的直径。

根据另一个方面，本发明提供用于填充受试者中的非期望的褶纹、皱纹、线或凹陷的区域的方法，所述方法包括将被配置用于将皮肤改善组合物施用到受试者的皮肤的涂药器放置在褶纹、皱纹、线或凹陷的区域的部位处，涂药器包括基材和微针阵列；其中基材具有带有两个相对的表面的通常平坦的结构，其中一个表面被意图被放置在受试者的皮肤的近侧并且另一个表面面向远离受试者的皮肤；其中微针阵列位于在受试者的皮肤的近侧的表面上，阵列包括多个微针，其中微针中的每个包括：

骨架，其由刚性材料制造，骨架包括：

锋利的尖端部分，其位于骨架的一个端部上，锋利的尖端部分被配置为穿透受试者的皮肤；

基部，其在骨架的相对的端部上；以及

中间部分，其连接在锋利的尖端部分和基部之间；以及

皮肤改善组合物，其包含至少一种生物相容性陶瓷材料，其中改善组合物至少部分地围绕中间部分，使得锋利的尖端部分的直径大于改善组合物的直径。

根据某些实施方案，本发明提供用于将皮肤改善组合物递送至皮肤缺损或缺陷处的部位的方法，所述方法包括将被配置用于将皮肤改善组合物施用到受试者的皮肤的涂药器放置在部位处，涂药器包括基材和微针阵列；其中基材具有带有两个相对的表面的通常平坦的结构，其中一个表面被意图被放置在受试者的皮肤的近侧并且另一个表面面向远离受试者的皮肤；其中微针阵列位于在受试者的皮肤的近侧的表面上，阵列包括多个微针，其中微针中的每个包括：

骨架，其由刚性材料制造，骨架包括：

锋利的尖端部分，其位于骨架的一个端部上，锋利的尖端部分被配置为穿透受试者的皮肤；

基部，其在骨架的相对的端部上；以及

中间部分，其连接在锋利的尖端部分和基部之间；以及

皮肤改善组合物，其包含羟基磷灰石珠和/或颗粒或盐或其衍生物，其中改善组合物至少部分地围绕中间部分，使得锋利的尖端部分的直径大于改善组合物的直径。每个可能性代表本发明的单独的实施方案。

根据某些实施方案，非期望的褶纹、皱纹、线或凹陷的区域指的是在皮肤中、在皮下层中或在其组合中的非期望的褶纹、皱纹、线或凹陷的区域。每个可能性代表本发明的单独的实施方案。根据某些实施方案，皮肤缺损或缺陷处指的是在皮肤中、在皮下层中或在其组合中的缺损或缺陷处。每个可能性代表本发明的单独的实施方案。根据某些实施方案，本发明的方法包括将被配置用于将皮肤改善组合物施用到受试者的皮肤或受试者的皮下组织层或其组合的涂药器放置在部位处。每个可能性代表本发明的单独的实施方案。

根据某些实施方案，本发明提供用于填充受试者中的非期望的褶纹、皱纹、线或凹陷的区域的方法，所述方法包括将被配置用于将皮肤改善组合物施用到受试者的皮肤的涂药器放置在褶纹、皱纹、线或凹陷的区域的部位处，涂药器包括基材和微针阵列；其中基材具有带有两个相对的表面的通常平坦的结构，其中一个表面被意图被放置在受试者的皮肤的近侧并且另一个表面面向远离受试者的皮肤；其中微针阵列位于在受试者的皮肤的近侧的表面上，阵列包括多个微针，其中微针中的每个包括：

骨架，其由刚性材料制造，骨架包括：

锋利的尖端部分，其位于骨架的一个端部上，锋利的尖端部分被配置为穿透受试者的皮肤；

基部，其在骨架的相对的端部上；以及

中间部分，其连接在锋利的尖端部分和基部之间；以及

皮肤改善组合物，其包含羟基磷灰石珠和/或颗粒和/或盐或其衍生物，其中改善组合物至少部分地围绕中间部分，使得锋利的尖端部分的直径大于改善组合物的直径。每个可能性代表本发明的单独的实施方案。

