治疗细胞增殖性疾病的方法和系统的制作方法
【专利摘要】治疗对象中细胞增殖性疾病的方法，其包括：(1)向所述对象施用能够在活化时导致实现预定细胞变化的至少一种可活化药剂，所述药剂单独使用或与至少一种能量调节剂联用；以及(2)向该对象施加来自起始能量源的起始能量，其中该施加使所述可活化药剂在原位被活化，并从而导致预定细胞变化的发生，其中所述预定细胞变化优选地通过造成细胞增殖速率的提高或降低来治疗细胞增殖疾病，以及用于实施所述方法的药盒、用于实施该方法的计算机执行系统、可用于该方法的药物组合物以及使用该方法在对象中形成自身疫苗的方法。
【专利说明】治疗细胞增殖性疾病的方法和系统
[0001]本申请是申请号为200880019254.0、发明名称为“治疗细胞增殖性疾病的方法和系统”的中国专利申请的分案申请，该母案申请是2008年4月7日提交的PCT国际专利申请PCT/US2008/059561进入中国国家阶段的申请。
[0002] 相关申请的交叉引用
[0003]本申请要求2007年4月8日提交的序列号为60/910，663、名称为“治疗细胞增殖性疾病方法”的美国专利申请以及2007年11月6日提交的序列号为11/935，655、名称为“治疗细胞增殖性疾病的方法和系统”的美国专利申请的优先权，其内容通过引用并入本文。
[0004] 发明背景【技术领域】
[0005]本发明涉及治疗细胞增殖性疾病的方法和系统，其更好地区分正常健康细胞与患细胞增殖性疾病的细胞(下文称为“靶细胞”)，并且优选地可以使用非侵入式或最低侵入式技术来实施。
【背景技术】
[0006]细朐增葙件疾病
[0007]存在数种类型的细胞增殖性疾病。细胞增殖性疾病的实例可包括但不限于癌、细菌感染、器官移植的免疫排斥应答、实体肿瘤、病毒感染、自身免疫病(例如关节炎、狼疮、炎性肠病、舍格伦综合征(Sjogrens syndrome)、多发性硬化)或其组合，以及细胞增殖低于健康细胞的再生障碍性病症例如再生障碍性贫血。其中，癌症或许是最为周知的。术语“癌症”泛指通常以患病细胞异常增殖为特征的一大类疾病。对所有已知类型癌症的统一认识是癌细胞及其后代的遗传物质中获得异常。一旦细胞变为癌性的，它就会超出正常限度地进行增殖，侵袭并破坏邻近组织，甚至可以通过称作“转移”的过程扩散到远处解剖部位。癌症的这些危及生命的恶性性质使它们区别于生长受自身限制的、不侵袭或转移的良性肿瘤。
[0008]癌症对社会的影响不应被夸大。该疾病可影响各年龄段的人，其风险系数随着年龄显著增加。在发达国家它已成为主要死因之一，随着我们的人口进入老龄化，预计它将成为对我们社会和经济的更大威胁。因此，找到针对癌症的药物和有效治疗已成为并将一直是生物医学研究机构的首要任务。
[0009]治疗方法
[0010]现有的针对细胞增殖性疾病例如癌症的治疗包括外科手术、化学疗法、放射疗法、免疫疗法、单克隆抗体治疗和其它一些较不熟知的方法。对治疗的选择通常取决于疾病的部位和严重程度、疾病的阶段以及患者对治疗的应答。
[0011]尽管一些治疗仅仅可以试图控制和减轻疾病的症状，但是任何有效治疗的最终目的是完全除去或治愈所有患病细胞而不破坏机体其余部分。对于癌症来说，尽管外科手术有时可以实现这一目标，但是癌细胞易于侵袭邻近组织或通过微转移(miCToscopicmetastasis)扩散到远处部位的倾向常常限制该手段的有效性。类似地，目前化学疗法的有效性常受到其对机体其它组织之毒性的限制。放射疗法与上述疗法具有类似的缺点。已知这些癌症疗法中的大多数(包括放射疗法)均会造成DNA损伤，其如果不能在有丝分裂(细胞增殖过程中的细胞分裂)的关键阶段进行修复的话，则会导致程序性细胞死亡，即凋亡。此外,辐射容易损伤健康细胞以及恶性肿瘤细胞。
