一种口服葛根素复合物及其制备方法
【专利摘要】本发明公开了一种口服葛根素复合物及其制备方法，其中口服葛根素复合物，其特征在于，包括环糊精、磷脂和葛根素，且所述的环糊精、磷脂和葛根素的质量比为（1~6）:（0.1~2）：1。而制备方法则包括环糊精、磷脂通过水溶解后与葛根素混合，经磁力搅拌、冷却、压滤、减压干燥或浓缩后置于-80℃的冰箱中干燥得到产物。本发明所述葛根素复合物中葛根素在溶解度和溶出度方面均有不同程度的提高，为提高葛根素的生物利用度提供了有效途径，且环糊精和磷脂性质稳定，与其他药物辅料相容性好，易于配伍制剂，实用性强；此外，本发明所述方法在制备过程中未使用有机溶剂，保证了用药安全，且方法简单、成本低且无环境污染。
【专利说明】一种口服葛根素复合物及其制备方法
【技术领域】
[0002] 本发明涉及一种口服葛根素复合物及其制备方法，属于中药配方【技术领域】。
【背景技术】
[0003] 中药葛根素是从豆科植物野葛（Pueraria lobata (Wild. ) Ohwi)干燥根中提取、 分离得到的异黄酮甙，化学名为4, 7-二羟基-8- β -D-葡萄糖基异黄酮，分子量416. 38， 为白色或微黄色结晶性粉末，乙醇中略溶，水中微溶，氯仿或乙醚中不溶，在水中溶解度仅 为1. lXl(T2m〇l/L[1]。近年来，国内外学者对葛根素的药理作用和临床应用做了大量研究， 表明葛根素在用于治疗高血压、高血脂、冠心病等心脑血管相关疾病方面，取得了较好的疗 效，且很少或无毒副作用，葛根素已作为心脑血管疾病临床应用药物，目前市场已有葛根素 注射剂生产使用，葛根素注射给药方式容易引起不良反应，对1993-2002年10年间葛根素 注射液的不良反应文献进行分析发现使用葛根素注射液导致的不良反应主要有发热、变态 反应、溶血反应、丙氨酸转氨酶升高等。随着近年来葛根素注射剂副作用报道的不断增多， 注射给药方式的安全性逐步引起社会关注，开发口服葛根素制剂具有重大的现实意义及良 好的应用前景。
[0004] 目前，关于葛根素口服剂型的技术研究较多，比如山东大学在其中国发明专利（申 请号：02135329. 8,申请日：2002年7月31日；申请号：02135726. 9,申请日：2002年10月 17日）说明书中分别公开了"葛根素口服制剂及其制备方法"及"葛根素磷脂固体分散体及 其制备方法"，但这些专利说明中都没有任何有效的实验依据说明其对葛根素的生物利用 度或药效有改善作用，因此，不难理解目前市场上仍没有葛根素口服剂型出售。
[0005] 葛根素特殊的分子结构导致其理化性质的特殊性，即水溶性差但亲水性强，这种 特殊的溶解性能致使其口服吸收差，生物利用度低，犬口服绝对生物利用度只有3%左右 [2]，限制了其广泛使用。因此，临床上一直只用其注射剂，至今没有成功开发出其口服制剂。 若能解决葛根素的口服吸收问题，改善其生物利用度，将大大方便患者使用，扩大葛根素的 应用范围。
【发明内容】
[0006] 为了克服现有技术的不足，本发明的目的在于提供一种可有效提高葛根素溶解 度、改善其生物利用度、提高药效的口服葛根素复合物及其制备方法。
[0007] 本发明是通过以下技术方案来实现的： 一种口服葛根素复合物，其特征在于，包括环糊精、磷脂和葛根素，且所述的环糊精、磷 脂和葛根素的质量比为（1?6): ( 0.1?2) :1。
[0008] 优选，所述的环糊精、磷脂和葛根素的质量比为4:0. 2 :1。
[0009] 所述的环糊精为β -环糊精、羟丙基-β -环糊精中的任意一种或两种的混合物。
[0010] 所述的磷脂为大豆磷脂或卵磷脂中的任意一种或两种的混合物。
