盐酸美沙酮泡腾片及其制备方法
【专利摘要】本发明涉及医药【技术领域】，具体地说是涉及一种作为戒毒药物使用的盐酸美砂酮泡腾片剂型及其制备方法。本发明一种盐酸美砂酮泡腾片包括：1）主药盐酸美沙酮: 10-200重量份；2）发泡剂组；3）辅料。本发明制备方法包括一步制粒法。本发明有如下有益效果：本发明盐酸美砂酮泡腾片形式既解决了运输、储存和保管问题，又能在水中迅速形成溶液，方便使用。具有体积小、药量大、贮存期长、便于运输保管，使用方便灵活的特点，给美沙酮维持治疗用药提供一种新的配制方法将大大缓解运输保管压力，极大方便医务人员使用。
【专利说明】盐酸美沙酮泡腾片及其制备方法
【技术领域】
[0001]本发明涉及医药【技术领域】，具体地说是涉及一种作为戒毒药物使用的盐酸美沙酮(Methadone Hydrochloride, MTDH)泡腾片剂型及其制备方法。
【背景技术】
[0002]吸毒现象对于全世界来说都是一个人们很关注的话题，它给人们的日常生活带来很多的困扰，为社会带来了不安定的因素，戒毒问题显然是如今关乎社会稳定，是提高特定人群生活质量的一个大的问题，戒毒的目的是减轻其对海洛因的依赖，减少海洛因成瘾引起的疾病、死亡和引发的违法犯罪，恢复海洛因成瘾者的社会功能。
[0003]1972年，美国食品药品管理局(FDA)通过美沙酮可用于阿片类物质成瘾的治疗，使其迅速变成了阿片类物质成瘾治疗的主要药物。我国从90年代初期开始至今，美沙酮一直是我国阿片类物质依赖的脱毒治疗的重要药物。随着人们对阿片类物质成瘾理论认识的日渐深入，以及受HIV/AIDS威胁范围的逐渐扩大，世界上越来越多的国家开始推广美沙酮维持治疗，并期望以此来减少毒品犯罪，降低危害和防止艾滋病的扩散。美沙酮维持治疗已成为我国禁毒戒毒、降低毒品危害和防“艾”的重要措施之一。多年的实践，美沙酮维持治疗在减少药物滥用、相关犯罪和艾滋病流行，提高药物滥用者生活质量，构建和谐社会，削弱海洛因消费市场，减少新生药物滥用者等方面起到了一定的作用。
[0004]国内外都普遍选定美沙酮口服液为戒毒治疗药物，因而盐酸美沙酮口服液是唯一指定用于海洛因成瘾者社区药物维持治疗的药物，每次治疗均能在医护人员监视下当面服下，患者无法藏匿，并可无级分割取用正确剂量。虽然我国在盐酸美沙酮戒毒领域已经有一些产品用于临床，但主要还是以口服片剂和溶液剂为主。片剂难以防止药物在服用过程中，被藏匿、转移，当患者应当减量时，片剂不易控制递减计量，在应用上有很大的局限性；现在的盐酸美沙酮口服溶液剂，口感欠佳，不能长期储存，运输不便，容易外漏，药液洒出不能回收的缺陷，在应用和管理上存在一定的问题，一定程度上影响了该品种的使用。
[0005]现有技术中，关于以盐酸美沙酮为原料而制成的泡腾片，尚未见报道。
【发明内容】
[0006]本发明一种盐酸美沙酮泡腾片包括:
O主药盐酸美沙酮:10-200重量份。
[0007]2)发泡剂组:
酸源:无水枸橼酸38份一192份、酒石酸9—225份、苹果酸8—134份；
碱源:碳酸氢钠25—142份、碳酸钠0—37 ；
3)辅料:
填充剂:糖粉O份一300份、水溶性淀粉O份一300份、无水乳糖O份一300份；
润滑剂:滑石粉O份一30份、硬脂富马酸钠O份一 15份、聚乙二醇6000 O份一60份； 着色剂:加入适当的着色剂改变外观及溶液颜色，可以选择日落黄O份一5份；
矫味剂:加入适当的矫味剂改变口感，可以选择甜菊素O份一5份；
增香剂:加入水果香精改变气味，可以选择加入橘子香精O份一5份；
润湿粘合剂:无水乙醇20份一 100份
一种如权利要求1所述的盐酸美沙酮泡腾片制备方法包括一步制粒法:依照上述配方量称取处方中各成分，所有辅料均为过80目筛，将除润滑剂和润湿粘合剂外的辅料于槽型混合机中混合均匀后在槽型混合机中加入盐酸美沙酮与发泡剂组并混合均匀，混合料过80目筛，加入0.7倍处方量的润湿粘合剂，适当搅拌，加入剩余0.3倍处方量的润湿粘合剂，搅拌均匀，过Φ2不锈钢筛板，装盘厚度不大于2cm，40-45°C干燥，Φ2不锈钢筛板整粒，加入润滑剂于V型混合机混合均匀，取样检验，颗粒置于干燥密闭容器中，压片时压片机转速为每分钟15-35转，检验，泡腾片置于带干燥装置的密闭容器中。
[0008]本发明一种盐酸美沙酮泡腾片及其制备方法与现有技术相比较有如下有益效果:泡腾片与分散片相比:溶解更加完全，口感更佳。泡腾片是近年来国外开发应用的一种新颖片剂，它与普通片剂的不同之处，就在于它还含有泡腾崩解剂，当泡腾片放入饮水中之后，在泡腾崩解剂的作用下，即刻产生大量气泡(二氧化碳)，使片剂迅速崩解和融化，有时崩解产生的气泡还会使药片在水中上下翻滚，加速其崩解和融化，片剂崩解时产生的二氧化碳部分溶解于饮水中，使饮水喝入口中时有汽水般的美感。泡腾片便于保存和携带，泡腾片剂崩解快速、服用方便、起效迅速生物利用度高，能提高临床疗效。经过调味后的泡腾片，口味更佳，良药不再苦口，使病人更乐于接受。
