一种阳离子型鸦胆子油纳米乳口服制剂及其制备方法
【专利摘要】本发明公开了一种阳离子型鸦胆子油纳米乳口服制剂组合物，它由如下质量百分比的组分组成：鸦胆子油3.33%～10.00%、表面活性剂17.50%～23.33%、助表面活性剂5.83%～6.67%，其余为水相；所述水相中酸的含量占水相的0.5%～2%，正电荷诱导剂的含量占水相的0.05%～1.00%。该制剂为澄清透明或半透明的乳液，稳定性良好，制备方法简单，体系粒子的粒径分布在10～100nm之间。抗肿瘤作用研究表明，该制剂能够提高鸦胆子油的抗肿瘤作用，降低临床给药剂量。
【专利说明】—种阳离子型鸦胆子油纳米乳口服制剂及其制备方法
【技术领域】
[0001]本发明属于制药【技术领域】，具体涉及一种阳离子型鸦胆子油纳米乳口服制剂组合物及其制备方法。
【背景技术】
[0002]中药鸦胆子，又名老鸦胆、苦参子，为苦木科植物鸦胆子(Brucea javanicaL.Merr.)的灰黑色长圆形或卵形的干燥成熟果实，主产于我国沿海热带和亚热带地区如海南、广东、广西及云南等地，为国家中药保护品种。鸦胆子油(Brucea Javanica Oil)为从鸦胆子果实中提取得到的脂肪油，外观为淡黄色液体，其主要成分为三油酸甘油酯及其他饱和和不饱和脂肪酸，如油酸、亚油酸、硬脂酸等；此外还含有三萜醇类化合物，包括蒲公英赛醇、甘遂二烯醇、羽扇醇、β~香树精和α~香树精等。鸦胆子油中油酸和亚油酸为主要的抑癌活性成分，结合脂肪酸在体内能够代谢成游离脂肪酸一油酸而发挥药效。药理学研究表明，鸦胆子油具有清热解毒、抗疟、抗炎、抗肿瘤和提高机体免疫力的作用，可以用于治疗多种恶性肿瘤以及慢性胃炎、尖锐湿疣等疾病。目前已经上市的制剂有鸦胆子油口服乳剂、注射乳剂以及软胶囊，在临床上主要用于治疗肺癌、肺癌脑转移和消化道恶性肿瘤。众所周知，口服给药是药物最常用、最安全和患者依从性最好的给药途径之一，尤其是化疗药物最期待的给药途径之一；但鸦胆子油对皮肤和黏膜有强的刺激性，因此不能直接口服。目前已经上市的鸦胆子油口服乳液制剂抗肿瘤药效不高，存在给药次数多，每日给药剂量大的缺点(一次20ml，含鸦胆子油2ml，一天2~3次)；且口感差，患者服用后易出现恶心、呕吐等消化道不良反应。已上市的鸦胆子油软胶囊是将鸦胆子油直接装入软胶囊(0.5ml/粒，一次4粒，一天2~3次)，属常规口服制剂，也存在口服剂量大，临床疗效不理想等缺陷。因此，鸦胆子油口服制剂研究具有广阔的开发前景。
[0003]纳米乳(nanoemulsion)系粒径为10~IOOnm的液滴分散在另一种液体介质中形成的热力学稳定的胶体溶液，在一定条件下可自发(或轻度振摇)形成，其乳滴多为大小均匀的球型粒子，外观透明或半透明，经热压灭菌或离心仍不分层。常规纳米乳粒子表面通常带负电荷，在其中加入正电荷诱导剂如油胺(Oleylamine)、壳聚糖(Chitosan)和硬脂胺(StearyIamine)等后,就能形成阳离子型纳米乳(Cationic Nanoemulsion,CN)。加入电荷诱导剂后，纳米乳的粒径基本不受影响，但是Zeta电势会有一个明显的改变，且随着电荷诱导剂的量的增加，Zeta电势会达到一个平衡值。因此可通过测量体系Zeta电势的改变来判断阳离子型纳米乳是否形成。