一种含伊维菌素、丙硫亚砜和吡喹酮复方长效微球驱虫药的制作方法
【专利摘要】一种含伊维菌素、丙硫亚砜和吡喹酮复方长效微球驱虫药。本发明是提供了聚乳酸微球包载伊维菌素、丙硫亚砜和吡喹酮工艺，以聚乳酸水溶液高速分散含伊维菌素、丙硫亚砜和吡喹酮的有机溶剂，在挥发有机溶剂后，离心分离、真空干燥得到稳定的含药微球。本方法有设备简单、生产程序绿色环保，有非常大的经济和社会效益。
【专利说明】一种含伊维菌素、丙硫亚砜和吡喹酮复方长效微球驱虫药
【技术领域】
[0001]本发明涉及一种复方驱虫兽药的制剂制备，具体涉及兽药原料为伊维菌素、丙硫亚砜和吡喹酮，药用辅料为聚乳酸，制备成缓释、长效注射抗寄生虫兽药。
【背景技术】
[0002]畜禽类寄生虫药物一直是兽药研究界关注的热点之一，开发疗效好、作用持久、副作用小、无残留的广谱抗寄生虫药物是农业部重点攻关课题。我国大多数动物饲养环境差，动物寄生虫容易滋生，经调查大约有2000多种寄生虫，因为寄生虫疾病给我国畜牧业带来的损失巨大。美国养牛业因线虫和寄生虫导致的损失为每年40亿美元，澳大利亚的养羊业因蠕虫病每年损失2.2亿澳元，而全球每年因为巴贝丝虫病的经济损失达70多亿美元。从已有的单疗效抗寄生虫兽药中筛选并进行复方组合，是目前常用的最好佳方式。伊维菌素、丙硫亚砜和吡喹酮是常用兽药中疗效和应用最好的几种。
[0003]伊维菌素是Merk公司对最优良的广谱抗寄生虫药物阿维菌素进行结构改造得到的一个更加广谱、高效、高安全性的衍生物，同时还有不产生耐药性和能同时杀灭体内外寄生虫(马广鹏，张龙现，齐萌，巨大经济损失及其公共卫生防控漏洞-对动物寄生虫病危害性的重新审视.中国动物保健.2009，(7): 32-37.Brown CGD.Dynamics and impact oftick borne diseases of cattle, Tropical animal Health and Production, 1997，(29): 1-3.) o
[0004]丙硫亚砜是丙硫咪唑的氧化物，其前体为丙硫咪唑，其盐酸盐在水和某些醇类中的溶解度很高。它在家畜寄生虫防治和农用杀菌剂方面显示了其潜在的应用前景:(I)由于其水溶性好，为此，可制备成更多的剂型满足不同的需求。(2)吸收好，生物利用度高，这是丙硫咪唑所不及的。其作用机制为通过影响寄生虫体内多种生化代谢途径，可迅速有效杀死虫体(Horton J.Albendazole: a broad spectrum anthelminthic for treatment ofindividuals and populations.Curr Opin Infect Dis, 2002, 15(6):599-608.FentonLD, Morris DL.The management of hydatid disease of the liver.Trop Doct.1997,27(2):87-88.)。
[0005]吡喹酮是一种杂环吡嗪异喹啉化合物，其在抗血吸虫方面有着良好的效果。具有高效、低毒的优点，在安全度方面表现特别优异。但是，其特殊的结构有表现出首过效应大、生物利用度低的缺点(钱明心，刘约翰，王小根.左旋吡喹酮在体内的药物动力学.中国药理学通讯，1985，5 (3):62-63.林孝甫，毛官元，张圣虎.肌肉注射吡喹酮治疗奶牛的血吸虫病.中国兽医杂质，1991，3(17)40-41.)。
