新的合成隐藻菌素的制作方法

专利名称：：新的合成隐藻菌素的制作方法
技术领域：
：本发明是受美国政府支持，在许可号CA12623和CA53001下由美国国家癌症研究院健康与人类服务部做出的。因此，美国政府享有本发明的部分权利。发明背景肿瘤疾病是人类致死的主要原因，这种疾病的特征是不受正常的细胞生长控制的细胞增殖。化疗临床实验证实，需要新的更有效的药物来治疗这些疾病。这些实验还表明，能破坏细胞骨架微管系统的药物可有效地抑制肿瘤细胞的增殖。真核细胞的微管系统是细胞骨架的主要部分，它处于聚合和解聚的动态中；也就是说，微管蛋白的杂二聚体聚合形成微管，微管又被解聚成其结构成分。微管在调节细胞构造、代谢及分化中起着关健作用。微管的动态对其正常功能是很重要的。就细胞分化而言，微管蛋白聚合成微管，微管形成有丝分裂纺锤体。当有丝分裂纺锤体的用途完成后，微管被解聚。因此，能够破坏微管的聚合或解聚从而抑制有丝分裂的试剂包含了某些在临床应用中最有效的化疗试剂。根据分子作用机制，可将这些抗有丝分裂剂或毒物分成三组。第一组试剂包括秋水仙碱和秋水仙胺，它能通过分隔微管蛋白而抑制微管的形成。第二组试剂包括硫酸长春碱和硫酸长春新碱，它能诱导微管蛋白类结晶聚集物的形成。硫酸长春碱和硫酸长春新碱是公知的抗癌药它们破坏有丝分裂纺锤体微管的作用主要是抑制过度增殖的细胞。第三组试剂包括紫杉酚，它能促进微管蛋白的聚合，从而稳定了微管结构。但是，仅仅具有抗有丝分裂药物活性并不能保证对肿瘤细胞有效，也不能保证对某些显示出显性抗药性的非肿瘤细胞有效。长春花生物碱如硫酸长春碱和硫酸长春新碱对肿瘤细胞和肿瘤是有效的，但它们对某些耐药性肿瘤和细胞缺乏活性。肿瘤细胞显示耐药性(DR)或多重耐药性(MDR)的基础之一是通立P-糖蛋白的过度表达。是转移P-糖蛋白的不良底物的化合物应能用于对抗显性DR或MDR。因此，许多肿瘤细胞表现出显性DR或MDR，以及经临床证实的抗微管药对肿瘤细胞的作用方式，需要开发既对非耐药性肿瘤细胞毒性又对具有显性耐药性的肿瘤细胞毒性的抗微管药物。在这方面显示出优良性能的药物包含一类被称之为隐藻菌素(cryptophycin)的化合物。就生产隐藻菌素的方法而言，目前还未发现合成隐藻菌素的全合成方法。目前，隐藻菌素化合物还只是通过从蓝-绿藻中分离得到，或者是通过这种天然产生的化合物的半合成方法。全合成方法的缺乏必然导致难以生产立体特异性的隐藻菌素，其可以使化合物的活性达到最佳，并增强化合物的稳定性。例如，研究表明，具有完整大环的隐藻菌素更为有效。因此，希望找到一种能够生产比天然得到的隐藻菌素更稳定的、具有大环的隐藻菌素的全合成方法。发明概述本发明提供了具有下述结构式的新的隐藻菌素化合物其中Ar为甲基或苯基或任一种简单的未取代或取代的芳基或杂芳基；R1为卤素、SH、氨基、单烷基氨基、二烷基氨基、三烷基氨基、烷硫基、二烷基硫鎓、硫酸酯或磷酸酯；R2为OH或SH；或R1与R2一起形成环氧化物环、氮丙啶环、环硫化物环、硫酸酯环或单烷基磷酸酯环；或R1与R2一起在C18与C19间形成双键；R3为柢级烷基；R4和R5为H；或R4与R5一起在C13与C14间形成双键；R6为苄基、羟基苄基、烷氧基苄基、卤代羟基苄基、二卤代羟基苄基、卤代烷氧基苄基或二卤代烷氧基苄基；R7、R8、R9、R10彼此独立地为H或低级烷基；并且X和Y彼此独立地为O、NH或烷氨基。本发明进一步提供了生产隐藻菌素的全合成方法。本发明也提供了隐藻菌素在抑制哺乳动物细胞增殖及治疗肿瘤的药物中的应用。附图简述图1提供了本发明所选择的隐藻菌素化合物的一般结构以及在选择的实施方案中对羟基酸单元A和D与氨基酸单元B和C的编码体系。图2A和B图示说明了隐藻菌素化合物和硫酸长春碱对Jurkat细胞增殖及细胞周期进程的作用。将Jurkat细胞与标明浓度的隐藻菌素化合物(A)或硫酸长春碱(B)一起保温24小时。对每一个样品，如实验部分所述，测定可变细胞数(■)和有丝分裂指数(□)。数值代表三次类似的实验中，一次实验的三个样品的平均值±标准偏差(sd)。图3图示说明了硫酸长春碱、隐藻菌素和紫杉酚对细胞生长作用的可逆性。SKOV3细胞在时间为0时用0.1nM硫酸长春碱(□)、0.1nM隐藻菌素(■)或0.1nM紫杉酚()处理。在这些浓度下，每个化合物抑制细胞生长达50％。24小时后，将细胞洗涤，并在无药物的培养基中保温指定的时间。如在实验部分所述，通过磺基若丹明B(SRB)染色法测定细胞浓度，用560nm下测定的三次实验之一的三个样品的平均值±sd吸收值表达。图4提供了硫酸长春碱和隐藻菌素对细胞增殖的联合作用的等效图(Isobolograms)。SKOV3细胞用硫酸长春碱(0-600pM)和/或隐藻菌素(1-100pM)处理48小时。如在实验部分所述，通过SRB染色法测定细胞数量，对硫酸长春碱和隐藻菌素化合物组合测定IC50(■)和叠加线(—)。测定值为对各含三个样品的两次实验的平均值。图5提供了合成本发明隐藻菌素的第一反应路线。图6提供了生产羟基酸单元A的反应路线。图7提供了生产包含羟基酸单元A和氨基酸B的隐藻菌素的亚单元的反应路线。图8提供了生产包含氨基酸单元A和羟基酸D的隐藻菌素的亚单元的反应路线。图9提供了合成本发明所选择的隐藻菌素的第一反应路线。图10提供了合成本发明所选择的隐藻菌素的第二反应路线。图11提供了合成包含羟基酸D的隐藻菌素亚单元的反应路线。图12提供了合成本发明所选择的隐藻菌素的第三反应路线。图13提供了合成本发明所选择的隐藻菌素的第四反应路线。图14提供了合成本发明所选择的隐藻菌素的第五反应路线。发明详述本发明提供了具有下述结构式的新隐藻菌素化合物其中Ar为甲基或苯基或任一种简单的未取代或取代的芳基或杂芳基；R1为卤素、SH、氨基、单烷基氨基、二烷基氨基、三烷基氨基、烷硫基、二烷基硫鎓、硫酸酯或磷酸酯；R2为OH或SH；或R1与R2一起形成环氧化物环、氮丙啶环、环硫化物环、硫酸酯环或单烷基磷酸酯环；或R1与R2一起在C18与C19间形成双键；R3为低级烷基；R4和R5为H；或R4与R5一起在C13与C14间形成双键；R6为苄基、羟基苄基、烷氧基苄基、卤代羟基苄基、二卤代羟基苄基、卤代烷氧基苄基或二卤代烷氧基苄基；R7、R8、R9、R10彼此独立地为H或低级烷基；和X和Y彼此独立地为O、NH或烷氨基。本发明的一个方面，提供了具有下述结构式的隐藻菌素化合物其中R1为H、OH、卤素、酮基的氧、NH2、SH、低级烷氧基或低级烷基；R2为H、OH、酮基的氧、NH2、SH、低级烷氧基或低级烷基；或R1与R2一起形成环氧环、氮丙啶环、环硫化物环或C10与C11间的双键；或R1与R4一起形成形成四氢呋喃环；R3为H或低级基；R4为OH、低级烷酰基氧基或低级α-羟基烷酰基氧基；R5为H或OH；或R6为H；或R5与R6一起在C5与C6间形成双键；R7为苄基、羟基苄基、甲氧基苄基、卤代羟基苄基、二卤代羟基苄基、卤代甲氧基苄基或二卤代甲氧基苄基；R8为OH、低级β-氨基酸，其中C1键合至β-氨基酸的N，或酯化的低级β-氨基酸，其中C1键合至酯化的低级β-氨基酸的N；R4和R8一起形成由低级β-氨基酸键合至低级α-羟基链烷酸而组成的二缩肽(didepsipeptide)基；和R5和R8一起形成由低级β-氨基酸键合至低级α-羟基链烷酸而组成的二缩肽基；并具有下述条件如果R2为OH、酮基的氧、NH2、SH，则R1为H、低级烷氧基或低级烷基；如果R1为OH、酮基的氧、NH2、SH，则R2为H、低级烷氧基或低级烷基；当R1为OH，R2为OH，R3为甲基，R5与R6一起在C5与C6间形成双键，R4和R8一起形成具有下述结构X的二缩肽基其中X的O1相应于R4，X的N8相应于R8，R9为甲基，R10为异丁基时，R7不是3-氯-4-甲氧基苄基；当R1和R2一起形成环氧化物环，R3为甲基，R5和R6一起在C5与C6间形成双键，R4和R8一起形成具有结构X的二缩肽基，R9为甲基并且R10为异丙基时，R7不是3-氯-4-甲氧基苄基；当R1和R2一起在C10与C11间形成双键，R3为甲基，R5和R6一起在C5与C6间形成双键，R4和R8一起形成具有结构X的二缩肽基，R9为甲基并且R10为异丁基时，R7不是3-氯-4-甲氧基苄基；当R1和R2一形成环氧化物基，R3为甲基，R5和R6一在C5与C6间形成双键，R4键合至闪白酸的羧基末端，R8键合至3-氨基-2-甲基丙酸或3-氨基-2-甲基丙酸甲酯的氮末端时，R7不是3-氯-4-甲氧基苄基。本发明进一步提供了至少一个结合至C2、C8、C9、C10和C11的基团具有R立体化学的隐藻菌素化合物。在本发明的一种实施方案中，至少一个结合至C2、C8、C9、C10和C11的基团具有S立体化学。本发明还提供了相应于上述结构的隐藻菌素化合物，其中R4或R5与R8一起形成的二缩肽的结构具有下述结构X其中X的O1相应于R4或R5，X的N8相应于R8，R9为H或低级基，R10为H或低级烷基。下列术语意义如下，除非相反的意义有清楚的说明“低级-β氨基酸”是指具有三至八个碳原子的任一种氨基酸，包括直链和非直链的烃链；例如，3-氨基-2-甲基丙酸。“酯化的低级-β氨基酸”是指具有三至八个碳原子的任一种氨基酸，其中羧酸基的氢被甲基取代；例如，3-氨基-2-甲基丙酸甲酯。“低级烷酰氧基”是指具有一至七个碳原子的烷酰氧基，包括直链和非直链的烃链。“低级α-羟基烷酰氧基”是指具有二至七个碳原子的α-羟基烷酰氧基，包括直链和非直链的烃链；例如2-羟基-4-甲基戊酸。“低级烷氧基”是指具有一至五个键合至氧原子上的碳原子的烷基。“低级烷基”是指具有一至五个碳原子的烷基，包括直链和非直链的烃链，例如，甲基、乙基、丙基、异丙基、丁基、异丁基、叔丁基、仲丁基、甲基化丁基、戊基和叔戊基。“烯丙基取代的链烯烃”是指包含烯丙基取代基的链烯烃。“环氧化物环”是指其骨架由二个碳原子和一个氧原子组成的三元环。“氮丙啶环”是指其骨架由二个碳原子和一个氮原子组成的三元环。“环硫化物环”是指其骨架由二个碳原子和一个硫原子组成的三元环。“硫酸酯环”是指由碳-碳-氧-硫-氧骨架组成的五元环，其具有二个连接在硫原子上的附加氧原子。“单烷基磷酸酯环”是指由碳-碳-氧-磷-氧骨架组成的五元环，具有二个连接在磷原子上的附加氧原子，其中之一与低级烷基相连。“简单未取代的芳基”是指在单环共轭体系(例如呋喃基、吡咯基、噻吩基、吡啶基)或双环共轭体系中(例如吲哚基或萘基)普通的具有4n+2π电子的芳环。“简单取代的芳基”是指用单一基团(例如低级烷基或卤素)取代的苯基。“杂芳基”是指其环上包含一个或多个非碳取代基如氧、氮或硫的芳环。“卤素”是指元素周期表中被称之为卤素的那些元素。卤代的方法包括但不限于卤化氢的加成，在高温下的取代，光卤代等，这些方法均是本领域的技术人员公知的。本发明的一个隐藻菌素化合物的实施方案是R1和R2一起形成环氧化物基团，R3为甲基，R5和R6一起在C5与C6间形成双键，R7为4-甲氧基苄基，R4和R8一起形成具有结构X的二缩肽，其中R9为甲基，R10为异丁基。该化合物即隐藻菌素2的结构式如下隐藻菌素2本发明化合物的另一个实施方案是R1和R2一起在C10与C11间形成双键，R3为甲基，R5和R6一起在C5与C6间形成双键，R7为4-甲氧基苄基，R4和R8一起形成具有结构X的二缩肽，其中R9为甲基，R10为异丁基。该化合物即隐藻菌素4的结构式如下隐藻菌素4本发明化合物的另一个实施方案是R1和R4一起形成四氢呋喃环，R2为OH基，R3为甲基，R5和R6一起在C5与C6间形成双键，R7为3-氯-4-甲氧基苄基，R8为(2-羧基甲氧基丙基)氨基。该化合物即隐藻菌素6的结构式如下隐藻菌素6本发明化合物的另一个实施方案是R1和R4一起形成四氢呋喃环，R2和R8为OH基，R3为甲基，R5和R6一起在C5与C6间形成双键从而存在一个双键，R7为3-氯-4-甲氧基苄基。该化合物即隐藻菌素7的结构式如下隐藻菌素7本发明化合物的另一个实施方案是R1为氯，R2为OH，R3为甲基，R5和R6一起在C5与C6间形成双键，R7为3-氯-4-甲氧基苄基，R4和R8一起形成具有结构X的二缩肽，其中R9为甲基，R10为异丁基。该化合物即隐藻菌素8的结构式如下隐藻菌素8本发明化合物的另一个实施方案是R1为甲氧基，R2为OH基，R3为甲基，R5和R6一起在C5与C6间形成双键，R7为3-氯-4-甲氧基苄基，R4和R8一起形成具有结构X的二缩肽，其中R9为甲基，R10为异丁基。该化合物即隐藻菌素9的结构式如下隐藻菌素9本发明化合物的另一个实施方案是R1为甲氧基，R2和R4为OH基，R3为甲基，R5和R6一起在C5与C6间形成双键，R7为3-氯-4-甲氧基苄基，R8为(2-羧丙基)氨基。该化合物即隐藻菌素10的结构式如下隐藻菌素10本发明化合物的另一个实施方案是R1和R4一起形成四氢呋喃环，R2为OH基，R3为甲基，R5和R6一起在C5与C6间形成双键，R7为3-氯-4-甲氧基苄基，R8为(2-羧丙基)氨基。该化合物即隐藻菌素12的结构式如下隐藻菌素12本发明化合物的另一个实施方案是R1和R2一起在C10与C11间形成双键，R3为甲基，R5和R6一起在C5与C6间形成双键，R7为3-氯-4-甲氧基苄基，R8为(2-羧丙基)氨基。该化合物即隐藻菌素14的结构式如下隐藻菌素14本发明化合物的另一个实施方案是R1和R2一起形成环氧化物环，R3为甲基，R5和R6一起在C5与C6间形成双键，R7为3-氯-4-羟基苄基，R4和R8一起形成具有结构X的二缩肽，其中R9为甲基，R10为异丁基。该化合物即隐藻菌素16的结构式如下隐藻菌素16本发明化合物的另一个实施方案是R1和R2一起在C10与C11间形成双键，R3为甲基，R5和R6一起在C5与C6间形成双键，R7为3-氯-4-羟基苄基，R4和R8一起形成具有结构X的二缩肽，其中R9为甲基，R10为异丁基。该化合物即隐藻菌素17的结构式如下隐藻菌素17本发明化合物的另一个实施方案是R1和R2一起在C10与C11间形成双键，R3为甲基，R5和R6一起在C5与C6间形成双键，R7为3-氯-4-甲氧基苄基，R4和R8一起形成具有结构X的二缩肽，其中R9为甲基，R10为仲丁基。该化合物即隐藻菌素18的结构式如下隐藻菌素18本发明化合物的另一个实施方案是R1和R2一起在C10与C11间形成双键，R3为甲基，R5和R6一起在C5与C6间形成双键，R7为3-氯-4-甲氧基苄基，R4和R8一起形成具有结构X的二缩肽，其中R9为甲基，R10为异丙基。该化合物即隐藻菌素19的结构式如下隐藻菌素19本发明化合物的另一个实施方案是R1和R2一起形成环氧化物环，R3为甲基，R5和R6一起在C5与C6间形成双键，R7为3-氯-4-甲氧基苄基，R4和R8一起形成具有结构X的二缩肽，其中R9为H，R10为异丁基。该化合物即隐藻菌素21的结构式如下隐藻菌素21本发明化合物的另一个实施方案是R1和R2一起形成环氧化物环，R3为甲基，R5和R6一起在C5与C6间形成双键，R7为3，5-二氯-4-羟基苄基，R4和R8一起形成具有结构X的二缩肽，其中R9为甲基，R10为异丁基。该化合物即隐藻菌素23的结构式如下隐藻菌素23本发明化合物的另一个实施方案是R1和R2一起形成环氧化物环，R3为甲基，R5和R6一起在C5与C6间形成双键，R7为4-甲氧基苄基，R4和R8一起形成具有结构X的二缩肽，其中R9为H，R10为异丁基。该化合物即隐藻菌素24的结构式如下隐藻菌素24本发明化合物的另一个实施方案是R1和R2一起在C10与C11间形成双键，R3为甲基，R4为羟基，R6为H，R7为3-氯-4-甲氧基苄基，R5和R8一起形成具有结构X的二缩肽，其中R9为甲基，R10为异丁基。该化合物即隐藻菌素26的结构式如下隐藻菌素26本发明化合物的另一个实施方案是R1和R2一起在C10与C11间形成双键，R3为H，R5和R6一起在C5与C6间形成双键，R7为3-氯-4-甲氧基苄基，R4和R8一起形成具有结构X的二缩肽，其中R9为甲基，R10为异丁基。该化合物即隐藻菌素28的结构式如下隐藻菌素28本发明化合物的另一个实施方案是R1和R2一起在C10与C11间形成双键，R3为甲基，R5和R6一起在C5与C6间形成双键，R7为3-氯-4-甲氧基苄基，R4和R8一起形成具有结构X的二缩肽，其中R9为H，R10为异丁基。该化合物即隐藻菌素29的结构式如下隐藻菌素29本发明化合物的另一个实施方案是R1和R2一起在C10与C11间形成双键，R3为甲基，R5为羟基，R6为H，R7为3-氯-4-甲氧基苄基，R4和R8一起形成具有结构X的二缩肽，其中R9为甲基，R10为异丁基。该化合物即隐藻菌素30结构式如下隐藻菌素30本发明化合物的另一个实施方案是R1和R2一起形成环氧化物环，R3为甲基，R5和R6一起在C5与C6间形成双键，R7为3，5-二氯-4-甲氧基苄基，R4和R8一起形成具有结构X的二缩肽，其中R9为甲基，R10为异丁基。该化合物即隐藻菌素31结构式如下隐藻菌素31本发明化合物的另一个实施方案是R1和R2一起形成环氧化物环，R3为甲基R5为H，R6为H，R7为3-氯-4-甲氧基苄基，R4和R8一起形成具有结构X的二缩肽，其中R9为甲基，R10为异丁基。该化合物即隐藻菌素35结构式如下隐藻菌素35本发明化合物的另一个实施方案是R1和R2一起形成环氧化物环，R3为H，R5和R6一起在C5与C6间形成双键，R7为3-氯-4-甲氧基苄基，R4和R8一起形成具有结构X的二缩肽，其中R9为甲基，R10为异丁基。该化合物即隐藻菌素40结构式如下隐藻菌素40本发明化合物的另一个实施方案是R1和R2一起在C10与C11间形成双键，R3为甲基，R5和R6一起在C5与C6间形成双键，R7为3，5-二氯-4-羟基苄基，R4和R8一起形成具有结构X的二缩肽，其中R9为甲基，R10为异丁基。该化合物即隐藻菌素45结构式如下隐藻菌素45本发明化合物的另一个实施方案是R1和R2一起形成环氧化物环，R3为甲基，R5和R6一起在C5与C6间形成双键，R7为3-氯-4-甲氧基苄基，R4和R8一起形成具有结构X的二缩肽，其中R9为甲基，R10为丙基。该化合物即隐藻菌素49结构式如下隐藻菌素49本发明化合物的另一个实施方案是R1和R2一起在C10与C11间形成双键，R3为甲基，R5和R6一起在C5与C6间形成双键，R7为3-氯-4-甲氧基苄基，R4和R8一起形成具有结构X的二缩肽，其中R9为甲基，R10为丙基。该化合物即隐藻菌素50结构式如下隐藻菌素50本发明化合物的另一个实施方案是R1和R2一起形成环氧化物环，R3为甲基，R5和R6一起在C5与C6间形成双键，R7为3-氯-4-甲氧基苄基，R4和R8一起形成具有结构X的二缩肽，其中R9为甲基，R10为仲丁基。该化合物即隐藻菌素54结构式如下隐藻菌素54上述化合物中，隐藻菌素2、4、16-19、21、23、24、26、28-31、40、43、45、49、50和54为由培养的蓝-绿藻(蓝藻细菌)的念珠藻属种(念珠藻菌属)菌珠生产的代谢物，从培养基中分离出这些化合物。隐藻菌素6和7是采用包含甲醇的溶剂进行分离时产生的后生物。隐藻菌素8、9、10-12、14和35为这些自然生产的代谢物的衍生物，它们可用本申请的实验部分所述的方法进行修饰，采用替代方法产生代表性化合物及非代表性化合物，它们是本领域技术人员可得到的。本发明提供了通过培养念珠藻菌珠生产上述隐藻菌素化合物的方法。如U.S.