[0009]国产盐酸美沙酮是粉末性针状结晶，晶形特殊；且有很大引湿性，在生产过程中极易吸潮结块，要么压不成片子，要么压成的片子很难崩解。本发明的目的是研制用国产原、辅料生产盐酸美沙酮泡腾片。泡腾片是固体制剂，便于贮运，即便在贮运过程中出现破损仍然可颗粒无损的回收，作为专账凭证以供侦查，杜绝人为故意。盐酸美沙酮泡腾片在治疗时在医护人员监视下投入一定量的饮用水中，5分种内立刻崩解于溶液中，可当面让患者服下而无法藏匿，还可正确无级分取剂量。
[0010]盐酸美沙酮新剂型盐酸美沙酮泡腾片用于现场配制盐酸美沙酮口服液，给需要服用的戒毒人员服用。盐酸美沙酮泡腾片为圆形片，带有十字刻痕，方便医务工作人员分成两半、四瓣，组成10、20、30、40mg的计量使用。而采用泡腾片形式既解决了运输、储存和保管问题，又能在水中迅速形成溶液，方便使用。具有体积小、药量大、贮存期长、便于运输保管，使用方便灵活的特点，将解决社区美沙酮维持治疗用药大桶包装口服溶液剂运输不便，不能长期贮存，体积大不便于保管的问题，给美沙酮维持治疗用药提供一种新的配制方法将大大缓解运输保管压力，极大方便医务人员使用。
【具体实施方式】
[0011]下面结合实施例对本发明一种盐酸美沙酮泡腾片及其制备方法技术方案作进一步描述。
[0012]本发明一种盐酸美沙酮泡腾片包括:
O主药盐酸美沙酮:10-200重量份。
[0013]2)发泡剂组: 酸源:无水枸橼酸38份一192份、酒石酸9—225份、苹果酸8—134份；
碱源:碳酸氢钠25—142份、碳酸钠0—37 ；
3)辅料:
填充剂:糖粉O份一300份、水溶性淀粉O份一300份、无水乳糖O份一300份；
润滑剂:滑石粉O份一30份、硬脂富马酸钠O份一 15份、聚乙二醇6000 O份一60份；
着色剂:加入适当的着色剂改变外观及溶液颜色，可以选择日落黄O份一5份；
矫味剂:加入适当的矫味剂改变口感，可以选择甜菊素O份一5份；
增香剂:加入水果香精改变气味，可以选择加入橘子香精O份一5份；
润湿粘合剂:无水乙醇20份一 100份
其中，所述的酸源与碱源比例即氢离子与氢氧根离子摩尔比为0.6:1-3.0:1。
[0014]其中，所述的发泡剂组:酸源采用无水枸橼酸、酒石酸与苹果酸的单一或混合酸，碱源采用碳酸氢钠与碳酸钠的单一或混合碱；
辅料包含或部分包含以下物料填充剂:糖粉、水溶性淀粉、无水乳糖；
润滑剂:滑石粉、硬脂富马酸钠、聚乙二醇6000 ；
着色剂:加入适当的着色剂改变外观及溶液颜色，可以选择日落黄；
矫味剂:加入适当的矫味剂改变口感，可以选择甜菊素；
增香剂:加入水果香精改变气味，可以选择加入橘子香精；
润湿粘合剂:无水乙醇；
其中，所述的无水枸橼酸优选76份一 154，再优选96 — 114 ;酒石酸优选18-150份，再优选27— 75份；苹果酸优选16 — 80，再优选24— 40 ；
碱源碳酸氢钠优选50— 117，再优选76-92 ；
碳酸钠优选16 — 26，再优选16-21。
[0015]填充剂:糖粉优选60份一240份，再优选100— 200份、水溶性淀粉优选60份一240份，再优选100— 200份、无水乳糖优选60份一240份，再优选100— 200份；
润滑剂:滑石粉优选5份一20份，再优选8—15份、硬脂富马酸钠优选3份一 12份，再优选5份一 10份、聚乙二醇6000优选10份一50份，再优选15份一30份；
着色剂:日落黄优选0.2份一3份，再优选0.5份一2份；
矫味剂:甜菊素优选I份一4份，再优选2份一3份；
增香剂:橘子香精优选I份一4份，再优选2份一3份；
润湿粘合剂:无水乙醇优选40份一80份，再优选50份一70份；
一种如权利要求1所述的盐酸美沙酮泡腾片制备方法包括一步制粒法:依照上述配方量称取处方中各成分，所有辅料均为过80目筛，将除润滑剂和润湿粘合剂外的辅料于槽型混合机中混合均匀后在槽型混合机中加入盐酸美沙酮与发泡剂组并混合均匀，混合料过80目筛，先加入0.7倍处方量的润湿粘合剂，适当搅拌，再加入剩余0.3倍处方量的润湿粘合齐IJ，搅拌均匀，过Φ2不锈钢筛板，装盘厚度不大于2cm，40-45°C干燥，Φ2不锈钢筛板整粒，加入润滑剂于V型混合机混合均匀，取样检验，颗粒置于干燥密闭容器中，压片时压片机转速为每分钟15-35转，检验，泡腾片置于带干燥装置的密闭容器中。
[0016]其中，所述的方法全程室温<25°C和相对湿度〈30%。
