(6s)-5-甲基-四氢叶酸钙盐的稳定药物组合物的制作方法
【专利摘要】本发明公开了一种稳定药物组合物，包含(6S)-5-甲基-四氢叶酸钙盐结晶和/或药学上可接受的还原性物质，以及药学上可接受的辅料；其中所述还原性物质能够保护(6S)-5-甲基-四氢叶酸及其盐不被氧化，选自维生素C及其盐、异维生素C及其盐，巯基乙醇、半胱氨酸、巯乙基磺酸、二硫苏糖醇、还原型谷胱甘肽、硫辛酸。本发明的稳定药物组合物在加工贮存时的良好稳定性，规避由于降解造成的用药风险，同时确保所述组合物中(6S)-5-甲基-四氢叶酸的快速而可靠的释放。
【专利说明】(6S)-5-甲基-四氢叶酸钙盐的稳定药物组合物
【技术领域】
[0001] 本发明属于医药领域，具体的，本发明涉及C型（6S)-5-甲基-四氢叶酸钙盐的稳 定药物组合物。
【背景技术】
[0002] ^S)-5-甲基-四氢叶酸是叶酸的天然活性形式，它在体内可以不经过任何代谢 而直接跨越血脑屏障。更重要的是，服用（6S)-5-甲基-四氢叶酸可以避免单纯服用叶酸 造成的维生素 B12缺乏掩蔽而产生的重大风险。
[0003] 众所周知，5-甲基四氢叶酸类产品非常不稳定，极易降解，特别是对氧和水分高度 敏感（A. L. Fitzhugh, Pteridines, 1993, 4 (4)，187-191)。而制剂产品不仅需要其制备过程 确保产品质量，在贮存时同样需要令人满意的稳定性。因此，从制剂角度看，将5-甲基四氢 叶酸类产品制成制剂或掺加到固体口服药物包括口服避孕药中表现了巨大的挑战。
[0004] 专利US6441168报道了四种结晶5-甲基四氢叶酸钙，大大提高了 5-甲基四氢叶 酸钙的稳定性，使之能够被应用于医药或者保健食品。结晶5-甲基四氢叶酸钙虽然稳定性 大为提高，但是仍然不可避免的会被氧化。对市售制剂的调查来看，相对于5-甲基四氢叶 酸钙，其氧化杂质至少含有〇. 4%，甚至可达1 %。
[0005] 关于5-甲基四氢叶酸的氧化降解，已经有非常多的研宄（J. Agric. Food Chem. 2010, 58, 6190 - 6199, Biochem. J. (1982)206, 373-378 和 EFSA(2004)EFSA Journal 135, 1-20。）他们的共同结论是：5-甲基四氢叶酸的初级氧化产物是5-甲基二氢叶酸，该 物质对人体没有影响。
[0006] 本发明人的另外一项研宄推翻了这个结论：5-甲基四氢叶酸的氧化产物首先是 JK12A，其结构如下：
[0007]
【权利要求】
1. 一种稳定的药物组合物，其包含结晶（6S)-5-甲基-四氢叶酸钙盐，和/或药学上 可接受的还原性物质，以及药学上可接受的辅料；其特征在于，所述还原性物质能够保护 (6S)-5-甲基-四氢叶酸及其盐不被氧化，所述还原性物质选自维生素 C及其盐、异维生素 C及其盐，巯基乙醇、半胱氨酸、巯乙基磺酸、二硫苏糖醇、还原型谷胱甘肽、硫辛酸；优选维 生素 C，异维生素 C和他们的盐，更优选维生素 C和它的钠盐、钾盐、钙盐，最优选维生素 C和 异维生素 C。
2. 权利要求1所述的药物组合物，其特征在于，所述药物组合物包含结晶（6S)-5-甲 基-四氢叶酸钙、维生素 C，雌激素，孕激素；结晶（6S)-5-甲基-四氢叶酸钙优选C晶型。
3. 权利要求2所述的药物组合物其特征在于所述雌激素选自：炔雌醇、美雌醇、奎雌 醇、雌二醇、雌酮、雌烷、雌三醇、雌四醇和结合马雌激素；优选炔雌醇。
4. 权利要求2所述的药物组合物，其特征在于所述孕激素选自：左炔诺孕酮、诺孕酯、 去甲脱氢羟孕酮、地屈孕酮、屈螺酮、3-0 -羟基去氧孕烯、3-酮基去氧孕烯（=依托孕烯）、 17-去乙酰基诺孕醋、19-去甲孕酮、乙酰氧基孕稀醇酮、稀丙雌醇、amgestone、氯地孕酮、 环丙孕酮、地美孕酮、去氧孕烯、地诺孕素、二氢孕酮、地美炔酮、炔孕酮、双醋炔诺醇、醋酸 氟孕酮、gastrinone、孕二稀酮、孕三稀酮、轻甲基孕酮、轻孕酮、利奈孕酮（=炔雌稀醇）、 mecirogestone、甲轻孕酮、甲地孕酮、美仑孕酮、诺美孕酮、炔诺酮（=去甲脱氢轻孕酮）、 异炔诺酮、炔诺孕酮（包括d-炔诺孕酮和dl-炔诺孕酮）、诺孕烯酮、甲诺酮、孕酮、奎孕醇、 (17 a ) -17-羟基-11-亚甲基-19-去甲孕甾-4,15-二烯-20-炔-3-酮、替勃龙、曲美孕 酮、醋苯阿尔孕酮、奈甾酮、普美孕酮、17-轻孕酮醋、19-去甲-17轻孕酮、17 a -乙炔睾酮、 17 a -乙炔基-19-去甲睾酮、d-17 0 -乙酰氧基-13 0 -乙基-17 a -乙炔基甾-4-烯-3-酮 月亏或W0 00/66570中公开的化合物特别是tanaproget ;优选屈螺酮。
