延长的雌激素定量给药避孕疗法
【专利摘要】延长的雌激素定量给药避孕疗法。一种避孕的方法，包括如下向育龄女性连续给药的步骤：(a)第一组合物，含有相当于约0.3至约1.5mg醋酸炔诺酮的黄体酮和相当于约5至20mcg乙炔雌二醇的雌激素，用约22至约26天；(b)第二组合物，含有相当于约5至约20mcg乙炔雌二醇当量的雌激素，用约2至约3天；和一种任选的作为安慰剂的第三组合物，条件是(i)如果在周期中连续给药雌激素，那么第一组合物给药25至26天，第二组合物给药2至3天，无第三组合物给药，和(ii)如果雌激素给药不连续，那么第一组合物给药22全24天，第二组合物给药2全3天且第三组合物给药1全4天。总周期长28天，第一组合物在月经周期的第一天给药，其定义为月经出血的第一天，或在月经周期第一天之后的第一个星期天。
【专利说明】延长的雌激素定量给药避孕疗法
[0001] 本申请是分案申请，其母案是申请日为2006年4月17日、申请号为 200680013351. X、发明名称为"延长的雌激素定量给药避孕疗法"的申请。
[0002] 发明背景 发明领域
[0003] 本发明涉及一种雌激素/孕激素避孕疗法，使用连续的和/或延长的雌激素组分 剂量。本发明的疗法提供较低的雌激素每日接触量而不危害避孕效力或月经周期控制。还 公开了可以用于实施本发明方法的一种避孕试剂盒。
[0004] 相关【背景技术】
[0005] 公知的是，同时含有雌激素和孕激素化合物的避孕组合物有效地控制排卵和受 孕。组合物中的孕激素组分主要负责组合物的避孕效力，而所含有的雌激素主要降低不良 的副作用，例如突破性出血或点滴状出血。人们认为，少量的雌激素有助于稳定子宫内膜并 使其能周期性撤退性出血，类似于自然的月经周期。
[0006] 早期的这些雌激素/孕激素避孕组合物单相给药（固定剂量），并包含相对高水 平的雌激素组分。美国专利No. 4, 921，843涉及在月经周期第2天至第7天施用仅含雌 激素的组分，然后在月经周期第7天至第2S天施用雌激素和孕激素的复合物。美国专利 No. 5, 280, 023和美国专利No· 5, 510, 341描述了在周期开始的5至14天仅给药雌激素组 分，然后在23至14天施用雌激素/孕激素复合物。美国专利ν〇· 5, 756, 490公开了一种 复合制剂，含有23或24日剂量的雌激素和孕激素，和仅含雌激素的4至 10日剂量。与此 类似，美国专利No. 6, 027, 749公开了一种仅含雌激素组分，供5、6或7天给药。美国专利 No. 5, 5δ2, 3M公开了同时含有雌激素和孕激素的片剂，用法为给药24天，然后安慰剂给药 4天。
[0007] 美国专利Να 4, 962, 〇98涉及一种多相避孕疗法，并描述了一种使用黄体酮/雌 激素复合物的三相避孕方法，其中雌激素的量在三个时相中逐步增加，其中第一时相为 4一7 天，第二时相为5-8天和第三时相为7-12天。优选，用于三相结合避孕组合物的给药时间 将为21天，然后进行7天的安慰剂阶段。对于所有的三个时相，黄体酮为〇. 5至1. 5mg醋 酸块诺酮，同时在第一时相使用大约10至3〇mcg的乙块雌二醇，在第二时相使用约2〇至 40mcg的乙炔雌二醇，以及在第二时相使用 3〇至50mcg的乙块雌二醇。
[0008]美国专利No· 5, 747, 48〇还公开了一种多相疗法，其中黄体酮组分为左炔诺孕酮。 美国专利No· 5, 888, 543公开了多种方法，其中黄体酮和雌激素的复合物以单相或多相疗 法给药（多种剂量，例如双相或三相）。在一个实施方式中，施用黄体酮组分和雌激素组分 的复合物，这样，第二时相黄体酮的日剂量大于第一时相中黄体酮的日剂量并且第二时相 雌激素的日剂量大于或等于第一时相中雌激素的日剂量。美国专利 Ν〇· 6, 4'79, 475描述了 一种多相疗法，连续23-25天服用激素，然后是3-5天的无激素间隔期。
