一种复方伊维菌素注射剂及其制备方法
【专利摘要】本发明公开了一种复方伊维菌素注射剂的组方及其制备方法，属兽药技术。由主药、溶媒、抗氧化剂组成，能制得稳定的高浓度的复方伊维菌素注射剂。该注射剂工艺先进、稳定性好、广谱、高效、对注射部位刺激性小，使用方便，临床疗效优于单方伊维菌素注射剂。本发明原料为伊维菌素0.5-5.0％、甲苯咪唑2-20.0％、盐酸左旋咪唑0.5-5.0%；抗氧化剂为硫尿、L-半光胺盐酸盐、维生素C、乙二胺、亚硫酸氢钠、无水亚硫酸钠、甲醛合次硫酸氢钠、焦亚硫酸钠等一种或其混合物，其总量为0.1-1％；溶媒为丙二醇、乙醇、甘油、甘油甲缩醛、二甲基甲酰胺、二甲基乙酰胺、2-吡咯烷酮等一种或其混合物，用量加至100%。
【专利说明】一种复方伊维菌素注射剂及其制备方法
【技术领域】
[0001] 本发明涉及一种复方伊维菌素注射剂及其制备方法。
【背景技术】
[0002] 伊维菌素：伊维菌素是新型的广谱、高效、用量小、低毒抗生素类抗寄生虫药，对 体内外寄生虫特别是线虫和节肢动物均有良好驱杀作用，但对绦虫、吸虫及原生动物(如鞭 虫）无效。伊维菌素对线虫及节肢动物的驱杀作用在于增加虫体的抑制性递质Y-氨基丁 酸〔GABA)的释放，以及打开谷氨酸控制的Cl离子通道，增强神经膜对Cl的通透性，从而阻 断神经信号的传递，最终神经麻痹，使肌肉细胞失去收缩能力，而导致虫体死亡。伊维菌素 广泛用于牛、羊、马、猪的胃肠道线虫、肺线虫和寄生节肢动物，犬的肠道线虫，耳螨、疥螨、 心丝虫和微丝蚴，以及家禽胃肠线虫和体外寄生虫。 甲苯咪唑：广谱驱肠虫药，对蛔、绦虫、蛲虫、鞭虫、钩虫等多种肠道蠕虫均有疗效，为首 选抗鞭虫药物，与伊维菌素具有互补作用。体内或体外试验均证明能直接抑制线虫对葡萄 糖的摄入，导致糖原耗竭，使它无法生存，具有显著的杀灭幼虫、抑制虫卵发育的作用，但不 影响动物体内血糖水平。 盐酸左旋咪唑：本品为四咪唑的左旋体，活性约为四咪唑(消旋体）的1?2倍，但毒副 作用则较低，药物对虫体的微管结构可能有抑制作用。左旋咪唑还有免疫调节和免疫兴奋 功能，对蛔虫、钩虫、蛲虫和粪类圆线虫病有较好疗效，同时能其它驱虫药具增效作用。由于 本品单剂量有效率较高，故适于集体治疗。
[0003] 本发明研制一种稳定的复方伊维菌素注射剂，其克服了原伊维菌素注射剂的局限 性，使抗虫谱宽，防治效果优于单方制剂，能很好地防治畜禽各种体内外寄生虫，不仅对线 虫、体外节肢昆虫有很好的作用，而且拓宽了其在绦虫、鞭毛虫的作用，从而成为广谱抗虫 制剂。资料查新也表明，该制剂目前还没有研究报道，也没有产品面市，因此该制剂的研究 发明具有发明专利的基本属性。
【发明内容】
[0004] 本发明的目的是提供一种复方伊维菌素注射剂及其制备方法。
[0005] 本发明是这样实现的，其特征是每IOOOml的复方伊维菌素注射剂中含原料为伊 维菌素5-50g、甲苯咪唑20-200g、盐酸左旋咪唑5-50g; -种或多种混合抗氧剂I-IOg; - 种或多种混合溶媒加至l〇〇〇ml。
[0006] 上述抗氧化剂可以是硫尿、L-半光胺盐酸盐、维生素C、乙二胺、亚硫酸氢钠、 无水亚硫酸钠、甲醛合次硫酸氢钠、焦亚硫酸钠、柠檬酸等的一种或其混合物，其总量为 0? 1-1. 0%。