专利4,946,835所述，蓝-绿藻(蓝藻细菌)的念珠藻菌珠的形态特征是，它们是丝状的，并由植物细胞组成。在长丝中，在加插位置可偶然观察到异形细胞；不能观察到静止孢子。除了随机的藻丝断裂外可通过殖段进行繁殖。鉴别念珠藻菌珠的方法可参见J.Gen.Micro.，1111-61(1979)。本发明进一步提供了念珠藻菌属，可对其培养并从培养基中分离出新的隐藻菌素代谢物以及以前公开的隐藻菌素代谢物。在本发明的优选实施方案中，命名为GSV224的念珠藻菌珠为这样的菌珠，将其培养，从培养基中可分离出由下述结构式表示的化合物其中R1为H、OH、卤素、酮基的氧、NH2、SH、低级烷氧基或低级烷基；R2为H、OH、酮基的氧、NH2、SH、低级烷氧基或低级烷基；或R1与R2一起形成环氧环、氮丙啶环、环硫化物环或C10与C11间的双键；或R1与R4一起形成形成四氢呋喃环；R3为H或低级烷基；R4为OH、低级烷酰基氧基或低级α-羟基烷酰基氧基；R5为H或OH；或R6为H；或R5与R6一起在C5与C6间形成双键；R7为苄基、羟基苄基、甲氧基苄基、卤代羟基苄基、二卤代羟基苄基、卤代甲氧基苄基或二卤代甲氧基苄基；R8为OH、低级β-氨基酸，其中C1键合至β-氨基酸的N，或酯化的低级β-氨基酸，其中C1键合至酯化的低级β-氨基酸的N；R4和R8一起形成由低级β-氨基酸键合至低级α-羟基链烷酸而组成的二缩肽基；或R5和R8一起形成由低级β-氨基酸键合至低级α-羟基链烷酸而组成的二缩肽基；并具有下述条件如果R2为OH、酮基的氧、NH2、SH，则R1为H、低级烷氧基或低级烷基。在本发明的优选实施方案中，化学修饰经上述方法分离的隐藻菌素代谢物提供了也具有该结构的不同的化合物。化学修饰隐藻菌素化合物以生产本发明范围内的其它化合物的方法是本领域的技术人员可得到的。进而，在本申请的实验部分更详细地描述了其它方法。除了本发明的新的隐藻菌素化合物外，本发明还提供了生产及使用上述结构化合物的方法，所述结构包括了如下以前描述的隐藻菌素物质，隐藻菌素1、3、5、13和15。这些化合物的结构如下隐藻菌素1隐藻菌素3隐藻菌素5隐藻菌素13隐藻菌素15本发明涉及任一种念珠藻属的菌珠，优选涉及能产生隐藻菌素化合物的念珠藻菌珠GSV224。为此，根据国际承认用于专利程序的微生物保存布达佩斯条约的规定在1993.10.7对念珠藻菌珠GSV224进行了保存，保存单位为典型培养物集中心专利培养寄存库，12301ParklawnDrive，Rockville，Maryland20851U.S.A.，保藏号为ATCC55483。其它的念珠藻属的菌珠，特别是菌珠MB5357以前由MerckandCo.寄存，保藏号为53789，它们均被用于实施本发明。可采用其它的生物体，对念珠藻菌珠的特征进行变异。例如，特定菌珠的重组体、变异体或突变体可以通过用各种公知的物理和化学诱变剂如紫外线、X射线、γ射线和N-甲基-N′-硝基-N-亚硝基胍处理而得到。所有保留了生产隐藻菌素化合物的特征的天然和诱导的变异体、突变体和特定的菌珠的重组体均属本发明的保护范围之内。本发明的隐藻菌素化合物可以这样制备在浸没需氧条件下，在适宜的培养基中对念珠藻菌珠进行培养直至产生显著的抗生素活性。其它的培养技术如在固体培养基上进行表面生长也可用于生产这些化合物。用于生产特定菌珠的的培养基可包括许多氮和碳源和无机盐中的任一种，它们是本领域技术人员公知的。当选择碳源和氮源时，主要考虑的因素是生产成本、最佳产率及产品分离等因素。在可加入培养基中的营养无机盐中，常规采用的是能产生铁、钾、钠、镁、钙、铵、氯、碳酸根、磷酸酯、硫酸酯及硝酸根等离子的可溶性盐。对于生物体的生长和发育必要的基本痕量元素应当也包括在培养基中。这些痕量元素通常在培养基中的其它成分中以杂质出现，其量足以满足生物体生长的需要。如果泡沫成为问题时，对大规模培养基，可以加入少量(即0.2mL/L)的消泡剂如聚丙二醇(M.W.约为2000)。为了大量生产隐藻菌素化合物，可在罐中使用浸没需氧培养。少量的培养可用摇瓶培养。由于用生物体与大罐接种相关的常规代谢物生产中时间滞后，优选使用营养接种物。营养接种物是这样制备的用营养藻丝的片断或含异形细胞的生物体形式接种少量培养基，得到新鲜的生物体的活性生长培养基。将营养接种物转移至大罐中。用于营养接种的培养基可以与用于大量培养或发酵中所使用的培养基相同，但也可使用其它培养基。在约20-30℃下，在入射照明强度约100-200μmol光子/m2/秒(光合成活性辐照)下，进行生物体生长。与常规这类需氧浸没培养方法一样，通过加入无菌空气流而将二氧化碳引入培养基中，空气鼓泡通过培养基。为了有效地生产隐藻菌素化合物，二氧化碳的比例应为约1％(24℃及1个大气压下)。现有技术(特别是U.S.专利4,946,835)提供了培养念珠藻属的方法，该文献引入本文作参考。一个有用的分析用微生物是白色念珠菌。通过测试对已知的这些抗生素敏感的生物体肉汤样品，在培养期间可监测隐藻菌素化合物的生产。在浸没需氧培养条件下进行这种生产，可以按照本领域技术人员公知的方法从培养液和培养基中回收本发明的隐藻菌素化合物。回收过程通常首选过滤培养基以分离出藻类细胞，然后冷冻干燥所分离的细胞。冷冻干燥的藻类可以用适宜的溶剂进行提取，如用乙醇、甲醇、异丙醇或二氯甲烷。通过将该提取物以及培养基在反相柱上进行快速色谱可分离出隐藻菌素。可以通过反相高效液相色谱(HPLC)对隐藻菌素进行纯化。从其结构可以明显地看出，隐藻菌素化合物具有能够化学修饰的基团。本发明的这种化合物可预期显示抗肿瘤活性的隐藻菌素。例如，本发明例举的衍生物包括在图1单元A的C-7和C-8上具有环氧化物的氧或羟基或在单元B上具有闪白酸的化合物。这种显示出抗肿瘤活性的新的和以前公开的化合物的衍生物包括在本发明保护范围之内。进而，在以下的实验部分给出了隐藻菌素化合物的结构与抗肿瘤活性间的关系。选择的隐藻菌素化合物公知为由本发明的藻生产的代谢物，其它的隐藻菌素化合物如隐藻菌素8-15是本领域的技术人员使用公开的技术(例如，在U.S.专利4,868,208、4,845,086和4,845,085中公开的合成方法，该文献引入本文作参考)可从这些代谢物制得的；或者采用本领域的技术人员公知的其它方法可得到。进而，在实验部分，本发明提供了生产衍生物的方法。隐藻菌素是有效的抗肿瘤剂和抗真菌剂，来自属于念珠藻科的蓝-绿藻(蓝藻细菌)。第一种隐藻菌素即隐藻菌素1是从陆生的念珠藻属ATCC53789分离出来的，发现其对真菌特别是对隐球菌属(Cryptococcus)的菌珠具有很强的活性(R.E.Schwartz等，J.Ind.Microbiol.1990，5113-124)。隐藻菌素1也可从陆生的念珠藻属GSV224中分离出来，同时还有24种其它作为藻类少量成分的隐藻菌素，发现其对小鼠皮下移植实体瘤具有很强的活性(G.TrimurtμLu等，美国化学会志1994，1164729-4737；R.Barrow等，美国化学会志1995，1172479-2490)。两种来自念珠藻属GSV224的类似物隐藻菌素3和5前已描述为隐藻菌素1的半合成类似物(D.F.Sesin，U.S.专利4,845,085，1989.7.4授权；D.F.Sesin等，U.S.专利4,868,208，1989.9.19授权)。在Corbett测定中，隐藻菌素显示出显著的肿瘤选择性细胞毒素，它对药敏性和耐药性肿瘤细胞同样具有细胞毒性。隐藻菌素1显示出与硫酸长春碱相同的作用模式，但在不可逆抑制微管聚集作用方面，其与硫酸长春碱不同(C.D.Smith等，癌症研究1994，543779-3784)。由念珠藻属GSV224得到的隐藻菌素之一即隐藻菌素24可从海绵中得到并命名为arenastatinA(M.Kobayashi等，四面体通讯1994，357969-72；M.Kobayashi等，TennenYukiKagobutsuToronkaiKoenYoshishu1994，36st104-110)。在U.S.专利申请号08/172,632(1993.12.21申请)和08/249,955(1994.5.27申请)及国际专利申请号PCT/US94/14740(1994.12.21申请)中公开了22种其它的隐藻菌素化合物，本文中命名为隐藻菌素2，4，6，7，16-19，21，23，24，26，28-31，40，43，45，49，50和54，这些化合物或者是从念珠藻属菌珠中分离的代谢物，或者为从这些代谢物中半合成得到的。这些专利申请中还公开了所选择的隐藻菌素化合物的特征是可作为抗微管剂，可对广谱的小鼠移植的肿瘤包括DR和MDR肿瘤表现出临床型活性。本发明提供了具有下述结构的新隐藻菌素其中Ar为甲基或苯基或任一种简单的未取代或取代的芳基或杂芳基；R1为卤素、SH、氨基、单烷基氨基、二烷基氨基、三烷基氨基、烷硫基、二烷基硫鎓、硫酸酯或磷酸酯；R2为OH或SH；或R1与R2一起形成环氧化物环、氮丙啶环、环硫化物环、硫酸酯环或单烷基磷酸酯环；或R1与R2一起在C18与C19的形成双键；R3为低级基；R4和R5为H；或R4与R5一起形成C13与C14的双键；R6为苄基、羟基苄基、烷氧基苄基、卤代羟基苄基、二卤代羟基苄基、卤代烷氧基苄基或二卤代烷氧基苄基；R7、R8、R9、R10彼此独立地为H或低级烷基；和X和Y彼此独立地为O、NH或烷氨基。在优选的隐藻菌素实施方案中，隐藻菌素的R8为乙基、丙基、异丙基，丁基、异丁基、戊基或异戊基。在另一个优选的隐藻菌素实施方案中，R7为乙基、丙基、异丙基、丁基、异丁基、戊基或异戊基。在另一个优选的隐藻菌素实施方案中，R7为H，R8为甲基R3为甲基；X和Y不同时为0。本发明提供了另一个隐藻菌素的优选实施方案，其中，R3为乙基、丙基、异丙基、丁基、异丁基、戊基或异戊基。在另一个优选的隐藻菌素实施方案中，R9为甲基、乙基、丙基、丁基、异丁基、戊基或异戊基。在另一个优选的隐藻菌素实施方案中，R10为甲基、乙基、丙基、丁基、异丁基、戊基或异戊基。本发明还提供了其中至少一个与C3、C6、C10、C16、C17和C18相连的基团具有R立体化学的隐藻菌素化合物。在另一个实施方案中，至少一个与C3、C6、C10、C16、C17和C18相连的基团具有S立体化学。本发明的一个隐藻菌素化合物实施方案是Ar为苯基，R1和R2一起在C18与C19间形成双键，R3、R7和R8为甲基，R4和R5一起在C13与C14间形成双键，R6为3-氯-4-甲氧基苄基，R9为异丁基，R10为H，X和Y为0。该化合物即隐藻菌素51结构式如下隐藻菌素51本发明化合物的另一个实施方案是Ar为苯基，R1和R2一起形成R，R-环氧化物环，R3、R7和R8为甲基，R4和R5一起在C13与C14间形成双键，R6为3-氯-4-甲氧基苄基，R9为异丁基，R10为H，X和Y为0。该化合物即隐藻菌素52结构式如下隐藻菌素52本发明化合物的另一个实施方案是Ar为苯基，R1和R2一起形成S，S-环氧化物环，R3、R7和R8为甲基，R4和R5一起在C13与C14间形成双键，R6为3-氯-4-甲氧基苄基，R9为异丁基，R10为H，X和Y为0。该化合物即隐藻菌素53结构式如下隐藻菌素53本发明化合物的另一个实施方案是Ar为苯基，R1为S-氯，R2为R-羟基，R3、R7和R8为甲基，R4和R5一起在C13与C14间形成双键，R6为3-氯-4-甲氧基苄基，R9为异丁基，R10为H，X和Y为0。该化合物即隐藻菌素55结构式如下隐藻菌素55本发明化合物的另一个实施方案是Ar为苯基，R1和R2一起形成R，R-环氧化物环，R3、R7和R8为甲基，R4和R5为H，R6为3-氯-4-甲氧基苄基，R9为异丁基，R10为H，X和Y为0。该化合物即隐藻菌素57结构式如下隐藻菌素57本发明化合物的另一个实施方案是Ar为苯基，R1为S-氯，R2为R-羟基，R3、R7和R8为甲基，R4和R5为H，R6为3-氯-4-甲氧基苄基，R9为异丁基，R10为H，X和Y为0。该化合物即隐藻菌素58结构式如下隐藻菌素58本发明化合物的另一个实施方案是Ar为苯基，R1和R2一起形成R，R-环硫化物环，R3、R7和R8为甲基，R4和R5一起在C13与C14间形成双键，R6为3-氯-4-甲氧基苄基，R9为异丁基，R10为H，X和Y为0。该化合物即隐藻菌素61结构式如下隐藻菌素61本发明化合物的另一个实施方案是Ar为对-甲氧基苯基，R1和R2一起在C18与C19间形成双键，R3和R7为甲基，R4和R5一起在C13与C14间形成双键，R6为3-氯-4-甲氧基苄基，R9为异丁基，R8和R10为H，X和Y为0。该化合物即隐藻菌素81结构式如下隐藻菌素81本发明化合物的另一个实施方案是Ar为甲基，R1和R2一起在C18与C19间形成双键，R3和R7为甲基，R4和R5一起在C13与C14间形成双键，R6为3-氯-4-甲氧基苄基，R9为异丁基，R8和R10为H，X和Y为0。该化合物即隐藻菌素82结构式如下隐藻菌素82本发明化合物的另一个实施方案是Ar为甲基，R1和R2一起形成R，R-环氧化物环，R3和R7为甲基，R4和R5一起在C13与C14间形成双键，R6为3-氯-4-甲氧基苄基，R9为异丁基，R8和R10为H，X和Y为0。该化合物即隐藻菌素90结构式如下隐藻菌素90本发明化合物的另一个实施方案是Ar为甲基，R1和R2一起形成S，S-环氧化物环，R3和R7为甲基，R4和R5一起在C13与C14间形成双键，R6为3-氯-4-甲氧基苄基，R9为异丁基，R8和R10为H，X和Y为0。该化合物即隐藻菌素91结构式如下隐藻菌素91本发明化合物的另一个实施方案是Ar为苯基，R1和R2一起形成R，R-氮丙啶环，R3、R7和R8为甲基，R4和R5一起在C13与C14间形成双键，R6为3-氯-4-甲氧基苄基，R9为异丁基，R10为H，X和Y为0。该化合物即隐藻菌素97结构式如下隐藻菌素97本发明化合物的另一个实施方案是Ar为对-氟苯基，R1和R2一起在C18与C19间形成双键，R3和R7为甲基，R4和R5一起在C13与C14间形成双键，R6为3-氯-4-甲氧基苄基，R9为异丁基，R8和R10为H，X和Y为0。该化合物即隐藻菌素110结构式如下隐藻菌素110本发明化合物的另一个实施方案是Ar为对-甲苯基，R1和R2一起在C18与C19间形成双键，R3和R7为甲基，R4和R5一起在C13与C14间形成双键，R6为3-氯-4-甲氧基苄基，R9为异丁基，R8和R10为H，X和Y为0。该化合物即隐藻菌素111结构式如下隐藻菌素111本发明化合物的另一个实施方案是Ar为2-噻吩基，R1和R2一起在C18与C19间形成双键，R3和R7为甲基，R4和R5一起在C13与C14间形成双键，R6为3-氯-4-甲氧基苄基，R9为异丁基，R8和R10为H，X和Y为0。该化合物即隐藻菌素112结构式如下隐藻菌素112本发明化合物的另一个实施方案是Ar为对-氟苯基，R1和R2一起形成R，R-环氧化物环，R3和R7为甲基，R4和R5一起在C13与C14间形成双键，R6为3-氯-4-甲氧基苄基，R9为异丁基，R8和R10为H，X和Y为0。该化合物即隐藻菌素115结构式如下隐藻菌素115本发明化合物的另一个实施方案是Ar为对-氟苯基，R1和R2一起形成S，S-环氧化物环，R3和R7为甲基，R4和R5一起在C13与C14间形成双键，R6为3-氯-4-甲氧基苄基，R9为异丁基，R8和R10为H，X和Y为0。该化合物即隐藻菌素116结构式如下隐藻菌素116本发明化合物的另一个实施方案是Ar为对-甲苯基，R1和R2一起形成R，R-环氧化物环，R3和R7为甲基，R4和R5一起在C13与C14间形成双键，R6为3-氯-4-甲氧基苄基，R9为异丁基，R8和R10为H，X和Y为0。该化合物即隐藻菌素117结构式如下隐藻菌素117本发明化合物的另一个实施方案是Ar为对-甲苯基，R1和R2一起形成S，S-环氧化物环，R3和R7为甲基，R4和R5一起在C13与C14间形成双键，R6为3-氯-4-甲氧基苄基，R9为异丁基，R8和R10为H，X和Y为0。该化合物即隐藻菌素118结构式如下隐藻菌素118本发明化合物的另一个实施方案是Ar为2-噻吩基，R1和R2一起形成R，R-环氧化物环，R3和R7为甲基，R4和R5一起在C13与C14间形成双键，R6为3-氯-4-甲氧基苄基，R9为异丁基，R8和R10为H，X和Y为0。该化合物即隐藻菌素119结构式如下隐藻菌素119本发明化合物的另一个实施方案是Ar为2-噻吩基，R1和R2一起形成S，S-环氧化物环，R3和R7为甲基，R4和R5一起在C13与C14间形成双键，R6为3-氯-4-甲氧基苄基，R9为异丁基，R8和R10为H，X和Y为0。该化合物即隐藻菌素120结构式如下隐藻菌素120本发明化合物的另一个实施方案是Ar为苯基，R1和R2一起在C18与C19间形成双键，R3和R7为甲基，R4和R5一起在C13与C14间形成双键，R6为3-氯-4-甲氧基苄基，R9为异丁基，R8和R10为H，X为0，Y为连接单个氢的氮。该化合物即隐藻菌素121结构式如下隐藻菌素121本发明化合物的另一个实施方案是Ar为苯基，R1和R2一起形成R，R环氧化物环，R3和R7为甲基，R4和R5一起在C13与C14间形成双键，R6为3-氯-4-甲氧基苄基，R9为异丁基，R8和R10为H，X为0，Y为连接单个氢的氮。该化合物即隐藻菌素122结构式如下隐藻菌素122本发明化合物的另一个实施方案是Ar为苯基，R1和R2一起形成S，S环氧化物环，R3和R7为甲基，R4和R5一起在C13与C14间形成双键，R6为3-氯-4-甲氧基苄基，R9为异丁基，R8和R10为H，X为0，Y为连接单个氢的氮。该化合物即隐藻菌素122结构式如下隐藻菌素123本发明化合物的另一个实施方案是Ar为对-氯苯基，R1和R2一起在C18与C19间形成双键，R3和R7为甲基，R4和R5一起在C13与C14间形成双键，R6为3-氯-4-甲氧基苄基，R9为异丁基，R8和R10为H，X和Y为0。该化合物即隐藻菌素124结构式如下隐藻菌素124本发明化合物的另一个实施方案是Ar为对-氯苯基，R1和R2一起形成R，R环氧化物环，R3和R7为甲基，R4和R5一起在C13与C14间形成双键，R6为3-氯-4-甲氧基苄基，R9为异丁基，R8和R10为H，X和Y为0。该化合物即隐藻菌素125结构式如下隐藻菌素125本发明化合物的另一个实施方案是Ar为对-氯苯基，R1和R2一起形成S，S环氧化物环，R3和R7为甲基，R4和R5一起在C13与C14间形成双键，R6为3-氯-4-甲氧基苄基，R9为异丁基，R8和R10为H，X和Y为0。该化合物即隐藻菌素126结构式如下隐藻菌素126本发明化合物的另一个实施方案是Ar为苯基，R1为S-氯，R2为R-羟基，R3和R7为甲基，R4和R5一起在C13与C14间形成双键，R6为3-氯-4-甲氧基苄基，R9为异丁基，R8和R10为H，X为0，Y为连接单个氢的氮。该化合物即隐藻菌素127结构式如下隐藻菌素127本发明化合物的另一个实施方案是Ar为对-甲苯基，R1为S-氯，R2为R-羟基，R3和R7为甲基，R4和R5一起在C13与C14间形成双键，R6为3-氯-4-甲氧基苄基，R9为异丁基，R8和R10为H，X和Y为0。该化合物即隐藻菌素128结构式如下隐藻菌素128本发明化合物的另一个实施方案是Ar为对-甲苯基，R1为R-氯，R2为S-羟基，R3和R7为甲基，R4和R5一起在C13与C14间形成双键，R6为3-氯-4-甲氧基苄基，R9为异丁基，R8和R10为H，X和Y为0。