[0012]许多专利描述了对体液(例如血)的离体治疗。从患者获得血液，并用光敏剂处理该血液，使其暴露于UV辐射，然后再注射进患者体内(即体外光敏治疗)。或者，可用光敏剂体内治疗患者，然后从患者体内取出样品，用UV辐射进行体外处理(离体)，并将经处理的样品再注射进患者体内。该方法已知用于生产自身疫苗(autovaccine)。尚未看到有关用光敏剂处理患者、将患者暴露于能量源并产生自身疫苗作用(其中所有步骤均在体内进行)的方法。参见 W003/04980U U.S.6，569，467 ；U.S.6，204，058 ；U.S.5，980，954 ；U.S.6，669，965 ；U.S.4，838，852 ；U.S.7，045，124和 U.S.6，849，058。此外，体外光敏治疗的副作用是公知的，包括恶心、呕吐、皮肤红斑、对阳光的超敏性以及继发性血液恶性肿瘤。研究人员试图使用光敏治疗试探性地治疗患有心脏、肺和肾异体移植排斥、自身免疫病和溃疡性结肠炎的患者。
[0013]对已知治疗方法的考查显示，这些方法在治疗中需要面对的主要难题是如何区分正常细胞和靶细胞(常常由于产生已知非选择性攻击细胞的单线态氧(singlet oxygen)所导致)，以及需要进行离体过程或者经由高度侵入式操作(例如手术操作)以到达深入对象体内数厘米处的组织。
[0014]U.S.5，829，448描述了使用具有低能级光子的辐照(例如红外光或近红外光(near infrared light, NRI))使得光敏剂(photo agent)的两光子同时激发。比较补骨脂素衍生物的单光子激发和两光子同时激发，其中用光敏剂处理细胞并用NRI或UV照射细胞。该专利提出，由于低能级辐照比UV照射的吸收和散射程度较低，因而用低能级辐照进行处理是有利的。然而，已知使用NRI或UV照射仅能穿透数厘米深的组织。因此，任何深入对象体内的治疗必然需要使用离体方法或高度侵入式的技术，以允许辐照源到达目的组织。
[0015]Chen 等人，J.Nanosc1.and Nanotech.，6: 1159-1166 (2006) ；Kim 等人，JACS, 129:2669-2675(2007) ；U.S.2002/0127224 以及 U.S.4，979，935 均描述了在对象体内使用不同
类型的能量活化剂的治疗方法。但是，其均具有如下缺点:治疗依赖于单线态氧的产生，以产生针对待治疗组织的期望作用，并因此在很大程度上不加区分地影响健康细胞和期望被治疗的患病细胞。
[0016]美国专利N0.6，908, 591公开了使用辐照对组织灭菌的方法,用以减少一种或多种活性生物污染物或病原体的水平，例如病毒、细菌、酵母、霉菌、真菌、孢子、朊病毒或者单独或组合地引发传染性海绵状脑病的类似因子和/或单细胞或多细胞寄生虫，从而使该组织可继而用于移植以替换动物中的患病和/或其它缺陷组织。该方法可包括利用敏化剂例如补骨脂素、补骨脂素衍生物或其它光敏剂，以改善辐照的有效性或降低对组织灭菌所必需的暴露。但是，该方法不适于治疗患者，并且没有间接教导任何用于刺激光敏剂的机制。