[0007] 上述溶媒可以是丙二醇、乙醇、甘油、甘油甲缩醛、二甲基甲酰胺、二甲基乙酰胺、 2_吡咯烷酮等一种或其混合物，用量为加至100%。
[0008] 上述复方伊维菌素注射剂的制备方法是按以下步骤进行：取适量有机溶媒，加热 至60-80°C，依次加入处方量的伊维菌素、盐酸左旋咪唑和甲苯咪唑，使溶解，再加入处方量 的抗氧剂，使溶解，加入余量有机溶媒至全量；中检伊维菌素、甲苯咪唑及盐酸左旋咪唑相 对含量应符合规定要求，否则用伊维菌素、甲苯咪唑和盐酸左旋咪唑或有机溶媒进行调节； 滤过，灌封；KKTC、灭菌30分钟即得。
[0009] 上述的兽用复方伊维菌素注射液，其适用对象是：各种家畜、家禽、其它经济动物 及宠物等。其用药途径可以是：肌肉注射、皮下注射、口服或其它给药途径。其性状可以是： 微黄色至棕黄色澄明粘稠液体。其用途可以是：防治用于牛、羊、马、猪的胃肠道线虫、肺线 虫、绦虫、蛲虫、鞭毛虫和寄生节肢动物,犬的肠道线虫、绦虫,耳螨、疥螨、心丝虫和微丝蚴， 以及家禽胃肠线虫、绦虫、蛲虫和体外寄生虫等。 本发明的优点是：（1)本发明制剂抗虫谱广、抗虫效力强、标本兼治：制剂为多药联合 的复方制剂，不仅抗虫谱更广，且呈现协同抗虫作用，标本兼治，既杀成虫，又灭幼虫。临床 药效试验表明，该制剂的抗虫效果显著优于单方的伊维注射剂，抗虫效果提高2-4倍，使用 剂量小；不仅可以用于防治畜禽的胃肠道线虫、肺线虫和寄生节肢动物，而且还可防治畜禽 的绦虫、鞭毛虫及蛲虫等,抗虫谱宽,并明显改善动物生长。（2)本发明制剂质量稳定：制剂 全部以有机溶剂作溶媒，并溶入了适量的抗氧化剂，制剂不易受光、热的影响而变质，同时 各种贮藏条件下也不会结晶析出。稳定性试验表明，在兽药制剂最长二年的保质期内，产品 的外观及有效成份仍在规定的范围内，好于市场同类产品。（3)本发明制剂可工业化生产： 生产的工艺条件可控，适合于工业化生产，在生产过程中除需精确称(量）取处方量的各种 原辅料外，只需严格按工艺要求溶入氧化剂，没有其它特殊的艺要求，生产技术容易掌控。
[0010]
【具体实施方式】
[0011] 实施例1 处方：伊维菌素5g、甲苯咪唑20 g、盐酸左旋咪唑5g、丙二醇300ml、硫脲2g、乙醇加 至 1000ml。
[0012] 工艺步骤：取处方量丙二醇及适量乙醇，加热至60-80°C，依次加入处方量的伊维 菌素、盐酸左旋咪唑和甲苯咪唑，使溶解，再加入处方量的硫脲，使溶解，加入余量乙醇至全 量；中检伊维菌素、甲苯咪唑及盐酸左旋咪唑相对含量应符合规定要求，否则用伊维菌素、 甲苯咪唑和盐酸左旋咪唑或有机溶媒进行调节；滤过，灌封；KKTC、灭菌30分钟即得。
[0013] 实施例2 处方：伊维菌素l〇g、甲苯咪唑40 g、盐酸左旋咪唑IOg、甘油甲缩醛500ml、维生素C 5g、L-半光胺盐酸盐5g、甘油加至1000ml。
[0014] 工艺步骤：取处方量甘油甲缩醛及适量甘油，加热至60-80°C，依次加入处方量的 伊维菌素、盐酸左旋咪唑和甲苯咪唑，使溶解，再加入处方量的维生素C、L-半光胺盐酸盐， 使溶解，加入余量甘油至全量；中检伊维菌素、甲苯咪唑及盐酸左旋咪唑相对含量应符合 规定要求，否则用伊维菌素、甲苯咪唑和盐酸左旋咪唑或有机溶媒进行调节；滤过，灌封； 100°C、灭菌30分钟即得。