该化合物即隐藻菌素130结构式如下隐藻菌素130本发明化合物的另一个实施方案是Ar为对-甲苯基，R1为R-氯，R2为R-羟基，R3和R7为甲基，R4和R5一起在C13与C14间形成双键，R6为3-氯-4-甲氧基苄基，R9为异丁基，R8和R10为H，X和Y为0。该化合物即隐藻菌素131结构式如下隐藻菌素131本发明化合物的另一个实施方案是Ar为对-氯苯基，R1为S-氯，R2为R-羟基，R3和R7为甲基，R4和R5一起在C13与C14间形成双键，R6为3-氯-4-甲氧基苄基，R9为异丁基，R8和R10为H，X和Y为0。该化合物即隐藻菌素132结构式如下隐藻菌素132本发明化合物的另一个实施方案是Ar为对-氯苯基，R1为R-氯，R2为S-羟基，R3和R7为甲基，R4和R5一起在C13与C14间形成双键，R6为3-氯-4-甲氧基苄基，R9为异丁基，R8和R10为H，X和Y为0。该化合物即隐藻菌素133结构式如下隐藻菌素133本发明化合物的另一个实施方案是Ar为对-氯苯基，R1为R-氯，R2为R-羟基，R3和R7为甲基，R4和R5一起在C13与C14间形成双键，R6为3-氯-4-甲氧基苄基，R9为异丁基，R8和R10为H，X和Y为0。该化合物即隐藻菌素134结构式如下隐藻菌素134以下给出的是其它的一些隐藻菌素化合物，它们的取代基团基于下述结构其中R1为H或卤素；R2为H、酮基的氧或OH；或R1与R2一起形成环氧环或环硫化物环；或R3为H或低级烷基；R4为H或OH；R5为H或OH；或R4和R5一起形成双键；R6为H或卤素；条件是当R1与R2一起形成环氧环，R4和R5一起形成双键并且R6为氯时，R3不为甲基。本发明的一个隐藻菌素化合物实施方案是R1为H，R2为酮基的氧，R3为S-甲基，R4和R5一起形成双键，R6为氯。该化合物即隐藻菌素20结构式如下隐藻菌素20本发明化合物的另一个实施方案是R1为S-溴，R2为R-羟基，R3为S-甲基，R4和R5一起形成双键，R6为氯。该化合物即隐藻菌素25结构式如下隐藻菌素25本发明化合物的另一个实施方案是R1为R-氯，R2为R-羟基，R3为S-甲基，R4和R5一起形成双键，R6为氯。该化合物即隐藻菌素27结构式如下隐藻菌素27本发明化合物的另一个实施方案是R1和R2一起形成R，R-环氧化物环，R3为S-甲基，R4和R5为H，R6为氯。该化合物即隐藻菌素32结构式如下隐藻菌素32本发明化合物的另一个实施方案是R1、R4和R5为H，R2为S-羟基，R3为R-甲基，R6为氯。该化合物即隐藻菌素33结构式如下隐藻菌素33本发明化合物的另一个实施方案是R1、R2、R4和R5为H，R3为R-甲基，R6为H。该化合物即隐藻菌素34结构式如下隐藻菌素34本发明化合物的另一个实施方案是R1为R-溴，R2为R-羟基，R3为S-甲基，R4和R5一起形成双键，R6为氯。该化合物即隐藻菌素37结构式如下隐藻菌素37本发明化合物的另一个实施方案是R1和R2一起形成S，S-环氧化物环，R3为S-甲基，R4和R5一起形成双键，R6为氯。该化合物即隐藻菌素38结构式如下隐藻菌素38本发明化合物的另一个实施方案是R1和R2一起形成S，R-环氧化物环，R3为S-甲基，R4和R5一起形成双键，R6为氯。该化合物即隐藻菌素39结构式如下隐藻菌素39本发明化合物的另一个实施方案是R1和R2一起形成R，R-环氧化物环，R3为S-甲基，R4为S-羟基，R5为R-羟基，R6为氯。该化合物即隐藻菌素41结构式如下隐藻菌素41本发明化合物的另一个实施方案是R1和R2一起形成R，R-环氧化物环，R3为S-甲基，R4为R-羟基，R5为S-羟基，R6为氯。该化合物即隐藻菌素42结构式如下隐藻菌素42本发明化合物的另一个实施方案是R1为H，R2为S-羟基，R3为R-甲基，R4和R5一起形成双键，R6为氯。该化合物即隐藻菌素48结构式如下隐藻菌素48本发明化合物的另一个实施方案是R1为S-氯，R2为R-羟基，R3为S-甲基，R4和R5为H，R6为氯。该化合物即隐藻菌素59结构式如下隐藻菌素59本发明化合物的另一个实施方案是R1和R2一起形成S，S-环硫化物环，R3为S-甲基，R4和R5为H，R6为氯。该化合物即隐藻菌素60结构式如下隐藻菌素60本发明化合物的另一个实施方案是R1为S-氯，R2为R-羟基，R3为H，R4和R5为H，R6为氯。该化合物即隐藻菌素63结构式如下隐藻菌素63本发明化合物的另一个实施方案是R1为R-氯，R2为R-羟基，R3为S-甲基，R4和R5为H，R6为氯。该化合物即隐藻菌素64结构式如下隐藻菌素64本发明化合物的另一个实施方案是R1为R-氯，R2为S-羟基，R3为S-甲基，R4和R5一起形成双键，R6为氯。该化合物即隐藻菌素69结构式如下隐藻菌素69本发明化合物的另一个实施方案是R1为S-氯，R2为S-羟基，R3为S-甲基，R4和R5一起形成双键，R6为氯。该化合物即隐藻菌素70结构式如下隐藻菌素70本发明化合物的另一个实施方案是R1为R-溴，R2为S-羟基，R3为S-甲基，R4和R5一起形成双键，R6为氯。该化合物即隐藻菌素71结构式如下隐藻菌素71本发明化合物的另一个实施方案是R1为S-溴，R2为S-羟基，R3为S-甲基，R4和R5一起形成双键，R6为氯。该化合物即隐藻菌素72结构式如下隐藻菌素72本发明化合物的另一个实施方案是R1为S-氯，R2为S-羟基，R3为S-甲基，R4和R5一起形成双键，R6为氯。该化合物即隐藻菌素73结构式如下隐藻菌素73本发明化合物的另一个实施方案是R1为S-氯，R2为R-羟基，R3为S-甲基，R4和R5一起形成双键，R6为H。该化合物即隐藻菌素74结构式如下隐藻菌素74本发明化合物的另一个实施方案是R1为S-氟，R2为R-羟基，R3为S-甲基，R4和R5一起形成双键，R6为氯。该化合物即隐藻菌素75结构式如下隐藻菌素75本发明化合物的另一个实施方案是R1为R-氟，R2为R-羟基，R3为S-甲基，R4和R5一起形成双键，R6为氯。该化合物即隐藻菌素76结构式如下隐藻菌素76本发明提供了通过全合成生产上述隐藻菌素化合物及所有以前公知的隐藻菌素化合物的方法。本发明进一步提供了可以使用本发明的方法合成的新的隐藻菌素代谢物及以前公知的隐藻菌素代谢物。本发明提供了一种生产隐藻菌素的方法，该方法包括选择一种烯丙基取代的E链烯烃；通过立体有择维悌希重排反应对烯丙基取代的E链烯烃进行重排；将这种化合物转化成为第一δ-氨基酸或δ-羟基酸；将第一种酸与第二种α-氨基酸偶联形成第一种亚单元；将第三种β-氨基酸偶联至第四种α-羟基酸上或α-氨基酸上形成第二种亚单元；将第一亚单元偶联至第二亚单元上形成隐藻菌素。本发明进一步提供了该方法的优选实施方案，其中，产生的隐藻菌素具有下述结构其中Ar为甲基或苯基或任一种简单的未取代或取代的芳基或杂芳基；R1为卤素、SH、氨基、单烷基氨基、二烷基氨基、三烷基氨基、烷硫基、二烷基硫鎓、硫酸酯或磷酸酯；R2为OH或SH；或R1与R2一起形成环氧化物环、氮丙啶环、环硫化物环、硫酸酯环或单烷基磷酸酯环；或R1与R2一起在C18与C19间形成双键；R3为低级烷基；R4和R5为H；或R4与R5一起在C13与C14间形成双键；R6为苄基、羟基苄基、烷氧基苄基、卤代羟基苄基、二卤代羟基苄基、卤代烷氧基苄基或二卤代烷氧基苄基；R7、R8、R9、R10彼此独立地为H或低级烷基；并且X和Y彼此独立地为O、NH或烷氨基。在一种本发明优选实施方案中，该方法产生如下的一种隐藻菌素，其中Ar为苯基；R3为甲基；R6为卤代甲氧基苄基；R7为H；R8为甲基；R9为异丁基；R10为H；X为0；Y为0。除了本发明提供具有上述结构的隐藻菌素外，本发明还提供了生产以前公开的隐藻菌素和现有技术的隐藻菌素的生产方法。隐藻菌素1、8和35通过全合成方法生产。以下提供的是通过全合成方法生产的以前公开和现有技术的隐藻菌素的代表其中R1为卤素；R2为OH；或R1和R2一起形成环氧化物环；R3为H；R4为H；或R3和R4一起形成双键。本发明也提供了一种用于抑制过度增殖性哺乳动物细胞增殖的药物组合物，其包含有效量的具有下述结构的隐藻菌素及药物可接受的载体其中Ar为甲基或苯基或任一种简单的未取代或取代的芳基或杂芳基；R1为卤素、SH、氨基、单烷基氨基、二烷基氨基、三烷基氨基、烷硫基、二烷基硫鎓、硫酸酯或磷酸酯；R2为OH或SH；或R1与R2一起形成环氧化物环、氮丙啶环、环硫化物环、硫酸酯环或单烷基磷酸酯环；或R1与R2一起在C18与C19间形成双键；R3为低级烷基；R4和R5为H；或R4与R5一起在C13与C14间形成双键；R6为苄基、羟基苄基、烷氧基苄基、卤代羟基苄基、二卤代羟基苄基、卤代烷氧基苄基或二卤代烷氧基苄基；R7、R8、R9、R10彼此独立地为H或低级烷基；并且X和Y彼此独立地为O、NH或烷氨基。在本发明的优选实施方案中，该药物组合物还包含至少另一种抗肿瘤剂。本发明还提供了抑制哺乳动物细胞增殖的方法，该方法包括使哺乳动物细胞与抑制细胞增殖有效量的隐藻菌素化合物接触，该隐藻菌素化合物具有下述结构其中Ar为甲基或苯基或任一种简单的未取代或取代的芳基或杂芳基；R1为卤素、SH、氨基、单烷基氨基、二烷基氨基、三烷基氨基、烷硫基、二烷基硫鎓、硫酸酯或磷酸酯；R2为OH或SH；或R1与R2一起形成环氧化物环、氮丙啶环、环硫化物环、硫酸酯环或单烷基磷酸酯环；或R1与R2一起在C18与C19间形成双键；R3为低级烷基；R4和R5为H；或R4与R5一起在C13与C14间形成双键；R6为苄基、羟基苄基、烷氧基苄基、卤代羟基苄基、二卤代羟基苄基、卤代烷氧基苄基或二卤代烷氧基苄基；R7、R8、R9、R10彼此独立地为H或低级烷基；并且X和Y彼此独立地为O、NH或烷氨基。在本发明的优选实施方案中，该方法还包括使细胞与至少另一种抗肿瘤剂进行接触。在本发明的优选实施方案中，接触的哺乳动物细胞为过度增殖的细胞。在本发明的优选实施方案中，过度增殖的细胞为人体细胞。本发明也提供了一种抑制显性多重耐药的过度增殖性哺乳动物细胞增殖的方法，该方法包括使该细胞与可破坏微管聚合和解聚动态的有效量的隐藻菌素进行接触以中断细胞有丝分裂，从而抑制细胞增殖，该隐藻菌素化合物具有下述结构其中Ar为甲基或苯基或任一种简单的未取代或取代的芳基或杂芳基；R1为卤素、SH、氨基、单烷基氨基、二烷基氨基、三烷基氨基、烷硫基、二烷基硫鎓、硫酸酯或磷酸酯；R2为OH或SH；或R1与R2一起形成环氧化物环、氮丙啶环、环硫化物环、硫酸酯环或单烷基磷酸酯环；或R1与R2一起在C18与C19间形成双键；R3为低级基；R4和R5为H；或R4与R5一起在C13与C14间形成双键；R6为苄基、羟基苄基、烷氧基苄基、卤代羟基苄基、二卤代羟基苄基、卤代烷氧基苄基或二卤代烷氧基苄基；R7、R8、R9、R10彼此独立地为H或低级烷基；并且X和Y彼此独立地为O、NH或烷氨基。在本发明的优选实施方案中，本发明方法还包括使细胞与至少一种其它的抗肿瘤剂接触。在另一个优选的实施方案中，哺乳动物细胞为人体细胞。本发明也提供了一种减轻由哺乳动物细胞过度增殖引起的病症的方法，该方法包括将有效量的本文公开的药物组合物给药于受治疗者以抑制细胞的增殖。在优选的实施方案中，哺乳动物细胞为人细胞。在本发明的优选实施方案中，本发明的方法还包括向受治疗者给予至少一种附加的用于减轻病症的治疗手段。在本发明优选的实施方案中，病症的特征是形成肿瘤。在本发明优选的实施方案中，肿瘤选自乳腺肿瘤、小细胞肺癌、非小细胞肺癌、结肠直肠瘤、白血病、黑色素瘤、胰腺癌、中枢神经系统(CNS)瘤、卵巢肿瘤、前列腺瘤、软组织或骨，头及颈的肉瘤、胃包括胰和食管、胃的肿瘤、骨髓瘤、膀胱肿瘤、肾肿瘤、神经内分泌包括甲状腺瘤、非淋巴网状细胞瘤和淋巴网状细胞瘤。图5中反应路线1示出了制备隐藻菌素化合物的方法。原料是在C-2位上用XH基团取代的为S-构型的3E-链烯烃(a)，其中X为氧或NH。L-丙氨酸和L-乳酸被用作原料a的廉价来源。合成中的关键步骤是(b)的炔丙基醚的立体选择性[2，3]维悌希重排反应(D.J-S.Tsai等，有机化学杂志1984，491842-1843；K.Mikami等，四面体1984，252303-2308；N.Sayo等，化学通讯，1984，259-262)，成为(3R，4R)-3-(XH取代的)-4-烷基庚-5(E)-烯-1-炔(c)，其中X为氧或被保护的氮(如叔丁基二甲基甲硅烷基氨基)。然后，采用本领域技术人员公知的方法，将化合物c转化成为隐藻菌素的δ-羟基或氨基酸单元A前体，(5S，6R)-5-(XP取代的)-6-烷基-8-芳基-辛-2E，7E-二烯酸甲酯(d)，其中P为适宜的保护基。合成由δ-羟基或氨基酸单元A、α-氨基酸单元B、β-氨基酸单元C和α-羟基或氨基酸单元D组成的隐藻菌素的方法是，从两个代表隐藻菌素分子的部分的前体组合大环，所说的前体例如为A-B前体(e)，其包含δ-羟基或氨基酸单元A和α-氨基酸单元B；C-D前体(f)β-氨基酸单元C和α-羟基或氨基酸单元D。在本文所述的方法中，隐藻菌素是通过两个步骤从A-B和C-D前体组合的，即(1)连接在A-B和C-D前体中的单元A和D的末端形成无环C-D-A-B中间体和(2)连接单元B和C的末端而形成环状产物。在实验部分所述的隐藻菌素51的合成过程中，在A-B部分的单元A的δ-羟基与C-D部分的单元D的羧酸基间形成酯键，从而形成无环C-D-A-B中间体，然后，在A-B部分的单元B的羧酸基与C-D部分的单元C的β-氨基间形成酰胺键。化合物K为A-B部分的前体，化合物P为C-D部分的前体，而化合物R为隐藻菌素51的无环C-D-A-B前体。化合物K和P在单元B的羧酸基和单元C的β-氨基上具有保护基以限制在步骤1中于单元A和D间偶联形成酯。这些保护基可从C-D-A-B中间体中除去从而在步骤2中于单元B和C间可形成酰胺。反应路线2(图6)中示出了合成隐藻菌素51的单元A前体即(5S，6R)-5-叔丁基二甲基甲硅烷氧基-6-甲基-8-苯基-辛-2E，7E-二烯酸甲酯(G)的方法。通过对外消旋化合物进行酶折分制备原料(S)-反-3-戊烯-2-醇(A)。在相转移条件下，用A与炔丙基氯和碱的反应形成炔丙基醚B，产率为86％。在-90℃下用丁基锂处理B，形成醇C，产率为71％。所需的3R，4R反化合物是在维悌希重排反应中形成的唯一产物。将C的羟基保护形成叔丁基二甲基甲硅烷基醚(或叔丁基二甲基甲硅烷基醚)后，使叁键硼氢化(H.C.Brown，OrganicSynthesisViaBoranes，Wiley，1975)，得到醛D，由C至D的产率为73％。此后，通过Horner-Emmons反应将D转化成反α，β-不饱和酯E，产率为90％。对D中的C6-C7双键进行选择性臭氧分解得到醛F，产率为83％。最后，在丁基锂存在下，用苄基三苯基氯化鏻进行维悌希反应得到G，产率为80％。从A至G的产率为26％。反应路线3(图7)中示出了用单元A前体G和D-3-(3-氯-4-甲氧基苯基)丙氨酸单元B偶联生产A-B前体(K)。用氢氧化锂在丙酮中水解G中的甲酯基产生羧酸H，产率为95％。通过下述过程用H与三氯乙基酯I偶联得到J，产率为65％，所述的过程包括在25℃下，依次用稍微过量的五氟苯基二苯基次磷酸酯(phosphinate)(FDPP)、等摩尔当量的I的三氟乙酸盐、用3当量的二异丙基乙基胺(DIEA)处理H在N，N-二甲基甲酰胺(DMF)中的溶液(S.Chen等，四面体通讯1991，326711-6714)。然后，对J进行氟去甲硅基化，得到K，产率为95％。在五步中从D-酪氨酸制备保护的氨基酸I。首先，用硫酰氯在冰醋酸中氯化D-酪氨酸(R.Zeynek，Hoppe-Seyler′sZ.f.Physiol.Chemie1926，144247-254)。进而，在三乙胺存在下，用碳酸二叔丁酯(di-tert-butyldicarbonate)处理氨基酸在50％含水二氧六环中的悬浮液得到N-(叔丁氧羰基)-3-(3-氯-4-羟基苯基)-D-丙氨酸，产率为94％。在碳酸钾存在下在回流的丙酮中，用硫酸二甲酯对形成的产物进行二甲基化，产率为84％。然后在含水二氧六环中用氢氧化钠皂化甲酯，得到N-(叔丁氧羰基)-3-(3-氯-4-甲氧基苯基)-D-丙氨酸，产率为86％。将BOC-保护的氨基酸在三氯乙醇、吡啶和DDC的二氯甲烷中溶液中反应，形成三氯乙基酯I，产率为65％。用三氟乙酸处理该材料得到定量产率的I的三氟乙酸盐。反应路线4(图8)示出了C-D前体，即(2S)-2-[3′(叔丁氧羰基)氨基-2′，2′二甲基丙酰氧基]-4-甲基戊酸(P)的合成。P的单元C部分的原料为氨基醇L。在三乙基胺存在下，用碳酸二叔丁酯处理以保护L中的氨基，再用四氧化钌对伯醇进行氧化(P.H.J.Carlsen等，有机化学杂志1981，463936-3938)，得到羧酸M(产率为66％)。在相转移条件下，通过将L-闪白酸与含四正丁基氯化铵的烯丙基溴二氯甲烷溶液和碳酸氢钠水溶液的混合物反应，将其转化为烯丙基酯N，产率为93％(S.Friedrich-Bochnitschek等，J.Org.Chem.1989，54751-756)。采用于二氯甲烷中的4-二甲基氨基吡啶(DMAP)和二环己基碳二亚胺(DCC)进行M与N的偶联反应，得到0，产率为75％。在含吗啉及催化剂四(三苯基膦)-钯的THF中，断裂O中的烯丙基酯，得到P，产率为95％(P.D.Jeffrey等，有机化学杂志1982，47587-590)。反应路线5(图9)示出了A-B前体(K)和C-D前体(P)的偶联。用二氯甲烷中的DCC/DMAP处理K和P，得到完全保护的C-D-A-B中间体(Q)，产率为84％。使用乙酸中的活性锌粉实现Q中三氯乙基酯基团的还原裂解。然后，通过三氟乙酸除去BOC保护基，得到R的三氟乙酸盐，从Q至R的总产率为91％。用FDPP对R进行大环内酰胺化，得到隐藻菌素51，产率为61％(J.Dudash，Jr.等，合成通讯1993，23349-356)。从S-反-3-戊烯-2-醇(A)总产率为7％。隐藻菌素51用作隐藻菌素52，R，R-环氧化物及隐藻菌素53，S，S环硫化物的前体。依次，隐藻菌素52用作隐藻菌素55，18R，19S-氯乙醇和隐藻菌素57，13，14-二羟基类似物的前体。隐藻菌素57用作隐藻菌素58的前体。使用T.H.ChanandJ.R.Finkenbine，美国化学会志1972，942880-2882所述的方法，隐藻菌素53用作隐藻菌素61的前体及使用Y.Ittah等，有机化学杂志1978，434271-4273所述的方法用作隐藻菌素97的前体。为了合成Ar基团不是苯基的隐藻菌素，在丁基锂存在下，使醛F(反应路线2；TBS保护基)或S(反应路线6；TBPS保护基)与适宜的芳基三苯基氯化鏻进行维悌希反应，制得通式d(反应路线1，R3＝Me)的单元A前体。如反应路线6和7(图10和11)所示，从前体d(Ar＝对甲氧基苯基，R3＝Me)制得隐藻菌素81。也可以在合成的最后一步中将Ar基团引入新的隐藻菌素中。如反应路线8(图12)所示，首先，通过使适宜的A-B(e)和C-D(f)前体偶联，将前体d(Ar＝R3＝Me)转化成隐藻菌素82。选择性臭氧分解隐藻菌素82或对相应的环氧化物隐藻菌素90和91进行高碘酸氧化，得到醛，隐藻菌素108。