5. 权利要求1或2所述的药物组合物，其特征在于包含含量为0. 1至10mg的C型 (6S)-5-甲基-四氢叶酸妈；优选包含含量为0. 4至lmg的C型（6S)-5-甲基-四氢叶酸 钙；更优选包含含量为451 yg的C型（6S)-5-甲基-四氢叶酸钙。
6. 权利要求1或2所述的药物组合物，其特征在于包含含量为0. 1至200mg的还原性 物质维生素 C ;优选含量为1至100mg的还原性物质维生素 C ;更优选含量为5至50mg的还 原性物质维生素 C。
7. 权利要求2所述的药物组合物，其特征在于包含含量为10至50 y g的炔雌醇；优选 含量为10至30 y g的炔雌醇；更优选含量为20 y g的炔雌醇或含量为30 y g的炔雌醇。
8. 权利要求2所述的药物组合物，其特征在于包含含量为0. 5至5mg的屈螺酮；优选 含量为2至4mg的屈螺酮；更优选含量为3mg的屈螺酮。
9. 权利要求1所述的药物组合物，其包含： -含量为451 y g的C型（6S)-5-甲基-四氢叶酸钙盐， _药学可接受的辅料。
10. 权利要求1所述的药物组合物，其包含： -含量为451 y g的C型（6S)-5-甲基-四氢叶酸钙盐， 一含量为5mg的维生素 C， _药学可接受的辅料。
11. 权利要求1所述的药物组合物，其包含： -含量为451 y g的C型（6S)-5-甲基-四氢叶酸钙盐， -含量为50mg的维生素 C， _药学可接受的辅料。
12. 权利要求2所述的药物组合物，其包含： -含量为451 y g的C型（6S)-5-甲基-四氢叶酸钙盐， -含量为3mg的屈螺酮， -含量为20ug/30ug的炔雌醇， -含量为5mg的维生素 C， _药学可接受的辅料。
13. 权利要求2所述的药物组合物，其包含： -含量为451 y g的C型（6S)-5-甲基-四氢叶酸钙盐， -含量为3mg的屈螺酮， -含量为20ug/30ug的炔雌醇， -含量为50mg的维生素 C， _药学可接受的辅料。
14. 权利要求1所述的稳定药物组合物为固体口服剂型，其中包含片剂、胶囊剂、颗粒 剂或药囊等，以及固体复合包装形式，并包含权利要求1-13中任一项的药物组合物。
15. 权利要求1所述的稳定药物组合物，其特征在于所述辅料选自下组崩解剂、稀释剂 (填充剂）、粘合剂、润滑剂、着色剂、矫味剂、包衣材料或其组合。
16. 权利要求15所述的药物组合物，其特征在于，所述崩解剂选自下组：改性淀粉、羧 甲基淀粉钠、交联羧甲基纤维素钠、羧甲基纤维素钙、交联聚维酮或其组合。
17. 权利要求15所述的药物组合物，其特征在于，所述稀释剂选自下组：淀粉、乳糖、甘 露醇、糖粉、微晶纤维素、预胶化淀粉、磷酸氢钙或其组合；和/或所述粘合剂选自下组：淀 粉浆、羟丙甲纤维素（HPMC)、羟丙纤维素（HPC)、乙基纤维素、甲基纤维素、阿拉伯胶、明胶、 聚乙烯酸酯、聚乙二醇或其组合；和/或所述润滑剂选自下组：硬脂酸锌、硬脂酸、硬脂酸 镁、滑石粉、微粉硅胶、氢化植物油或其组合；和/或所述包衣材料选自下组：欧巴代、捷彩、 新菲尔等薄膜预混剂，或由增塑剂、成膜剂、固体添加剂和助剂四部分按照一定的配方、比 例和生产工艺预先混合均匀的包衣物料。其增塑剂选自下组：邻苯二甲酸二乙酯（DEP)、邻 苯二甲酸二甲酯（DMP)和邻苯二甲酸二丁酯（DBP)邻苯二甲酸二（2-乙基己基）酯（DEHP) 或其组合；成膜剂选自下组：聚丙烯酸树脂、羟丙基纤维素、乙基纤维素、甲基纤维素、阿拉 伯胶、明胶、聚乙烯酸酯、聚维酮、聚乙二醇或其组合；助剂选自二氧化钛、滑石粉、二氧化硅 或其组合。
18. 用于制备权利要求1-15中任一项组合物的方法系原辅料混合后直接压片法和/或 (6S)-5-甲基-四氢叶酸和维生素 C在颗粒外加入并混合后压片法。
【文档编号】A61K31/585GK104490887SQ201410449805
【公开日】2015年4月8日 申请日期:2014年9月4日 优先权日:2014年9月4日
【发明者】成永之, 成志 申请人:连云港金康和信药业有限公司