[0015] 实施例3 处方：伊维菌素20g、甲苯咪唑80 g、盐酸左旋咪唑20g、2_吡咯烷酮400ml、无水亚硫 酸钠2g、甲醒合次硫酸氢钠4g、二甲基甲酰胺加至1000ml。
[0016] 工艺步骤：取处方量2-吡咯烷酮及适量二甲基甲酰胺，加热至60-80°C，依次加入 处方量的伊维菌素、盐酸左旋咪唑和甲苯咪唑，使溶解，再加入处方量的无水亚硫酸钠、甲 醛合次硫酸氢钠，使溶解，加入余量二甲基甲酰胺至全量；中检伊维菌素、甲苯咪唑及盐酸 左旋咪唑相对含量应符合规定要求，否则用伊维菌素、甲苯咪唑和盐酸左旋咪唑或有机溶 媒进行调节；滤过，灌封；KKTC、灭菌30分钟即得。
[0017] 实施例4 处方：伊维菌素25g、甲苯咪唑100 g、盐酸左旋咪唑25g、甘油甲缩醛400ml、焦亚硫酸 钠lg、柠檬酸2g、二甲基乙酰胺加至1000ml。
[0018] 工艺步骤：取处方量甘油甲缩醛及适量二甲基乙酰胺，加热至60-80°C，依次加入 处方量的伊维菌素、盐酸左旋咪唑和甲苯咪唑，使溶解，再加入处方量的焦亚硫酸钠、柠檬 酸，使溶解，加入余量二甲基乙酰胺至全量；中检伊维菌素、甲苯咪唑及盐酸左旋咪唑相对 含量应符合规定要求，否则用伊维菌素、甲苯咪唑和盐酸左旋咪唑或有机溶媒进行调节；滤 过，灌封；KKTC、灭菌30分钟即得。
[0019] 实施例5 处方：伊维菌素50g、甲苯咪唑200 g、盐酸左旋咪唑50g、甘油甲缩醛300ml、丙二醇 300ml、焦亚硫酸钠2g、乙醇加至1000ml。
[0020] 工艺步骤：取处方量甘油甲缩醛、丙二醇及适量乙醇，加热至60_80°C，依次加入 处方量的伊维菌素、盐酸左旋咪唑和甲苯咪唑，使溶解，再加入处方量的焦亚硫酸钠，使溶 解，加入余量乙醇至全量；中检伊维菌素、甲苯咪唑及盐酸左旋咪唑相对含量应符合规定要 求，否则用伊维菌素、甲苯咪唑和盐酸左旋咪唑或有机溶媒进行调节；滤过，灌封；l〇〇°C、 灭菌30分钟即得。
[0021] 实施例6 处方：伊维菌素5g、甲苯咪唑25 g、盐酸左旋咪唑5g、乙二胺5g、丙二醇加至1000ml。
[0022] 工艺步骤：取适量丙二醇，加热至60-80°C，依次加入处方量的伊维菌素、盐酸左 旋咪唑和甲苯咪唑，使溶解，再加入处方量的乙二胺，使溶解，加入余量丙二醇至全量；中检 伊维菌素、甲苯咪唑及盐酸左旋咪唑相对含量应符合规定要求，否则用伊维菌素、甲苯咪唑 和盐酸左旋咪唑或有机溶媒进行调节；滤过，灌封；KKTC、灭菌30分钟即得。
[0023] 实施例7 处方：伊维菌素l〇g、甲苯咪唑40 g、盐酸左旋咪唑IOg、乙醇300ml、甘油200ml、L-半 光胺盐酸盐2g、维生素C 3g、乙二胺2g、2-吡咯烷酮加至1000ml。
[0024] 工艺步骤：取处方量乙醇、甘油及适量2-吡咯烷酮，加热至60-80°C，依次加入处 方量的伊维菌素、盐酸左旋咪唑和甲苯咪唑，使溶解，再加入处方量的L-半光胺盐酸盐、维 生素C、乙二胺，使溶解，加入余量2-吡咯烷酮至全量；中检伊维菌素、甲苯咪唑及盐酸左旋 咪唑相对含量应符合规定要求，否则用伊维菌素、甲苯咪唑和盐酸左旋咪唑或有机溶媒进 行调节；滤过，灌封；l〇〇°C、灭菌30分钟即得。