在丁基锂存在下，使隐藻菌素108与适宜的芳基三苯基氯化鏻进行维悌希反应得到新的隐藻菌素(反应路线9；图13)。使用该过程，可制备隐藻菌素110(Ar＝对氟苯基)、隐藻菌素111(Ar＝对甲苯基)、隐藻菌素112(Ar＝2-噻吩基)和隐藻菌素124(Ar＝对氯苯基)。隐藻菌素110用作环氧化物隐藻菌素115和116的前体。隐藻菌素111用作环氧化物隐藻菌素117和118及氯乙醇隐藻菌素128、130和131的前体。隐藻菌素112用作环氧化物隐藻菌素119和120的前体。隐藻菌素124用作环氧化物隐藻菌素125和126及氯乙醇隐藻菌素132、133和134的前体。另一种合成隐藻菌素的方法是从三个前体组合大环，如含δ-羟基或氨基酸单元A的A-B前体(e)，含δ-羟基或氨基酸单元D的前体，和含β-氨基酸单元C的前体。在本文所述的方法中，以三个步骤从A-B、C和D前体组合隐藻菌素，(1)结合A-B和D前体中的单元A和D的末端形成无环D-A-B中间体，(2)结合D-A-B和C前体中的单元D和C的末端形成无环C-D-A-B中间体，和(3)结合单元B和C的末端形成环状产物。在实验部分中所述的隐藻菌素121的合成过程中，在A-B部分中的单元A的δ-羟基与D片断中单元D的羧酸基间形成酯键，从而形成无环D-A-B中间体。然后，在单元C的羧酸基与D-A-B片断中单元D的α-氨基间形成酰胺键。最后，在A-B片断中单元B的羧酸基与C-D片断中单元C的β-氨基间形成酰胺键。化合物K为A-B部分的前体，BOC-L-闪白酸酐为D单元的前体，化合物AL为单元C的前体。化合物AK为隐藻菌素121的无环C-D-A-B前体(反应路线10；图14)。化合物K和BOC-L-闪白酸酐在单元B的羧基上和单元D的α-氨基上具有保护基，限制在步骤1中单元A和D间偶联形成酯。从D-A-B中间体中的单元D的δ-氨基中除去保护基，从而在步骤2中于单元B的氨基与羧酸C间形成酰胺。从C-D-A-B中间体中除去这些保护基，从而在步骤2中于单元B和C间形成酰胺。本发明的新的隐藻菌素化合物具有环氧化物环，其以不同于隐藻菌素1中环氧化物环的速度被亲核剂打开；或者具有氯乙醇管能团，其以不同于隐藻菌素8的氯乙醇官能团转变成隐藻菌素1的环氧化物环的速度形成环氧化物环。隐藻菌素1的环氧化物环或隐藻菌素8的氯乙醇官能团(标记的环氧化物环)是最佳的体内活性所必需的。如果环氧化物的氧被消除(如隐藻菌素3中所见)或环氧化物环被水解成为二醇(如隐藻菌素15中所见)，抗肿瘤活性被大大减少。隐藻菌素1与隐藻菌素8相比显示出明显的动物毒性。这反映在隐藻菌素1的T/C(大多数＞0％)和总的对数杀伤值(大多数＜2.0)与隐藻菌素8的T/C(大多数为0％)和总的对数杀伤值(大多数＞2.8)的比较。而相应的溴乙醇类似物即隐藻菌素25表现出与隐藻菌素1相似的T/C和总的对数杀伤值。明显的体内活性差异表明隐藻菌素25比隐藻菌素8能在体内更为迅速地转化成隐藻菌素1。这进一步表明，较小毒性的隐藻菌素8在转化成为隐藻菌素1之前可能有较多的时间在肿瘤部位积聚。隐藻菌素1的环氧化物基团可能共价结合至肿瘤细胞中目标受体上。本发明的新的隐藻菌素比隐藻菌素1和8具有潜在的更好的体内活性，显示出更有利的从相应的氯乙醇前药在体内形成环氧化物并共价结合至肿瘤细胞中目标受体上的速度。本发明的化合物比隐藻菌素1和21对于水解和溶剂解更为稳定。隐藻菌素1中结合单元C和D的酯键对于温和碱水解相当敏感，在pH11时裂解为羟基酸，半衰期为0.83小时。在隐藻菌素21中的C-D酯键在单元C的C-2上缺乏甲基，该酯键以更快的速度打开，半衰期为0.25小时。C-D酯键也对溶剂解敏感。当甲醇被用于分离过程中时，会发生显著的隐藻菌素1和21的甲醇解。隐藻菌素21比起隐藻菌素1来更有可能发生甲醇解。隐藻菌素1显示出抗肿瘤活性而隐藻菌素21则无活性，这可能是由于隐藻菌素21的C-D酯键比起隐藻菌素1的C-D酯键在体内的水解速度更快所致。C-D酯键的水解也可部分解释通过腹膜内及皮下给药时隐藻菌素1体内活性减少的原因。在单元C的C-2上具有两个甲基的隐藻菌素的C-D酯键在pH11时是稳定的，如在隐藻菌素52中所见。本发明的化合物和以前已公开的隐藻菌素化合物可在治疗上用作抗肿瘤剂，因而可用于治疗肿瘤疾病的方法中。本文中“肿瘤”是指非正常生长的肿瘤，该生长是由于细胞增殖不受正常的生长限制而发生的。本文中“抗肿瘤剂”是指能够抑制、消除、延缓或逆转细胞的肿瘤显型的任何化合物、组合物、混合物、共混物或掺混物。目前用于治疗癌症的手段包括化疗、外科手术、放疗、用生物应答修饰剂治疗及免疫治疗。每一种治疗手段均有特定的适应症，这是本领域的技术人员公知的；可采用其中的一种或全部来达到破坏肿瘤细胞的目的。本发明提供采用一种或多种隐藻菌素的化疗方法。此外，由于与其它抗肿瘤剂联合治疗通常比单独使用一种抗肿瘤剂更为有效，本发明也提供了联合化疗，即采用隐藻菌素与其它抗肿瘤剂联合的化疗。因此，本发明的另一个方面提供了包含治疗有效量的至少一种新的本发明的隐藻菌素化合物的组合物，所说的化合物包括其无毒性加成盐，这种组合物可提供上述的治疗效果。这种组合物可含有生理上可忍受的液体、凝胶或固体载体、稀释剂、助剂和赋形剂。如载体、稀释剂、助剂和赋形剂可见“UnitedStatesPharmacopeiaVol.XXIIandNationalFormμLaryVolXXII，U.S.PharmacopeiaConvention，Inc.，Rockville，MD(1989)”，该文献引入本文作参考。其它的治疗方法可参见“AHFSDrugInformation，1993年版，AmericanHospitalFormμLaryService，522-660页”，该文献引入本文作参考。本发明进一步提供了用于治疗肿瘤疾病的药物组合物，该组合物至少包含一种隐藻菌素化合物和至少一种其它的抗肿瘤剂。可与隐藻菌素联合使用的抗肿瘤化合物可见“TheMerckIndex，11版Merck&amp;Co.，Inc.(1989)pp.Ther16-17”，该文献引入本文作参考。在本发明的另一个实施方案中，抗肿瘤剂可以是抗代谢物，包括但不限于甲氨蝶呤、5-氟尿嘧啶、6-巯基嘌呤、阿糖胞苷、羟基脲和2-氯脱氧腺苷。在本发明的另一个实施方案中，补充用抗肿瘤剂为烷化剂，包括但不限于环磷酰胺、苯丙氨酸氮芥、马利兰、顺铂、苯丁酸氮芥、氮芥。在本发明的另一个实施方案中，抗肿瘤剂可以是植物生物碱，包括但不限于硫酸长春碱、硫酸长春新碱、紫杉酚和鬼臼乙叉苷。在本发明的另一个实施方案中，抗肿瘤剂可以是抗生素，包括但不限于阿霉素(亚德里亚霉素)、盐酸柔红霉素、丝烈霉素c和博来霉素。在本发明的另一个实施方案中，抗肿瘤剂可以是激素，包括但不限于7β，17α-二甲睾酮、diomostavolone、丙酸酯、环硫雄醇、环戊缩环硫雄烷、睾内酮、三苯氧胺、聚磷酸雌二醇、乙酸甲地孕酮、氟硝丁酰胺、硝丁酰胺、和曲洛司坦。在本发明的另一个实施方案中，抗肿瘤剂可以是酶，包括但不限于L-天门冬酰胺酶或氨基吖啶衍生物，其包括但不限于胺苯吖啶。其它的一些抗肿瘤剂包括下述文献所提供的那些，Skeel，RolandT.，“AntineoplasticDrugsandBiologicResponseModifierClassification，UseandtoxicityofClinicallyUsefμLAgents，”癌症化疗手册(第3版)，LittleBrown&amp;Co.(1991)”，该文献引入本文作参考。本发明的隐藻菌素化合物和组合物可以与其它治疗剂以类似的方式给药于哺乳动物作兽药用，如用于家畜；或在临床用于人体。通常，治疗的有效剂量将取决于使用的类型及给药方式，以及特定的个体受治疗者需要。通常，以受治疗者的体重计，使用剂量为约0.001-1000mg/kg，优选约0.01-10mg/kg。另外，在上述剂量范围内，可以在延长的时间内(通常超过24小时)不断地通过输液给药，直至得到所需治疗效果。的确，药物剂量及给药路径应当根据下述参数进行选择相对有效性、相对毒性、肿瘤的生长特征和隐藻菌素对细胞周期的作用效果、药物动力学、年龄、性别、患者的身体状况及以前的治疗方法。带有或不带有其它抗肿瘤剂的隐藻菌素化合物都可以以常规或盐的形式配制成治疗组合物。药物上可接受的非毒性盐包括碱加成盐(与游离羧基或其它阴离子基团形成的)，它包括与无机碱形成的盐，无机碱的实例氢氧化钠、钾、铵、钙或铁；与有机碱形成的盐，有机碱的实例异丙基胺、三甲胺、2-乙基氨基乙醇、组氨酸、普鲁卡因碱等。这种盐也可以形成酸加成盐(与游离阳离子基团形成)，包括与无机酸如盐酸或磷酸形成的盐，或与有机酸如乙酸、草酸、酒石酸、扁桃酸。其它的本发明可采用的赋形剂为本领域技术人员可得到的那些，见“UnitedStatesPharmacopeiaVol.XXIIandNationalFormμLaryVolXXII，U.S.PharmacopeiaConvention，Inc.，Rockville，MD(1989)”，该文献引入本文作参考。在所给的治疗组合中用于输液的特定载体的适应性取决于优选的给药途径。例如，抗肿瘤剂可以配制成口服制剂。这种组合物通常优选为液体溶液或悬浮液，或为固体形式。口服制剂通常包括常规采用的添加剂如粘合剂、填充剂、载体、防腐剂、稳定剂、乳化剂、缓冲剂和赋形剂，例如药品级甘露糖醇、乳糖、淀粉、硬脂酸镁、糖精钠、纤维素、碳酸镁等。这些组合物可为溶液、悬浮液、片剂、丸剂、胶囊剂、缓释制剂或粉剂，通常包含1-95％的活性成分，优选2-70％。本发明的组合物可以制备成注射剂，如液体溶液、悬浮液或乳液；适于在注射前溶解、悬浮或乳化在液体中的固体形式。这些注射制剂可以通过皮下、静脉内、腹膜内、肌肉内、鞘内或胸膜内给药。一种或多种活性成分常常与稀释剂或赋形剂混合，这些稀释剂或赋形剂是生理上可忍受的，并与活性成分相容。例如，适宜的稀释剂和赋形剂为水、生理盐水、右旋糖、甘油等，及它们的混合物。此外，如果需要的话，组合物可以包含少量的助剂物质，如润湿剂或乳化剂，稳定剂或pH缓冲剂。本发明进一步提供了使用由所述结构所包括的隐藻菌素化合物抑制哺乳动物细胞增殖的方法，包括使这些细胞与其量足以抑制哺乳动物细胞增殖的隐藻菌素化合物进行接触。一种优选的方法是抑制过度增殖的哺乳动物细胞的增殖的方法。就本发明而言，“过度增殖的哺乳动物细胞”是指不受特征性生长限制如既定的细胞死亡(脱噬作用)的哺乳动物细胞。另一个优选的实施方案是哺乳动物细胞为人体细胞。本发明进一步提供了使哺乳动物细胞与至少一种隐藻菌素化合物和至少一种其它的抗肿瘤剂接触。补充的抗肿瘤剂的类型与前述的那些相同。本发明进一步提供了使用由所述结构所包括的隐藻菌素化合物抑制具有显性抗药性(包括具有多重显性抗药性)的过度增殖性细胞增殖的方法，该方法是使这些细胞与其量足以抑制哺乳动物细胞增殖的隐藻菌素化合物进行接触。一个优选的实施方案是哺乳动物细胞为人体细胞。本发明进一步提供了使哺乳动物细胞与至少一种隐藻菌素化合物和至少一种其它的抗肿瘤剂接触。补充的抗肿瘤剂的类型与前述的那些相同。本发明进一步提供了减轻由于过度增殖的哺乳动物细胞引起的病症如肿瘤的方法，该方法包括将有效量的如上提供的药物组合物给药于受治疗者，以抑制过度增殖的细胞的增殖。本文中“病症”是指任何由于哺乳动物细胞增殖而引起的疾病，所述细胞的生长不是正常的控制。这类细胞的增殖可能由于肿瘤引起，包括但不限于下述肿瘤乳腺肿瘤、小细胞肺癌、非小细胞肺癌、结肠直肠瘤、白血病、黑色素瘤、中枢神经系统(CNS)瘤、卵巢肿瘤、前列腺瘤、软组织或骨，头及颈的肉瘤、胃包括胰和食管、胃的肿瘤、骨髓瘤、膀胱肿瘤、肾肿瘤、神经内分泌包括甲状腺和淋巴肿瘤、非淋巴网状细胞瘤和淋巴网状细胞瘤。在本发明的另一个实施方案中，肿瘤细胞为人体细胞。本发明还提供了采用隐藻菌素结合其它治疗手段以及其它抗肿瘤剂减轻上述病症的方法。这些治疗方法及它们对不同肿瘤的适应性可见“CancerPrinciplesandPracticeofOncology，第4版，编者DeVita，V.，Hellman，S.，和Rosenberg.，S.，LippincottCo.(1993)”，该文献引入本文作参考。在本发明中，隐藻菌素化合物显示出有效在地破坏培养细胞中的微管结构。此外，与长春生物碱不同，隐藻菌素化合物是造成耐药的P-糖蛋白的不良底物。隐藻菌素1为蓝绿藻(蓝藻细菌)念珠藻属命名为GSV224的菌珠的主要细胞毒素，对小鼠的移植肿瘤具有极佳的活性。该环状二缩肽以前是从保藏号53789的念珠藻属菌珠ATCC分离出来，作为抗菌剂使用，其大体结构是以前测得的。现在，使用化学和光谱技术已建立了这种潜在重要的药物的相对及绝对立体化学。24个其它隐藻菌素化合物，即隐藻菌素2-7、16-19、21、23、24、26、28-31、40、43、45、49、50和54也从GSV224中分离出来，并测定了它们的结构及细胞毒性。在化学及药物上描述了若干衍生物及其降解产物。下列实施例用于说明本发明的一些优选的实施方案，但本发明并不限于此。实验部分在随即公开的实验中，除非有另外的指示，所有的重量皆表示为克(g)、毫克(mg)、微克(μg)、纳克(ng)、皮克(pg)、摩尔(mol)或毫摩尔(mnol)，所有的浓度皆表示为体积百分数(％)、摩尔(M)、毫摩尔(mM)、微摩尔(μM)、纳摩尔(nM)、皮摩尔(pM)或当量(N)，所有的体积皆表示为升(L)、毫升(mL)或微升(μL)，而长度测量是以毫米(mm)为单位。下列实施例用来说明本发明隐藻菌素化合物的分离和合成以及它们作为治疗剂的用途。在对1000种以上的蓝-绿藻(蓝细菌)提取物进行抗肿瘤活性筛选的过程中，发现念珠藻菌属GSV224的亲酯性提取物具有强烈的细胞毒性3，表现出对KB(一种人鼻咽癌细胞系)的最小抑制浓度(MICs)为0.24ng/mL，而对LoVo(一种人结肠直肠腺癌细胞系)为6ng/mL。更重要的是，该提取物在Corbett鉴定中显示出显著的肿瘤选择性细胞毒性4，5。对藻提取物进行生物鉴定监测下的反相色谱，得到主要是隐藻菌素1的馏分，这是一种早先由Merck研究人员从念珠藻菌属ATCC53789中分离出的潜在的杀真菌剂6，7，而且发现它对隐球菌属的菌株非常具有活性。隐藻菌素1是造成念珠藻菌属GSV224原藻提取物具有细胞毒性的最主要原因，而且其纯化合物的IC50值对KB和LoVo分别为3和5pg/mL。在Corbett鉴定中发现隐藻菌素1对肿瘤具有强烈的选择性，并且对药物敏感性和抗药性肿瘤细胞具有相同的细胞毒性。免疫荧光鉴定说明隐藻菌素1和靶细胞间的相互作用与长春花碱相似，但与后一药物不同的是作用过程时间较长且没有形成类晶体。在初步体内实验中，隐藻菌素1对移植到小鼠中的肿瘤显示出非常具有前景的活性。念珠藻菌属GSV224中存在许多少量的其它隐藻菌素化合物。通过1∶5二氯甲烷/乙腈提取藻并对提取物反相HPLC可以分离出其中的21种，只有这21种的量足以进行结构测定和体内抗肿瘤评价。用65∶35乙腈/水从反相闪式柱中洗脱得到的馏分中除了隐藻菌素1外，还有隐藻菌素2，3，4，16，17，18，19，21，23，24，26，28，29，30，31，40，43，45，49，50和54。当藻用甲醇提取并用甲醇/水进行反相色谱时发现的化合物仅有隐藻菌素2，3，4，5，6和7。用3∶1甲醇/水洗脱得到隐藻菌素2，3，4，5和6，而隐藻菌素7的发现是在较早期用1∶3甲醇/水洗脱的较少细胞毒性馏分中。无环隐藻菌素5，6和7似乎是在分离过程中通过降解隐藻菌素1产生的后生物。隐藻菌素3和5似乎与Merck研究人员从隐藻菌素1制备的杀真菌半合成化合物8，9一样。用锌-铜偶联剂或用四碘化二磷处理隐藻菌素1制备得到隐藻菌素38。隐藻菌素5由甲醇解隐藻菌素1制得9。实施例1结构测定新化合物，即隐藻菌素2、4、6、7、8、9、10、12、14、16、17、18、19、21、23、24、26、28、29、30、31、40、43、45、49、50和54以及先前所公开的化合物，利用本领域技术人员公知的方法以直截了当的方式进行其结构的测定。质谱数据符合其分子组成。可以从COSY、HMQC、HMBC和NOESY光谱获得的质子和碳NMR数据中汇编出这些缩肽型化合物的所有大体结构。通过气相色谱质谱分析证实每种化合物中存在各种羟基和氨基酸单元。结合使用化学降解技术和在隐藻菌素化合物合适衍生物上进行的特定分析技术来测定其完整结构，包括其绝对的立体化学结构。实施例2构效关系(SAR)为了探究隐藻菌素1最佳活性所需的结构特点，将本说明书描述的所有化合物进行评定，评价其对KB(人鼻咽癌)、LoVo(人结肠癌)和SKOV3(人卵巢癌)细胞系的细胞毒性。IC50值列于表1和2。经过对细胞毒性的比较，发现完整的大环内酯环、7，8-环氧-5-羟基-6-甲基-8-苯基-2-辛烯酸单元(见图1的单元A)中的环氧基和甲基以及双键、3-(3-氯-4-甲氧苯基)丙氨酸单元(单元B)中的氯和0-甲基、3-氨基-2-甲基丙酸单元(单元C)中的甲基以及闪白酸单元(单元D)中的异丁基是隐藻菌素1最佳细胞活性所必需的。隐藻菌素8的有效的细胞毒性最有可能由于具有掩蔽环氧化物作用的氯乙醇官能团。还使用Corbett测定法4(一种常用于抗真菌和抗细菌试验的盘扩散鉴定模型)评定出最具活性的化合物，评价它们对四种不同细胞型的选择细胞毒性，这四种细胞型即鼠白血病(L1210或P388)、鼠实体瘤(结肠腺癌38、胰管腺癌03、乳腺癌M16/M17)、人实体瘤(结肠CX-1，HCT8，H116；肺H125，乳房MX-1，MCF-7)和低恶性纤维细胞(LML)。示于表1的结果表明隐藻菌素1-5和8对实体瘤和白血病均无选择性，而对肿瘤细胞系包括耐药细胞如M17具有相同的活性。没有一种化合物对任何250区单位(即7.5mm)实体瘤细胞系的抑制区比白血病细胞系的抑制区大。但是，隐藻菌素1-5和8对所有肿瘤细胞系的抑制区(400区单位)明显比对纤维细胞LML的抑制区大。已诊断发现LML对临床上使用的细胞毒性剂比肿瘤细胞表现得更像普通细胞(见表1中对5-氟尿嘧啶、etoposide和紫杉酚的Corbett鉴定数据)。由于细胞毒性的差异＞250区单位，所以隐藻菌素1-5和8对肿瘤具有选择性。这些化合物由此成为体内试验的选用品。隐藻菌素1对植入小鼠中的鼠及人肿瘤具有广谱活性，包括耐药的肿瘤(表3)。在SCID小鼠试验中，它对五种早期阶段鼠肿瘤以及两种早期阶段人肿瘤的活性很显著，它的肿瘤负担T/C(处理动物的平均肿瘤负担/未处理动物的平均肿瘤负担)值低于10％，其中五种鼠肿瘤是结肠腺癌#38和#51、紫杉酚敏感性和紫杉酚抗性乳腺#16/C/RP和胰管腺癌#03，两种人肿瘤是MX-1乳腺和H125腺鳞状肺。T/C值小于42％被认为是NCI标准活性，T/C值小于10％则认为具有卓越活性和潜在的NCI标准临床活性4。两个实验都证明总的(肿瘤细胞)对数杀伤值为2.0。总对数杀伤值定义为T-C/3.2Td，其中T是处理组的肿瘤达到750mg的平均时间(按天计)，C是对照组肿瘤达到750mg的平均时间(按天计)，而Td是肿瘤体积增加一倍的时间。在药物处理5-20天的时间内，总对数杀伤值＞2.8，2.0-2.8，1.3-1.9，0.5-0.8以及＜0.5分别计分作++++、+++、++、+和-(无效)。+++至++++的活性值表现为临床活性，也是有效地部分抑制或全部抑制大部分小鼠移植实体瘤100-300mg大小的肿瘤块所必需的。