[0009]美国专利N〇. 5, 898, 032公开了一种延长的口服避孕疗法，'其中雌激素和黄体酮 以复合剂型连续给药60至110天，优选单相给药；然后3-1〇天不给药。每天给^的雌激素 和黄体酮量各自分别相当于约5_35mcg乙炔雌二醇和约〇· 025至lOmg醋酸炔诺酮。在一 个特殊的实施方式中，服用复合剂型S4天后7天不给药。根据这一特殊疗法据说导致每年 四次治疗和四个月经周期。然而，延长的口服避孕疗法会使初期月经周期控制不好。另一 不利方面是，一旦能够控制突破性出血，使用者变成官能性闭经。这不能让使用者放心她没 有怀孕。
[0010] 口服避孕药领域中的一个不变的目标是降低这些组合物的激素水平而不降低避 孕效力及不增加不良的副作用。由于风险是急性血栓形成（与动脉粥样硬化相反），一个治 疗目标是尽量减小雌激素的每日接触量。然而，随着雌激素剂量的减少，不需要的突破性出 血或点滴状出血的发生率普遍增加。因此，在此仍需要一种口服避孕疗法，其使用较低日剂 量的雌激素组分维持避孕效力并提供适当的月经周期控制。
[0011] 发明概述
[0012] 本发明涉及一种避孕方法，其包括如下向育龄女性连续给药的步骤：(a)第一组 合物，含有相当于约0. 3至约1. 5mg醋酸炔诺酮的黄体酮和相当于约5至20mcg乙炔雌二 醇的雌激素，用约22至约26天；(b)第二组合物，含有相当于约5至约 2〇mcg乙炔雌二醇 的雌激素和基本上没有黄体酮，用约2至约3天；和（c)仟选的作为安慰剂的第三组合物， 其中第一组合物、第二组合物和任选的第三组合物（当存在时）在28天的周期内顺序地 每日服用。如果在该周期中连续服用雌激素，那么第一组合物单相给药25至26天，第二组 合物给药2至3天且无第三组合物给药；如果雌激素的给药延长但不连续，那么第一组合物 给药22至24天，第二组合物给药2至3天且第三组合物给药1至4天。连续给药开始于 女性月经周期的第一天。
[0013] 本发明的一个特定实施方式涉及种避孕方法，其提供育龄女性连续给药（a) -种 组合物，含有相当于约〇· 3至约1. 5mg醋酸炔诺酮的黄体酮和相当于约5至约20mcg乙炔 雌二醇的雌激素，用约25或约26天；(b) -种组合物，含有相当于约5至约20mcg乙炔雌二 醇的雌激素，用约2至约3天，总周期长为28天。在本实施方式中没有安慰剂给药。第一 组合物的连续给药可在第二组合物给药完成后的下一天重复，以提供雌激素的连续给药。
[0014] 本发明的另一实施方式涉及一种避孕方法，其提供育龄女性连续给药（a) -种组 合物，含有相当于约〇· 3至约1· 5mg醋酸炔诺酮的黄体酮和相当于约5至约20mCg乙炔雌 二醇的雌激素，用约22至约24天；(b) -种组合物，含有相当于约5至约20mcg乙炔雌二醇 的雌激素，用约2至约3天；和（c) 一种安慰片剂，用约1至约4天，总周期长为28天。这 一实施方式提供延长的，但不连续的雌激素给药。第一组合物的连续给药可在安慰剂给药 完成后的下一天重复，以提供连续的避孕效果。
[0015] 在本发明优选实施方式中，雌激素的量在两个给药时相保持相同，并且黄体酮的 量在给药的第一时相保持恒定。本发明还涉及实施这一发明方法的试剂盒。
[0016] 本发明包括以下实施方式：
[0017] 1、一种避孕的方法，包括如下向育龄女性连续给药的步骤：
[0018] (a)第一组合物，含有相当于约03至约1. 5mg醋酸炔诺酮的黄体酮和相当于约5 至20mcg乙炔雌二醇的雌激素，用约22至约26天；
[0019] (b)第二组合物，含有相当于约5至约20mcg乙块雌二醇的雌激素和基本上没有黄 体酮，用约 2至约3天；和
[0020] (C)任选的作为安慰剂的第三组合物， _]其中第-组合物、第二组合物和任选的第三组合物（当存在时）在28天的周期里 连续地每日给^并且条件是（i)如果在周期中雌激素连续给药，那么第一组合物单相给 药25至26天，第一组合物给药2至3天，和（ii)如果在周期中雌激素给药不连续，那么第 -组合物给药22至24天，第二组合物给药 2至3天且第三组合物给药丨至4天。