[0025] 实施例8 处方：伊维菌素20g、甲苯咪唑100 g、盐酸左旋咪唑20g、乙二胺2g、焦亚硫酸钠Ig、 甘油甲缩醛加至l〇〇〇ml。
[0026] 工艺步骤：取适量甘油甲缩醛，加热至60-80°C，依次加入处方量的伊维菌素、盐 酸左旋咪唑和甲苯咪唑，使溶解，再加入处方量的乙二胺、焦亚硫酸钠，使溶解，加入余量甘 油甲缩醛至全量；中检伊维菌素、甲苯咪唑及盐酸左旋咪唑相对含量应符合规定要求，否则 用伊维菌素、甲苯咪唑和盐酸左旋咪唑或有机溶媒进行调节；滤过，灌封；l〇〇°C、灭菌30分 钟即得。
[0027] 实施例9 处方：伊维菌素25g、甲苯咪唑80 g、盐酸左旋咪唑25g、丙二醇300ml、甲醛合次亚硫 酸氢钠2g、柠檬酸3g、二甲基甲酰胺加至1000ml。
[0028] 工艺步骤：取处方量丙二醇及适量二甲基甲酰胺，加热至60-80°C，依次加入处方 量的伊维菌素、盐酸左旋咪唑和甲苯咪唑，使溶解，再加入处方量的甲醛合次亚硫酸氢钠、 柠檬酸，使溶解，加入余量二甲基甲酰胺至全量；中检伊维菌素、甲苯咪唑及盐酸左旋咪唑 相对含量应符合规定要求，否则用伊维菌素、甲苯咪唑和盐酸左旋咪唑或有机溶媒进行调 节；滤过，灌封；KKTC、灭菌30分钟即得。
[0029] 实施例10 处方：伊维菌素50g、甲苯咪唑200 g、盐酸左旋咪唑50g、丙二醇300ml、甘油甲缩醛 400ml、维生素C 2g、亚硫酸氢钠2g、二甲基乙酰胺加至1000ml。
[0030] 工艺步骤：取处方量丙二醇、甘油甲缩醛及适量二甲基乙酰胺，加热至60-80°C， 依次加入处方量的伊维菌素、盐酸左旋咪唑和甲苯咪唑，使溶解，再加入处方量的维生素C、 亚硫酸氢钠，使溶解，加入余量二甲基乙酰胺至全量；中检伊维菌素、甲苯咪唑及盐酸左旋 咪唑相对含量应符合规定要求，否则用伊维菌素、甲苯咪唑和盐酸左旋咪唑或有机溶媒进 行调节；滤过，灌封；l〇〇°C、灭菌30分钟即得。
[0031] 临床试验结果 1、药物代谢试验：取健康试验兔6只，精确称定，平均体重2. 6 公斤，均按每公斤体重肌肉注射本品0. Iml,分别于0. 5h、lh、2h、4h、8h、16h、32h、48h、 72h、84h，采试验兔耳血，分别测定试验兔血液中伊维菌素、甲苯达唑及盐酸左旋咪唑的含 量，结果经自动统计分析（WinNonlin)，伊维菌素、甲苯达唑及盐酸左旋咪唑均为二室模型 代谢，血药高峰时间（Tmax)分别在I. 9h、l. 5和I. 3h ;最大血药浓度（Cmax)分别为0. 5ng/ ml、2. lng/ml 和 0? 6ng/ml，后缓慢下降；AUC0-72h 依次为 426ug. h/L、358 ug. h/L 和 226 ug. h/L，药物消除半衰期（t1/2)依次为15. 3h、8. 8h和6. 9h。结果表明，本制剂吸收快，生物 利用度高，伊维菌素药物消除半衰期时间长。