[0017]其中，所述的方法包括分开制粒法:将处方量的盐酸美沙酮、酸源，占处方量10-70%的辅料混合均匀后过80目筛，加入适量的润湿粘合剂制粒，过Φ 2的筛板制粒，60°C干燥；另外将碱源与剩余的辅料混合均匀后过80目筛，加入剩余的润湿粘合剂制粒，过Φ2的筛板制粒，45°C干燥；将干燥的酸碱颗粒分别过Φ2的筛板整粒并混合后加入润滑剂，混合均匀，取样检验，颗粒置于干燥密闭容器中，压片时压片机转速为每分钟15-35转，检验，泡腾片置于干燥密闭容器中带包装，入库。
[0018]其中，所述的方法包括制粒时室温<30°C和相对湿度〈40%，压片时室温<25°C和相对湿度〈35%。
[0019]其中，所述的方法包括部分分开制粒法:将处方量的酸源,处方量10?50%的碱源及占处方量10-70%的辅料，过80目筛，加入适量的润湿粘合剂制粒，过Φ 2的筛板制粒，45°C干燥；另将剩余处方量的碱源与剩余的辅料，加入剩余的润湿粘合剂制粒，过Φ2的筛板，45°C干燥，将干燥的酸碱颗粒分别过Φ 2的筛板，整粒并混合后加入润滑剂，混合均匀，取样检验，颗粒置于干燥密闭容器中，压片时压片机转速为每分钟15-20转，检验，泡腾片置于干燥密闭容器中带包装，入库。
[0020]其中，所述的方法全程控制室温<25°C和相对湿度〈30%。
[0021]发明描述
名称:盐酸美沙酮泡腾片
英文名:Methadone Hydrochoride Effervescsen Tablets 活性成分:盐酸美沙酮(4，4-二苯基-6- (二甲氨基)-3-庚酮盐酸盐)
分子式=C21H27N0.HCl
分子量:345.91。
[0022]实施例1。
[0023]1.处方的组成
依据泡腾片的性质，处方由主药盐酸美沙酮、发泡剂组枸橼酸和碳酸氢钠，适量的填充齐U、矫味剂和着色剂组成。
[0024]主药:盐酸美沙酮
发泡剂组:酸源采用无水枸橼酸、酒石酸与苹果酸的混合酸。碱源采用碳酸氢钠与碳酸钠的混合碱。
[0025]辅料包含或部分包含以下物料填充剂:糖粉、水溶性淀粉、无水乳糖等。
[0026]润滑剂:滑石粉、硬脂富马酸钠、聚乙二醇6000。
[0027]着色剂:加入适当的着色剂改变外观及溶液颜色，可以选择日落黄。
[0028]矫味剂:加入适当的矫味剂改变口感，可以选择甜菊素、糖精钠。
[0029]增香剂:加入水果香精改变气味，可以选择加入橘子香精、苹果香精。
[0030]2.处方盐酸美沙酮:40mg
发泡剂组包含或部分包含以下物质
酸源:无水枸橼酸38份一192份，优选76份一 154，再优选96 — 114 ； 酒石酸9—225份，优选18-150份，再优选27— 75份；
苹果酸8—134份优选16 — 80，再优选24 — 40
碱源:碳酸氢钠25—142份，优选50 — 117，再优选76-92 ；
碳酸钠0—37，优选16 — 26，再优选16-21 ；
辅料
填充剂:糖粉O份一300份，优选60份一240份，再优选100— 200份、水溶性淀粉O份一300份，优选60份一240份，再优选100— 200份、无水乳糖优选O份一300份，60份一240份，再优选100— 200份；
润滑剂:滑石粉O份一30份，优选5份一20份，再优选8—15份、硬脂富马酸钠O份一15份，优选3份一 12份，再优选5份一 10份、聚乙二醇6000O份一60份，优选10份一50份，再优选15份一30份；
着色剂:日落黄O份一3份，优选0.2份一2份，再优选0.5份一 I份；
矫味剂:甜菊素黄O份一5份，优选I份一4份，再优选2份一3份；
增香剂:橘子香精黄O份一5份，优选I份一4份，再优选2份一3份；
润湿粘合剂:无水乙醇黄20份一 100份，优选40份一80份，再优选50份一70份；
3.处方选择依据
主药规格的选择:处方中含有主药盐酸美沙酮40mg是为配合《海洛因成瘾者社区药物维持治疗试点工作暂行方案》的实施，便于阿片类成瘾者社区戒毒治疗，一片可以供4人次服用。
[0031]该泡腾片中含有40mg的盐酸美沙酮，为大规格品种，片型选为带有十字刻痕的圆形片，这样可以在使用时将其手工分成四等份，为了使手工掰片时均匀度高，就加大片子的直径和片重，故而处方中加入一定量的易溶于水的，同时通过改变两者配比可以达到调节片子比重目的乳糖和氯化钠作为填充剂；
矫味剂、增香剂和着色剂的选择:为了使患者服用的依从性提高处方中可以加入适量糖精钠、橘子香精和色素以改善药物味觉、气味和视觉感受。
[0032]实施例2。
[0033]泡腾片制备工艺复杂，需全程控制室温(<25°C)和相对湿度(〈30%)。
[0034]一步制粒法:依照处方量称取处方中各成分(所有辅料均为过80目筛)，将除润滑剂和润湿粘合剂外的辅料于槽型混合机中混合均匀后在槽型混合机中加入盐酸美沙酮与发泡剂组并混合均匀，混合料过80目筛，先加入0.7倍处方量的润湿粘合剂，适当搅拌，再加入剩余0.3倍处方量的润湿粘合剂，搅拌均匀，过Φ 2不锈钢筛板，装盘厚度不大于2cm，40-45°C干燥，Φ 2不锈钢筛板整粒，加入润滑剂在V型混合机混合均匀，取样检验，颗粒置于干燥密闭容器中，压片时压片机转速为每分钟15-35转，检验，泡腾片置于带干燥装置的密闭容器中。