[0022] 2、根据实施方式丨所述的方法，其中连续给药在28天周期完成后的次日重复开 始。
[0023] 3、根据实施方式丨所述的方法，其中第组合物给药烈至26天，第二组合物给药2 至3天，并且在周期中无第三组合物给药。 '
[0024] 4、根据实施方式1所述的方法，其中在周期中第一组合物给药22至24天，第二组 合物给药2至3天且第三组合物给药1至4天。
[0025] 5、根据实施方式1所述的方法，其中黄体酮选自醋酸炔诺酮、屈螺酮、曲美孕酮、 炔i右酮、左炔i右孕酮、去氧孕摇、3-酮基地索高诺酮、孕二炼酮、demogestone、地屈孕酮、美 屈孕酮、甲羟孕酮、它们的酯及混合物。
[0026] 6、根据实施方式1所述的方法，其中雌激素选自乙炔雌二醇、17-β_雌二醇、轭合 雌激素、美雌醇、雌酮和它们的酯、前药及盐。
[0027] 7、根据实施方式3和4任意一项所述的方法，其中在第一组合物中的黄体酮是醋 酸炔诺酮。
[0028] 8、根据实施方式7所述的方法，其中在第一组合物中醋酸炔诺酮的量为约lmg。 [0029] 9、根据实施方式3和4任意一项所述的方法，其中在第一和第二组合物中的雌激 素是乙炔雌二醇。
[0030] 10、根据实施方式9所述的方法，其中在第一和第二组合物中乙炔雌二醇的量为 约 151mcg。
[0031] 11、根据实施方式3和4任意一项所述的方法，其中（i)第一组合物含有约l.Omg 的醋酸炔诺酮和约15mcg的乙炔雌二醇，和（ii)第二组合物含有约15mcg的乙炔雌二醇。 [0032] 12、根据实施方式i所述的方法，其中安慰剂含有约75mg的富马酸亚铁。
[0033] 13、一种避孕试剂盒，包括含有以下每日剂量的包装：
[0034] (a)第一组合物，含有相当于约〇. 3至约1. 5mg醋酸炔诺酮的黄体酮和相当于约5 至20mcg乙炔雌二醇的雌激素；
[0035] (b)第二组合物，含有相当于约5至约20mcg乙炔雌二醇的雌激素和基本上没有 黄体酮；和
[0036] (c)仟选的为安慰剂的第三组合物，
[0037] 其中该包装含有22至26个第一组合物的每日剂量，2至3个第二组合物的每日剂 量，任选的1至4个第三组合物的每日剂量，且第一组合物、第二组合物和任选的第三组合 物，当其存在时，总计28个剂量，并且条件是（i)当试剂盒不含有第三组合物时，那么包装 含有25至26个第组合物的单相每口剂量和2至3个第二组合物的每日剂量，和（ii)当试 剂盒含有1至4个第三组合物每日剂量时，那么包装含有22至24个第一组合物的每日剂 量和2至3个第二组合物的每日剂量。
[0038] 14、根据实施方式13所述的试剂盒，其中该包装含有邪至26个第一组合物的每 日剂量和2至3个第二组合物的每日剂量。
[0039] 15、根据实施方式13所述的试剂盒，其中该包装含有Μ至24个第一组合物的每 日剂量，2至3个第二组合物的每日剂量和1至4个第三组合物的每日剂量。
[0040] 16、根据实施方式13所述的试剂盒，其中黄体酮选自醋酸炔诺酮、屈螺酮、曲美孕 酮、炔诺酮、左炔诺孕酮、去氧孕烯、3-酮基地索高诺酮、孕二烯酮、demogestone、地屈孕酮、 美屈孕酮、甲羟孕酮、它们的酯及混合物。
[0041] 17、根据实施方式13所述的试剂盒，其中雌激素选自乙炔雌二醇、17-β-雌二醇、 轭合雌激素、美雌醇、雌酮和它们的酯、前药及盐。
[0042] 18、根据实施方式14和15任意一项所述的试剂盒，其中在第一组合物中的黄体酮 是醋酸炔诺酮。
[0043] 19、根据实施方式18所述的试剂盒，其中在第一组合物中醋酸炔诺酮的量为约 lmg〇
[0044] 20、根据实施方式14和15任意一项所述的试剂盒，其中在第一和第二组合物中的 雌激素是乙炔雌二醇。
[0045] 21、根据实施方式20所述的试剂盒，其中在第一和第二组合物中乙炔雌二醇的量 为约15mcg。
