注射用辅酶a及其制备方法
【专利摘要】本发明公开一种注射用辅酶A及其制备方法，其配方组成为：辅酶A11万单位，α-环糊精3.998～4.002g，右旋糖酐4010.494～10.506g，甘露醇20.989～21.011g，亚硫酸氢钠1.999～2.001g，767型针剂用活性炭0.500～1.500g，注射用水加至600ml。根据此配方制备注射用辅酶A的方法，主要包括将α-环糊精水溶液和辅酶A水溶液混合，经超声处理28～32分钟，得到辅酶Α-环糊精包合物的步骤。该方法制备的注射用辅酶A，增加了辅酶A在水溶剂中的稳定性期限，减少了氧化型辅酶A、3′-脱磷辅酶A和5′-磷酸腺苷杂质的含量，提高了药物安全性，降低了药物不良反应，疗效确切。
【专利说明】注射用辅酶A及其制备方法
【技术领域】
[0001]本发明涉及一种注射用辅酶A及其制备方法，属于药物制备【技术领域】。
【背景技术】
[0002]辅酶A是体内乙酰化反应的辅酶。参与体内乙酰化反应,对糖脂肪和蛋白质合成代谢起着重要的作用。如三羧酸循环、肝糖原积存，乙酰胆碱合成，降低胆固醇量，调节血脂含量及合成留体物质等，均与辅酶A有密切关系。本品在临床上主要用于白细胞减少症，原发性血小板减少性紫癜及功能性低热的辅助治疗。
[0003]辅酶A分子由B-巯基乙胺、4'-磷酸泛酸和3'、5' -二磷酸腺苷组成，为白色粉末或淡黄色粉末，具有典型的硫酸味，易溶于水，不溶于丙酮，兼具核苷酸和硫酸通性。易被空气氧化，在空气中有很强的吸湿性，吸收水后易失活性并产生氧化型辅酶A，3'-脱磷辅酶A和5'-磷酸腺苷等杂质。使活性效价降低，增加了用药的不安全性，降低了疗效。
【发明内容】
[0004]本发明要解决的技术问题是研制新的工艺配方，增加注射用辅酶A的稳定期限，降低氧化型辅酶A，3'-脱磷辅酶A和5'-磷酸腺苷等杂质的含量。为解决上述问题，提供一种注射用辅酶A及其制备方法。
[0005]为解决上述技术问题，本发明采用以下技术方案:
本发明提出制备注射用辅酶A时的配方组成为:辅酶A 11万单位，α-环糊精
3.998?4.002g,右旋糖酐40 10.494?10.506g,甘露醇20.989?21.0llg,亚硫酸氢钠
1.999?2.0Olg，767型针剂用活性炭0.50(Tl.500g，注射用水600ml。
还提出制备注射用辅酶A时的配方组成为:辅酶A 11万单位，α-环糊精4.000g，右旋糖酐40 10.500g，甘露醇21.000g，亚硫酸氢钠2.000g，767型针剂用活性炭0.930g，注射用水600ml。
[0006]制备上述配方的注射用辅酶A的步骤如下:
(1)辅酶A-环糊精包合物的制备:将α-环糊精用60?120ml注射用水溶解，加入767型针用活性炭0.10(T0.460g吸附10?20分钟，再用0.45um滤膜过滤除去活性炭，放冷至25?35°C，备用；取20?351:的注射用水18?48ml，溶解辅酶A，搅拌备用；将所述α-环糊精水溶液和所述辅酶A水溶液混合，然后经超声处理28?32分钟，即得辅酶A的环糊精包合物溶液；
(2)将所述配方量的甘露醇、右旋糖酐40投入150?210ml注射用水中搅拌溶解，然后再加入0.400?0.730g 767型针剂用活性炭，搅匀后加热并煮沸25?35分钟，再用滤膜过滤脱碳后倒入配液杯中，冷至25?35°C，备用；
