具有快速皮肤穿透速度的带正电荷的水溶性的昔康及其相关化合物的前药的制作方法
【专利摘要】一种具有快速皮肤穿透速度的带正电荷的水溶性的昔康及其相关化合物的前药。本申请公开了一种如结构式1所示的带有可质子化氨基的昔康及其相关化合物的衍生物，及其药物组合物和制备方法。本申请还公开了包含所述化合物或其药物组合物的透皮治疗应用系统。
【专利说明】具有快速皮肤穿透速度的带正电荷的水溶性的昔康及其相 关化合物的前药
[0001] 分案声明
[0002] 本申请是2006年10月11日提交的申请号为200680056073. 6、发明名称为"具有 快速皮肤穿透速度的带正电荷的水溶性的昔康及其相关化合物的前药"的中国专利申请的 分案申请。
【技术领域】 [0003]
[0004] 本发明涉及昔康及其相关化合物的带有正电荷，且水溶性的前药及其在治疗人或 动物的任何昔康可治疗状态上的应用。具体的说，本发明是为了克服使用昔康及其相关化 合物所带来的副作用。这些前药可以口服或透皮给药。
【背景技术】
[0005] 批罗昔康、舒多昔康、氯诺昔康、替诺昔康、安批昔康、氯诺昔康（lomoxicam)、伊 索昔康、辛诺昔康、美洛昔康及其相关化合物属于4-羟基-1，2-苯并噻嗪-甲酰胺类的烯 醇酸类成员，具有抗炎和镇痛作用。这类化合物的第一个成员，吡罗昔康，于1982年以商 品名Feldene(辉瑞制药）在美国上市销售。昔康是一类很重要的镇痛和退热药。它们可 以用于缓解类风湿性关节炎、骨关节炎以及发烧的症状。其它昔康类的药物在美国专利号 3, 787, 324, 3, 822, 258,4, 180, 662 以及 4, 376, 768 中公开。
[0006] 然而，服用昔康及其相关化合物会带来许多副作用，最主要的有肠胃不适如 消化不良、胃与十二指肠出血、胃溃瘍和胃炎。Fishman (Fishman ;Robert，美国专利号 7, 052, 715)提出口服用药会产生其他问题，即为了能有效治疗远端位置的疼痛或炎症， 血液循环中的药物浓度必须达到很高。这些浓度往往远高于假设药物能直接靶向作用 于疼痛或受伤部位的实际所需。Fishman和其他许多人（Van Engelen et al.美国专 利号6,416,772;1&1(31^(168 6七31.美国专利号6,346,278;灯1^7 6七31.美国专利号 6,444,234，卩6&『8〇116七31.美国专利号6,528,040，以及13〇七1〇16(31^6七31.美国专利号 5, 885, 597)都尝试通过制剂的方法开发一种透皮给药系统。然而，由于透皮速度太慢，通过 制剂很难将这些药物递送入宿主体内且达到治疗有效血楽浓度。Susan Milosovich等设计 并合成了 4-二甲基氨基丁酸睾酮盐酸盐（TSBH)，该化合物具有一脂溶性的部分和一个在 生理pH下以质子化形式存在的三级胺结构。他们发现这个前药（TSBH)透过人体皮肤的速 度比母药本身快近 60 倍[Susan Milosovich，et al.，J. Pharm. Sci.，82, 227 (1993)]。
【发明内容】
[0007] 技术问题
[0008] 批罗昔康、舒多昔康、氯诺昔康、替诺昔康、安批昔康、氯诺昔康（lomoxicam)，伊索 昔康、辛诺昔康、美洛昔康及其相关化合物可以用于缓解类风湿性关节炎和骨关节炎的迹 象和症状，以及治疗发烧。
[0009] 然而，服用昔康及其相关化合物会带来许多副作用，最主要的有肠胃不适如消化 不良、胃与十二指肠出血、胃溃疡和胃炎。