隐藻菌素8也对植入的小鼠肿瘤具有广谱活性(表4)。它对所有确定日期试验的肿瘤都具显著的活性，它的肿瘤负担T/C值＜10％，但更重要的是其总对数杀伤值为+++至++++，并且有些治疗作用。在一个进行确定日期的实验中可以看到隐藻菌素35也具有良好的体内活性。在试验隐藻菌素1和8过程中观察到的致死毒性是由白细胞减少引起的，所有临床使用的抗肿瘤药物中都会引起白细胞减少。实施例3培养条件念珠藻菌属GSV224从密歇根州立大学(MichiganStateUniversity)MSU-DOE植物研究实验室的C.P.Wolk教授处获得，念珠藻菌属ATCC53789由AmericanTypeCμLtureCollection处购买。将1L烧瓶的藻培养物接种到20L含有无机培养基的高压灭菌玻璃坛中，称为改进的BG-113，用NaOH调整pH至7.0。用冷白荧光管的光线以200μmol光子/m/秒的入射强度不停地照射培养物(光合成活性辐射)，并且在24±1℃下以5L/min的速率通入含有0.5％CO2的空气混合物。一般在21天后通过过滤得到培养物。冻干的念珠藻菌属GSV224和念珠藻菌属ATCC53789的平均得率分别为0.61和0.3g/L培养物。实施例4分离方法A用2L的1∶5CH2Cl2/CH3CN提取冻干的念珠藻菌属GSV224(50g)48小时，并对提取物进行真空浓缩，得到暗绿色固体。将残余物(1g；KBMIC0.24ng/mL)上到包被ODS的硅胶柱(55g，7×5cm)上，并且用1∶3CH3CN/H2O(0.8L)、1∶1CH3CN/H2O(0.8L)、65∶35CH3CN/H2O(1.0L)、MeOH(0.8L)和CH2Cl2(0.5L)进行闪式色谱分离。将65∶35CH3CN/H2O洗脱的馏分(420mg；KBMIC14pg/mL)进行反相HPLC(EconosilC18，10μ，25cm×21.5cm，250nm下UV检测，CH3CN/H2O，流速6mL/min)，得到隐藻菌素1(tR49.3min，220mg)和大量杂质馏分。将EconosilC18柱在tR28.8min洗脱下来的馏分通过正相HPLC(Econosil硅胶5μ柱体，250×4.6mm，6∶4乙酸乙酯/己烷，3mL/min)进一步纯化，得到隐藻菌素16(3.0mg)。将EconosilC18柱在tR32.5min洗脱下来的馏分于Econosil硅胶柱上进行HPLC，使用55∶45乙酸乙酯/己烷以3mL/min的速率洗脱，得到隐藻菌素24(0.8mg)。将EconosilC18柱在tR35.5min洗脱下来的馏分于Econosil硅胶柱上进行两次HPLC，先使用1∶1乙酸乙酯/己烷以3mL/min的速率洗脱，再使用4∶6乙酸乙酯/二氯甲烷以2.5mL/min的速率洗脱，得到隐藻菌素23(1.2mg)和隐藻菌素43(0.1mg)。将EconosilC18柱在tR39.5min洗脱下来的馏分于Econosil硅胶柱上进行HPLC，用1∶1乙酸乙酯/己烷以3mL/min的速率洗脱，得到隐藻菌素2(6mg)和隐藻菌素21(14mg)以及在tR32.5min洗脱的隐藻菌素复合混合物。将这个从400g干藻中蓄积下来的最后部分的馏分，依次在半制备柱(partisilC18，250×9.4mm，10μ)上用35∶65水/乙腈和反相分析柱(Econosil，150×4.6mm，5μ)上用5∶4∶1水/乙腈/甲醇以1.3mL/min的速率进行色谱分离，得到隐藻菌素50(tR34.8min，0.4mg)和隐藻菌素40(tR38.8min，0.3mg)。将EconosilC18柱在tR44.5min洗脱下来的馏分于Econosil硅胶柱上进行HPLC，使用1∶1乙酸乙酯/己烷以3mL/min的速率洗脱，得到隐藻菌素17(0.3mg)。通过正相HPLC对EconosilC18柱在tR54.5min洗脱的馏分(为隐藻菌素1的一个肩峰)进行纯化，用1∶1乙酸乙酯/己烷进行洗脱得到隐藻菌素45(tR6.7min，0.1mg)、隐藻菌素26(tR8.9min，0.5mg)和隐藻菌素54(tR19.8min，＜0.1mg)。将EconosilC18柱洗脱的宽峰馏分(tR58-70min)在Econosil硅胶柱上进行HPLC，使用43∶57乙酸乙酯/己烷以2.5mL/min的速率洗脱，得到隐藻菌素4(tR19.6min，1.5mg)、隐藻菌素31(tR9.4min，0.8mg)、隐藻菌素19(tR25.8min，0.3mg)、隐藻菌素49(tR28min，0.1mg)、隐藻菌素28(tR29.0min，0.5mg)、隐藻菌素29(tR52.5min，2.0mg)和隐藻菌素30(tR49min，3.0mg)。经过反相HPLC(EconosilC18，10μ，250×10mm，3∶1甲醇/水)后，隐藻菌素29和30得到纯化。将EconosilC18柱在tR78.9min洗脱下来的馏分于Econosil硅胶柱上进行HPLC，得到隐藻菌素3(tR16.4min，3.0mg)。将EconosilC18柱在tR82.8min洗脱下来的馏分于Econosil硅胶柱上进行HPLC，使用45∶55乙酸乙酯/己烷以3mL/min的速率洗脱，得到隐藻菌素18(tR19.2，0.8mg)。方法B用700mL和400mL的MeOH两次提取冻干的念珠藻菌属GSV224(12.23g)，分别提取12小时和5小时(h)。合并提取物并且真空浓缩得到1.84g暗绿色固体，将其在水和CH2Cl2之间萃取。亲脂部分(0.65g；KBMIC0.24ng/mL)在包被ODS的硅胶柱(55g，7×5cm)上用1∶3MeOH/H2O(0.8L)、1∶1MeOH/H2O(0.8L)、3∶1MeOH/H2O(0.8L)、MeOH(0.8g)和CH2Cl2(0.5L)进行闪式色谱。对3∶1MeOH/H2O洗脱的馏分(22mg；KBMIC14pg/L)(该馏分是全部细胞毒性的主要因素)进行反相HPLC(EconosilC18，10μ，250×10mm，250nm下UV检测，流速3mL/min)，用1∶5MeOH/H2O作为洗脱剂，得到隐藻菌素7(tR7.6min，0.2mg)、隐藻菌素5(tR15.4min，2.3mg)、隐藻菌素2(tR16.0min，1.0mg)、1(tR19.0min，12.0mg)、隐藻菌素4(tR26.5min，1.2mg)和隐藻菌素3(tR30.2min，1.4g)。从其中一种培养物中，用1∶3MeOH/H2O在闪式柱上洗脱的馏分(8.1mg)显示较轻微的细胞毒性(KBMIC2μg/mL)。HPLC纯化之，用2∶3MeOH/H2O洗脱得到隐藻菌素G(7，tR6.0min，2.4mg)。实施例5隐藻菌素1-7的光谱数据光谱数据中，黑斜体字母指图1中的单元A-D。隐藻菌素1[α]D+33.8(MeOH，c1.83)；UVλmax(∈)208(42,400)，218(33,700)，228(23,800)，280(2,210)；CD[θ]202+15,900，[θ]206+64,900，[θ]214+26,900，[θ]224+46,300，[θ]237+10,500，IR(CHCl3)vmax3425，2963，1751，1719，1677，1502，1259cm-1，EIMSm/z(相对强度)654/656(20/9)，412/414(33/12)，280/282(31/12)，227(80)，195/197(92/44)，91(100)；高分辨EIMSm/z6542665(calee按C35H43CIN2O8，计算4.3mmu误差)，1HNMR(CDCl3)氨基或羟基酸单元δ(碳位，多重峰；JinHz)7，8-环氧-5-羟基-6-甲基-8-苯基-2-辛烯酸(A)5.74(2，dt；15.5和0.9).6.68(3，ddd；15.5，9.6和5.2)2.45(4，ddd；14.2，11.1和9.6)，2.55(4，brdd；14.2和5.2)，5.16(5，ddd；11.1，4.9和1.9)，1.80(6，m)，1.14(6-Me，d；7.1)，2.92(7，dd；7.5和2.0)，3.69(8，d；2.0)，7.25(10/14，m)，7.34-7.39(11/12/13，m)；闪白酸(D)4.83(2，dd；6.8和3.3)，1.70(3，m)，1.36(3，m)，1.70(4，m)，0.86(5，d；6.6)，0.85(4-Me，d；6.6)；3-氨基-2-甲基丙酸(C)2.71(2，m)，1.22(2-Me，d；7.1)，3.30(3，ddd；13.4，5.8和3.8)，3.48(3，ddd；13.4，6.3和5.8)，6.93(3-NH，brt；5.8)；3-氯-4-甲氧苯基丙氨酸(B)4.80(2，ddd；8.7，7.3和5.4)，5.61(2-NH，d；8.7)，3.03(3，dd；14.4和7.3)，3.13(3，dd；14.4and5.4)，7.21(5，d；2.1)，3.87(7-OCH3，s)，6.83(8，d；8.5)，7.07(9，dd；8.5和2.1)13CNMR(CDCl3)单元(碳位)A165.3(1)，125.3(2)，141.0(3)，36.7(4)，76.2(5)，40.6(6)，13.5(6-Me)，63.0(7)，59.0(8)，136.7(9)，125.6(10/14)，128.7(11/13)，128.5(12)；D170.7(1)，71.3(2)，39.4(3)，24.5(4)，22.9(5)，21.3(4-Me)；C175.6(1)，38.2(2)，14.1(2-Me)，41.1(3)；B170.9(1)，53.6(2)，35.0(3)，129.7(4)，131.0(5)，122.4(6)，154.0(7)，56.1(7-OCH3)，112.2(8)，128.4(9)隐藻菌素2[α]D+20.4(MeOH，c0.54)；UVλmax(∈)206(43,800)，218(37,500)，232(22,900)，278(2,410)；CD[θ]203+54,100，[θ]212+16,500，[θ]225+53,600，[θ]236-14,000.IR(CHCl3)vmax3423，3029，2961，1742，1724，1678，1512，1258cm-1.EIMSm/z(相对强度，排布)620(11，M+)，431(3)，378(8)，377(6)，311(11)，246(10)，244(8)，227(14)，195(17)，161(84，CH3O-C6H4-CH＝CH＝CO+)，121(79，CH3O-C6H4-CH2+)，91(100)；高分辨EIMSm/z620.3094(按C35H44N2O8，计算0.3mmu误差)；161.0605(按C10H9O2，计算-0.2mmu误差)；121.0658(按C8H9O，计算-0.4mmu误差)1HNMR(CDCl3)氨基或羟基酸单元δ(碳位，多重峰；JinHz)7，8-环氧-5-羟基-6-甲基-8-苯基-2-α辛烯酸id(A)5.71(2，dd；15.4和1.3)，6.70(3，ddd；15.4，10.2和5.0)，2.45(4，m)，2.55(4，m)，5.18(5，ddd；11.3，4.8和2.0)，1.79(6，m)，1.14(6-Me，d；7.0)，2.92(7，dd；7.7和2.0)，3.68(8，d；2.0)，7.24(10/14，m)，7.34-7.39(11/12/13，m)；闪白酸(D)4.82(2，dd；10.1和3.7)，1.70(3，m)，1.33(3，m)，1.70(4，m)，0.86(5，d，6.4)，0.84(4-Me，d；6.4)；3-氨基-2-甲基丙酸(C)2.68(2，m)，1.23(2-Me，d；7.3)，3.39(3-H2，m)，7.02(3-NH，brt；6.0)；O-邻甲基酪氨酸(B)4.79(2，ddd；8.1，7.0和5.7)，5.55(2-NH，d；8.1)，3.07(3，dd；14.5和7.0)，3.13(3，dd；14.5和5.7)，7.10(5/9，d；8，6)，6.81(6/8，d；8.6)，3.78(7-OCH3，s).13CNMR(CDCl3)单元δ(碳位)A165.1(1)，125.1(2)，141.1(3)，36.7(4)，76.0(5)，40.7(6)，13.6(6-Me)，63.0(7)，59.0(8)，136.7(9)，125.6(10/14)，128.7(11/13)，128.5(12)；D170.6(1)，71.3(2)，39.4(3)，24.5(4)，21.3(5)，22.9(4-Me)；C176.0(1)，38.1(2)，14.2(2-Me)，40.7(3)；B171.1(1)，53.9(2)，35.3(3)，131.0(4)，130.2(5/9)，114.1(6/8)，158.6(7)，55.2(7-OCH3).隐藻菌素3[α]D+20.3°(MeOH，c1.13)；UVλmax(∈)206(51,700)，218(31,200)，230(22,900)，246(18,800)，280(3,230)；CD[θ]205+50,000，[θ]212-390，[θ]218-47,200，[θ]233-100，[θ]251+33,400，[θ]271+4,310；IR(CHCl3)vmax417，2926，1742，1721，1676，1499，1336cm-1.EIMSm/z(相对强度)638/640(2/0.7，M+)，412/414(63/19)，280/282(15/5)，227(100)，195(63)，91(98)；highresolutionEIMSm/z638.2764(按forC35H43ClN2O7，-0.5mmu误差)，412.1516(按C20H27ClNO6，计算1.1mmu误差)，227.1293(按rC15H17NO，计算1.0mmu误差)1HNMR(CDCl3)氨基或羟基酸单元δ(碳位，多重峰；JinHz)5-羟基-6-甲基-8-苯基-2，7-辛二烯酸(A)5.77(2，d；15.5)，6.68(3，ddd；15.5，9.5和5.3)，2.37(4，m)，2.54(4，m)，5.01(5，ddd；11.4，6和1.5)，2.56(6，m)，1.14(6-Me，d；7.0)，6.01(7，dd；15.8和8.8)，6.41(8，d；15.8)，7.28-7.34(10/11/13/14，m)，7.23(12，m)；闪白酸acid(D)4.84(2，dd；10.1和3.6)，1.62(3，m)，1.36(3，m)，1.62(4，m)，0.77(5，d；6.5)，0.73(4-Me，d；6.3)；3-氨基-2-甲基丙酸(C)2.71(2，m)，1.22(2-Me，d；7.3)，3.28(3，dt；13.5和7.0)，3.50(3，ddd；13.5，4.9和4)，6.93(3-NH，brt；6.3)；3-氨-4-甲氧苯基丙氨酸(B)4.82(2，m)，5.64(2-NH，d；8.8)，3.05(3，dd；14.5和7.0)，3.13(3，dd；14.5和5.5)，7.22(5，d；2.2)，3.87(7-OCH3，s)，6.84(8，d；8.5)，7.08(9，dd；8.5和2.2).13CNMR(CDCl3)单元δ(碳位)A165.4(1)，125.2(2)，141.4(3)，36.5(4)，77.1(5)，42.3(6)，17.3(6-Me)，130.1(7)，130.0(8)，136.7(9)，126.1(10/14)，128.6(11/13)，128.4(12)；D170.1(1)，71.6(2)，39.5(3)，24.5(4)，21.2(5)，22.7(4-Me)；C175.6(1)，38.3(2)，14.0(2-Me)，41.2(3)；B170.9(1)，53.5(2)，35.1(3)，129.8(4)，131.0(5)，122.4(6)，154.0(7)，56.1(7-OCH3)，112.2(8)，127.6(9).隐藻菌素4[α]D+36.7°(MeOH，c1.93)；UV)λmax(∈)206(41,800)，228(25,000)，240(21,200)，248(22,500)，280(3,000)，290(1,230)；CD[θ]205+63,900，[θ]211+3,040，[θ]218-71,900，[θ]229-11,700，[θ]234-130，[θ]252+47,500，[θ]270+5,400.IR(CHCl3)vmax3410，2962，2917，1741，1718，1678，1511，1251cm-1.EIMSm/z(相对强度)604(2，M+)，378(74)，246(11)，227(46)，161(100)，91(96)；hig高分辨ionEIMSm/z604.3127(按C35H44N2O7，计算2.2mmu误差)，378.1910(按rC20H28NO8，计算0.7mmu误差)，227.1293(按C15H17NO，计算1.7mmu误差)，161.0605(按C10H9O2，计算0.2mmu误差)1HNMR(CDCl3)am氨基或羟基酸单元δ(碳位多重峰；JinHz)5-羟基-6-甲基-8-苯基-2，7-辛二烯酸(A)5.74(2，dd；15.3和1.2)，6.71(3，ddd；15.3，10.3和5.0)，2.37(4，m)，2.53(4，m)，5.03(5，ddd；11.2，6.4和2.0)，2.55(6，m)，1.13(6-Me，d；6.8)，6.01(7，dd；15.8和8.8)，6.40(8，d；15.8)，7.28-7.37(10/11/13/14，m)，7.22(12，m)；闪白酸(D)4.84(2，dd；10.1和3.6)，1.65(3.m)，1.34(3，m)，1.65(4，m)，0.75(5，d；6.5)，0.72(4-Me，d；6.3)；3-氨基-2-甲基丙碳ionicacid(C)2.69(2，m)，1.22(2-Me，d；7.5)，3.39(3-H2，m)，7.03(3-NH，brt；6.0)；O-邻甲基酪氨酸(B)4.79(2，m)，5.61(2-NH，d；7.8)，3.08(3，dd；14.5and7.0)，3.13(3，dd；14.5和5.3)，7.11(5/9，d；8.8)，6.81(6/8，d；8.8)，3.78(7-OCH3，s).13CNMR(CDCl3)单元δ(碳位)A165.3(1)，125.1(2)，141.5(3)，36.5(4)，77.1(5)，42.3(6)，17.3(6-Me)，130.1(7)，131.8(8)，136.7(9)，126.2(10/14)，128.7(11/13)，127.6(12)；D170.8(1)，71.6(2)，39.5(3)，24.5(4)，21.2(5)，22.7(4-Me)；C175.9(1)，38.2(2)，14.2(2-Me)，40.9(3)；B171.2(1)，53.8(2)，35.3(3)，131.0(4)，130.2(5/9)，114.1(6/8)，158.6(7)，55.2(7-OCH3).