[0017]美国专利N0.6，235，508公开了补骨脂素及其它可光活化分子的抗病毒应用。它教导了使生物溶液中的病毒和细菌污染物失活的方法。该方法包括将血液与光敏剂和封阻剂混合，照射该混合物以激活光敏剂，基本上使血液中的污染物失活而没有破坏红细胞。所述封阻剂防止或减少光敏剂的有害副反应，如果不存在封阻剂则有害副反应将会发生。根据该文献，所述封阻剂的作用方式并非主要在于使任何活性氧物质淬灭。
[0018]同样，美国专利N0.6，235，508提出，卤代光敏剂和封阻剂可能适于在光敏治疗和某些增殖性癌症(尤其是经由光纤光学设备可接近的实体定位肿瘤或表层皮肤癌)的治疗中替换8-甲氧基补骨脂素(8-M0P)。然而,该文献未给出任何用于治疗淋巴瘤或任何其它癌症的具体分子。取而代之地，该文献提出一种对全血(raw blood)和血浆进行抗病毒光敏治疗的方法。
[0019]美国专利N0.6，235，508教导不使用8-M0P和4'-氨甲基_4，5'，8-三甲基补骨脂素(AMT)和许多其它可光活化分子，并认为它们具有某些缺点。其认为荧光光敏剂是优选的，但是该文献并未教导如何选择使用荧光光敏剂的荧光激活或光活化系统。取而代之地，所述荧光光敏剂被限制为与DNA结合的嵌入剂。该文献提出，荧光表明此类嵌入剂不太可能激活氧自由基。因此，该文献并未公开嵌入剂的任何光活化机制(除了通过UV光直接进行光活化之外)，然而已提示使用UV光探针或X射线可更深入地穿透组织。没有提供有关使用UV光探针或者使用X射线的实例。未教导任何通过X射线照射进行激活的实例。 [0020]补骨脂素和相关化合物
[0021]美国专利N0.6，235，508还教导补骨脂素是天然化合物,其已在亚洲和非洲作为治疗使用了数千年。补骨脂素和光的作用已被用于治疗白癜风和银屑病(PUVA疗法:补骨脂素UVA紫外线(Psoralen Ultra V1let A))。补骨脂素能够通过嵌入碱基对(腺嘌呤、鸟嘌呤、胞嘧啶和胸腺嘧啶(DNA)或尿嘧啶(RNA))之间而与核酸双螺旋相结合。在依次吸收两个UV-A光子后，激发态的补骨脂素与胸腺嘧啶或尿嘧啶双键反应，并共价结合到核酸双螺旋的两条链上。该交联反应似乎特异性针对胸腺嘧啶(DNA)或尿嘧啶(RNA)碱基。只有在补骨脂素嵌入含有胸腺嘧啶或尿嘧啶的位点中时才会进行结合，然而初始的光加合物必须吸收第二 UVA光子才会与双螺旋对侧链上的第二胸腺嘧啶或尿嘧啶反应，从而使所述双螺旋的两条链彼此交联，如下所示。所示为两个单光子的依次吸收，其与同时吸收两个或多个光子的情况相反。
[0022]
【权利要求】
1.能够在活化时实现预定细胞变化的至少一种可活化药剂在制备用于治疗对象中细胞增殖性疾病的药物中的用途，所述治疗包括: (1)向所述对象施用所述至少一种可活化药剂；和 (2)向该对象施加起始能量源， 其中所述起始能量源产生在原位活化所述可活化药剂的起始能量， 从而导致所述预定细胞变化的发生，其中所述预定细胞变化治疗所述细胞增殖相关疾病。
2.根据权利要求1的用途，其中所述起始能量源是化学能量源。
3.根据权利要求1的用途，其中所述预定细胞变化通过导致靶细胞的细胞增殖速率提高或降低来治疗所述细胞增殖性疾病。
4.根据权利要求1的用途，其中所述至少一种已活化药剂在所述对象中导致与靶细胞反应的自身疫苗作用。
5.根据权利要求1的方法，其还包括:向所述对象施用将起始能量转换成活化所述至少一种可活化药剂之能量的至少一种能量调节剂。
6.根据权利要求5的用途，其中所述至少一种能量调节剂是单一能量调节剂，且与所述至少一种可活化药剂相偶联。
7.根据权利要求1的用途，其中所述至少一种可活化药剂包含容纳在光笼内的活性药剂，其中一经暴露于所述起始能量，所述光笼与所述活性药剂解离，使得所述活性药剂可用。