[0011] 一种口服葛根素复合物的制备方法，其特征在于，包括以下步骤：首先将环糊精和 磷脂混合，其次向混合物中加入蒸馏水混合成混悬液或溶液，然后再向混悬液或溶液中加 入葛根素，充分混合，并于60-90°C的温度条件下恒温磁力搅拌lh，搅拌速度为100r/min， 然后冷却、压滤，得到滤饼，将滤饼减压干燥或浓缩后置于-80°C的冰箱中干燥，得到固体复 合物，最后将固体复合物研磨粉碎过100目筛，得到口服葛根素复合物。
[0012] 所述的环糊精和磷脂混合后的总质量与蒸馏水的体积比为lg :(l-5)ml。
[0013] 优选：所述的环糊精和磷脂混合后的总质量与蒸馏水的体积比为lg :4 ml。
[0014] 所述的环糊精为β -环糊精、羟丙基-β -环糊精中的任意一种或两种的混合物， 而所述的磷脂为大豆磷脂或卵磷脂中的任意一种或两种的混合物。
[0015] 优选，所述的环糊精为羟丙基-β -环糊精，所述的磷脂为大豆磷脂。
[0016] 此外，所述的恒温磁力搅拌的温度优选为80°C。
[0017] 本发明的有益效果是：本发明所述的葛根素复合物中葛根素和磷脂以及环糊精形 成的混合物，能够形成稳定的复合物，使葛根素在溶解度和溶出度方面均有不同程度的提 高，这为进一步提高葛根素的生物利用度提供了有效的途径，且环糊精和磷脂性质稳定，与 其他药物辅料相容性好，易于配伍制剂，实用性强；此外，本发明所述制备方法在整个制备 过程中，未使用有机溶剂，避免有机溶剂残留，保证了用药安全，且方法简单、成本低且无环 境污染。
【专利附图】
【附图说明】
[0018] 图1为溶出度的测定结果示意图； 图2为红外光谱分析结构示意图； 图3为DSC分析曲线示意图。
【具体实施方式】
[0019] 下面将结合具体的实施例，详细说明本发明。 实施例1 制备本发明所述的口服葛根素复合物包括以下步骤： 首先将log β-环糊精和2g大豆磷脂混合，其次向混合物中加入40ml蒸馏水混合成 混悬液，然后再向混悬液中加入l〇g葛根素，充分混合，并于80°C的温度条件下恒温磁力搅 拌lh后，冷却、压滤，得到滤饼，将滤饼减压干燥，得到固体复合物，最后将固体复合物研磨 粉碎过100目筛，得到白色固体口服葛根素复合物。
[0020] 实施例2 制备本发明所述的口服葛根素复合物包括以下步骤： 首先将1 β -环糊精和2g大豆磷脂混合，其次向混合物中加入迎mi蒸馏水混合成 混悬液，然后再向混悬液中加入l〇g葛根素，充分混合，并于80°c的温度条件下恒温磁力搅 拌lh后，冷却、压滤，得到滤饼，将滤饼减压干燥得到固体复合物，最后将固体复合物研磨 粉碎过100目筛，得到白色固体口服葛根素复合物。
[0021] 实施例3 制备本发明所述的口服葛根素复合物包括以下步骤： 首先将l〇g β-环糊精和20g卵磷脂混合,其次向混合物中加入50ml蒸馏水混合成 混悬液，然后再向混悬液中加入log葛根素，充分混合，并于60°c的温度条件下恒温磁力搅 拌lh后，冷却、压滤，得到滤饼，将滤饼减压干燥，得到固体复合物，最后经固体复合物研磨 粉碎过100目筛，得到白色固体口服葛根素复合物。
[0022] 实施例4 制备本发明所述的口服葛根素复合物包括以下步骤： 首先将5g羟丙基-β -环糊精和2g卵磷脂混合,其次向混合物中加入40ml蒸馏水混 合成混悬液，然后再向混悬液中加入l〇g葛根素，充分混合，并于60°C的温度条件下恒温磁 力搅拌lh后，冷却、压滤，得到滤饼，将滤饼减压干燥，得到固体复合物，最后将固体复合物 研磨粉碎过100目筛，得到白色固体口服葛根素复合物。
[0023] 实施例5 制备本发明所述的口服葛根素复合物包括以下步骤： 首先将60g β-环糊精、2g大豆磷脂和lg卵磷脂充分混合，其次向混合物中加入 100ml蒸馏水混合成混悬液，然后再向混悬液中加入l〇g葛根素，充分混合，并于60°C的温 度条件下恒温磁力搅拌lh后，减压浓缩，置于-80°C的冰箱中干燥，得到固体复合物，最后 将固体复合物研磨粉碎过1〇〇目筛，得到白色固体口服葛根素复合物。