隐藻菌素5[α]D+36.0°(MeOH，c0.55)；UVλmax(∈)206(45,600)，218(37,700)，280(3,390)，286(3,480)，325(2,080)；CD[θ]203+7,710，[θ]206+29,000，[θ]210+21,400，[θ]222+59,800，[θ]234+12,800，[θ]241+13,700.IR(CHCl3)vmax3426，2958，1728，1672，1502，1259cm-1.EIMSm/z(相对强度)686/688(0.1510.05)，655/657(1/0.3)，654/656(1.5/0.5)，311/313(75/27)，195(66)，155(54)121(51)，91(100)；高分辨resolutionEIMSm/z686.2983(按C36H47CIN2O9，计算-1.3mm误差).1HNMR(CDCl3)氨基或羟基酸单位δ(碳位，多重峰；JinHz)7，8-环氧-5-羟基-6-甲基-8-苯基-2-辛烯酸(A)5.87(2，d；15.3)，6.72(3，dt；15.3和6.8)，2.60(4，m)，2.52(4，ddd；15.2，7.8，和6.8)，5.11(5，ddd；12.3，7.8，和7.1)，1.87(6，m)，1.12(6-Me，d；7.1)，2.91(7，dd；7.3和2.1)，3.70(8，d；2.1)，7.24(10/14，brd；7.4)，7.29-7.36(11/12/13，m)；闪白酸(D)4.09(2，m)，2.86(2-OH，brd，6.1)，1.83(3，m)，1.42(3，m)，1.86(4，m)，0.90(5，d；6.6)，0.87(4-Me，d；6.8)；3-氨基-2-甲基丙酸(C)3.64(1-OCH3，s)，2.60(2，m)，1.07(2-Me，d；7.3)，3.27(3，ddd；13.5，8.0和5.5)，3.39(3，m)，6.32(3-NH，t；5.4)；3-氯-4-甲氧苯基丙氨酸(B)4.59(2，dt；6和7.5)，6.30(2-NH，d；7.5)，2.95(3，dd；13.6and7.5)，3.0(3，dd；13.6和6.0)，7.2(5，d；2.1)，3.86(7-OCH3，s)，6.84(8，d；8.5)，7.05(9，dd，8.5；2.1).13CNMR(CDCl3)单元δ(碳位)A164.8(1)，126.5(2)，139.2(3)，34.4(4)，75.5(5)，39.2(6)，12.9(6-Me)，63.3(7)，58.7(8)，136.8(9)，125.7(10/14)，128.6(11/13)，128.4(12)；D175.1(1)，69.2(2)，43.2(3)，24.3(4)，21.2(5)，23.2(4-Me)；C175.4(1)，51.9(1-OMe)，39.1(2)，14.7(2-Me)，41.6(3)；B170.6(1)，54.6(2)，37.4(3)，129.5(4)，131.0(5)，122.4(6)，154.1(7)，56.1(7-OMe)，112.2(8)，128.4(9).隐藻菌素6D+17.1°(MeOH，c1.1)；UVλmax(∈)206(40,000)，218(30,100)，228(21,400)，282(2,430)；CD[θ]203+37,700，[θ]210-5,430，[θ]213-1,260，[θ]221+24,100，[θ]232+8,480，[θ]240+13,400，[θ]254+790.IR(CHCl3)vmax3425，3006，2956，1726，1672，1641，1502，1462，1259cm-1.FABMS(硫甘油)m/z，(相对强度)573/575(13/6)[M-H2O]+，217(26)，91(100).1HNMR(CDCl3)氨基或羟基酸单元δ(碳位，多重峰；IinHz)5，7，8-三羟基-6-甲基-8苯基-2-辛烯酸(A)5.92(2，dt；15.0和1.5)，6.94(3，dt；15和7.5)，2.51(4，m)，2.64(4，m)，3.97(5，ddd；9.3，6.5和4.5)，2.03(6，m)，1.10(6-Me，d；6.5)，3.70(7，dd；9.0和7.5)，4.64(8，d7.5)，7.33-7.39(10/11/13/14，m)，7.28(12，tt；6.5和2.0)；3-氯-4-甲氧苯基丙氨酸(B)4.60(2，td；8.0和6.0)，6.09(2-NH，brd；8.0)，2.96(3，dd；13.8和8.0)，3.02(3，dd；13.8和6.0)，7.22(5.d；2.0)，3.86(7-OCH3，s)，6.84(8，d；8.5)，7.07(9，dd；8.5和2.0)3-氨基-2-甲基丙酸(C)3.63(1-OCH3，s)，2.58(2，m)，1.07(2-Me，d；7.0)，3.24(3，ddd；13.8，8和6.5)，3.41(3，ddd；13.8，6.5和4.8)，6.21(3-NH，brt；6.5).13CNMR(CDCl3)单元δ(碳位)A165.2(1)，125.6(2)，141.3(3)，36.9(4)，82.5(5)，46.3(6)，14.3(6-Me)，85.1(7)，84.8(8)，140.9(9)，125.8(10/14)，128.6(11/13)，127.8(12)；B170.6(1)，54.5(2)，37.3(3)，129.6(4)，131.0(5)，122.5(6)，154.1(7)，56.1(7-OCH3)，112.2(8)，128.5(9)C52.0(1-OCH3)，175.4(1)，39.2(2)，14.7(2-Me)，41.6(3).隐藻菌素7D-51.9°(MeOH，c0.89)；UVλmax(∈)206(23,400)，220(14,900)，282(1,670)；CD[θ]202+35,400，[θ]206-1,730，[θ]211-19,200，[θ]220-15,800，[θ]232+29,000，[θ]263+2,040.IR(CHCl3)vmax3426，2946，1732，1675，1501，1258cm-1.EIMSm/z(相对强度)455/457(1/0.3，[M-2H2O]+)，105(100)，77(98)；FABMSm/z(magicbulletmatrix)496/498[M-H2O+Na]+，(硫甘油基质)474/476[M-H2O1+H]+.1HNMR(CD3OD)；氨基或羟基酸单元α(碳位，多重峰；JinHz)5，7，8-三羟基-6-甲基l-8-苯基l-2-辛烯酸(A)6.06(2，ddd；15.5，1.3和1.0)，6.80(3，dt；15.5，和7.5)，2.49(4，m)，2.59(4，m)，3.92(5，ddd；9.5，6.3和4.7)，1.95(6，m)，1.08(6-Me，d；6.7)，3.59(7，dd；9.0和7.8)，4.56(8，d；7.8)，7.37(10/14，brd；7.3)，7.31(11/13，brt；7.3)，7.24(12，tt；7.3和1.5)；3-氨-4-甲氧苯基丙氨酸(B)4.52(2，dd；6.9和5.0)，2.93(3，dd；13.8和6.9)，3.15(3，dd；13.8和5.0)，7.20(5，d；2.2)，3.78(7-OCH3，s)，6.88(8，d；8.4)，7.08(9，dd；8.4和2.2).13CNMR(CD3OD)单元δ(碳位)A167.4(1)，127.6(2)，140.9(3)，37.9(4)，84.0(5)，47.6(6)，14.4(6-Me)，86.0(7)，85.8(8)，142.9(9)，127.1(10/14)，129.3(11/13)，128.5(12)；B177.6(1)，57.3(2)，38.2(3)，132.8(4)，132.1(5)，122.9(6)，155.0(7)，56.5(7-OCH3)，113.2(8)，130.1(9).隐藻菌素16[α]D+41.3°(MeOH，c5.2)；UVλmax(∈)242(4963)，280(2430)，286(2212)；IR(净相)vmax3402，3270，2960，1748，1724，1676，1514，1466，1343，1239，1177cm-1；EIMSm/z(相对强度y)640/642(66/27)，398/400(47/16)，265(55)，227(93)，181(100)；hig高分辨itionEIMSm/z640.25676(calcd按C34H41ClN2O8，计算-1.6mmu误差)1HNMR(CDCl3)am氨基或羟基酸单元δ(碳位ition，m多重峰；JinHz)7，8-环氧-5-羟基y-6-甲基-8-苯基-2-辛烯酸(A)5.74(2，d；16)，6.67(3，ddd；15.3，9.7and5.5)，2.45(4，dt；14.3and10.4)，2.55(4，brdd；14.3和5.3)，5.15(5，ddd；11.2，4.8和1.8)，1.8(6，m)，1.14(6-Me，d；7.0)，2.92(7，dd；7.5和2.0)，3.69(8，d；2.0)，7.24-7.26(10/14，m)，7.33-7.39(11/12/13，m)；3-氯-4-羟苯基丙氨酸(B)4.8(2，m)，5.64(2-NH，d；8.8)，3.03(3，dd；14.5和7.0)，3.11(3，dd；14.4和5.6)，7.17(5，d；2.2)，5.61(7-OH，s)，6.91(8，d；8.3)，7.0(9，dd；8.3和2.2)；3-氨基-2-甲基丙酸(C)2.71(2，m)，1.22(2-Me，d；7.3)，3.28(3，dt；13.6和6.8)，3.49(3，ddd；13.6，5和4.1)，6.92(3-NH，brt；6.1)；闪白酸(D)4.83(2，dd；10.1和3.3)，1.36(3，m)，1.67-1.75(3，m)，1.67-1.75(4，m)，0.85(5，d；7.5)，0.86(4-Me，d；6.8).13CNMR(CDCl3)单元δ(碳位)A165.3(1)，125.3(2)，141.0(3)，36.7(4)，76.2(5)，40.6(6)，13.5(6-Me)，63.0(7)，59.0(8)，136.8(9)，125.6(10/14)，128.7(11/13)，128.6(12)；B170.9(1)，53.6(2)，35.1(3)，129.9(4)，129.6(5)，120.0(6)，150.4(7)，116.4(8)，129.2(9)；C175.6(1)，38.3(2)，14.1(2-Me)，41.1(3)；D170.8(1)，71.3(2)，39.4(3)，24.6(4)，21.3(5)，22.9(4-Me).隐藻菌素17[α]D+27.8°(CHCl3c.0.37)；UVλmax(∈)248(14740)，268(8100)，278(3400)，284(2840)；IR(净相)vmax3412，2958，1750，1723，1668，1504，1463，1290，1177，751cm-1；EIMSm/z(相对强度)624/626(10/3)，398/400(95/35)，284(100)，149(95)；高分辨EIMSm/z624.26161(按C34H41ClN2O7，计算-1.4mmu误差)1HNMR(CDCl3)氨基或羟基酸单元δ(碳位，多重峰；JinHz)5-羟基-6-甲基-8-苯基-2，7-辛二烯酸acid(A)5.77(2，d；15.4)，6.67(3，ddd；15.4，9.5，和5.3)，2.37(4，m)，4.99(5，ddd；11.2，6.3，和1.6)，2.54(6，m)，1.14(6-Me，d；6.7)，6.01(7，dd；15.7.和8.7)，6.41(8，d；15.9)，7.28-7.34(10/11/13/14，m)，7.23(12，m)；3-氯-4-羟基苯丙氨酸(B)4.82(2，m)，5.63(2-NH，d；8.7)，3.12(3，dd；14.7，and5.6)，3.03(3’，dd；14.7，and7.1)，7.18(5，d；2.0)，5.47(7-OH，brs)，6.91(8，d；8.3)，7.02(9，dd；8.3，和2.0)；3-氨基-2-甲基丙酸(C)2.71(2，m)，1.21(2-Me，d’6.9)，3.25(3，m)，3.52(3’，m)，6.89(3-NH，brt；6.1)；闪白酸(D)4.84(2，dd；9.6，和3.1)，1.62(3，m)，1.36(3’，m)，1.62(4，m)，0.77(5，d’6.5)，0.73(4-Me，d；6.5)；13CNMR(CDCl3)单元δ(碳位)A165.4(1)，125.3(2)，141.3(3)，36.5(4)，77.1(5)，42.3(6)，17.3(6-Me)，130.0(7)，129.9(8)，136.7(9)，126.2(10/14)，128.6(11/13)，127.6(12)；B170.9(1)，53.5(2)，35.1(3)，129.6(4)，131.9(5)，126.2(6)，150.3(7)，116.3(8)，127.6(9)；C175.9(1)，38.4(2)，13.9(2-Me)，41.3(3)；D170.9(1)，71.6(2)，39.5(3)，24.5(4)，21.2(5)，22.7(4-Me).隐藻菌素18[α]D+54.9°(MeOH，c0.93)；UVλmax(∈)250(20518)，284(3857)；IR(净相)vmax3411，3271，2966，1746，1728，1668，1505，14631258，1178cm-1；EIMSm/z(相对强度)638/640(4.5/1.1)，412/414(59/19)，280(17)，227(100)；高分辨lutionEIMSm/z638.272934(按C35H43ClN2O7，计算2.9mmu误差)1HNMR(CDCl3)氨基或羟基酸单元δ(碳位，多重峰；JinHz)5-羟基-6-甲基-8-苯基-2，7-辛二烯酸(A)5.76(2，d；15.5)，6.65(3，ddd；15.4，9.2和6.2)，2.38-2.47(4，m)，5.08(5，ddd；10.6，4.9和2.2)，2.58(6，m)，1.15(6-Me，d；6.8)，6.07(7，dd；15.9和8.5)，6.43(8，d；15.9)，721-7.35(10/11/12/13/14，m)；3-氯ro-4-甲氧基-苯丙氨酸(B)4.83(2，m)，3.05(3，dd；14.5和7.1)，5.65(2-NH，d；8.7)，3.14(3，dd；14.4和5.5)，7.21(5，d；2.4)，3.86(7-OCH3，s)，6.83(8，d；8.3)，7.08(9，dd；8.3和2.2)；3-氨基-2-甲基丙酸nicacid(C)2.73(2，m)，1.23(2-Me，d；7.2)，3.23(3，dt；13.5和6.8)，3.56(3，ddd；13.5，5.7和4.0)，6.85(3-NH，dd；7.1和6.2)；-闪白酸(D)4.8(2，d；4.6)，1.86-1.89(3，m)，0.94(3-Me，d；7.0)，1.20-1.26(4，m)，1.39-1.44(4，m)，0.77(5，d；7.4).13CNMR(CDCl3)单元δ(碳位)A165.5(1)，125.2(2)，141.5(3)，36.4(4)，77.7(5)，41.9(6)，17.1(6-Me)，129.8(7)，131.9(8)，136.8(9)，128.6(10/14)，126.2(11/13)，127.6(12)；B170.0(1)，53.5(2)，35.1(3)，129.9(4)，131.1(5)，122.4(6)，153.9(7)，56.1(7-OCH3)，112.2(8)，128.5(9)；C175.3(1)，38.6(2)，14.0(2-Me)，41.4(3)；D169.5(1)，76.6(2)，36.2(3)，15.5(3-Me)，24.2(4)，14.0(5).隐藻菌素19D+62.6°(MeOH，c0.67)；UV(MeOH)λmax(∈)204(44900)，230(17000)，248(15600)，280(2500)；IR(净相)vmax3413，3272，2966，1745，1726，1672，1504，1258，1199，1178，1066，692cm-1；EIMSm/z(相对强度)624/626(3.0/1.4)，398/400(58/21)，280/282(15/5)，227(100)，195/197(57/22)；高分辨EIMSm/z624.2585(按C34H41ClN2O7，计算1.8mmu误差)1H-NMR(CDCD3)氨基或羟基酸单元δ(碳位tion，mu多重峰；JinHz)5-羟基-6-甲基-8-苯基-2，7-辛二烯酸(A)5.76(2，d；15.2)6.64(3，ddd；15.4，9.1和6.2)，2.38(4，m)，2.47(4，m)，5.04(5，ddd；7.1，5.1和1.8)，2.57(6，m)，1.15(6-Me，d；6.9)，6.05(7，dd；15.8和8.5)，6.43(8，d；15.8)，7.29-7.35(10/11/13/14，m)，7.23(12，m)；3-氯-4-甲氧苯基丙氨酸(B)4.84(2，m)，5.67(2-NH，d；8.9)，3.04(3，dd；14.3和7.1)，3.14(3，dd；14.3和5.3)，7.22(5，d；2.0)，3.86(7-OCH3，s)，6.83(8，d；8.2)，7.08(9，dd；8.2和2.0)；3-氟基-2-甲基丙酸(C)2.75(2，m)，1.23(2-Me，d；7.1)，3.19(3，m)，3.59(3，m)，6.80(3-NH，brt；6.7)；2-羟基异戊酸(D)4.73(2，d；4.2)，2.09(3，m)，0.84(4，d；6.9)，0.95(3-Me，d；6.9)13CNMR(CDCl3)单元δ(碳位)A165.5(1)，125.3(2)，141.3(3)，36.3(4)，77.7(5)，42.0(6)，17.1(6-Me)，129.9(7)，131.9(8)，136.8(9)，126.1(10/14)，128.6(11/13)，127.6(12)；B171.0(1)，53.4(2)，35.1(3)，130.0(4)，131.1(5)，122.4(6)，153.9(7)，56.1(7-OMe)，112.2(8)，128.5(9)；C175.1(1)，38.7(2)，13.9(2-Me)，41.5(3)，D169.6(1)，76.9(2)，29.8(3)，19.0(4)，16.7(3-Me).