(3)将所述配方量的亚硫酸氢钠置于一烧杯中，加入18?48ml注射用水，搅拌溶解后加入剩余配方量的767型针剂用活性炭，搅匀后静置15?25分钟，再用滤膜过滤脱碳后，降至 25 ?35°C ； (4)将所述辅酶A环糊精包合物溶液倒入如上所述亚硫酸氢钠溶液中，搅拌使溶解完全后，倒入步骤(2)中的配液杯中，再加入温度2(T35°C注射用水直到600ml，搅拌1(Γ?5分钟，搅拌速度为25(Γ300转/分，检测pH值在4.5-6.5 ；
(5)用微孔滤膜两次除菌过滤后，灌装、半加塞、冻干、轧盖、包装。
[0007]步骤(I)超声处理30分钟，即得辅酶A的环糊精包合物溶液。
[0008]步骤(I)溶解α -环糊精的注射用水为100ml,溶解辅酶A的注射用水为30ml,所述步骤(2)溶解甘露醇、右旋糖酐40的注射用水为180ml，所述步骤(3)溶解亚硫酸氢钠的注射用水为30ml。
[0009]步骤(2)甘露醇、右旋糖酐40溶液搅拌均匀后加热并煮沸30分钟，所述步骤(3)亚硫酸氢钠溶液搅匀后静置20分钟。
[0010]所述步骤(2) (3)均用0.45μηι滤膜过滤脱碳,所述步骤(5)用0.22μηι微孔滤膜两次除菌过滤。
[0011]使用以上新配方制备的注射用辅酶Α，在制备过程中形成了辅酶A-环糊精包合物，增加了辅酶A在水溶剂中的稳定性期限，减少氧化型辅酶Α，3'-脱磷辅酶A和5'-磷酸腺苷的杂质，提高了药物安全性，降低了药物不良反应，疗效确切。
【具体实施方式】
[0012]实施例1:
Α.注射用辅酶A配方
辅酶A 11万单位，α-环糊精4.000g，右旋糖酐40 10.500g，甘露醇21.000g，亚硫酸氢钠2.000g，767型针剂用活性炭0.930g，注射用水加至600ml。
[0013]B.制备上述配方的注射用辅酶A的步骤如下:
(1)辅酶A-环糊精包合物的制备:将α-环糊精用10ml注射用水溶解，加入767型针用活性炭0.300g吸附20分钟，再用0.45um滤膜过滤除去活性炭，放冷至25°C备用。取200C的注射用水30ml，溶解辅酶A，搅拌均匀后备用；将上述α -环糊精水溶液和辅酶A水溶液混合，然后经超声处理30分钟，即得辅酶A的环糊精包合物溶液；
(2)将配方量的甘露醇、右旋糖酐40投入180ml注射用水中搅拌溶解，然后再加入0.540g的767型针剂用活性炭，搅匀后加热并煮沸30分钟，再用0.45 μ m滤膜过滤脱炭后倒入配液杯中，冷至25°C备用；
(3)将配方量的亚硫酸氢钠置于一烧杯中，加入30ml注射用水，搅拌溶解后加入剩余配方量的767型针剂用活性炭，搅匀后静置20分钟，再用0.45 μ m滤膜过滤脱炭后，降至25 0C ；
(4)将所述辅酶A环糊精包合物溶液倒入如上所述亚硫酸氢钠溶液中，搅拌使溶解完全后，倒入步骤(2)的配液杯中，再加入温度20°C注射用水直到600ml，搅拌10分钟，搅拌速度为250转/分，检测pH值在4.5。
[0014](5)用0.22 μ m微孔滤膜两次除菌过滤后，灌装、半加塞、冻干、轧盖、包装。
[0015]实施例2:
A.注射用辅酶A配方
辅酶A 11万单位，α-环糊精3.999g，右旋糖酐40 10.494g，甘露醇20.990g，亚硫酸氢钠2.001g，767型针剂用活性炭0.500g，注射用水加至600ml。
[0016]B.制备上述配方的注射用辅酶A的步骤如下:
(1)辅酶A-环糊精包合物的制备:将α-环糊精用60ml注射用水溶解，加入767型针用活性炭0.1OOg吸附15分钟，再用0.45um滤膜过滤除去活性炭，放冷至35°C备用。取350C的注射用水18ml，溶解辅酶A，搅拌均匀后备用；将上述α -环糊精水溶液和辅酶A水溶液混合，然后经超声处理32分钟，即得辅酶A的环糊精包合物溶液；