[0046] 22、根据实施方式14和15任意一项所述的试剂盒，其中（i)第一组合物含有约 1. Omg的醋酸炔诺酮和约15mCg的乙炔雌二醇，和（ii)第二组合物含有约15mcg的乙炔雌 二醇。
[0047] 23、根据实施方式13所述的试剂盒，其中安慰剂含有约75mg的富马酸亚铁。
[0048] 发明详述
[0049] 通过实施此处公开的避孕方法，使用者使用本发明避孕组合物时，有利地改善了 经血控制。对于本发明来说，名称"meg"指的是微克，"mg"是毫克。
[0050] 在一个优选实施方式中，在雌激素/黄体酮联合给药期间，雌激素给药的量相当 于每天15mcg乙炔雌二醇，同时黄体酮给药的量相当于每天1. Omg醋酸炔诺酮。
[0051] 黄体酮可选自，例如，醋酸炔诺酮、屈螺酮、曲美孕酮、炔诺酮、左炔诺孕酮、去氧孕 烯、3-酮基地索高诺酮、孕二烯酮、demogestone、地屈孕酮、美屈孕酮、甲羟孕酮、它们的酯 及混合物等等。最优选的黄体酮是醋酸炔诺酮。雌激素选自，例如，乙炔雌二醇、17-β-雌 二醇、轭合雌激素、美雌醇、雌酮和它们的酯、前药及盐。具有代表性的酯是雌二醇醋酸酯。 优选的雌酮的盐包括，但不限于，钠盐和胡椒酸盐。对于辄合雌激素，1. 25mg轭合雌激素相 当于15mcg乙炔雌二醇日剂量。最优选的雌激素是乙炔雌二醇。在每一时相中使用的黄体 酮和雌激素的量，在效价上分别相当于本文中列出的醋酸炔诺酮和乙炔雌二醇范围。当量 效价的测定是本领域普通技术人员熟知并容易实现的。
[0052] 第三组合物，如果存在是一种安慰剂，即，一种非类固醇类组分。非类固醇类安慰 剂可包含铁补充物。适当的铁补充物包括，例如，富马酸亚铁、硫酸亚铁、葡萄糖酸亚铁、多 糖铁及其混合物。优选的铁补充物是富马酸亚铁，最优选的安慰剂日剂量相当于不超过约 75mg富马酸亚铁。
[0053] 延长的雌激素定量给药避孕疗法的一个目标是将与外源性或内源性的雌激素 的每日接触降全最低。不希望受理论束缚，人们相信，低量雌激素的连续用药可能抑制 FSH(促卵胞生成激素），并将卵泡募集降到最低，因此将卵泡发育中的雌激素的贡献降到 最低。黄体酮组分的周期性加入抑制促黄体生成激素和排卵，同时维持子宫内膜的完整。黄 体酮的停药造成撤退性出血。
[0054] 连续低剂量雌激素和黄体酮的局限性是由于缺乏足够的撤退性出血导致不规律 的出血模式。虽然较高剂量24天疗法提供足够的撤退性出血和较少的出血天数，但卵泡抑 制也许不是最适合的。本发明在一个实施方式中通过延长雌激素/黄体酮用药超过24天 (例如，25-26天），并在周期剩余时期单独使用雌激素，导致优秀的卵泡抑制，较少的内源 性雌激素，并由此更可预测的较少天数的撤退性出血。作为选择，在另一实施方式中，给药 雌激素/黄体酮22-24天，雌激素单独用2-3天，在周期剩余时期使用附加的安慰剂，将能 够实现卵泡抑制，同时提高撤退性出血的可靠性。这些疗法能够使日接触雌激素较低，同时 不影响月经周期控制，以及达到较少天数的周期性撤退性出血。如果周期性出血可以预报 并是适度的事件，这一自然发作事件向生殖期女性提供她们没有怀孕的保证，而描述于美 国专利No. 5, 898, 032中的延长周期的单相连续给药的优点很少或没有。
[0055] 本发明所使用的组合物使用适当的每日剂型给药。片剂、丸剂、胶囊和囊片可以作 为典型的剂型。适当的用于组合物给药的载体包括乳糖、淀粉、纤维素衍生物等等，以适当 的量使用。乳糖是优选的载体。也可使用载体的混合物，例如，乳糖、微晶纤维素和淀粉。通 常，任何不影响有效成分功能的药学可接受的添加剂均可用于本发明的一个或多个组合物 中。这些添加剂包括常规的添加剂，例如，充填剂、着色剂、聚合粘合剂等等。