隐藻菌素21[α]D+40.2°(CHCl3c0.72)；UVλmax(∈)240(6700)，280(2400)，288(2100)；IR(净相)vmax3403，3279，2957，1731，1673，1503，1464，1409，1372，1258，1174，1065，1023，889cm-1；EIMSm/z(相对强度nsity)640/642(10/4)，612(5)，478(15)，398(40)，266(33)，227(76)，195(95，155(100)，127(90)；高分辨EIMSm/z640.2550(按C34H41ClN2O8，计算0.2mmu误差)；1HNMR(CDCl3)氨基或羟基酸单元δ碳位，多重峰；JinHz)7，8-环氧-5-羟基-6-甲基-8-苯基辛酸(A)5.73(2，d；15.4)，6.68(3，ddd；15.0，9.9and4.9)，2.45(4，m)，2.56(4，m)，5.19(5，ddd；11.2，5.1和1.5)，1.80(6，m)，1.14(6-Me，d；7.1)，2.92(7，dd；7.5和2.0)，3.68(8，d；1.8)，7.25(10/14，m)，7.33-7.38(11/12/13，m)；3-氯ro-4-甲氧苯丙氨酸(B)4.74(2，ddd；8.2，6.8和6.2)，5.68(2-NH，d；8.6)，2.98(3，dd；14.3和7.7)，3.14(3，dd；14.3和5.6)，7.21(5，d；2.0)，3.86(7-OMe，s)，6.83(8，d；8.4)，7.07(9，dd；8.4和2.0)；3-氨基丙酸(C)2.56(2，m)，3.51(3，m)，3.45(3，m)，6.90(3-NH，brt；5.8)；闪白酸(D)4.89(2，dd；10.0和3.3)，1.67(3，m)，1.31(3，m)，1.67(4，m)，0.84(5，d；6.4)，0.83(4-Me，d；6.4)；13CNMR(CDCl3)单元δ(碳位)A165.5(1)，125.3(2)，141.0(3)，36.7(4)，75.9(5)，40.6(6)，13.5(6-Me)，63.0(7)，59.0(8)，136.7(9)，125.6(10/14)，128.7(11/13)，128.5(12)；B170.7(1)，53.9(2)，35.0(3)，129.8(4)，130.9(5)，122.4(6)，153.9(7)，56.1(7-OMe)，112.2(8)，128.3(9)；C172.6(1)，32.4(2)，34.4(3)，D170.5(1)，71.2(2)，39.5(3)，24.4(4)，22.8(5)，21.2(4-Me).隐藻菌素23[α]D+47°(MeOH，c1.55)；UVλmax(∈)240(4571)，282(2174)，290(2177)；IR(净相)vmax3284，2960，1747，1724，1653，1540，1490，1339，1272，1174cm-1；EIMSm/z(相对强度)674/675/678(47/35/8)，432/434/436(11/5/2)，299/301/303(39/30/7)，227(64)，215/217/219(31/20/8)，141(100)；高分辨EIMSm/z674.21643(按C34H4Cl2N2O8，计算-0.3mmu误差)；1HNMR(CDCl3)氨基或羟基酸单元δ(碳位position，多重峰；JinHz)7，8-环氧-5-羟基-6-甲基-8-苯基-2-辛烯酸(A)5.77(2，d；15.4)，6.65(3，ddd；15.4，9.3和6.0)，2.47(4，dt；14.2and10.2)，2.55(4，brdd；14.2和5.6)，5.13(5，ddd；11.0，4.6和1.6)，1.81(6，m)，1.15(6-Me，d；6.9)，2.93(7，dd；7.6和2.0)，3.7(8，d；2.0)，7.22-7.26(10/14，m)，7.32-7.39(11/12/13，m)；3，5-二氯-4-羟基苯丙氨酸(B)4.81(2，m)，5.69(2-NH，d；8.6)，3.11(3，dd；14.5和5.6)，3.50(3，dd；14.3和7.0)，7.13(5/9，s)，5.78(7-OH，s)；3-氨基-2-甲基丙酸(C)2.73(2，m)，1.22(2-Me，d；7.1)，3.19(3，dt；13.4和6.9)，3.58(3，ddd；13.6，5.8和4.1)，6.82(3-NH，brt；5.9)；闪白酸(D)4.84(2，dd；9.9和3.2)，1.38(3，m)，1.68-1.75(3，m)，1.68-1.75(4，m)，0.86(4-Me，d；6.7)，0.87(5，d；6.7).13CNMR(CDCl3)单元δ(碳位)A165.4(1)，125.4(2)，140.9(3)，36.7(4)，76.3(5)，40.6(6)，13.5(6-Me)，63.0(7)，58.9(8)，136.7(9)，125.6(10/14)，128.7(11/13)，128.6(12)；B170.7(1)，53.3(2)，35.0(3)，130.3(4)，129.0(5/9)，121.0(6/8)，146.7(7)；C175.3(1)，38.4(2)，13.9(2-Me)，41.5(3)；D170.8(1)，71.3(2)，39.4(3)，24.6(4)，21.3(4-Me)，22.9(5).隐藻菌素24[α]D+48.8°(CHCl3，c0.63)；UVλmax(∈)228(19006)，242(8249)，274(2351)；IR净相)vmax3400，3284，2959，1732，1678，1652，1514，1248，1178cm-1；EIMSm/z(相对强度，assig排布)606(2，M+)，364(7)，161(55，CH3O-C6H4-CH＝CH＝CO+)，121(100，CH3O-C6H4-CH2+)，91(68)；高分辨EIMSm/z606.2954(按C34H42N2O8，计算-1.3mmu误差)；1HNMR(CDCl3)氨基或羟基酸单元δ(碳位，多重峰；JinHz)7，8-环氧-5-羟基-6-甲基-8-苯基-2-辛烯酸(A)5.70(2，dd；15.2和1.3)，6.70(3，ddd；15.2，10.3和4.7)，2.43(4，dt；14.3和10.9)，2.56(4，m)，5.20(5，ddd；11.3，5.1和2.0)，1.79(6，m)，1.14(6-Me，d；7.0)，2.92(7，dd；7.5和2.0)，3.68(8，d；2.0)，7.23-7.38(10/11/12/13/14，m)；O-邻甲基酪按酸(B)4.73(2，m)，5.58(2-NH，d；8.3)，3.03(3，dd；14.5和7.5)，3.14(3，dd；14.5and5.7)，7.11(5/9，d；8.6)，6.81(6/8，d，8.6)，3.78(7-OMe，s)；3-氨基丙酸acid(C)2.55(2-H2，m)，3.42(3，m)，3.53(3，m)，6.97(3-NH，brt；5.7)；闪白酸(D)4.89(2，dd；9.9和3.5)，1.29(3，m)，1.62-1.70(3/4，m)，0.83(5，d；5.9)，0.84(4-Me，d；6.1)；13CNMR(CDCl3)单元δ(碳位)A165.4(1)，125.3(2)，141.0(3)，36.7(4)，75.9(5)，40.6(6)，13.4(6-Me)，63.0(7)，59.0(8)，136.7(9)，125.6(10/14)，128.7(11/13)，128.5(12)；B170.7or170.6(1)，54.1(2)，35.2(3)，128.5(4)，130.2(5/9)，114.1(6/8)，158.6(7)，55.2(7-OMe)；C172.8(1)，32.5(2)，34.2(3)；D170.6or170.7(1)，71.2(2)，39.5(3)，24.4(4)，21.3(5)，22.8(4-Me).隐藻菌素26[α]D+28.2°(CHCl3，c1.31)；UVλmax(∈)254(14615)，284(2949)；IR(净相)vmax3299，2960，1732，1644，1504，1258，1209cm-1；EIMSm/z(相对强度)656/658(0.5/0.1，M+)，638/640(1.7/1.0)，525/527(3.7/1.8)，412/414(10/4)，280/282(12/11)，227(20)，195(48)，131(68)；高分辨EIMSm/z656.2836(按C35H45ClN2O8，计算2.8mmu误差)，638.2712(按forC35H43C1N2O7，计算4.7mmu误差)；1HNMR(CDCl3)氨基甲基丙酸单元δ(碳位，多重峰；JinHz)3，5-二羟-6-甲基-8-苯基-7-辛烯酸(A)2.46(2，dd；14.8和7.8)，2.58(2，dd；14.8和3.0)，5.46(3，m)，1.86-1.90(4-H2，m)，3.61(5，m)，2.37(6，m)，1.14(6-Me，d；6.8)，6.06(7，dd；16和8.7)，6.47(8，d；16)，7.37(10/14，brd；7.9)，7.32(11/13，brt；7.6)，7.22-7.28(12，m)；3-氯-4-甲氧苯丙氨酸(B)4.73(2，brdt；6.4and8.1)，6.14(2-NH，d；8.6)，2.84(3，dd；14.4和8)，3.18(3，dd；14.4和6.3)，7.21(5，d；2.2)，3.85(7-OMe，s)，6.82(8，d；8.6)，7.08(9，dd；8.6和2.2)；3-氯基-2-甲基丙酸onicacid(C)2.87(2，m)，1.19(2-Me，d；7.0)，3.01(3，ddd；13.4，10.6和4.9)，3.73(3，ddd；13.4，8.2和4.7)，6.72(3-NH，brdd；7.3和5.2)；闪白酸d(D)4.95(2，dd；9.7和4.2)，1.62-1.72(3，m)，1.79-1.84(3，m)，1.62-1.72(4，m)，0.90(4-Me，d；6.4)，0.95(5，d；6.4).13CNMR(CDCl3)单元δ(碳位)A170.0(1)，41.5(2)，71.4(3)，37.3(4)，71.9or71.8(5)，43.6(6)，16.6(6-Me)，130.8(7)，132.5(8)，136.8(9)，126.2(10/14)，128.6(11/13)，127.6(12)；B170.9(1)，53.2(2)，34.7(3)，130.3(4)，131.1(5)，122.2(6)，153.8(7)，56.1(7-OMe)，112.2(8)，128.5(9)；C174.3(1)，40.1(2)，14.4(2-Me)，42.5(3)；D170.7(1)，71.8or71.9(2)，38.9(3)，24.6(4)，21.6(4-Me)，22.9(5).隐藻菌素28D+65.6°(MeOH.c0.93)；UV(MeOH)λmax(∈)204(48000)，230(19300)，248(18700)，280(3400)；IR(净相)vmax3413，3270，2958，1745，1726，1665，1504，1258，1197，1175，1066，694cm-1；EIMSm/z(相对强度)624/626(3.0/1.3)，412/414(70/24)，280/282(13/6)，213(100)，195/197(86/40)；高分辨EIMSm/z624.2626(按C34H41ClN2O7，计算-2.4mmu误差)；1HNMR(CDCl3)氨基或羟基酸单元δ(碳位，多重峰；JinHz)5-羟基-8-苯基2，7-苯二烯酸(A)5.78(2，d；15.6)，6.71(3，ddd；15.6，9.9和5.4)，2.40(4，m)，2.53(4，m)，5.17(5，m)，2.53(6-H2，brt；6.7)，6.07(7，dt；15.8和7.4)，6.44(8，d；15.8)，7.27-7.38(10/11/13/14，m)，7.22(12，m)；3-氯-4-甲氧苯丙氨酸(B)4.82(2，m)，5.72(2-NH，d；8.5)，3.04(3，dd；14.5和7.2)，3.14(3，dd；14.5和5.4)，7.22(5，d；2.0)，3.87(7-OMe，s)，6.84(8，d；8.5)，7.08(9，dd；8.5和2.0)；3-氨基-2-甲基丙酸(C)2.72(2，m)，1.21(2-Me，d；7.2)，3.29(3，dt；13.5和7.0)，3.49(3，ddd；13.5，4.9和3.8)，6.97(3-NH，brt；5.6)；闪白酸(D)4.82(2，m)，1.40(3，m)，1.62(3，m)，1.62(4，m).0.76(4-Me，d；6.3)，0.74(5，d；6.3)；13CNMR(CDCl3)单元δ(碳位)A165.4(1)，125.2(2)，141.2(3)，38.5(4)，73.5(5)，38.6(6)，124.1(7)，133.8(8)，136.7(9)，126.1(10/14)，128.6(11/13)，127.6(12)；B170.9(1)，53.6(2)，35.1(3)，129.8(4)，131.0(5)，122.4(6)，154.0(7)，56.1(7-OMe)，112.3(8)，128.4(9)；C175.6(1)，38.3(2)，14.0(2-Me)，41.2(3)，D170.9(1)，71.6(2)，39.6(3)，24.5(4)，21.5(4-Me)，22.6(5).隐藻菌素29[α]D+22.2°(CHCl3，c1.13)；UVλmax(∈)250(17000)，284(3300)；IR(净相)vmax3415，3272，2960，1744，1734，1674，1504，1259，1197，1174，1067，694cm-1；EIMSm/z(相对强度)624/626(2.6/1.1)，398/400(44/15)，227(100)，195/197(50/16)，155/157(59/20)，131(63)，91(95)；高分辨tionEIMSm/z624.2607(calcdforC34H41ClN2O7，计算Δ-0.5mmu误差)；1HNMR(CDCl3)氨基或羟基酸单元δ(碳位，多重峰；JinHz)5-羟基y-o-甲基-8-苯基-2，7-辛二烯酸(A)5.75(2，dd；15.3和1.1)，6.69(3，ddd；15.3，10.1and5.3)，2.36(4，m)，2.54(4，m)，5.03(5，ddd；11.0，6.4和1.8)，2.56(6，m)，1.14(6-Me，d；6.8)，6.01(7，dd；15.8和8.8)，6.41(8，d；15.8)，7.28-7.33(10/11/13/14，m)，7.22(12，m)；3-氯-4-甲氧基丙氨酸(B)4.76(2，m)，5.67(2-NH，d；8.6)，3.0(3，dd；14.4和10.2)，3.14(3，dd；14.4and5.9)，7.22(5，d；2.2)，3.87(7-OMe，s)，6.83(8，d；8.4)，7.08(9，dd；8.4and2.2)；3-氨基丙酸(C)2.55(2-H2，m)，3.44(3，m)，3.55(3，m)，6.89(3-NH，brt；5.7)；闪白酸(D)4.90(2，dd；9.9和3.5)，1.34(3，ddd；15.4，10.3and3.5)，1.63(3，m)，1.63(4，m).0.76(4-Me，d；6.4)，0.72(5，d；6.4)；13CNMR(CDCl3)单元δ(碳位ion)4165.6(1)，125.2(2)，141.5(3)，36.4(4)，77.1(5)，42.3(6)，17.3(6-Me)，130.1(7)，131.8(8)，136.7(9)，126.2(10/14)，128.6(11/13)，127.6(12)；B170.9(1)，53.8(2)，34.9(3)，129.9(4)，131.0(5)，122.4(6)，153.9(7)，56.1(7-OMe)，112.2(8)，1284(9)；C172.6(1)，32.4(2)，34.5(3)D170.4(1)，71.5(2)，39.7(3)，24.4(4)，21.2(4-Me)，22.6(5).隐藻菌素30[α]D-12.3°(CHCl3，c1.53)；UVλmax(∈)254(17200)，284(3600)；IR(净相)vmax3414，3306，2961，1738，1729，1660，1504，1258，1205，1183，1066，695cm-l；EIMSm/z(相对强度)656/658(1.0/0.3)，638/640(3.0/1.0)，525/527(3.8/1.3)，412/414(10.5/3.6)，280/282(10.3/3.8)，227(29)，195/197(48/17)，155/157(74/21)，131(100)；高分辨lutionEIMSm/z656.2852(按C35H45ClN2O8，计算1.3mmu误差)；1H-NMR(CDCl3)氨基或羟基酸单元unitδ(碳位，多重峰；JinHz)3，5-二羟-6-甲基-8-苯基-7-辛烯酸(A)2.25(2，dd；16.0和9.6)，2.64(2，brd；16.0)，3.89(3，m)，2.51(3-OH，d；6.4)，1.77(4，ddd；14.3，9.8和2.1)，1.88(4，ddd；14.3，11.3和3.8)，4.88(5，ddd；11.3，6.2和2.1)，2.53(6，m)，1.10(6-Me，d；6.8)，5.99(7，dd；15.9和9.0)，6.40(8，d；15.9)，7.28-7.33(10/11/13/14，m)，7.23(12，m)；3-氯o-4-甲氧基丙氨酸(B)4.60(2，m)，6.61(2-NH，d；8.1)，3.09(3，dd；14.2和5.6)，3.15(3，dd；14.2和7.3)，7.22(5，d；2.1)，3.86(7-OMe，s)，6.83(8，d；8.3)，7.07(9，dd；8.3和2.1)；3-氨基-2-甲基丙酸(C)2.67(2，m)，1.21(2-Me，d；7.3)，3.26(3，ddd；13.6，7.3和6.4)，3.63(3，ddd；13.6，6.2和3.9)，6.75(3-NH，brt；6.3)；闪白酸(D)4.83(2，dd；9.6，4.1)，1.42(3，m)，1.64(3，m)，1.64(4，m)，0.79(4-Me，d；6.4)，076(5，d；6.4)；13CNMR(CDCl3)单元δ(碳位)A171.6(1)，42.4(2)，66.0(3)，41.3(4)，76.0(5)，42.0(6)，17.3(6-Me)，130.0(7)，131.9(8)，136.7(9)，126.1(10/14)，128.6(11/13)，127.6(12)；B170.8(1)，54.3(2)，35.1(3)，130.1(4)，131.1(5)，122.2(6)，153.8(7)，56.1(7-OMe)，112.1(8)，128.7(9)；C175.6(1)，39.7(2)，13.8(2-Me)，41.5(3)，D171.9(1)，72.1(2)，39.13)，24.6(4)，21.4(4-Me)，22.7(5).