8.根据权利要求2的用途，其中所述化学能量源选自:发磷光化合物、化学发光化合物、生物发光化合物和发光的酶。
9.根据权利要求1的用途，其中所述预定细胞变化是靶细胞中的凋亡。
10.根据权利要求1的用途，其中所述细胞增殖性疾病是选自以下的至少一种疾病:癌、细菌感染、病毒感染、免疫排斥应答、自身免疫病和再生障碍性病症。
11.根据权利要求1的用途，其中所述至少一种可活化药剂是可光活化药剂。
12.根据权利要求1的用途，其中所述至少一种可活化药剂选自:补骨脂素类、芘油酸胆固醇酯、吖啶、叶啉、荧光素、罗丹明、16-二氮杂可的松、乙锭、博来霉素的过渡金属络合物、去糖博来霉素的过渡金属络合物、有机钼络合物、咯嗪类、维生素K类、维生素L、维生素代谢物、维生素前体、萘醌类、萘类、萘酚类及其具有平面分子构象的衍生物、porphor inporphyrin、染料和酹噻嗪衍生物、香豆素类、喹诺酮类、醌类和蒽醌类。
13.根据权利要求12的用途，其中所述至少一种可活化药剂是补骨脂素、香豆素或其衍生物。
14.根据权利要求12的用途，其中所述至少一种可活化药剂是8-M0P或AMT。
15.根据权利要求1的用途，其中所述至少一种可活化药剂选自以下的一种:7，8_二甲基-10-核糖醇基异咯嗪、7，8，10-三甲基异咯嗪、7，8- 二甲基咯嗪、异咯嗪-腺嘌呤二核苷酸、咯嗪单核苷酸、铝(III)酞菁四磺酸盐、血卟啉和酞菁。
16.根据权利要求1的用途，其中所述至少一种可活化药剂与能够结合受体位点的载体相偶联。
17.根据权利要求16的用途，其中所述载体选自以下的一种:胰岛素、白介素、胸腺生成素或转铁蛋白。
18.根据权利要求16的用途，其中所述至少一种可活化药剂通过共价键与所述载体相偶联。
19.根据权利要求16的用途，其中所述至少一种可活化药剂通过非共价键与所述载体相偶联。
20.根据权利要求16的用途，其中所述受体位点选自以下的一种:有核细胞的核酸、有核细胞上的抗原性位点，或表位。
21.根据权利要求1的用途，其中所述至少一种可活化药剂对靶细胞具有亲合力。
22.根据权利要求1的用途，其中所述至少一种可活化药剂能够优先被靶细胞所吸收。
23.根据权利要求1的用途，其中所述至少一种可活化药剂是DNA嵌入剂或其卤代衍生物。
24.根据权利要求1的用途，其中所述至少一种可活化药剂被一个或多个连续单光子吸收事件所活化。
25.能够在活化时实现预定细胞变化的至少一种可活化药剂在制备用于治疗对象中细胞增殖性疾病的药物中的用途，所述治疗包括: (1)向所述对象施用所述至少一种可活化药剂；以及 (2)将来自起始能量源的起始能量间接施加给该对象内的所述至少一种可活化药剂。 其中所述起始能量在原位活化所述可活化药剂， 从而导致所述预定细胞变化的发生，其中所述预定细胞变化治疗所述细胞增殖相关疾病。
26.根据权利要求25的用途，其中通过共施用一种或多种能量调节剂间接施加所述起始能量。
27.根据权利要求25的用途，其中通过化学能量源间接施加所述起始能量。
28.根据权利要求27的用途，其中所述化学能量源选自:发磷光化合物、化学发光化合物、生物发光化合物和发光的酶。
29.根据权利要求25的用途，其中所述预定细胞变化通过导致靶细胞的细胞增殖速率提高或降低来治疗所述细胞增殖性疾病。
30.根据权利要求25的用途，其中所述至少一种已活化药剂在所述对象中导致与靶细胞反应的自身疫苗作用。