常采用两步法制备，即先将油、水、表面活性剂及助表面活性剂均质混合后形成初乳，然后将初乳与阳离子诱导剂溶液(壳聚糖溶液等)混合搅拌后即可形成。由于纳米乳和阳离子型纳米乳均具有自组装的特点，也可先将油溶性成分溶于油相，水溶性成分溶于水相后，再将混合油相组分与混合水相组分均质混合，即可得到澄清、透明和具有良好稳定性的阳离子型纳米乳。该给药载体常用来提高水溶性差的药物的溶解度和渗透性，还可以与核酸类、蛋白质类等(含大量的带负电荷的官能团)大分子药物相结合形成复合物，保护这 些大分子药物使其免受酶的降解，并促进吸收。阳离子型纳米乳能够提高药物的稳定性，提高药物的体内吸收及经皮透过率，降低药物的毒副作用，增加药物的靶向性等；此外，它在有生理型阳离子的环境中也能够稳定存在；能通过提高药物在体内的滞留量和渗透性来促进药物的吸收，提高药物的药效，还能延长药物在体内的循环时间，具有一定的缓释作用等。目前，阳离子型纳米乳是国外药剂学研究的一个新的热点。在国外，虽然有很多学者对其进行了广泛的研究，但是这种剂型并不适合于所有的药物；能否成功制备相关药物阳离子型纳米乳，需要考虑多方因素，包括电荷诱导剂等选择及配比关系的选择。主要的问题是不当的配比可能使纳米乳不能形成。
【发明内容】
[0004]本发明旨在克服现有技术的不足，提供一种阳离子型鸦胆子油纳米乳口服制剂组合物。
[0005]为了达到上述目的，本发明提供的技术方案为:
[0006]所述阳离子型鸦胆子油纳米乳口服制剂组合物由如下质量百分比的组分组成:
[0007]鸦胆子油3.33%~10.00%、表面活性剂17.50%~23.33%、助表面活性剂5.83%~
6.67%，其余为水相；所述水相中酸的质量占水相质量的0.5%~2%，正电荷诱导剂的质量占水相质量的0.05%~1.00%ο
[0008]其中，所述表面活性剂为聚氧乙烯蓖麻油、聚氧乙烯氢化蓖麻油、聚甘油油酸酯以及Solutol HS15 (聚乙二醇15羟硬脂酸酯)中的一种或多种。
[0009]所述助表面活性剂为葡萄糖、甘油、山梨醇或卡必醇中的一种或多种。
[0010]所述正电荷诱导剂为壳聚糖、硬脂胺、油胺和N-三甲基化壳聚糖中的一种或多种，且如果电荷诱导剂在水相溶液中的量低于0.05%，则不能形成体系均一的阳离子型纳米乳。
[0011]所述口服制剂组合物中组分颗粒的粒径为10~lOOnm。
[0012]所述口服制剂组合物的Zeta电势为(+10)~(+30)mv。
[0013]所述水相中的酸为中国药典所规定的冰醋酸或浓盐酸。
[0014]上述口服剂组合物的制备方法是将表面活性剂、助表面活性剂和鸦胆子油混合成油相混合物，然后将含有酸和正电荷诱导剂的水相(先配制含酸的水溶液，在酸化的水溶液中溶解正电荷诱导剂，得到水相)逐滴滴加到油相混合物中，搅拌均匀。
[0015]所述的口服制剂组合物可作为乳液直接口服(口服乳液)，也可通过灌装方式置于胶囊中，获得软胶囊剂。还可以将口服剂组合物加入聚氧乙烯吡咯烷酮或麦芽糖糊精等吸附性材料固化(聚氧乙烯吡咯烷酮或麦芽糖糊精等的加入量为每3~9mg的纳米乳液中加入I~3mg的聚氧乙烯吡咯烷酮或麦芽糖等)，制得口服制剂组合物颗粒剂。
[0016]本发明所制得的阳离子型鸦胆子油纳米乳口服制剂组合物可以用于治疗肺癌，肺癌脑转移、肝癌、胃癌和消化道恶性肿瘤等，还可用于治疗慢性胃炎、结肠炎和尖锐湿疣等非肿瘤疾病等方面的药物中。