[0024] 实施例6 制备本发明所述的口服葛根素复合物包括以下步骤： 首先将log β-环糊精、log羟丙基-β-环糊精和2g大豆磷脂混合，其次向混合物中 加入50ml蒸馏水混合成混悬液，然后再向混悬液中加入10g葛根素，充分混合，并于60°C的 温度条件下恒温磁力搅拌lh后，减压浓缩，置于-80°C的冰箱中干燥，得到固体复合物，最 后将固体复合物研磨粉碎过1〇〇目筛，得到白色固体口服葛根素复合物。
[0025] 本发明所述的口服葛根素复合物的优势验证试验如下： 1)溶解度测定实验： 称取过暈的葛根素和实施例2制备得到的口服葛根素复合物，分别加入蒸馏水配成过 饱和溶液，于25°C的温度条件下恒温水浴搅拌12h (搅拌速度为100r/min)，待溶液达到平 衡后，取上清液经0. 45um微孔滤膜过滤，滤液用蒸馏水稀释适当的倍数，进行HPLC分析，代 入标准曲线方程，计算葛根素的溶解度。
[0026] 计算结果为：葛根素经包合后形成的口服葛根素复合物中，当环糊精、磷脂和葛 根素的质量比分别为1:0. 2:1、2:0. 2:1、4:0. 2:1、6:0. 2:1、2:0. 1:1、2:1:1时固体分散体 中葛根素的溶解度分别为23. 19、45. 92、95. 47、83. 26、41.68、37. 87 g/L。可知当比例为 4:0. 2:1时制备的固体复合物葛根素的溶解度最大，与原药葛根素（3. 18 g/L)相比，提高了 30倍左右。
[0027])体外溶出度实验： 称取适量口服葛根素复合物（相当于葛根素100 mg)，置于250 mL蒸馏水中。溶出 条件为（37±1)1：，100 1'/1^11。分别于5、10、15、30、45、60、90 1^11取样约5 1^，并迅速往 溶出液里补充约5mL新鲜介质。取出的溶液经0.45 um滤膜，进行HPLC分析，代入标准曲 线方程，计算葛根素的浓度。
[0028] 溶出度的测定结果如图1所示：其中A、B、C分别代表羟丙基-β-环糊精、大豆磷 脂和葛根素的质量比为4:0. 2:1、6:0. 2:1、2:1:1。由此可知，当包合物中环糊精、磷脂和葛 根素的质量比为4:0.2:1时，葛根素的溶出百分率在15 min时就达到98. 16%，是原药葛根 素（5L78%)的 L9倍。
[0029] )红外光谱分析： 测定条件：采用KBr压片法制备样品，波数范围：4000?400 cnT1，分别对葛根素、 大豆磷脂、羟丙基-β -环糊精和实施例3制备得到的口服葛根素复合物进行红外扫描。
[0030] 结果：红外分析结果如图2所示，曲线A、B、C、D分别代表葛根素、大豆磷脂、羟丙 基-β -环糊精和口服葛根素复合物。曲线A葛根素的-0H峰位在3377 cnT1，C=0峰位在 1635,1608,1516,1448 cnT1为苯环的骨架振动吸收峰；曲线B磷脂的饱和脂肪链的-CH伸 缩振动峰为3010, 2925, 2853,1236 cnT1处为P=0的吸收峰，另外在1740 cnT1及1465 cnT1 处也有明显的吸收峰，分别为C=0和C=C的吸收峰；曲线C为羟丙基-β -环糊精，其中2928 cnT1处为-CH振动吸收峰；曲线D中可看到葛根素的C=0吸收峰有明显的减弱，且波数移动 到1630 cnT1，其他吸收峰几乎消失，说明葛根素的C=0和HP- β -⑶的-0H可能形成氢键，发 生包合作用，而使溶解度和溶出度有一定的增加，另外葛根素苯环的骨架振动峰（1610? 1515 cnT1)中只有1515 cnT1还有微弱的显现，其余均消失，说明磷脂的加入使葛根素苯环 和其P=〇发生一定作用，形成"多成分"复合物而使溶解度和溶出度有更进一步的增加。