31.根据权利要求25的用途，其还包括:在所述间接施加起始能量之前，向所述对象施加将所述起始能量转换为活化所述至少一种可活化药剂之能量的至少一种能量调节剂。
32.根据权利要求31的用途，其中所述至少一种能量调节剂是单一能量调节剂，且与所述至少一种可活化药剂相偶联。
33.根据权利要求25的用途，其中所述至少一种可活化药剂包含容纳在光笼内的活性药剂，其中一经暴露于所述起始能量，所述光笼与所述活性药剂解离，使得所述活性药剂可用。
34.根据权利要求25的用途，其中所述起始能量源选自:X射线、Y射线、电子束、发磷光的化合物、化学发光化合物、生物发光化合物以及发光的酶。
35.根据权利要求25的用途，其中所述预定细胞变化是靶细胞中的凋亡。
36.根据权利要求25的用途，其中所述细胞增殖性疾病是选自以下的至少一种:癌、细菌感染、病毒感染、免疫排斥应答、自身免疫病和再生障碍性病症。
37.根据权利要求25的用途，其中所述至少一种可活化药剂是可光活化药剂。
38.根据权利要求25的用途，其中所述至少一种可活化药剂选自:补骨脂素类、芘油酸胆固醇酯、吖啶、叶啉、荧光素、罗丹明、16-二氮杂可的松、乙锭、博来霉素的过渡金属络合物、去糖博来霉素的过渡金属络合物、有机钼络合物、咯嗪类、维生素K类、维生素L、维生素代谢物、维生素前体、萘醌类、萘类、萘酚类及其具有平面分子构象的衍生物、porphor inporphyrin、染料和酹噻嗪衍生物、香豆素类、喹诺酮类、醌类和蒽醌类。
39.根据权利要求38的用途，其中所述至少一种可活化药剂是补骨脂素、香豆素或其衍生物。
40.根据权利要求38的用途，其中所述至少一种可活化药剂是8-M0P或AMT。
41.根据权利要求25的用途，其中所述至少一种可活化药剂选自以下的一种:7，8_二甲基-10-核糖醇基异咯嗪、7，8，10-三甲基异咯嗪、7，8- 二甲基咯嗪、异咯嗪-腺嘌呤二核苷酸、咯嗪单核苷酸、铝(III)酞菁四磺酸盐、血卟啉和酞菁。
42.根据权利要求25的用途，其中所述至少一种可活化药剂与能够结合受体位点的载体相偶联。
43.根据权利要求 42的用途，其中所述载体选自以下的一种:胰岛素、白介素、胸腺生成素或转铁蛋白。
44.根据权利要求42的用途，其中所述至少一种可活化药剂通过共价键与所述载体相偶联。
45.根据权利要求42的用途，其中所述至少一种可活化药剂通过非共价键与所述载体相偶联。
46.根据权利要求42的用途，其中所述受体位点选自以下的一种:有核细胞的核酸、有核细胞上的抗原性位点，或表位。
47.根据权利要求25的用途，其中所述至少一种可活化药剂对靶细胞具有亲合力。
48.根据权利要求25的用途，其中所述至少一种可活化药剂能够优先被靶细胞所吸收。
49.根据权利要求25的用途，其中所述至少一种可活化药剂是DNA嵌入剂或其卤代衍生物。
50.根据权利要求25的用途，其中所述至少一种可活化药剂被一个或多个连续单光子吸收事件所活化。
51.根据权利要求25的用途，其还包括向所述对象施用设置为用于接收和传送无线电波的纳米管，其中所述无线电波活化所述至少一种可活化药剂。
52.根据权利要求31的用途，其还包括向所述对象施用设置为用于接收和传送无线电波的纳米管，其中所述无线电波由所述至少一种能量调节剂所接受，并转变成活化所述至少一种可活化药剂的能量。
【文档编号】A61K41/00GK104027809SQ201410224724
【公开日】2014年9月10日 申请日期:2008年4月7日 优先权日:2007年4月8日
【发明者】弗雷德里克·A·博尔克 申请人:免疫之光有限责任公司