[0017]与现有技术相比，本发明的阳离子型鸦胆子油纳米乳口服制剂组合物的制备不需要特殊的设备，操作简单，得到的组合物为透明状，粒径分布均匀，具有良好的稳定性且易于保存。作为一种新型的药物载体承载的药物，具有吸收迅速，靶向给药等特点，能够改善药物的口服吸收，同时也可能改变药物在体内的分布情况，从而提高药物的药效，降低给药剂量和给药次数。
【专利附图】
【附图说明】
[0018]图1为实施例1所得阳离子型鸦胆子油纳米乳组合物粒径图；
[0019]图2为实施例1所得阳离子型鸦胆子油纳米乳组合物Zeta电势图；
[0020]图3为实施例2所得阳离子型鸦胆子油纳米乳组合物粒径图；
[0021]图4为实施例2所得阳离子型鸦胆子油纳米乳组合物Zeta电势图；
[0022]图5为实施例3所得阳离子型鸦胆子油纳米乳组合物粒径图；
[0023]图6为实施例3所得阳离子型鸦胆子油纳米乳组合物Zeta电势图；
[0024]图7为实施例4所得阳离子型鸦胆子油纳米乳组合物粒径图；
[0025]图8为实施例4所得阳离子型鸦胆子油纳米乳组合物Zeta电势图；
[0026]图9为实施例5给药期间各组裸鼠皮下移植瘤的相对肿瘤体积(mean土SEM，N=6)的变化，图中，+P〈0.05表示1/2CS-BN剂量组和1/4CS-BN剂量组与BO-E组比较；
[0027]图10为实施例5治疗结束后各组肿瘤倍增时间图，图中，从左至右分别为模型组，阳性对照组，BO~E组，1/2CS~BN剂量组和1/4CS~BN剂量组
[0028]*ρ〈0.05和**ρ〈0.05表示与模型组相比，~ρ〈0.05表示1/2CS~BN剂量组和1/4CS~BN剂量组与BO~E组比较；
[0029]图11为各组肿瘤组织切片HE染色图片(Χ200)，图中，a为阳性对照组；b为BO~E组；c为1/2CS~BN剂量组；d为1/4CS~BN剂量组；e.模型组；
[0030]图12为各组肿瘤组织切片HE染色图片(X400)，a为阳性对照组；b为BO~E组；c为1/2CS~BN剂量组；d为1/4CS~BN剂量组；e为模型组；
[0031]图13为各组肿瘤组织VEGF免疫组化染色图片(X400)，图中，a为阳性对照组；b为BO~E组；c为1/2CS~BN剂量组；d为1/4CS~BN剂量组；e为模型组；
[0032]图14为各组肿瘤组织Caspase~3免疫组化染色图片(X400)
[0033]图中，a为阳性对照组；b为BO~E组；c为1/2CS~BN剂量组；d为1/4CS~BN剂量组；e为模型组； [0034]图15为各组肿瘤组织p53免疫组化染色图片(X400)，图中，+++表示强阳性表达，++表示中等强度阳性表达，+表示弱阳性表达；a为阳性对照组；b为BO~E组；c为1/2CS~BN剂量组；d为1/4CS~BN剂量组；e为模型组。
【具体实施方式】
[0035]下面对本发明的实施例作详细说明，本实施例在以本发明技术方案为前提下进行实施，给出了详细的实施方式和具体的操作过程，但本发明的保护范围不限于下述的实施例。
[0036]实施例1
[0037]单位批处方量(单位处方批用量为100g)的阳离子型鸦胆子油纳米乳口服制剂组合物由如下质量百分比的组分组成:
[0038]鸦胆子油3.33%、表面活性剂23.33%、助表面活性剂6.67%,其余为水相；所述水相中酸的质量占水相质量的0.75%，正电荷诱导剂的质量占水相质量的0.75%。[0039]所述的表面活性剂为聚氧乙烯氢化蓖麻油。