[0035]实施例3。
[0036]泡腾片制备工艺复杂，制粒时需控制室温(<30°C)和相对湿度(〈40%)，压片时需控制室温(<250C )和相对湿度(〈35%)。。
[0037]分开制粒法:将处方量的盐酸美沙酮、酸源，除润滑剂和润湿粘合剂外的占处方量10-70%的辅料混合均匀后过80目筛，加入适量的润湿粘合剂制粒，过Φ 2的筛板制粒，60°C干燥。另外将碱源与剩余的除润滑剂和润湿粘合剂外的辅料混合均匀后过80目筛，加入适量的润湿粘合剂，过Φ2的筛板制粒，45°C干燥。将干燥的酸碱颗粒分别过Φ 2的筛板整粒并混合后加入润滑剂，混合均匀，取样检验，颗粒置于干燥密闭容器中，压片时压片机转速为每分钟15-35转，检验，泡腾片置于干燥密闭容器中带包装，入库。
[0038]实施例4。
[0039]泡腾片制备工艺复杂，需全程控制室温(<25°C)和相对湿度(〈30%)。
[0040]部分分开制粒法:将处方量的酸，处方量(10?50%)的碱及除润滑剂和润湿粘合剂外的占处方量10-70%的辅料混合，过80目筛，加入适量的润湿粘合剂制粒，过Φ2的筛板制粒，45°C干燥。另将剩余处方量的碱与剩余的除润滑剂和润湿粘合剂外的辅料混合，用润湿粘合剂制粒，过Φ 2的筛板，45°C干燥，将干燥的酸碱颗粒分别过Φ 2的筛板，整粒并混合后加入润滑剂，混合均匀，取样检验，颗粒置于干燥密闭容器中，压片时压片机转速为每分钟15-20转，检验，泡腾片置于干燥密闭容器中带包装，入库。
[0041]替代方案:
一、润湿粘合剂的使用替代方案
当在制备颗粒时单独使用无水乙醇，颗粒过松时可以使用30%以下的聚维酮K30无水乙醇液替代。
[0042]二、处方中的盐酸美沙酮也可以为20mg，片型选为带有一字刻痕的圆形片、椭圆形片。也可以为80mg，片型选为带有米字刻痕的圆形片。
[0043]替代方案实施例1。
[0044]1.1) 一步制粒(发泡剂:辅料=1:1，发泡剂组酸:碱=3.0:1)称取盐酸美沙酮40份、无水枸橼酸38份、酒石酸225份、苹果酸8份、碳酸氢钠份84、碳酸钠47份、糖粉221份、水溶性淀粉221份日落黄60号0.88份(所有辅料均为过80目筛)、无水乙醇62份，将糖粉、水溶性淀粉、日落黄60于槽型混合机中混合均匀后与主药、无水枸橼酸、酒石酸、碳酸氢钠于槽型混合机中混合均匀，混合料过80目筛，先加入70%的无水乙醇，适当搅拌，再加入剩余30%的无水乙醇,搅拌均勻，过Φ2不锈钢筛板,装盘厚度不大于2cm,40-45°C干燥，Φ 2不锈钢筛板整粒，加入滑石粉和硬脂富马酸钠V型混合机混合均匀，取样检验，颗粒置于干燥密闭容器中，压片时压片机转速为每分钟15-35转，检验，泡腾片置于带干燥装置的密闭容器中。
[0045]1.2)分开制粒(发泡剂:辅料=1:1，发泡剂组酸:碱=3.0:1)称取盐酸美沙酮40份、无水枸橼酸38份、酒石酸225份、苹果酸8份、碳酸氢钠份84、碳酸钠47份、糖粉221份、水溶性淀粉221份日落黄60号0.88份(所有辅料均为过80目筛)、无水乙醇62份，将盐酸美沙酮、无水枸橼酸、酒石酸以及占处方量50%的糖粉、水溶性淀粉、日落黄60混合均匀后过80目筛,先加入处方量50%的无水乙醇制粒,过Φ2的筛板制粒，50-60°C干燥。另外将碳酸氢钠、碳酸钠与剩余的糖粉、水溶性淀粉及日落黄60混合均匀后过80目筛，加入剩余50%的无水乙醇制粒，过Φ 2的筛板制粒，40-45°C干燥。将干燥的酸碱颗粒分别过Φ 2的筛板整粒并混合后加入润滑剂，混合均匀，取样检验，颗粒置于干燥密闭容器中，压片时压片机转速为每分钟15-35转，检验，泡腾片置于干燥密闭容器中带包装，入库。
[0046]1.3)部分分开制粒法:(发泡剂:辅料=1: 1，发泡剂组酸:碱=3.0:1)称取盐酸美沙酮40份、无水枸橼酸38份、酒石酸225份、苹果酸8份、碳酸氢钠份84、碳酸钠47份、糖粉221份、水溶性淀粉221份日落黄60号0.88份(所有辅料均为过80目筛)、无水乙醇62份，将盐酸美沙酮、无水枸橼酸、酒石酸、苹果酸以及占处方量50%的碳酸氢钠、碳酸钠和75%的糖粉、水溶性淀粉、日落黄60混合均匀后过80目筛，加入处方量75%的无水乙醇制粒，过Φ 2的筛板制粒，40-45°C干燥。另外将剩余的50%的碳酸氢钠、碳酸钠与剩余的25%糖粉、水溶性淀粉及日落黄60混合均匀后过80目筛，加入剩余25%的无水乙醇制粒，过Φ2的筛板制粒，40-45°C干燥。将干燥的酸碱颗粒分别过Φ 2的筛板整粒并混合后加入润滑齐U，混合均匀，取样检验，颗粒置于干燥密闭容器中，压片时压片机转速为每分钟15-35转，检验，泡腾片置于干燥密闭容器中带包装，入库。