[0031] 4)差示扫描量热分析： 测定条件：以空铝坩埚为参比物，另一铝锅放入l〇mg样品，升温速率以10 °C/min，H 描范围40?250°C，分别对葛根素、大豆磷脂、羟丙基-β -环糊精和口服葛根素复合物进行 差示扫描量热分析。
[0032] 结果：DSC分析曲线见图3,曲线A、B、C、D分别代表葛根素、大豆磷脂、羟丙 基-β-环糊精和口服葛根素复合物。曲线A表明葛根素在156°C有一因失去所带水分 而产生的吸热峰，其熔点出现在212.2 °C处；曲线B中，在90°C左右有一很宽的吸热峰，可 能是由于磷脂由固态变为液晶态的主相变温度，磷脂的熔点为183. 4°C ;曲线C可观察到 HP-β -⑶有一较宽的吸热峰；曲线D只有一个很宽的吸热峰，曲线形状与HP-β -⑶曲线 类似，说明葛根素已进入HP-β -⑶分子的环形空穴，形成了包合物，且磷脂的熔点峰消失。
[0033] 5)体内动力学和生物利用度研究实验： 取12只Wistar大鼠，随机分成两组，每组各6只，正常饲养一周，实验前禁食不禁水12 小时，分别给予50mg/kg的葛根素和相应剂量的口服葛根素复合物（4:0. 2:1)的0. 5%羧甲 基纤维素钠混悬液。在给药后〇.5、l、1.5、2、3、4、6、8h后，从大鼠眼眶取血lml，并进行测 定，记录样品峰面积和内标峰面积之比，求得各时刻的血药浓度，根据实验数据作出药时曲 线，求算出药时曲线下面积AUC、达峰时间Tmax和峰浓度Cmax如表1所示： 表1 :
【权利要求】
1. 一种口服葛根素复合物，其特征在于，包括环糊精、磷脂和葛根素，且所述的环糊精、 磷脂和葛根素的质量比为（1?6): ( 0. 1?2):1。
2. 根据权利要求1所述的一种口服葛根素复合物，其特征在于，环糊精、磷脂和葛根素 的质量比为4:0. 2 :1。
3. 根据权利要求1所述的一种口服葛根素复合物，其特征在于，所述的环糊精为β-环 糊精、羟丙基-β -环糊精中的任意一种或两种的混合物。
4. 根据权利要求1所述的一种口服葛根素复合物，其特征在于，所述的磷脂为大豆磷 脂或卵磷脂中的任意一种或两种的混合物。
5. -种口服葛根素复合物的制备方法，其特征在于，包括以下步骤：首先将环糊精和 磷脂混合，其次向混合物中加入蒸馏水混合成混悬液或溶液，然后再向混悬液或溶液中加 入葛根素，充分混合，并于60-90°C的温度条件下恒温磁力搅拌lh，搅拌速度为100r/min， 然后冷却、压滤，得到滤饼，将滤饼减压干燥或浓缩后置于-80°C的冰箱中干燥，得到固体复 合物，最后将固体复合物研磨粉碎过100目筛，得到口服葛根素复合物。
6. 根据权利要求5所述的一种口服葛根素复合物的制备方法，其特征在于，所述的环 糊精和磷脂混合后的总质量与蒸馏水的体积比为lg : (1-5) ml。
7. 根据权利要求6所述的一种口服葛根素复合物的制备方法，其特征在于，所述的环 糊精和磷脂混合后的总质量与蒸馏水的体积比为lg :4 ml。
8. 根据权利要求5所述的一种口服葛根素复合物的制备方法，其特征在于，所述的环 糊精为β -环糊精、羟丙基-β -环糊精中的任意一种或两种的混合物，而所述的磷脂为大 豆磷脂或卵磷脂中的任意一种或两种的混合物。
9. 根据权利要求8所述的一种口服葛根素复合物的制备方法，其特征在于，所述的环 糊精为羟丙基-β -环糊精，所述的磷脂为大豆磷脂。
10. 根据权利要求5所述的一种口服葛根素复合物的制备方法，其特征在于，所述的恒 温磁力搅拌的温度为80°C。
【文档编号】A61P9/00GK104138601SQ201410346461
【公开日】2014年11月12日 申请日期:2014年7月21日 优先权日:2014年7月21日
【发明者】张宇, 杨永安 申请人:江苏天晟药业有限公司