[0056] 此处所用的术语"方法"和"试剂盒"包括可以将上述的本发明有效施用于人类女 性的任何药物递送系统。本发明的避孕试剂盒是一种含有实施这一发明方法的组合物的每 日剂量的包裹。用于储存避孕药各类包装是众所周知的，并且预期在本发明的实践中可使 用或将其改变后使用任何这种包装。例如，用于连续雌激素给药的本发明单周期包装，将优 选含有约 25至约26个第一组合物的单相每日剂量，和约2至约3个第二组合物的每日剂 量，总计28个剂量。用于延长但不连续雌激素给药的本发明单周期包装，将优选含有约22 至约 24个第一组合物的每日剂量，约2至3个第二组合物的每日剂量，和1至4个第三组 合物的每日剂量，总计28个剂量。该试剂盒也包括说明书和/或标签，指示第一组合物的 第一日剂量应当在月经周期的第一天给药，其定义为月经出血的第一天，或在月经周期第 一天之后的第一个星期天。 实施例
[0057]以下实施例用于更详细地解释本发明。按照常规使用片剂、丸剂、包衣片剂等配制 剂量单元。
[0058] 实施例1 :连续雌激素避孕疗法
[0059]
【权利要求】
1. 一种避孕的方法，包括如下向育龄女性连续给药的步骤： (a) 第一组合物，含有相当于约0. 3至约1. 5mg醋酸炔诺酮的黄体酮和相当于约5至 20mcg乙炔雌二醇的雌激素，用约22至约26天； (b) 第二组合物，含有相当于约5至约20mcg乙炔雌二醇的雌激素和基本上没有黄体 酮，用约2至约3天；和 (c) 任选的作为安慰剂的第三组合物， 其中第一组合物、第二组合物和任选的第三组合物（当存在时）在28天的周期里连续 地每日给药，并且条件是（i)如果在周期中雌激素连续给药，那么第一组合物单相给药25 至26天，第二组合物给药2至3天，和（ii)如果在周期中雌激素给药不连续，那么第一组 合物给药22至24天，第二组合物给药2至3天且第三组合物给药1至4天。
2. 根据权利要求1所述的方法，其中连续给药在28天周期完成后的次日重复开始。
3. 根据权利要求1所述的方法，其中第一组合物给药25至26天，第二组合物给药2至 3天，并且在周期中无第三组合物给药。
4. 根据权利要求1所述的方法，其中在周期中第一组合物给药22至24天，第二组合物 给药2至3天且第三组合物给药1至4天。
5. 根据权利要求1所述的方法，其中黄体酮选自醋酸炔诺酮、屈螺酮、曲美孕酮、炔诺 酮、左炔诺孕酮、去氧孕烯、3-酮基地索高诺酮、孕二烯酮、demogestone、地屈孕酮、美屈孕 酮、甲羟孕酮、它们的酯及混合物。
6. 根据权利要求1所述的方法，其中雌激素选自乙炔雌二醇、17-β -雌二醇、轭合雌激 素、美雌醇、雌酮和它们的酯、前药及盐。
7. 根据权利要求3和4任意一项所述的方法，其中在第一组合物中的黄体酮是醋酸炔 诺酮。
8. 根据权利要求7所述的方法，其中在第一组合物中醋酸炔诺酮的量为约lmg。
9. 根据权利要求3和4任意一项所述的方法，其中在第一和第二组合物中的雌激素是 乙炔雌二醇。
10. -种避孕试剂盒，包括含有以下每日剂量的包装： (a) 第一组合物，含有相当于约0. 3至约1. 5mg醋酸炔诺酮的黄体酮和相当于约5至 20mcg乙炔雌二醇的雌激素； (b) 第二组合物，含有相当于约5至约20mcg乙炔雌二醇的雌激素和基本上没有黄体 酮；和 (c) 任选的为安慰剂的第三组合物， 其中该包装含有22至26个第一组合物的每日剂量，2至3个第二组合物的每日剂量， 任选的1至4个第三组合物的每日剂量，且第一组合物、第二组合物和任选的第三组合物， 当其存在时，总计28个剂量，并且条件是（i)当试剂盒不含有第三组合物时，那么包装含有 25至26个第一组合物的单相每日剂量和2至3个第二组合物的每日剂量，和（ii)当试剂 盒含有1至4个第三组合物每日剂量时，那么包装含有22至24个第一组合物的每日剂量 和2至3个第二组合物的每日剂量。
【文档编号】A61K31/565GK104248639SQ201410395063
【公开日】2014年12月31日 申请日期:2006年4月17日 优先权日:2005年4月22日
【发明者】R.M.布瓦索诺尔特 申请人:沃纳·奇尔科特有限责任公司