[0006]综上所诉，伊维菌素、丙硫亚砜和吡喹酮的抗寄生虫活性都很优良、且毒副作用小，但是相对于两千多种寄生虫，以上药物单一使用难以大范围杀死多种虫类。联合用药对于野外大面积、大范围使用有极大的不方便。为此，开发出一种复方，能同时含有以上三种活性成分，且能有广 谱、长效的注射剂抗寄生虫兽药是非常必要的。
[0007]为了克服单一用药和普通联合用药的缺点，本发明创新采用独特的微球制备技术，工艺简单，操作容易和环保的路线，以聚乳酸为药用载体辅料，有机溶剂溶解原料药。经过筛选和优化，建立合适的各种原辅料比例和制备最佳工艺，制备出符合缓释注射剂使用的含伊维菌素、丙硫亚砜和吡喹酮的药物微球。可以应用于各种抗寄生虫兽药缓释剂。
[0008]本发明特征之处在于:(1)筛选出了原料药复方组，包括伊维菌素、丙硫亚砜和吡喹酮。(2)根据三种原料药的抗寄生虫特性和药理、药效特点，其使用比例为10:5:3。(3)以聚乳酸为药物载体，聚乳酸用量为原料药的5-10倍。(4)采用溶剂挥发、高速搅拌和冷冻干燥等核心工艺制备含药微球。以上从操作简单性、流程可控制性等方面都适于工业化生产之路线。
【发明内容】
[0009]本发明需要解决的核心问题是克服国内外现有抗寄生虫药广谱性差、药效维持时间短等缺点，建立同时包含最好的三种抗寄生虫药的复方药物微球，从而用于制备广谱、长效、低毒和方便使用的抗寄生虫药物。
[0010]本发明的目的通过以下技术方案实现，具体路线见说明书附图。
[0011]先配置好含一定量聚乳酸的水溶液，再以一定速度滴加溶解有三种原料药的有机溶剂，同时控制温度和高速搅拌，形成s/0/w型乳液。然后，在一定温度下，挥发掉有机相，形成微球通过离心得到，最后真空减压干燥，得到稳定的含药微球。具体步骤如下:
1、在带高速搅拌的I号不锈钢反应釜中，依次加入去离子水、聚乳酸，室温搅拌溶解，继续搅拌10分钟后待用；
2、在2号溶解罐中，依次加入乙醇、二氯甲烷和三种原料药伊维菌素、丙硫亚砜和吡喹酮，加热、搅拌溶解待用；
3、开启I号不锈钢反应釜高速搅拌，将2号溶解罐中的含药有机相以一定速度滴加至I号反应釜，滴加管口要申入液面一定深度，约I h加完。继续高速搅拌，并加热到30 V,挥发有机溶剂二氯甲烷。2 h后，再慢慢降温至0-5 °C左右，继续搅拌反应2 h左右；
4、反应结束后，上述乳化液离心分离，得到含药微球，并用少量稀乙醇溶液洗涤，再进行真空干燥，得到稳定的含药微球。
[0012]本发明提供了聚乳酸微球包载伊维菌素、丙硫亚砜和吡喹酮工艺，以聚乳酸水溶液高速分散含伊维菌素、丙硫亚砜和吡喹酮的有机溶剂，在挥发有机溶剂后，离心分离、真空干燥得到稳定的含药微球。本方法有设备简单、生产程序绿色环保，有非常大的经济和社会效益。
【专利附图】
【附图说明】
[0013]伊维菌素、丙硫亚砜和吡喹酮聚乳酸微球的制备工艺流程。
【具体实施方式】
[0014]制备含药微球的高分子载体筛选为聚乳酸，其分子量有25000、50000和87000，其
中以50000分子量的聚乳酸最佳。聚乳酸在水溶液中的浓度为0.5-5%，其中以1%左右为最优。在筛选抗寄生虫复方中，筛选了大环内酯结构的伊维菌素，丙硫苯并咪唑结构的丙硫亚砜和喹啉并吡嗪结构的吡喹酮。根据其起效量，设计比例为伊维菌素:丙硫亚砜:吡喹酮=10:3-6:2-4，最优比例为伊维菌素:丙硫亚砜:吡喹酮=10:5:3。溶解三种原料药的有机溶剂可以用二氯甲烷或者氯仿，再与乙醇以一定比例的混合溶剂，根据实际溶解效果和毒性，选择最佳的沸点更低的二氯甲烷和乙醇做溶剂，二氯甲烷:乙醇=7:3，10倍有机溶剂溶解原料药。在制备S/0/W型乳液时，搅拌速度为400-10000 rpm，最优速度为8000 rpm。挥发有机溶剂温度为30 °C，沉淀含药微球温度为0-20 °C，最佳温度为5 °C左右。