[0040]所述的助表面活性剂为山梨醇。
[0041]所述的正电荷诱导剂为壳聚糖。
[0042]所述的水相中的酸为冰醋酸。
[0043]本实施例中的阳离子型鸦胆子油纳米乳组合物的制备工艺为:称取处方量的聚氧乙烯氢化蓖麻油，山梨醇和鸦胆子油，磁力搅拌均匀，得到油相混合物；称取处方量的壳聚糖溶解在0.75%的醋酸水溶液中，静置12h后过滤2次，得到水相混合物。将水相混合物逐滴滴加到油相混合物中，磁力搅拌均匀后，即可得到澄清、透明的乳液。
[0044]本实施例的有益效果是:(I)将制备的阳离子型纳米乳组合物稀释50倍后，测定平均粒径为22.72nm, Zeta电势为27.3mv，粒径分布图和Zeta电势图见附图1和2。由附图1和2可见，该纳米乳体系的粒径分布均一，且粒径小，药物的分散程度高。Zeta电势为正值，粒子可通过与带负电荷的胃肠粘膜发生静电吸附作用，在有生理型阳离子的环境中也能够稳定存在，从而更好的促进所包封药物的吸收。
[0045]实施例2
[0046]单位批处方量(单位处方批用量为100g)的阳离子型鸦胆子油纳米乳口服制剂组合物由如下质量百分比的组分组成:
[0047]鸦胆子油3.33%%、表面活性剂23.33%、助表面活性剂6.67%，其余为水相；所述水相中酸的质量占水相质量的1.0%，正电荷诱导剂的质量占水相质量的0.5%。
[0048]所述的表面活性剂为聚氧乙烯氢化蓖麻油。
[0049]所述的助表面活性剂为甘油。
[0050]所述的正电荷诱导剂为壳聚糖。
[0051]所述的水相中的酸为冰醋酸
[0052]本实施例中的阳离子型鸦胆子油纳米乳组合物的制备工艺为:称取处方量的聚氧乙烯氢化蓖麻油，甘油和鸦胆子油，磁力搅拌均匀，得到油相混合物；称取处方量的壳聚糖溶解在1.0%的醋酸水溶液中，静置12h后过滤2次，得到水相混合物。将水相混合物逐滴滴加到油相混合物中，磁力搅拌均匀后，即可得到澄清、透明的乳液。
[0053]本实施例的有益效果是:(I)将制备的阳离子型纳米乳组合物稀释50倍后，测定平均粒径为23.61nm, Zeta电势为22.1mv，粒径分布图和Zeta电势图见附图3和4。由附图3和4可见，该纳米乳体系粒子的粒径小，粒径分布均一，药物的分散程度高。Zeta电势为正值，粒子可通过与带负电荷的胃肠粘膜发生静电吸附作用，在有生理型阳离子的环境中也能够稳定存在，从而更好的促进所包封药物的吸收。
[0054]实施例3
[0055]单位批处方量(单位处方批用量为100g)的阳离子型鸦胆子油纳米乳口服制剂组合物由如下质量百分比的组分组成:
[0056]鸦胆子油6.67%、表面活性剂20.00%、助表面活性剂6.67%，其余为水相；所述水相中酸的质量占水相质量的1.0%，正电荷诱导剂的质量占水相质量的0.75%。
[0057]所述的混合表面活性剂为聚氧乙烯氢化蓖麻油和聚甘油油酸酯的混合物。
[0058]所述的助表面活性剂为甘油。
[0059]所述的正电荷诱导剂为壳聚糖。[0060]所述的水相中的酸为冰醋酸。
[0061]本实施例中的阳离子型纳米乳组合物的制备工艺为:称取处方量的聚氧乙烯氢化蓖麻油，聚甘油油酸酯，甘油和鸦胆子油，磁力搅拌均匀，得到油相混合物；称取处方量的壳聚糖溶解在1.0%的醋酸水溶液中，静置12h后过滤2次，得到水相混合物。将水相混合物逐滴滴加到油相混合物中，磁力搅拌均匀后，即可得到澄清、透明的乳液。