[0047]替代方案实施例2。
[0048](单酸单碱)
2.1)—步制粒(发泡剂:辅料=7: 3，发泡剂组酸:碱=1.2:1)称取盐酸美沙酮40份、无水枸橼酸231份、碳酸氢钠份252、糖粉57份、水溶性淀粉150份日落黄60号0.69份(所有辅料均为过80目筛)、无水乙醇48份，将糖粉、水溶性淀粉、日落黄60于槽型混合机中混合均匀后与主药、无水枸橼酸、碳酸氢钠于槽型混合机中混合均匀，混合料过80目筛，先加入70%的无水乙醇，适当搅拌，再加入剩余30%的无水乙醇，搅拌均匀，过Φ2不锈钢筛板，装盘厚度不大于2cm，40-45°C干燥，Φ 2不锈钢筛板整粒，加入滑石粉和硬脂富马酸钠V型混合机混合均匀，取样检验，颗粒置于干燥密闭容器中，压片时压片机转速为每分钟15-35转，检验，泡腾片置于带干燥装置的密闭容器中。
[0049]2.2)分开制粒(发泡剂:辅料=7: 3，发泡剂组酸:碱=1.2:1)称取盐酸美沙酮40份、无水枸橼酸231份、碳酸氢钠份252、糖粉57份、水溶性淀粉150份日落黄60号0.69份(所有辅料均为过80目筛)、无水乙醇48份，将盐酸美沙酮、无水枸橼酸以及占处方量50%的糖粉、水溶性淀粉、日落黄60混合均匀后过80目筛，加入处方量50%的无水乙醇制粒，过Φ 2的筛板制粒，50-60°C干燥。另外将碳酸氢钠与剩余的糖粉、水溶性淀粉及日落黄60混合均匀后过80目筛,加入剩余50%的无水乙醇制粒,过Φ2的筛板制粒，40-45°C干燥。将干燥的酸碱颗粒分别过Φ2的筛板整粒并混合后加入润滑剂，混合均匀，取样检验，颗粒置于干燥密闭容器中，压片时压片机转速为每分钟15-35转，检验，泡腾片置于干燥密闭容器中带包装，入库。
[0050]2.3)部分分开制粒法:(发泡剂:辅料=7: 3，发泡剂组酸:碱=1.2:1)称取盐酸美沙酮40份、无水枸橼酸231份、碳酸氢钠份252、糖粉57份、水溶性淀粉150份日落黄60号0.69份(所有辅料均为过80目筛)、无水乙醇48份，将盐酸美沙酮、无水枸橼酸以及占处方量25%的碳酸氢钠和75%的糖粉、水溶性淀粉、日落黄60混合均匀后过80目筛，加入处方量65%的无水乙醇制粒，过Φ 2的筛板制粒，40-45°C干燥。另外将剩余的75%的碳酸氢钠与剩余的25%糖粉、水溶性淀粉及日落黄60混合均匀后过80目筛，加入剩余35%的无水乙醇制粒，过Φ 2的筛板制粒,40-45°C干燥。将干燥的酸碱颗粒分别过Φ 2的筛板整粒并混合后加入润滑剂，混合均匀，取样检验，颗粒置于干燥密闭容器中，压片时压片机转速为每分钟15-35转，检验，泡腾片置于干燥密闭容器中带包装，入库。
[0051]替代方案实施例3。
[0052](无填充剂)
3.1)—步制粒(无填充剂，发泡剂组酸:碱=1.5:1)称取盐酸美沙酮40份、无水枸橼酸231份、酒石酸90份、碳酸氢钠份269日落黄60号0.59份(所有辅料均为过80目筛)、无水乙醇42份，主药、无水枸橼酸、酒石酸、碳酸氢钠于槽型混合机中混合均匀，混合料过80目筛，先加入70%的无水乙醇，适当搅拌，再加入剩余30%的无水乙醇，搅拌均匀，过Φ2不锈钢筛板，装盘厚度不大于2cm，40-45°C干燥，Φ 2不锈钢筛板整粒，加入滑石粉和硬脂富马酸钠V型混合机混合均匀，取样检验，颗粒置于干燥密闭容器中，压片时压片机转速为每分钟15-35转，检验，泡腾片置于带干燥装置的密闭容器中。
[0053]2.2)分开制粒(无填充剂，发泡剂组酸:碱=1.5:1)称取盐酸美沙酮40份、无水枸橼酸231份、酒石酸90份、碳酸氢钠269份、日落黄60号0.59份(所有辅料均为过80目筛)、无水乙醇42份，将盐酸美沙酮、无水枸橼酸、酒石酸以及占处方量60%的日落黄60混合均匀后过80目筛,加入处方量60%的无水乙醇制粒,过Φ2的筛板制粒，50-60°C干燥。另外将碳酸氢钠与剩余的日落黄60混合均匀后过80目筛，加入剩余40%的无水乙醇制粒，过Φ2的筛板制粒，40-45°C干燥。将干燥的酸碱颗粒分别过Φ2的筛板整粒并混合后加入润滑剂，混合均匀，取样检验，颗粒置于干燥密闭容器中，压片时压片机转速为每分钟15-35转，检验，泡腾片置于干燥密闭容器中带包装，入库。