[0032] 2、急性毒性试验：取健康成年小白鼠40只，精确称定体重，平均体重为19. 9 g， 按体重大小均匀分成5组，每组10只，组别之间平均体重没有显著差异（P>0. 05)。分别按 每公斤体重〇. 〇lml、0. lml、0. 5ml、2ml 口服本品（产品规格：含伊维菌素1%、甲苯咪唑4%、 盐酸左旋咪唑1%，下同），注射后观察7天，结果无一例出现死亡，也未发现有任何的中毒反 应，其最高耐受量超过2ml/kg体重，本品的正常用量为0.03ml/ kg体重。结果表明，本制 剂无严重急性中毒的危险性，使用是安全的。
[0033] 3、药物残留试验：取健康试验兔12只，精确称定，平均体重 2. 7公斤，均按每公斤体重肌肉注射本品0. lml，分别于3(1、6(1、12(1、18(1、28(1、36(1采 试验兔血及肝、肾组织，每次2只兔子，分别测定其伊维菌素、甲苯咪唑、盐酸左旋咪唑的含 量，结果兔肝、肌肉甲苯咪唑、盐酸左旋咪唑，结果均在第6d时检测不出（检测限为lOppb)， 伊维菌素在第12天检测不出（检测限为lOppb)。结果表明，兽药标准规定的最长停药期可 以是28天，因此本品如规定休药期28天是没有伊维菌素、甲苯咪唑、盐酸左旋咪唑残留，不 会给动物产品带来安全风险。
[0034] 4、产品的稳定性试验：供试品要求3批，按市售包装，在温度40°C ±2°C、相对湿 度75% ±5%的条件下放置6个月。所用设备应能控制温度±2°C，相对湿度±5%，并能 对真实温度与湿度进行监测。在试验期间第1个月、2个月、3个月、6个月末取样一次，按稳 定性重点考察项目（性状、相对含量)检测。在上述条件下，6个月内供试品经检测符合制订 的质量标准。0-4°C及室温下观察，结果通过6个月的观察及检测，产品性状及含量没有明 显的变化，仍在规定的范围，也没有结晶及析出现象。观察结果表明，本品在二年时间内是 稳定的，保质期可定为二年。
[0035] 5、临床药效试验1-复方伊维菌素注射液治疗兔螨病对比试验 本试验于江西南昌县某种兔场进行了复方伊维菌素注射液（试验组）与常规伊维菌 素注射液（对照组）治疗兔螨虫的疗效比较。结果表明：2个组用药后6天内的临床效果 基本一致，但当7天以后，对照组兔有轻微的瘙痒症状，有些兔皮肤出现丘斑，到40天时，部 分兔出现明显的病灶。而第1组用药后12天，患部长出新毛，至试验结束时，患兔痊愈。用 药6天后，试验组活疥螨虫减少率为93. 6% ;对照组活疥螨虫减少率为76. 3%，显著低于试 验组（P < 0. 05);试验组活痒螨的减少率为92. 1%，而对照组为75. 9%，显著低于试验组（P < 0. 05)。用药后第12~40d，试验组无疥螨和痒螨感染，而对照组活疥螨和活痒螨数量开始 逐渐增加，出现重复感染。说明本发明复方伊维菌素注射液对免螨虫病的驱除效果好于常 规的伊维菌素注射液，用药后疾病不易复发。
[0036] 6、临床药效试验2-复方伊维菌素注射液治疗山羊胃肠道寄生虫对比试验 伊维菌素是大环内酯类抗生素阿维菌素的半合成衍生物，是一种广谱、高效、低毒的抗 寄生虫药物。甲苯咪唑和盐酸左旋咪唑均为咪唑类抗寄生虫药，本发明制剂系伊维菌素与 甲苯咪唑与盐酸左旋咪唑联合联用制成注射制剂，通过与单方伊维菌素注射制剂临床驱虫 效果的比较，从而验证其临床效果。