[0062]本实施例的有益效果是:(I)将制备的阳离子型纳米乳组合物稀释50倍后，测定平均粒径为33.88nm, Zeta电势为20.8mv，粒径分布图和Zeta电势图见附图5和6。由附图5和6可见，该纳米乳体系粒子粒径小，分布均一，药物的分散程度高。Zeta电势为正值，粒子可通过与带负电荷的胃肠粘膜发生静电吸附作用，在有生理型阳离子存在的环境中能够稳定存在，从而更好的促进药物的吸收。
[0063]实施例4
[0064]单位批处方量(单位处方批用量为100g)的阳离子型鸦胆子油纳米乳口服制剂组合物由如下质量百分比的组分组成:
[0065]鸦胆子油10.00%、表面活性剂17.50%%、助表面活性剂5.83%，其余为水相；所述水相中酸的质量占水相质量的1.0%，正电荷诱导剂的质量占水相质量的0.75%。
[0066]所述的混合表面活性剂为聚氧乙烯氢化蓖麻油和聚甘油油酸酯的混合物。
[0067]所述的助表面活性剂为甘油。
[0068]所述的正电荷诱导剂为壳聚糖。
[0069]所述的水相中的酸为冰醋酸
[0070]本实施例中的阳离子型纳米乳组合物的制备工艺为:称取处方量的聚氧乙烯氢化蓖麻油，聚甘油油酸酯，甘油和鸦胆子油，磁力搅拌均匀，得到油相混合物；称取处方量的壳聚糖溶解在1.0%的醋酸水溶液中，静置12h后过滤2次，得到水相混合物。将水相混合物逐滴滴加到油相混合物中，磁力搅拌均匀后，即可得到澄清、透明的乳液。
[0071]本实施例的有益效果是:(I)将制备的阳离子型纳米乳组合物稀释50倍后，测定平均粒径为41.38nm, Zeta电势为18.5mv，粒径分布图和Zeta电势图见附图7和8。由附图7和8可见，该纳米乳体系粒子粒径小，粒径分布均一，药物的分散程度高。Zeta电势为正值，粒子可通过与带负电荷的胃肠粘膜发生静电吸附作用，在有生理型阳离子存在的环境中能够稳定存在，从而更好的促进所包封药物的吸收。
[0072]实施例5
[0073]通过建立人肺腺癌细胞A549裸鼠皮下移植瘤模型，以环磷酰胺为阳性对照药，市售鸦胆子油口服乳液(B0~E)为参比制剂，检验所发明的阳离子型鸦胆子油纳米乳口服制剂(CS~BN)的抗肿瘤作用。
[0074]成瘤裸鼠随机分成5组:模型组(生理盐水，IOml -kg^1, ig, q.d.)、阳性对照组(环磷酰胺，51.9mg.kg~1.d~\ ip, q.d.)、参比制剂组(BO ~E, 8.65ml.kg~1.d~\ ig, q.d.)、1/2CS ~BN 剂量组(3.75ml.kg~1.d~\ ig, q.d.)和 1/4CS ~BN 剂量组(1.88ml.kg ~1.d~\ ig, q.d.)，其中参比制剂组的给药剂量(按鸦胆子油的含量算)为1/2CS~BN剂量组给药剂量的2倍，为1/4CS~BN剂量组组给药剂量的4倍。观察各组裸鼠的生命体征(体重、食欲和活动状态等)，并用游标卡尺测量皮下移植瘤的最长径和最短径，通过计算相对肿瘤体积的变化、相对肿瘤增殖率和肿瘤倍增时间来考察各组制剂对肿瘤生长的抑制作用。