[0054]2.3)部分分开制粒法:(无填充剂，发泡剂组酸:碱=1.5:1)称取盐酸美沙酮40份、无水枸橼酸231份、酒石酸90份、碳酸氢钠269份、日落黄60号0.59份(所有辅料均为过80目筛)、无水乙醇42份，将将盐酸美沙酮、无水枸橼酸、以及占处方量25%的碳酸氢钠、占处方量70%日落黄60混合均匀后过80目筛，加入处方量75%的无水乙醇制粒，过Φ 2的筛板制粒，40-45°C干燥。另外将剩余的75%的碳酸氢钠剩余的25%日落黄60混合均勻后过80目筛,加入剩余25%的无水乙醇制粒,过Φ 2的筛板制粒,40-45°C干燥。将干燥的酸碱颗粒分别过Φ2的筛板整粒并混合后加入润滑剂，混合均匀，取样检验，颗粒置于干燥密闭容器中，压片时压片机转速为每分钟15-35转，检验，泡腾片置于干燥密闭容器中带包装，入库。
[0055]替代方案实施例4。
[0056](最佳比例)
4.1)一步制粒(发泡剂:辅料=7:3，发泡剂组酸:碱=1.2:1)称取盐酸美沙酮40份、无水枸橼酸231份、酒石酸90份、碳酸氢钠份252、碳酸钠53份、糖粉134份、水溶性淀粉134份日落黄60号0.89份(所有辅料均为过80目筛)、无水乙醇63份，将糖粉、水溶性淀粉、日落黄60于槽型混合机中混合均匀后与主药、无水枸橼酸、酒石酸、碳酸氢钠于槽型混合机中混合均匀，混合料过80目筛，先加入70%的无水乙醇，适当搅拌，再加入剩余30%的无水乙醇，搅拌均匀，过Φ2不锈钢筛板，装盘厚度不大于2cm，40-45°C干燥，Φ2不锈钢筛板整粒，加入滑石粉和硬脂富马酸钠V型混合机混合均匀，取样检验，颗粒置于干燥密闭容器中，压片时压片机转速为每分钟15-35转，检验，泡腾片置于带干燥装置的密闭容器中。
[0057]4.2)分开制粒(发泡剂:辅料=7:3，发泡剂组酸:碱=1.2:1)称取盐酸美沙酮40份、无水枸橼酸231份、酒石酸90份、碳酸氢钠份252、碳酸钠53份、糖粉134份、水溶性淀粉134份日落黄60号0.89份(所有辅料均为过80目筛)、无水乙醇63份，将盐酸美沙酮、无水枸橼酸、酒石酸以及占处方量50%的糖粉、水溶性淀粉、日落黄60混合均匀后过80目筛，先加入处方量50%的无水乙醇制粒，过Φ 2的筛板制粒，50-60°C干燥。另外将碳酸氢钠、碳酸钠与剩余的糖粉、水溶性淀粉及日落黄60混合均匀后过80目筛，加入剩余50%的无水乙醇制粒，过Φ 2的筛板制粒,40-45°C干燥。将干燥的酸碱颗粒分别过Φ 2的筛板整粒并混合后加入润滑剂，混合均匀，取样检验，颗粒置于干燥密闭容器中，压片时压片机转速为每分钟15-35转，检验，泡腾片置于干燥密闭容器中带包装，入库。
[0058]4.3)部分分开制粒法:(发泡剂:辅料=7:3，发泡剂组酸:碱=1.2:1)称取盐酸美沙酮40份、无水枸橼酸231份、酒石酸90份、碳酸氢钠份252、碳酸钠53份、糖粉134份、水溶性淀粉134份日落黄60号0.89份(所有辅料均为过80目筛)、无水乙醇63份，将盐酸美沙酮、无水枸橼酸、酒石酸以及占处方量50%的碳酸氢钠、碳酸钠和75%的糖粉、水溶性淀粉、日落黄60混合均匀后过80目筛，加入处方量75%的无水乙醇制粒，过Φ2的筛板制粒，40-45°C干燥。另外将剩余的50%的碳酸氢钠、碳酸钠与剩余的25%糖粉、水溶性淀粉及日落黄60混合均匀后过80目筛，加入剩余25%的无水乙醇制粒，过Φ 2的筛板制粒，40-45°C干燥。将干燥的酸碱颗粒分别过Φ2的筛板整粒并混合后加入润滑剂，混合均匀，取样检验，颗粒置于干燥密闭容器中，压片时压片机转速为每分钟15-35转，检验，泡腾片置于干燥密闭容器中带包装，入库。
[0059]替代方案实施例5。
[0060](碱酸比例最大值)
5.1)一步制粒(发泡剂:辅料=1:1，发泡剂组酸:碱=0.6:1)称取盐酸美沙酮40份、无水枸橼酸115份、酒石酸30份、苹果酸13份、碳酸氢钠份252、碳酸钠53份、糖粉231份、水溶性淀粉231份日落黄60号0.93份(所有辅料均为过80目筛)、无水乙醇65份，将糖粉、水溶性淀粉、日落黄60于槽型混合机中混合均匀后与主药、无水枸橼酸、酒石酸、碳酸氢钠于槽型混合机中混合均匀，混合料过80目筛，先加入70%的无水乙醇，适当搅拌，再加入剩余30%的无水乙醇,搅拌均匀，过Φ2不锈钢筛板,装盘厚度不大于2cm,40-45°C干燥，Φ2不锈钢筛板整粒，加入滑石粉和硬脂富马酸钠V型混合机混合均匀，取样检验，颗粒置于干燥密闭容器中，压片时压片机转速为每分钟15-35转，检验，泡腾片置于带干燥装置的密闭容器中。
[0061]5.2)分开制粒(发泡剂:辅料=1:1，发泡剂组酸:碱=0.6:1)称取盐酸美沙酮40份、无水枸橼酸115份、酒石酸30份、苹果酸13份、碳酸氢钠份252、碳酸钠53份、糖粉231份、水溶性淀粉231份日落黄60号0.93份(所有辅料均为过80目筛)、无水乙醇65份，将盐酸美沙酮、无水枸橼酸、酒石酸、苹果酸以及占处方量42%的糖粉、水溶性淀粉、日落黄60混合均匀后过80目筛，先加入处方量45%的无水乙醇制粒，过Φ 2的筛板制粒，50-60°C干燥。另外将碳酸氢钠、碳酸钠与剩余的糖粉、水溶性淀粉及日落黄60混合均匀后过80目筛，加入剩余55%的无水乙醇制粒，过Φ2的筛板制粒，40-45°C干燥。将干燥的酸碱颗粒分别过Φ2的筛板整粒并混合后加入润滑剂，混合均匀，取样检验，颗粒置于干燥密闭容器中，压片时压片机转速为每分钟15-35转，检验，泡腾片置于干燥密闭容器中带包装，入库。