根据某些实施方案，本发明提供用于填充受试者中的非期望的褶纹、皱纹、线或凹陷的区域的被配置用于将皮肤改善组合物施用到受试者的皮肤和/或皮下组织的涂药器，涂药器包括：基材，其中基材具有带有两个相对的表面的通常平坦的结构，其中一个表面被意图被放置在受试者的皮肤的近侧并且另一个表面面向远离受试者的皮肤；以及微针阵列，其中微针阵列位于在受试者的皮肤的近侧的表面上，阵列包括多个微针，其中微针中的每个包括：

骨架，其由刚性材料制造，骨架包括：

锋利的尖端部分，其位于骨架的一个端部上，锋利的尖端部分被配置为穿透受试者的皮肤；

基部，其在骨架的相对的端部上；以及

中间部分，其连接在锋利的尖端部分和基部之间；以及

皮肤改善组合物，其包含至少一种生物相容性陶瓷材料，其中改善组合物至少部分地围绕中间部分，使得锋利的尖端部分的直径大于改善组合物的直径。

根据某些实施方案，本发明的方法对于将皮肤改善组合物递送至皮肤缺损或缺陷处的部位是有用的。根据某个实施方案，皮肤缺损或缺陷处的部位是在受试者的皮肤中的非期望的线、皱纹、褶纹和类似物。根据某个实施方案，皮肤缺损或缺陷处的部位是在受试者的面部皮肤中的非期望的线、皱纹、褶纹和类似物。根据某些实施方案，本发明的方法对于填充受试者中的非期望的褶纹、皱纹、线或凹陷的区域是有用的。每个可能性代表本发明的单独的实施方案。

如本文所使用，术语“放置”和“施用”被可互换地使用并且指的是将本发明的涂药器安置在期望的部位处。根据某些实施方案，在施用之后，微针穿透治疗区域并且本发明的组合物被递送至目标部位。在非限制性的实施例中，将涂药器放置在前额皱纹上导致将微针插入到受试者的皮肤中并且将本发明的组合物递送到真皮的和/或真皮下的层。根据某些实施方案，在将涂药器放置在受试者的皮肤上之后，微针穿透皮肤并且可生物降解的聚合物和/或盐经受生物降解，因此释放在移除涂药器之后余留在受试者中的生物相容性陶瓷。

根据某些实施方案，皮肤缺损或缺陷处的部位是疤痕的部位。根据某些实施方案，术语“治疗区域(treated area)”和“治疗区域(treatment area)”是可互换的并且指的是皮肤或皮下组织缺损或缺陷处或其组合的部位。每个可能性代表本发明的单独的实施方案。根据某些实施方案，皮肤或皮下组织缺损或缺陷处的部位是凹陷的疤痕的部位。每个可能性代表本发明的单独的实施方案。根据某些实施方案，本发明的方法在改善疤痕中是有用的。根据其他的实施方案，本发明的方法在填充皮肤和/或皮下组织的疤痕组织中是有用的。每个可能性代表本发明的单独的实施方案。如本文所使用，术语“正常的皮肤”指的是健康的皮肤和/或年轻外表的皮肤。

根据某些实施方案，可以被本发明的涂药器治疗的皮肤或皮下组织缺损或缺陷处的部位的非限制性的实例可以包括：精细的前额、面颊、颈部、鼻梁和嘴唇皱纹、鼻唇褶、木偶纹(marionette line)、凹陷的疤痕、嘴唇、颧骨区域以及其组合。每个可能性代表本发明的单独的实施方案。

根据某些实施方案，涂药器被放置在皮肤缺损或缺陷处的部位处或在非期望的线、皱纹、褶纹处持续至少1、2、3、5、6、7、8、9、10、11、12小时。每个可能性代表本发明的单独的实施方案。根据某些实施方案，涂药器被放置在皮肤缺损或缺陷处的部位处或在非期望的线、皱纹、褶纹处持续至少整个夜晚。如本文所使用，整个夜晚是在6-10小时之间。根据某些实施方案，涂药器被放置在皮肤缺损或缺陷处的部位处或在非期望的线、皱纹、褶纹处持续至少24小时。每个可能性代表本发明的单独的实施方案。根据某些实施方案，涂药器被放置在皮肤缺损或缺陷处的部位处或在非期望的线、皱纹、褶纹处持续至少1、2、3、5、6、7日。每个可能性代表本发明的单独的实施方案。根据某些实施方案，涂药器被放置在皮肤缺损或缺陷处的部位处或在非期望的线、皱纹、褶纹处持续足以用于降解可生物降解的载体的时间段。通常，涂药器被放置在皮肤缺损或缺陷处的部位处或在非期望的线、皱纹、褶纹处持续24-72小时。