(2)将配方量的甘露醇、右旋糖酐40投入150ml注射用水中搅拌溶解，然后再加入
0.400g的767型针剂用活性炭，搅匀后加热并煮沸35分钟，再用0.45 μ m滤膜过滤脱炭后倒入配液杯中，冷至35°C备用；
(3)将配方量的亚硫酸氢钠置于一烧杯中，加入18ml注射用水，搅拌溶解后加入剩余配方量的767型针剂用活性炭，搅匀后静置15分钟，再用0.45 μ m滤膜过滤脱炭后，降至20 0C ；
(4)将所述辅酶A环糊精包合物溶液倒入如上所述亚硫酸氢钠溶液中，搅拌使溶解完全后，倒入步骤(2)的配液杯中，再加入温度25°C注射用水直到600ml，搅拌15分钟，搅拌速度为300转/分，检测pH值在6.5。
[0017](5)用0.22 μ m微孔滤膜两次除菌过滤后，灌装、半加塞、冻干、轧盖、包装。
[0018]实施例3:
A.注射用辅酶A配方
辅酶A 11万单位，α-环糊精3.998g，右旋糖酐40 10.506g，甘露醇20.989g，亚硫酸氢钠1.999g，767型针剂用活性炭1.000g，注射用水加至600ml。
[0019]B.制备上述配方的注射用辅酶A的步骤如下:
(1)辅酶A-环糊精包合物的制备:将α-环糊精用105ml注射用水溶解，加入767型针用活性炭0.320g吸附10分钟，再用0.45um滤膜过滤除去活性炭，放冷至30°C备用。取250C的注射用水32ml，溶解辅酶A，搅拌均匀后备用；将上述α -环糊精水溶液和辅酶A水溶液混合，然后经超声处理29分钟，即得辅酶A的环糊精包合物溶液；
(2)将配方量的甘露醇、右旋糖酐40投入190ml注射用水中搅拌溶解，然后再加入
0.580g的767型针剂用活性炭，搅匀后加热并煮沸28分钟，再用0.45 μ m滤膜过滤脱炭后倒入配液杯中，冷至28°C备用；
(3)将配方量的亚硫酸氢钠置于一烧杯中，加入32ml注射用水，搅拌溶解后加入剩余配方量的767型针剂用活性炭，搅匀后静置22分钟，再用0.45 μ m滤膜过滤脱炭后，降至26 0C ；
(4)将所述辅酶A环糊精包合物溶液倒入如上所述亚硫酸氢钠溶液中，搅拌使溶解完全后，倒入步骤(2)的配液杯中，再加入温度26°C注射用水直到600ml，搅拌12分钟，搅拌速度为260转/分，检测pH值在5.0。
[0020](5)用0.22 μ m微孔滤膜两次除菌过滤后，灌装、半加塞、冻干、轧盖、包装。
[0021]实施例4:
A.注射用辅酶A配方
辅酶A 11万单位，α-环糊精4.002g，右旋糖酐40 10.501g，甘露醇20.011g，亚硫酸氢钠2.000g，767型针剂用活性炭1.500g，注射用水加至600ml。
[0022]B.制备上述配方的注射用辅酶A的步骤如下:
(1)辅酶A-环糊精包合物的制备:将α-环糊精用120ml注射用水溶解，加入767型针用活性炭0.560g吸附18分钟，再用0.45um滤膜过滤除去活性炭，放冷至28°C备用。取280C的注射用水48ml，溶解辅酶A，搅拌均匀后备用；将上述α -环糊精水溶液和辅酶A水溶液混合，然后经超声处理31分钟，即得辅酶A的环糊精包合物溶液；
(2)将配方量的甘露醇、右旋糖酐40投入210ml注射用水中搅拌溶解，然后再加入
0.730g的767型针剂用活性炭，搅匀后加热并煮沸25分钟，再用0.45 μ m滤膜过滤脱炭后倒入配液杯中，冷至30°C备用；
(3)将配方量的亚硫酸氢钠置于一烧杯中，加入48ml注射用水，搅拌溶解后加入剩余配方量的767型针剂用活性炭，搅匀后静置25分钟，再用0.45 μ m滤膜过滤脱炭后，降至35 0C ；