[0062]5.3)部分分开制粒法:(发泡剂:辅料=1:1，发泡剂组酸:碱=0.6:1)称取盐酸美沙酮40份、无水枸橼酸115份、酒石酸30份、苹果酸13份、碳酸氢钠份252、碳酸钠53份、糖粉231份、水溶性淀粉231份日落黄60号0.93份(所有辅料均为过80目筛)、无水乙醇65份，将盐酸美沙酮、无水枸橼酸、酒石酸、苹果酸以及占处方量50%的碳酸氢钠、碳酸钠和65%的糖粉、水溶性淀粉、日落黄60混合均匀后过80目筛，加入处方量60%的无水乙醇制粒，过Φ 2的筛板制粒，40-45°C干燥。另外将剩余的50%的碳酸氢钠、碳酸钠与剩余的35%糖粉、水溶性淀粉及日落黄60混合均匀后过80目筛，加入剩余40%的无水乙醇制粒，过Φ2的筛板制粒，40-45°C干燥。将干燥的酸碱颗粒分别过Φ 2的筛板整粒并混合后加入润滑齐U，混合均匀，取样检验，颗粒置于干燥密闭容器中，压片时压片机转速为每分钟15-35转，检验，泡腾片置于干燥密闭容器中带包装，入库。
[0063]替代方案实施例6。
[0064](中间值)
6.1)—步制粒(发泡剂:辅料=3:2，发泡剂组酸:碱=1.4:1)称取盐酸美沙酮40份、无水枸橼酸231份、酒石酸90份、苹果酸13份、碳酸氢钠份252、碳酸钠32份、糖粉206份、水溶性淀粉206份日落黄60号1.02份(所有辅料均为过80目筛)、无水乙醇72份，将糖粉、水溶性淀粉、日落黄60于槽型混合机中混合均匀后与主药、无水枸橼酸、酒石酸、碳酸氢钠于槽型混合机中混合均匀，混合料过80目筛，先加入70%的无水乙醇，适当搅拌，再加入剩余30%的无水乙醇,搅拌均匀，过Φ2不锈钢筛板,装盘厚度不大于2cm,40-45°C干燥，Φ2不锈钢筛板整粒，加入滑石粉和硬脂富马酸钠V型混合机混合均匀，取样检验，颗粒置于干燥密闭容器中，压片时压片机转速为每分钟15-35转，检验，泡腾片置于带干燥装置的密闭容器中。
[0065]6.2)分开制粒发泡剂:辅料=3:2，发泡剂组酸:碱=1.4:1)称取盐酸美沙酮40份、无水枸橼酸231份、酒石酸90份、苹果酸13份、碳酸氢钠份252、碳酸钠32份、糖粉206份、水溶性淀粉206份日落黄60号1.02份(所有辅料均为过80目筛)、无水乙醇72份，将盐酸美沙酮、无水枸橼酸、酒石酸、苹果酸以及占处方量58%的糖粉、水溶性淀粉、日落黄60混合均匀后过80目筛，先加入处方量55%的无水乙醇制粒，过Φ2的筛板制粒，50-60°C干燥。另外将碳酸氢钠、碳酸钠与剩余的糖粉、水溶性淀粉及日落黄60混合均匀后过80目筛，加入剩余45%的无水乙醇制粒，过Φ2的筛板制粒，40-45°C干燥。将干燥的酸碱颗粒分别过Φ2的筛板整粒并混合后加入润滑剂，混合均匀，取样检验，颗粒置于干燥密闭容器中，压片时压片机转速为每分钟15-35转，检验，泡腾片置于干燥密闭容器中带包装，入库。
[0066]6.3)部分分开制粒法:发泡剂:辅料=3:2，发泡剂组酸:碱=1.4:1)称取盐酸美沙酮40份、无水枸橼酸231份、酒石酸90份、苹果酸13份、碳酸氢钠份252、碳酸钠32份、糖粉206份、水溶性淀粉206份日落黄60号1.02份(所有辅料均为过80目筛)、无水乙醇72份，将盐酸美沙酮、无水枸橼酸、酒石酸、苹果酸以及占处方量50%的碳酸氢钠、碳酸钠和65%的糖粉、水溶性淀粉、日落黄60混合均匀后过80目筛，加入处方量70%的无水乙醇制粒，过Φ 2的筛板制粒，40-45°C干燥。另外将剩余的50%的碳酸氢钠、碳酸钠与剩余的35%糖粉、水溶性淀粉及日落黄60混合均匀后过80目筛，加入剩余30%的无水乙醇制粒，过Φ2的筛板制粒，40-45°C干燥。将干燥的酸碱颗粒分别过Φ 2的筛板整粒并混合后加入润滑齐U，混合均匀，取样检验，颗粒置于干燥密闭容器中，压片时压片机转速为每分钟15-35转，检验，泡腾片置于干燥密闭容器中带包装，入库。
【权利要求】
1.一种盐酸美沙酮泡腾片，其特征在于所述的盐酸美沙酮泡腾片包括: 1)主药盐酸美沙酮:10-200重量份； 2)发泡剂组: 酸源:无水枸橼酸38份一192份、酒石酸9—225份、苹果酸8—134份； 碱源:碳酸氢钠25—142份、碳酸钠0—37 ； 3)辅料: 填充剂:糖粉O份一300份、水溶性淀粉O份一300份、无水乳糖O份一300份； 润滑剂:滑石粉O份一30份、硬脂富马酸钠O份一 15份、聚乙二醇6000 O份一60份； 着色剂:加入适当的着色剂改变外观及溶液颜色，可以选择日落黄O份一5份； 矫味剂:加入适当的矫味剂改变口感，可以选择甜菊素O份一5份； 增香剂:加入水果香精改变气味，可以选择加入橘子香精O份一5份； 润湿粘合剂:无水乙醇20份一 100份。