根据某些实施方案，皮肤改善组合物是缓慢释放的皮肤改善组合物。如本文所使用，术语“缓慢释放的皮肤改善组合物”指的是被配置用于缓慢释放皮肤改善材料和/或药物和/或毒素的组合物。每个可能性代表本发明的单独的实施方案。在非限制性的实施例中，包含缓慢释放的皮肤改善材料的本发明的涂药器被放置在受试者的面部上持续若干日。根据本非限制性的实施例，涂药器可以诱导皮肤改善材料的缓慢释放和缓慢递送，因此实现目标部位的更高效率的改善。

根据某些实施方案，受试者将本发明的涂药器放置在期望的部位处。根据某些实施方案，本发明的涂药器通过使用粘合剂被保持在期望的部位处持续期望的时间段。如本文所使用，粘合剂是惰性的、生物学相容的并且使得能够容易移除本发明的涂药器。根据某些实施方案，粘合剂是防水的。根据某些实施方案，粘合剂仅位于基材的内表面的一部分上。根据某些实施方案，本发明的涂药器是防水的。根据某些实施方案，涂药器被成形为类似于粘合性的绷带，以便其可以被不显眼地放置在受试者的面部上持续期望的时间。根据某些实施方案，本发明的涂药器可以使用外部固定辅助工具例如但不限于绷带、手帕和类似物被固定于治疗区域。

根据某些实施方案，涂药器在期望的时间段之后被移除。根据某些实施方案，期望的时间段取决于被在涂药器中使用的微针和皮肤改善组合物的类型、取决于使用的组合物的量、取决于治疗部位、取决于期望的效果以及其组合。每个可能性代表本发明的单独的实施方案。

根据某些实施方案，在移除涂药器之后，皮肤改善组合物的至少一部分余留在施用部位处，然而微针的骨架与涂药器一起被移除。根据某些实施方案，在移除涂药器之后，生物相容性陶瓷的至少一部分余留在施用部位处，然而微针的骨架与涂药器一起被移除。

根据某些实施方案，本发明提供包括至少一个本发明的涂药器和用于涂药器的使用的使用说明的工具包。根据某些实施方案，本发明的涂药器、方法和工具包可以由受试者使用而不需要来自医学护理者的辅助。根据某些实施方案，本发明的涂药器、方法和工具包不需要外科手术介入。根据某些实施方案，本发明的方法被用于填充受试者的面部中的非期望的线、皱纹、凹陷的疤痕和褶纹，而没有使用外科手术介入或针。每个可能性代表本发明的单独的实施方案。

根据某些实施方案，本发明的方法将必须被重复若干次以便填充皮肤缺损或缺陷处的部位。根据其他的实施方案，本发明的涂药器的单次使用足以填充皮肤缺损或缺陷处的部位。根据某些实施方案，皮肤缺损或缺陷处的部位的尺寸和/或形状决定本发明的涂药器将必须在相同的皮肤缺损或缺陷处的部位处被使用多少次以便实现期望的填充。每个可能性代表本发明的单独的实施方案。在非限制性的实施例中，深的和/或宽的和/或不规则形状的皮肤缺损或缺陷处可能需要本发明的方法的若干次重复和/或若干本发明的涂药器和/或较长的应用时间用于皮肤缺损或缺陷处的合适的填充。每个可能性代表本发明的单独的实施方案。