[0075]结果表明，模型组的相对肿瘤体积成直线增长趋势，阳性对照组、参比制剂组和1/2CS~BN剂量组之间肿瘤的生长趋势没有显著性的差异(p>0.05)，如图9所示；各组的相对肿瘤增殖率分别为47.1%, 48.6%和49.2%(p>0.05); 1/4CS~BN剂量组对移植瘤的生长也有一定的抑制作用，其相对肿瘤增殖率为63.3%，与阳性对照组，参比制剂组和1/2CS~BN剂量组相比均有统计学差异(p〈0.05)。如图10所示，模型组的肿瘤倍增时间最短(8.2天)，与其他各组相比均有统计学意义。阳性对照组(15.2天)、参比制剂组(15.3天)和1/2CS~BN剂量组(15.0天)的肿瘤倍增时间没有显著性差异。1/4CS~BN剂量组(8.2天)的肿瘤倍增时间与模型组和参比制剂组(B0~E)相比均有统计学差异(p〈0.05)。
[0076]同时通过HE染色法观察肿瘤组织病理变化和采用免疫组化技术检测蛋白(VEGF、Caspase~3和p53)在肿瘤组织中的表达。其中，血管内皮细胞生长因子(VascularEndothelial Growth Factor, VEGF)是一种高度特异性的有丝分裂原，能直接刺激新生血管的形成，是公认的最重要和最强的促血管生成因子；肿瘤组织中VEGF的表达越高，肿瘤细胞的分裂、增殖能力越强。Caspase~3是细胞凋亡中的关键酶，在癌组织中的阳性表达率低于癌旁正常组织，提高肿瘤组织中Caspase~3的表达能够降低肿瘤细胞的转移和促进肿瘤细胞的凋亡，延长生存期。P53蛋白分为野生型p53蛋白和突变型p53蛋白。野生型P53蛋白促凋亡刺激蛋白是参与细胞凋亡的蛋白家族，是重要的抑癌基因之一；突变型p53基因不但丧失了抑癌基因的功能，而且还获得了促进恶性转化的活性而成为癌基因。肿瘤恶化程度越高，突变型P53的表达越强。野生型p53基因蛋白能够快速被降解，半衰期短，在细胞中含量低于免疫组 化技术的检测限；而突变型P53基因蛋白半衰期延长约20倍、稳定性强并在细胞核内累积，能够通过免疫组化方法检测，因此P53免疫组化反应检测到的是P53突变基因蛋白。
[0077]将经HE染色后的肿瘤组织切片置于光学显微下分别放大200和400倍观察各组肿瘤组织病理变化，如图11和12所示。模型组和1/4CS~BN剂量组的肿瘤组织内癌细胞排列紧密，数量多，异型性明显(多为多边形或圆形)；细胞核大，深染，细胞质较少，核浆比明显异常。个别癌细胞出现水肿坏死，有时可见巢状结构。坏死区较少，且多为中心性坏死，程度较轻。阳性对照组、BO~E组和1/2CS~BN剂量组的肿瘤组织的中心和边缘常见不同程度的坏死，有的呈梭状，有的成片状，有些血管呈分支状分布；坏死类型为凝固性坏死或者液化性坏死。癌细胞数量少，排列稀疏，细胞间距宽，三者之间没有明显的差异。
[0078]VEGF免疫组织化学染色阳性细胞胞质呈棕黄色颗粒沉着，如图13所示；Caspase~3免疫组化实验阳性染色为棕黄色颗粒，定位于胞浆中，如图14所示；各组VEGF和Caspase~3阳性表达区域的累积光密度值如表1所示。p53蛋白免疫组化实验阳性染色为棕褐色颗粒，定位于胞核中，应用Biosens Digital Imaging System vl.6彩色图像分析系统，在高倍镜(400倍)下，使肿瘤细胞充满观察视野，随机提取出ρ53阳性表达的典型区域，观察阳性表达的强度，切片细胞染色阳性率小于25%为阴性，阳性率大于25%为阳性。