[0010] 解决方案
[0011] 本发明涉及新型的带有正电荷的昔康及其相关化合物的前药及其在医药学上的 应用。这些昔康及其相关化合物的前药具有通式（1) "结构式1"的结构。
[0012]
【权利要求】
1.由通式⑴"结构式1"所表示的化合物，
结构式1 在结构式1中，R代表支链或直链，-(CH2)n-，其中η = 0，1，2,3,4,5,6,7,8,9，10……， 芳基或杂芳基，代表Η，任一 1-12个碳原子的烷基、1-12个碳原子的烷氧基、1-12个碳原 子的烯基，1-12个碳原子的炔基，芳基或杂芳基；R2代表Η，任一 1-12个碳原子的烷基、1-12 个碳原子的烷氧基、1-12个碳原子的烯基，1-12个碳原子的炔基，芳基或杂芳基；R 3代表Η ; R4代表H，CH3, C2H5, CF3，或C2F5，代表Cl、Br、Γ，Γ，Ac(T，柠檬酸根或其他任何负离子； 1? 5代表芳基或杂芳基系统，它们包括，但不限于：
其中，Xi 和 X2 代表 H、F、Cl、Br、I、CF3、C2F5、S02CF 3、S02CH3、N02,1-8 个碳原子的烷基、 1-8个碳原子的烷氧基、1-8个碳原子的烯基或1-8个碳原子的炔基；
代表的芳基及杂芳基，包括但不限于：
其中，Xi 和 X2 代表 H、F、Cl、Br、I、CF3、C2F5、S02CF 3、S02CH3、N02,1-8 个碳原子的烷基、 1-8个碳原子的烷氧基、1-8个碳原子的烯基或1-8个碳原子的炔基；所有R，_(CH2)n-基团 可以是支链或直链，可以包括〇、S、Cl、F、Br、I或N原子，可以含有单键、双键和三键，任一 CH2可以被0、S或NH取代。
2.权利要求1所述通式（1) "结构式1"所表示的化合物的合成方法，其中所述化合物 可由昔康及其相关化合物与通式（2) "结构式2"中的化合物通过偶合剂进行反应，偶合剂 包括：Ν，Ν' - _环己基碳_亚胺、Ν，Ν' - _异丙基碳_亚胺、0_ (苯并二氣卩坐_1_基）_Ν，Ν， Ν'，Ν' -四甲基脲四氟硼酸酯（TBTU)、0-(苯并三氮唑-1-基）-Ν，Ν，Ν'，Ν' -四甲基脲六 氟磷酸酯（HBTU)、苯并三氮唑-1-基氧基三（二甲基氨基）磷鎗六氟磷酸盐（BOP)等，
在结构式2中，R代表支链或直链，_(CH2)n_，其中η = 0，1，2,3,4,5,6,7,8,9，10……， 芳基或杂芳基成代表Η，或任一 1-12个碳原子的烷基、1-12个碳原子的烷氧基、1-12个碳 原子的烯基、1-12个碳原子的炔基，芳基或杂芳基；R2代表Η，任一 1-12个碳原子的烷基、 1-12个碳原子的烷氧基、1-12个碳原子的烯基、1-12个碳原子的炔基，芳基或杂芳基。
3. 权利要求1所述通式（1) "结构式1"所表示的化合物的合成方法，其中所述化合物 可以由昔康及其相关化合物的金属盐、有机碱盐、或固定化碱盐，与通式（3) "结构式3"所 表示的化合物反应制得，
在结构式3中，R代表支链或直链，_(CH2)n_，其中η = 0，1，2,3,4,5,6,7,8,9，10……， 芳基或杂芳基成代表Η，任一 1-12个碳原子的烷基、1-12个碳原子的烷氧基、1-12个碳原 子的烯基、1-12个碳原子的炔基，芳基或杂芳基；R2代表Η，任一 1-12个碳原子的烷基、1-12 个碳原子的烷氧基、1-12个碳原子的烯基、1-12个碳原子的炔基，芳基或杂芳基；R 3代表Η ; X代表卤素，或对甲苯磺酰基；am戈表cr，，Γ，Γ，Ac(T，柠檬酸根，或其它任何负离子。