(4)将所述辅酶A环糊精包合物溶液倒入如上所述亚硫酸氢钠溶液中，搅拌使溶解完全后，倒入步骤(2)的配液杯中，再加入温度35°C注射用水直到600ml，搅拌11分钟，搅拌速度为280转/分，检测pH值在6.0。
[0023](5)用0.22 μ m微孔滤膜两次除菌过滤后，灌装、半加塞、冻干、轧盖、包装。
[0024]以上4个实施例所得注射用辅酶A的检测指标如下:
【权利要求】
1.注射用辅酶A，其特征在于:制备配方组成为: 辅酶A 11万单位，α-环糊精3.998?4.002g，右旋糖酐40 10.494?10.506g，甘露醇20.989?21.01 lg，亚硫酸氢钠1.999?2.0Olg, 767型针剂用活性炭0.500?1.500g，注射用水加至600ml ο
2.根据权利要求1所述的注射用辅酶A，其特征在于:制备配方组成为: 辅酶A 11万单位，α-环糊精4.000g，右旋糖酐40 10.500g，甘露醇21.000g，亚硫酸氢钠2.000g，767型针剂用活性炭0.930g，注射用水加至600ml。
3.根据权利要求1或2所述的注射用辅酶A的制备方法，其步骤如下: 辅酶A-环糊精包合物的制备:将α -环糊精用60?120ml注射用水溶解，加入767型针用活性炭0.10(Γ0.460g吸附10-20分钟，再用0.45um滤膜过滤除去活性炭，放冷至25?35°C，备用；取20?35°C的注射用水18?48ml，溶解辅酶A，搅拌备用；将所述α-环糊精水溶液和所述辅酶A水溶液混合，然后经超声处理28?32分钟，即得辅酶A的环糊精包合物溶液； 将所述配方量的甘露醇、右旋糖酐40投入150?210ml注射用水中搅拌溶解，然后再加入0.400?0.730g 767型针剂用活性炭，搅匀后加热并煮沸25?35分钟，再用滤膜过滤脱碳后倒入配液杯中，冷至25?35°C，备用； 将所述配方量的亚硫酸氢钠置于一烧杯中，加入18?48ml注射用水，搅拌溶解后加入剩余配方量的767型针剂用活性炭，搅匀后静置15?25分钟，再用滤膜过滤脱碳后，降至25 ?35? ； 将所述辅酶A环糊精包合物溶液倒入如上所述亚硫酸氢钠溶液中，搅拌使溶解完全后，倒入步骤(2)中的配液杯中，再加入温度2(T35°C注射用水直到600ml，搅拌1(Γ?5分钟，搅拌速度为25(Γ300转/分，检测pH值在4.5-6.5 ； 用微孔滤膜两次除菌过滤后，灌装、半加塞、冻干、轧盖、包装。
4.根据权利要求3所述的注射用辅酶A的制备方法，其特征在于:所述步骤(I)超声处理30分钟，即得辅酶A的环糊精包合物溶液。
5.根据权利要求3所述的注射用辅酶A的制备方法，其特征在于:所述步骤(I)溶解α -环糊精的注射用水为100ml，溶解辅酶A的注射用水为30ml，所述步骤(2)溶解甘露醇、右旋糖酐40的注射用水为180ml，所述步骤(3)溶解亚硫酸氢钠的注射用水为30ml。
6.根据权利要求3所述的注射用辅酶A的制备方法，其特征在于:所述步骤(2)甘露醇、右旋糖酐40溶液搅拌均匀后加热并煮沸30分钟，所述步骤(3)亚硫酸氢钠溶液搅匀后静置20分钟。
7.根据权利要求3所述的注射用辅酶A的制备方法，其特征在于:所述步骤(2)(3)均用0.45 μ m滤膜过滤脱碳，所述步骤(5)用0.22 μ m微孔滤膜两次除菌过滤。
【文档编号】A61P29/00GK104127375SQ201410350786
【公开日】2014年11月5日 申请日期:2014年7月23日 优先权日:2014年7月23日
【发明者】王燕敏, 李广禄, 张启明, 程玉顺, 王卫士 申请人:国药集团容生制药有限公司