其中阳性细胞率在25%~50%之间为弱阳性( + )，阳性率在50%~75%之间为中度阳性(++)，阳性率大于75%为强阳性(+++)，如图15所示。实验结果表明，阳性对照组、BO~E组、1/2CS~BN剂量组和1/4CS~BN剂量组均能显著下调肿瘤组织中VEGF和ρ53的表达，上调Caspase~3的表达，与模型组相比均有显著性差异(ρ〈0.005)。BO~E组与1/2CS~BN剂量组对各蛋白的上调或者下调的作用相当，表明制得的新制剂CS~BN对肺腺癌细胞A549皮下移植瘤具有良好的抑制生长作用。
[0079]其中:
[0080]肿瘤体积(V) =l/2Xab2 (a和b分别为移植瘤的最长径和最短径)
[0081]相对肿瘤体积(RelativeTumor Volume, RTV) = Vt/V0 (V。为分笼给药时(即 d0)测得的肿瘤体积，Vt为每一次测量的肿瘤体积)
[0082]相对肿瘤增殖率(T/C (%)) = TRTV/CRTVX 100 (TRTV为实验组的RTV，CRTV为模型组的RTV)。
[0083]表1肿瘤组织VEGF和Caspase~3阳性区平均光密度值
【权利要求】
1.一种阳离子型鸦胆子油纳米乳口服制剂组合物，其特征在于，所述口服制剂组合物由如下质量百分比的组分组成: 鸦胆子油3.33%~10.00%、表面活性剂17.50%~23.33%、助表面活性剂5.83%~6.67%，其余为水相；所述水相中酸的质量占水相质量的0.5%~2%，正电荷诱导剂的质量占水相质量的0.05%~1.00% ;其中，所述表面活性剂为聚氧乙烯蓖麻油、聚氧乙烯氢化蓖麻油、聚甘油油酸酯以及Solutol HS15中的一种或多种；所述助表面活性剂为葡萄糖、甘油、山梨醇或卡必醇中的一种或多种；所述正电荷诱导剂为壳聚糖、硬脂胺、油胺和N-三甲基化壳聚糖中的一种或多种。
2.如权利要求1所述的口服制剂组合物，其特征在于，所述口服制剂组合物中组分颗粒的粒径为10~100nm。
3.如权利要求1所述的口服制剂组合物，其特征在于，所述口服制剂组合物的Zeta电势为(+10)~(+30) mv。
4.如权利要求1所述的口服制剂组合物，其特征在于，所述水相中的酸为冰醋酸或浓盐酸。
5.如权利要求1至4任一项所述的口服制剂组合物，其特征在于，所述口服制剂组合物的剂型为口服乳液、软胶囊剂或颗粒剂。
6.如权利要求1至4任一项所述口服剂组合物的制备方法，其特征在于，所述方法是将表面活性剂、助表面活性剂和鸦胆子油混合成油相混合物，然后将含有酸和正电荷诱导剂的水相逐滴滴加到油相混合物中，搅拌均匀。
7.如权利要求5所述口服制剂组合物颗粒剂的制备方法，其特征在于，所述方法是将表面活性剂、助表面活性剂和鸦胆子油混合成油相混合物，然后将含有酸和正电荷诱导剂的水相逐滴滴加到油相混合物中，搅拌均匀，得纳米乳液，再加入聚氧乙烯吡咯烷酮或麦芽糖糊精固化，即得口服制剂组合物颗粒剂；其中，所述聚氧乙烯吡咯烷酮或麦芽糖糊精的加入量为每3~9mg的纳米乳液中加入1~3mg的聚氧乙烯吡咯烷酮或麦芽糖。
【文档编号】A61P1/04GK103800402SQ201410064055
【公开日】2014年5月21日 申请日期:2014年2月25日 优先权日:2014年2月25日
【发明者】向大雄, 戴伟, 刘新义, 李新中, 朱运贵, 李健和, 李焕德, 刘韶 申请人:中南大学湘雅二医院