如本文所使用，术语“受试者”、“需要其的受试者”和“需要其的患者”被可互换地使用并且指的是需要皮肤或皮下组织改善或其组合的受试者。根据某些实施方案，受试者是具有非期望的线、皱纹和褶纹的受试者，例如但不限于老年人。根据其他的实施方案，受试者是具有需要改善或填充的疤痕的受试者。在非限制性的实施例中，受试者是具有面部皱纹的受试者，为了更健康并且更饱满的外表的面部皮肤，他或她将愿意填充所述面部皱纹。值得注意的是，受试者可以具有正常外表的皮肤并且希望使用本发明的涂药器/方法以便实现在期望的区域例如但不限于面颊和嘴唇处的更饱满的皮肤的外观。

如本文所使用，术语“约”指的是+/-10％、优选地+/-5％、最优选地+/-1％。每个可能性代表本发明的单独的实施方案。

如本文所使用，术语“皮下”和“皮下组织”被可互换地使用。将理解的是，本发明的涂药器和/或微针被配置用于将皮肤改善组合物施用到皮肤或皮下层或其组合。将理解的是，本发明的方法提供皮肤或皮下层或其组合的改善或填充。

根据某些实施方案，本发明提供本发明的涂药器用于改善需要其的受试者的皮肤的用途。根据某些实施方案，本发明提供本发明的涂药器用于填充需要其的受试者的皮肤的非期望的褶纹、皱纹、线或凹陷的区域的用途。

特定的实施方案的前述描述将如此完全地揭示本发明的一般本质，以致其他人通过应用当前的知识可以容易地修改和/或调整这样的特定的实施方案用于多种应用，而没有过度的实验并且不脱离一般概念，并且因此，这样的调整和修改应当并且被意图被包含在公开的实施方案的等效物的含义和范围内。将理解的是，在本文中采用的措辞或术语是为了描述的目的并且不是为了限制的目的。用于实施多种公开的功能的手段、材料和步骤可以采取多种可选择的形式而不脱离本发明。

实施例

实施例1：精细的前额皱纹的治疗

包括以条的形式的基材的涂药器，包括具有皮肤改善组合物例如的微针阵列。涂药器被放置在精细的前额皱纹上并且使用被包括在皮肤的近侧的基材表面中的粘合性表面粘附于受试者的面部。涂药器被保持在受试者的皮肤上持续如由使用者、护理者期望的时间段或如由涂药器的使用说明指示的时间段。

实施例2：鼻唇褶的治疗

包括以贴片的形式的基材的涂药器被放置在鼻唇褶上。涂药器的微针包括具有圆柱形基部、以圆柱形的纵向芯的形式的中间部分和圆锥形的锋利的尖端部分的骨架。骨架还包括与锋利的尖端部分被整体形成的以圆锥的形式的泄漏制止器。每个微针的骨架的中间部分被皮肤改善组合物围绕。皮肤改善组合物包含羟基磷灰石珠(40μm)、聚乙二醇(40kDa)和硫酸镁珠。涂药器使用被包括在皮肤的近侧的基材表面中的粘合性表面粘附于受试者的面部。涂药器被保持在受试者的皮肤上持续如由使用者、护理者期望的时间段或如由涂药器的使用说明指示的时间段。涂药器与微针的骨架一起地被移除，然而皮肤改善组合物余留在治疗区域内。

实施例3：包含羟基磷灰石的改善组合物的制备

使用剧烈搅拌将羟基磷灰石(100克)分散在熔融的聚乙二醇(PEG20000)中。下一步，通过将30克的硫酸镁溶解在热水中制备浓的硫酸镁溶液并且热的溶液在恒定的混合下被添加到熔融的PEG溶液中。混合物被混合直到被冷却至糊剂。

特定的实施方案的前述描述将如此完全地揭示本发明的一般本质，以致其他人通过应用当前的知识可以容易地修改和/或调整这样的特定的实施方案用于多种应用，而没有过度的实验并且不脱离一般概念，并且因此，这样的调整和修改应当并且被意图被包含在公开的实施方案的等效物的含义和范围内。将理解的是，在本文中采用的措辞或术语是为了描述的目的并且不是为了限制的目的。用于实施多种公开的功能的手段、材料和步骤可以采取多种可选择的形式而不脱离本发明。将理解的是，另外的尝试被进行以建立临床效果。