4. 如权利要求1所述通式（1)"结构式1"所表示的化合物或至少含有一种通式（1)"结 构式1"所表示的化合物作为活性成分的组合物，其可通过口服或透皮给药的方式用于治疗 人或动物的任何可用昔康治疗的状态，昔康可治疗的状态包括但不限于：牙痛、头痛、关节 炎和其它炎症性疼痛、发烧、癌症、月经疼痛、放射性治疗引起的恶心、糖尿病性神经病、急 性偏头痛、血友病性关节炎、骨流失和晒伤。
5. 如权利要求1所述的通式（1) "结构式1"所表示的化合物或至少含有一种通式 (1) "结构式1"所表示的化合物作为活性成分的组合物，其特征在于这些化合物或组合物 可通过溶液、喷剂、乳液、软膏、乳胶或凝胶等剂型通过在身体的任意部位以透皮给药方式 给药以达到治疗有效的血楽浓度来治疗人或动物的任何昔康可治疗的状态。
6. 如权利要求1所述的通式⑴"结构式Γ'表示的化合物，或含有至少一种通式⑴"结 构式1"所表示的化合物作为其活性成分的组合物，其特征在于这些化合物或组合物可通过 在炎症区域给药以达到治疗有效剂量来外用治疗人或动物的疼痛，其中疼痛包括头痛、牙 痛、肌肉疼痛、关节炎和其它炎症性疼痛。
7. 如权利要求1所述的通式（1)"结构式1"表示的化合物或含有至少一种通式（1)"结 构式1"所表示的化合物作为其活性成分的组合物，其可通过溶液、喷剂、乳液、软膏、乳胶或 凝胶等剂型透皮给药，用于治疗牛皮癣、痤疮、晒伤或其他皮肤病。
8. 如权利要求1所述的通式（1)"结构式1"表示的化合物或含有至少一种通式（1)"结 构式1"所表示的化合物作为其活性成分的组合物，其可通过对嘴或鼻子或身体其他部位 喷雾给药的方式治疗哮喘。
9. 如权利要求1所述的通式（1)"结构式1"表示的化合物或含有至少一种通式（1)"结 构式1"所表示的化合物作为其活性成分的组合物，其可治疗人或动物的任何眼部炎症，治 疗角膜手术后的眼部疼痛、治疗青光眼或治疗耳部炎症和/或疼痛状态（耳炎）。
10. 如权利要求1所述的通式（1)"结构式1"表示的化合物或含有至少一种通式（1)"结 构式1"所表示的化合物作为其活性成分的组合物，其可治疗乳腺癌、结肠癌、胰腺癌、皮肤 癌或其它任何癌症。
11. 透皮治疗应用系统，其含有如权利要求1所述通式（1) "结构式1"表示的化合物 或含有至少一种通式（1) "结构式1"所表示的化合物作为其活性成分的组合物，可用于治 疗人或动物的任何昔康可治疗的状态。
12. 如权利要求11所述的透皮治疗应用系统，其特征在于这些系统可以是绷带或贴 片，其含有一包含活性物质的基质层和一非渗透的保护层。
13. 如权利要求11或12所述的透皮治疗应用系统，其特征在于一活性物质储库，其含 有一可渗透的面向皮肤的底部。
14. 如权利要求11或12所述的透皮治疗应用系统，其特征在于可通过控制释放速度， 使昔康稳定在最佳治疗血药浓度从而提1?疗效并减少昔康的副作用。
15. 如权利要求13所述的透皮治疗应用系统，其特征在于可通过控制释放速度，使昔 康稳定在最佳治疗血药浓度从而提1?疗效并减少昔康的副作用。
【文档编号】A61P35/00GK104140422SQ201410219972
【公开日】2014年11月12日 申请日期:2006年10月11日 优先权日:2006年10月11日
【发明者】于崇曦, 徐丽娜 申请人:于崇曦, 上海泰飞尔生化技术有限公司