2.根据权利要求1所述的盐酸美沙酮泡腾片，其特征在于:所述的酸源与碱源比例即氢离子与氢氧根离子摩尔比为0.6:1—3.0:1。
3.根据权利要求1所述的盐酸美沙酮泡腾片，其特征在于:其中，所述的发泡剂组:酸源采用无水枸橼酸、酒石酸与苹果酸的单一或混合酸，碱源采用碳酸氢钠与碳酸钠的单一或混合碱； 辅料包含或部分包含以下物料 填充剂:糖粉、水溶性淀粉、无水乳糖； 润滑剂:滑石粉、硬脂富马酸钠、聚乙二醇6000 ； 着色剂:加入适当的着色剂改变外观及溶液颜色，可以选择日落黄； 矫味剂:加入适当的矫味剂改变口感，可以选择甜菊素； 增香剂:加入水果香精改变气味，可以选择加入橘子香精； 润湿粘合剂:无水乙醇。
4.根据权利要求1所述的盐酸美沙酮泡腾片，其特征在于:所述的无水枸橼酸优选76份一 154，再优选96 —114 ;酒石酸优选18-150份，再优选27— 75份；苹果酸优选16 — 80，再优选24— 40 ； 碱源碳酸氢钠优选50— 117，再优选76-92 ； 碳酸钠优选16 — 26，再优选16-21 ； 填充剂:糖粉优选60份一240份，再优选100—200份、水溶性淀粉优选60份一240份，再优选100— 200份、无水乳糖优选60份一240份，再优选100— 200份； 润滑剂:滑石粉优选5份一20份，再优选8—15份、硬脂富马酸钠优选3份一 12份，再优选5份一 10份、聚乙二醇6000优选10份一50份，再优选15份一30份； 着色剂:日落黄优选0.2份一3份，再优选0.5份一2份； 矫味剂:甜菊素优选I份一4份，再优选2份一3份； 增香剂:橘子香精优选I份一4份，再优选2份一3份； 润湿粘合剂:无水乙醇优选40份一80份，再优选50份一70份。
5.一种如权利要求1所述的盐酸美沙酮泡腾片制备方法，其特征在于所述的方法包括一步制粒法:依照上述配方量称取处方中各成分，所有辅料均为过80目筛，将糖粉、水溶性淀粉、日落黄60于曹型混合机中混合均匀后与主药、无水枸橼酸、酒石酸、碳酸氢钠于曹型混合机中混合均匀，混合料过80目筛，先加入0.7倍处方量的无水乙醇，适当搅拌，再加入剩余0.3倍处方量的无水乙醇，搅拌均匀，过Φ2不锈钢筛板，装盘厚度不大于2cm，40-45°C干燥，Φ 2不锈钢筛板整粒，加入滑石粉和硬脂富马酸钠V型混合机混合均匀，取样检验，颗粒置于干燥密闭容器中，压片时压片机转速为每分钟15-35转，检验，泡腾片置于带干燥装置的密闭容器中。
6.如权利要求5所述的盐酸美沙酮泡腾片制备方法，其特征在于:所述的方法全程室温<20°C和相对湿度〈25%。
7.如权利要求5所述的盐酸美沙酮泡腾片制备方法，其特征在于:所述的方法包括分开制粒法:将处方量的盐酸美沙酮、酸源，占处方量10-70%的填充剂、占处方量10-70%的着色剂混合均匀后过80目筛，加入适量的无水乙醇制粒，过Φ2的筛板制粒，60°C干燥；另外将碱源与剩余的填充剂及着色剂混合均匀后过80目筛，加入适量的无水乙醇制粒，过Φ2的筛板制粒，45°C干燥；将干燥的酸碱颗粒分别过Φ 2的筛板整粒并混合后加入润滑剂，混合均匀，取样检验，颗粒置于干燥密闭容器中，压片时压片机转速为每分钟15-35转，检验，泡腾片置于干燥密闭容器中带包装，入库。
8.如权利要求7所述的盐酸美沙酮泡腾片制备方法，其特征在于:所述的方法包括制粒时室温<30°C和相对湿度〈40%，压片时室温<25°C和相对湿度〈35%。
9.如权利要求5所述的盐酸美沙酮泡腾片制备方法，其特征在于:所述的方法包括部分分开制粒法:将处方量的酸，处方量10?50%的碱及占处方量10-70%的填充剂、占处方量10-70%的着色剂填充剂、着色剂混合，过80目筛，加入适量的无水乙醇制粒，过Φ 2的筛板制粒，45°C干燥；另将剩余处方量的碱与剩余的填充剂、着色剂混合，用无水乙醇制粒，过Φ2的筛板，45°C干燥,将干燥的酸碱颗粒分别过Φ2的筛板,整粒并混合后加入润滑剂，混合均匀，取样检验，颗粒置于干燥密闭容器中，压片时压片机转速为每分钟15-20转，检验，泡腾片置于干燥密闭容器中带包装，入库。
10.如权利要求9所述的盐酸美沙酮泡腾片制备方法，其特征在于:所述的方法全程控制室温<20°C和相对湿度〈30%。
【文档编号】A61K47/26GK104173315SQ201410457129
【公开日】2014年12月3日 申请日期:2014年9月10日 优先权日:2014年9月10日
【发明者】周林, 马俊杰, 徐辉, 解国维, 路临毅, 刘春志, 曹红卫 申请人:青海制药厂有限公司