[0015]在下面的实施例中进一步说明了本发明，这并不限制本发明的范围。
[0016]实施例1伊维菌素、丙硫亚砜和吡喹酮聚乳酸微球的制备
在200 L不锈钢反应釜(I号反应釜)中，依次加入去离子水100 L、分子量为50000的聚乳酸I kg室温搅拌溶解，并持续搅拌10 min待用。2号10 L溶解反应釜加入二氯甲烷:无水乙醇=7:3的溶解4 L，再一次加入200 g伊维菌素、100 g丙硫亚砜和60 g吡喹酮，室温搅拌溶解。开启I号不锈钢反应釜高速搅拌，转速为8000 rpm,同时将2号溶解罐中的含药有机相以6 mL/min速度滴加至I号反应釜，滴加管口要申入液面深度2/3以下，约I h加完。继续高速搅拌，并加热到30 °C，挥发有机溶剂二氯甲烷。2 h后，二氯甲烷基本挥发完全，再慢慢降温至5 °C左右，继续搅拌反应2 h左右，药用微球大量形成。边搅拌，边将上述反应液转入离心机，以3000 rpm离心分离得到湿的含药微球。以少量乙醇洗涤两次，减压，50 °C干燥2 h，得到稳定的含药微球。
[0017]实施例2伊维菌素、丙硫亚砜和吡喹酮聚乳酸微球的制备
在200 L不锈钢反应釜(I号反应釜)中，依次加入去离子水100 L、分子量为87000的聚乳酸0.8 kg室温搅拌溶解，并持续搅拌20 min待用。2号10 L溶解反应釜加入氯仿:无水乙醇=7:3的溶解4 L，再一次加入200 g伊维菌素、100 g丙硫亚砜和60 g吡喹酮，室温搅拌溶解。开启I号不锈钢反应釜高速搅拌，转速为9000 rpm,同时将2号溶解罐中的含药有机相以5 mL/min速度滴加至I号反应釜，滴加管口要申入液面深度2/3以下，约1.5h加完。继续高速搅拌,并加热到30 °C，挥发有机溶剂氯仿。2 h后，氯仿基本挥发完全，再慢慢降温至5 °C左右，继续搅拌反应2 h左右，药用微球大量形成。边搅拌，边将上述反应液转入离心机，以3000 rpm离心分离得到湿的含药微球。以少量乙醇洗涤两次，减压，50°C干燥2 h，得到稳定的含药微球。
【权利要求】
1.一种聚乳酸微球包载伊维菌素、丙硫亚砜和吡喹酮工艺，以聚乳酸水溶液高速分散含伊维菌素、丙硫亚砜和吡喹酮的有机溶剂，在挥发有机溶剂后，离心分离、真空干燥得到稳定的含药微球。
2.根据权利I要求所述方法，其特征在于聚乳酸先溶解于水，浓度为0.5-5%。
3.根据权利I要求所述方法，其特征在于有机溶剂用二氯甲烷或者氯仿，再与乙醇以7:3，混合，10倍有机溶剂溶解原料药。
4.根据权利I要求所述方法，其特征在于搅拌速度为400-10000rpm，最优速度为8000rpm，挥发有机溶剂温度为30 °C，沉淀含药微球温度为0_20 °C。
5.根据权利I要求所述方法，其特征在于水离心分离微球后，需要以无水乙醇洗涤，真空50 °C干燥。
【文档编号】A61K47/34GK103800355SQ201410064109
【公开日】2014年5月21日 申请日期:2014年2月26日 优先权日:2014年2月26日
【发明者】彭学东, 张梅, 赵金召, 闫勇义 申请人:江苏斯威森生物医药工程研究中心有限公司