[0037]材料与方法 材料：复方伊维菌素注射剂，本发明制剂，规格为5ml:伊维菌素50mg、甲苯咪唑0. 2g、 盐酸左旋咪唑50mg，由江西新天地药业有限公司提供，批号为20130421。伊维菌素注射液， 规格为5ml:伊维菌素50mg，批号为13052101，由江西某兽药生产企业提供。试验动物：选 择体重相近的波尔育肥山羊，由江西峡江马埠镇某羊场，共18头，以放牧为主，少量精料补 饲，自由饮水的饲养方式，对试验羊寄生虫卵粪便检查，作好详细编号记录。
[0038] 方法：试验分组及各组处理，试验动物随机分成3组，每组6头，第1组为试验组， 用复方伊维菌素注射液肌肉注射给药，每33kg体重Iml;第2组为对比组，用伊维菌素注射 液肌肉注射给药，每33kg体重Iml;第3组为空白对照组，不使用任何药物。在试验开始及 第6天检查试验羊粪便虫卵，计算感染虫卵的减少情况。试验前后动物感染强度变化：试验 结束后屠宰所有试验羊，取内脏检查消化道线虫、吸虫等感染量的检查，确定出各组平均感 染强度情况。
[0039] 结果(见下表） 表1各试验组虫卵（线虫总计）减少情况表
【权利要求】
1. 一种复方伊维菌素注射剂及其制备方法，其特征是每IOOOml的复方伊维菌素注射 剂中含原料为伊维菌素5_50g、甲苯咪唑20-200g、盐酸左旋咪唑5-50g ;-种或多种混合抗 氧剂I-IOg ;-种或多种混合溶媒加至1000ml。
2. 根据权利要求1所述的一种复方伊维菌素注射剂及其制备方法，其特征是上述抗氧 化剂可以是硫尿、L-半光胺盐酸盐、维生素C、乙二胺、亚硫酸氢钠、无水亚硫酸钠、甲醛合 次硫酸氢钠、焦亚硫酸钠、柠檬酸等的一种或其混合物，其总量为〇. 1-1. 0%。
3. 根据权利要求1所述的一种复方伊维菌素注射剂及其制备方法，其特征是上述溶媒 可以是丙二醇、乙醇、甘油、甘油甲缩醛、二甲基甲酰胺、二甲基乙酰胺、2-吡咯烷酮等一种 或其混合物，用量为加至100%。
4. 根据权利要求1所述的一种复方伊维菌素注射剂及其制备方法，其特征是上述复 方伊维菌素注射剂的制备方法是按以下步骤进行：取适量有机溶媒，加热至60-80°C，依次 加入处方量的伊维菌素、盐酸左旋咪唑和甲苯咪唑，使溶解，再加入处方量的抗氧剂，使溶 解,加入余量有机溶媒至全量；中检伊维菌素、甲苯咪唑及盐酸左旋咪唑相对含量应符合 规定要求，否则用伊维菌素、甲苯咪唑和盐酸左旋咪唑或有机溶媒进行调节；滤过，灌封； 100°C、灭菌30分钟即得。
5. 根据权利要求1所述的一种复方伊维菌素注射剂及其制备方法，其特征是上述的兽 用复方伊维菌素注射液，其适用对象是：各种家畜、家禽、其它经济动物及宠物等；其用药 途径可以是：肌肉注射、皮下注射、口服或其它给药途径；其性状可以是：微黄色至棕黄色 澄明粘稠液体；其用途可以是：防治用于牛、羊、马、猪的胃肠道线虫、肺线虫、绦虫、蛲虫、 鞭毛虫和寄生节肢动物，犬的肠道线虫、绦虫，耳螨、疥螨、心丝虫和微丝蚴，以及家禽胃肠 线虫、绦虫、蛲虫和体外寄生虫等。
【文档编号】A61P33/14GK104306388SQ201410489183
【公开日】2015年1月28日 申请日期:2014年9月23日 优先权日:2014年9月23日
【发明者】李龙瑞, 周奀忠, 孔晟, 张吉鹍, 汪卫平, 罗灵, 廖海兵, 邵智军, 李检香 申请人:江西新天地药业有限公司