隐藻菌素31[α]D+50.6°(MeOH，c1.13)；UVλmax(∈)242(3800)，284(700)；IR(净相)vmax3412，3272，2961，1745，1725，1678，1537，1481，1270，1196，1176，1000，698cm-1；EIMSm/z(相对强度)688/690/692(1.2/1.0/0.4)，446/448/450(7.9/6.7/3.1)，314/316/318(17/11/3)，91(100)；高分辨EIMSm/z688.2336(calcdforC35H42Cl2N2O8，计算-1.8mmu误差)；1H-NMR(CDCl3)氨基或羟基酸单元δ(碳位，多重峰；JinHz)7，8-环氧-5-羟基-6-甲基l-8-苯基-2-辛烯酸(A)5.78(2，d；15.5)，6.66(3，ddd；15.5，9.4和6.0)，2.47(4，ddd；14.1，10.8和9.4)，2.56(4，m)，5.14(5，ddd；10.8，4.7和1.7)，1.82(6，m)，1.15(6-Me，d；7.1)，2.93(7，dd；7.5和1.9)，3.70(8，d；1.9)，7.24-7.26(10/14，m)，7.34-7.39(11/12/13，m)；3，5-二氨-4-甲氧基丙氨酸(B)4.83(2，m)，5.68(2-NH，d；9.0)，3.0(3，dd；14.4和7.3)，3.14(3，dd；14.4和.5.6)，7.16(5/9，s)，3.87(7-OMe，s)；3-氨基-2-甲基丙酸(C)2.74(2，m)，1.22(2-Me，d；7.1)，3.20(3，m)，3.58(3，ddd；13.5，5.6和4.1)，6.82(3-NH，brt；5.6)；闪白酸(D)4.83(2，m)，1.38(3，m)，1.72(3，m)，1.72(4，m).0.87(4-Me，d；6.8)，0.86(5，d；6.8)；13CNMR(CDCl3)单元δ(碳位)A165.4(1)，125.4(2)，141.0(3)，36.7(4)，76.3(5)，40.6(6)，13.5(6-Me)，63.0(7)，58.9(8)，136.7(9)，125.6(10/14)，128.7(11/13)，128.6(12)；B170.8(1)，53.3(2)，35.2(3)，129.3(4)，129.6(5/9)，134.5(6/8)，151.2(7)，60.6(7-OMe)；C175.3(1)，38.3(2)，13.9(2-CH3)，41.5(3)，D170.6(1)，71.3(2)，39.4(3)，24.6(4)，22.9(4-Me)，21.3(5).22.8(5)隐藻菌素40[α]D+41.6°(CHCl3，c0.31)；UVλmax(∈)242(4974)，266(3911)，274(3666)，286(2359)，328(511)；IR(净相)vmax3415，2959，1748，1723，1667，1505，1463，1289，1176cm-1；EIMSm/z(相对强度)640/642(5/2)，280/282(7/3)，213(13)，195/197(51/17)，155(29)，141(32)，121(28)，91(100)，69(47)；高分辨nEIMSm/z640.2570(按C34H41ClN2O8，计算-1.8mmu误差)；1HNMR(CDCl2)氨基或羟基酸单元δ(碳位，多重峰；JinHz)7，8-环氧-5-羟基-8-苯基-2-辛烯酸acid(A)5.77(2，d；15.1)，6.72(3，ddd；15.1，9.7和4.9)，2.42(4，m)，2.58(4，m)，5.33(5，m)，1.89(6，ddd；12.9，8.1和5.0)，2.13(6，ddd；12.9，9.3和5.0)，2.98(7，ddd；6.7，4.5和1.9)，3.64(8，d；1.9)，7.31-7.39(10/11/13/14，m)，7.22(12，m)；3-氯-4-甲氧基丙氨酸(B)4.83(2，m)，5.64(2-NH，d；8.6)，3.03(3，dd；14.3和7.5)，3.14(3，dd；14.3和5.4)，7.21(5，d；2.0)，3.87(7-OMe，s)，6.84(8，d；8.3)，7.08(9，dd；8.3和2.0)；3-氨基-2-甲基丙酸(C)2.72(2，m)，1.23(2-Me，d；7.3)，3.31(3，dt；13.8和6.9)，3.50(3，ddd；13.6，5.7和3.9)，6.96(3-NH，brt；6.0)；闪白酸(D)4.85(2，dd；6.7，3.4)，1.42(3，m)，1.72(3，m)，1.72(4，m)，0.86(4-Me，d，3.7)，0.87(5，d，3.7)；13CNMR(CDCl3)单元δ(碳位)A165.3(1)，125.2(2)，140.9(3)，39.0(4)，72.0(5)，37.3(6)，59.0(7)，58.7(8)，140.9(9)，125.6(10/14)，128.7(11/13)，128.5(12)；B170.9(1)，53.6(2)，35.1(3)，129.8(4)，131.0(5)，122.5(6)，157.0(7)，56.1(7-OMe)，112.3(8)，128.4(9)；C175.6(1)，38.3(2)，14.1(2-Me)，41.(3)；D170.9(1)，71.4(2)，39.4(3)，24.5(4)，21.5(4-Me).隐藻菌素43[α]D+20°(CHCl3，c0.2)；UVλmax(∈)250(20512)，282(4083)，294(1734)；IR(净相)vmax3400，3272，2927，1727，1660，1516，1455，1242，1175cm-1；EIMSm/z(相对强度)533(24)，484(3)，445(14)，398(9)，364(29)，227(59)，149(67)，91(100)；高分辨EIMSm/z590.3044(按C34H41N2O7，计算-5.2mmu误差)；1HNMR(CDCl3)氨基或羟基酸单元δ(碳位tion，m多重峰；JinHz)5-羟基-6-甲基l-8-苯基-2，7-辛二烯酸(A)5.75(2，d；15.3)，6.69(3，ddd；15.3，9.9和5.3)，2.37(4，dt；14.2和10.4)，2.52(4，m)，5.01(5，ddd；11.2，6.4和1.8)，2.55(6，m)，1.13(6-Me，d；6.9)，6.01(7，dd；15.8和8.9)，6.41(8，d；15.8)，7.21-7.34(10/11/12/13/14，m)；4-甲氧基丙氨酸(B)4.80(2，m)，5.64(2-NH，d；8.4)，3.06(3，dd；14.5和17.2)，3.13(3，dd；14.4和5.3)，7.06(5/9，d；8.4)，6.74(6/8，d；8.4)；3-氨基-2-甲基丙酸(C)2.69(2，m)，1.22(2-Me，d；7.3)，3.33(3，m)，3.44(3，dt；14.0和4.7)，7.0(3-NH，m)；闪白酸(D)4.84(2，dd；10.0和3.6)，1.60-1.67(3，m)，1.35(3，m)，1.60-1.67(4，m)，0.76(5，d；6.4)，0.73(4-Me，d；6.7)；13CNMR(CDCl3)单元δ(碳位)A125.2(2)，141.5(3)，36.5(4)，77.5(5)，42.3(6)，17.3(6-Me)，130.1(7)，131.8(8)，136.8(9)，126.2(10/14)，128.6(11/13)，127.6(12)；B53.8(2)，35.3(3)，129.8(4)，130.5(5/9)，115.6(6/8)，154.6(7)；C38.3(2)，14.1(2-Me)，41.0(3)；D71.6(2)，39.6(3)，24.5(4)，21.2(5)，22.9(4-Me).Dueto由于样品量太小，羰基碳的信号无法看到。隐藻菌素45D+72.0°(MeOH，c0.12)；UVλmax(∈)250(25500)，284(5300)；IR(净相)vmax3407，3239，2958，1743，1727，1667，1538，1469，1242，1196，1177，694cm-1；EIMSm/z(相对强度)658/660/662(2.1/1.4/0.3)，483(7.6)432/434/436(9.5/6.4/1.8)，300/302/304(8.0/5.5/1.2)，227(100)91(87)；高分辨EIMSm/z658.2207(按forC34H40Cl2N2O7，计算mu0.6mmu误差)；1HNMR(CDCl3)氨基或羟基酸单元δ(碳位，多重峰；)5-羟基-6-甲基-8-苯基-2，7-辛二烯酸(A)5.80(2，d；14.7)，6.66(3，ddd；14.7，8.5和5.5)，2.38(4，m)，2.53(4，m)，4.97(5，brdd；10.4和6.2)，2.57(6，m)，1.14(6-Me，d；6.7)，6.01(7，dd；15.9和8.7)，6.42(8，d；15.9)，7.28-7.34(10/11/1314，m)，7.22(12；m)；3，5-二氯-4-羟基苯丙氨酸(B)4.82(2，m)，5.73(2-NH，brd；8.7)，3.02(3，dd；14.3和6.2)，3.10(3，dd；14.3和5.2)，7.14(5/9，s)，5.79(7-OH，s)；3-氨基-2-甲基丙酸(C)2.73(2，m)，1.21(2-Me，d；7.0)，3.17(3，m)，3.60(3，m)，6.81(3-NH，brt；6.7)；闪白酸l(D)4.84(2，dd；10.0和3.2)，1.38(3，ddd；14.9，10.2和3.2)，1.65(3，m)，1.65(4，m)，0.78(4-Me，d，6.5)，0.73(5，d；6.5)；13CNMR(CDCl3)单元δ(碳位)A165.5(1)，125.4(2)，141.2(3)，36.4(4)，77.6(5)，42.3(6)，17.3(6-Me)，130.0(7)，131.9(8)，136.7(9)，126.2(10/14)，128.6(11/13)，127.6(12)；B171.0(1)，53.2(2)，35.0(3)，130.4(4)，129.1(5/9)，121.0(6/8)，146.7(7)；C175.2(1)，38.5(2)，13.9(2-Me)，41.6(3)，D170.7(1)，71.5(2)，39.5(3)，24.6(4)，22.7(4-Me)，21.2(5).隐藻菌素49[α]D+68.1°(MeOH，c0.075)；UVλmax(∈)246(25500)，284(5200)；IR(净相)vmax3401，3282，2962，1744，1728，1668，1540，1505，1464，1258，1198，1177，1066，694cm-1EIMSm/z(相对强度)624/626(0.8/0.3)，398/400(43/14)，227(78)，195/197(58/26)91(100)；高分辨utionEIMSm/z624.2650(按C34H41ClN2O7，计算-4.8mmu误差)；1HNMR(CDCl3)氨基或羟基酸单元δ(碳位，n多重峰；JinHz)5-羟基-6-甲基-8-苯基-2，7-辛二烯酸(A)5.77(2，d；14.1)，6.67(3，m)，2.38(4，m)，2.50(4，m)，5.01(5，m)，2.56(6，m)，1.13(6-Me，d；6.5)，6.03(7，dd；15.8和8.6)，6.42(8，d；15.8)，7.29-7.35(10/11/13/14，m)，7.23(12；m)；3-氯-4-甲按苯丙氨酸(B)4.82(2，m)，5.64(2-NH，m)，3.06(3，m)，3.13(3，m)，7.22(5，m)，3.87(7-OMe，s)，6.83(8，m)，7.08(9，m)；3-氨基-2-甲基丙酸(C)2.72(2，m)，1.22(2-Me，d；6.7)，3.26(3，m)，3.53(3，m)，6.90(3-NH，m)；2-羟基戊酸(D)4.81(2，dd；8.8和3.9)，1.63(3，m)，1.68(3，m)，1.33(4-H2，m).0.74(5，t；7.3).隐藻菌素50[α]D+32.0°(CHCl3c.0.44)；UVλmax(∈)242(4933)，262(3996，274(3719)，286(2430)，332(359)；IR(净相)vmax3412，3274，2958，1752，1724，1676，1648，1503，1465，1258，1177，1066，753；EIMSm/z(相对强度)640/642(4/2)，398/400(11/4)，280/282(10/3)，227(17)，195/197(57/18)，157(20)，141(31)，91(100)；高分辨EIMSm/z640.2531(按C34H41ClN2O8，计算2.1mmu误差)；1HNMR(CDCl3)氨基或羟基酸单元δ(碳位，n多重峰，JinHz)7，8-环氧-5-羟基-6-甲基-8-苯基octa辛酸(A)5.73(2，d；15.7)，6.67(3，ddd；15.7，9.7和5.4)，2.45(4，m)，2.55(4，m)，5.13(5，ddd；11.2，5.0和1.7)，1.78(6，m)，1.15(6-Me，d，6.9)，2.91(7，dd；7.5和1.9)，3.68(8，d；1.7)，7.25(10/14，m)，7.33-7.38(11/12/13；m)；3-氯-o-4-甲氧基丙氯酸(B)4.80(2，ddd；8.3，7.1和5.4)，5.61(2-NH，d；8.3)，3.03(3，dd；14.4和7.3)，3.13(3，dd；14.4and5.6)，7.21(5，d；1.9)，3.87(7-OMe，s)，6.83(8，d；8.4)，7.07(9，dd；8.4和2.2)；3-氨基-2-甲基丙酸(C)2.71(2，m)，1.22(2-Me，d；7.3)，3.29(3，dt；13.6和6.9)，3.49(3，ddd；13.6，6.7和5.0)，6.92(3-NH，brt；6.7)；2-羟基戊酸(D)4.75(2，dd；9.2和3.7)，1.55(3，m)，1.65(3，m)，1.33(4-H2，m)，0.84(5，t；7.3)；13CNMR(CDCl3)单元δ值(碳位itions)A165.3(1)，125.3(2)，141.0(3)，36.9(4)，76.3(5)，40.8(6)，13.6(6-Me)，63.2(7)，59.1(8)，136.8(9)，125.5(10/14)，128.7(11/13)，128.5(12)；B170.9(1)，53.6(2)，35.1(3)，129.8(4)，131.0(5)，122.5(6).154.0(7)，56.1(7-OMe)，112.3(8)，128.5(9)；C175.6(1)，38.4(2)，14.1(2-Me)，41.2(3)；D170.4(1)，72.4(2)，32.7(3)，18.4(4)，13.5(5).隐藻菌素54EIMSm/z(相对强度)654/656(17/10)，493(5)，411/413(12/4)，280(16)，227(25)，195/197(45/25)，141(30)，91(100)；高分辨EIMSm/z654.2686(按C35H43ClN2O8，计算2.2mmu误差)；1HNMR(CDCl3)氨基或羟基酸单元δ(碳位，多重峰；JinHz)(A)5.73(2，d；15.4)，6.66(3，ddd；15.4，9.7，5.7)，2.46(4，m)，2.53(4，m)，5.16(5，ddd；11.0，4.2，1.7)，1.79(6，m)，1.14(6-Me，d；6.8)，2.89(7，dd；7.4，1.8)，3.69(8，d；1.9)，7.25(10/14，m)，7.30-7.38(11/12/13，m)；(B)4.81(2，m)，5.63(2-NH，d；8.6)，3.03(3，dd；14.5，7.3)，3.13(3，dd；14.5，5.5)，7.21(5，d；2.2)，3.87(7-OMe，s)，6.83(8，d；8.4)，7.07(9，dd；8.4，2.2)；(C)2.73(2，m)，1.22(2-Me，d；7.3)，3.26(3，ddd；13.4，6.8，6.8)，3.51(3，ddd；13.4，6.8，5.3)，6.88(3-NH，brt；6.8)；(D)4.73(2，d；4.2)，1.78-1.82(3，m)，0.92(3-Me，d；6.8)，1.36-1.41(4，m)，1.18-1.20(4，m)，0.80(5，t；7.5)；13CNMR(CDCl3)单元δ(碳位)A165.3(1)，125.4(2)，141.0(3)，36.6(4)，76.3(5)，40.6(6)，13.2(6-Me)，63.1(7)，58.7(8)，136.7(9)，125.4(10/14)，128.6(11/13)，128.5(12)；B170.9(1)，53.5(2)，35.0(3)，129.8(4)，131.0(5)，125.2(6)，153.9(7)，56.1(7-OMe)，112.2(8)，128.4(9)；C175.4(1)，38.5(2)，14.0(2-Me)，41.3(3)；D169.4(1)，76.5(2)，36.1(3)，15.6(3-Me)，24.0(4)，11.2(5).实施例6隐藻菌素衍生物的合成隐藻菌素8向3.8mg隐藻菌素1在1.5mL2∶11，2-二甲氧基乙烷/水的溶液中添加9μL的1NHCl。室温下搅拌溶液4小时，用碳酸钾中和，并且蒸发。残余物在水和CH2Cl2间进行分配。通过反相HPLC对溶于CH2Cl2的物质进行纯化，得到3.3mg纯的隐藻菌素8。EIMSm/z(相对强度)690/692/694(0.8/0.5/0.2).高分辨EIMSm/z690.2533(按C35H44Cl2N2O8，计算-5.8mmu误差).1HNMR(CDCl3)氨基或羟基酸单元δ(碳位，多重峰；JinHz)8-氯-5，7-二羟-6-甲基-8-苯基-2-辛烯酸id(A)5.79(2，d；15.4)，6.69(3，ddd；15.4，9.7和5.6)，2.68(4，ddt；14.0，5.5和1.8)，2.38(4，m)，5.11(5，ddd；10.8，8.6和1.8)，2.51(6，m)，1.05(6-Me，d；7.0)4.01(7，dd；9.6和1.9)，4.65(8，d；9.6)，7.36-7.41(10/11/12/13/14，m)；闪白酸(D)4.92(2，dd；10.1和3.5)，1.76(3/4，m)，1.45(3，m)，0.94(5，d；6.6)，0.94(4-Me，d；6.4)；3-氨基-2-甲基丙酸(C)2.73(2，m)，1.22(2-Me，d；7.2)，3.25(3，ddd；13.6，6.98and6.1)，3.54(3，ddd；13.5，6.1和3.4)，6.91(3-NH，brt；6.1)；3-氯-4-甲基丙酸(B)4.82(2，ddd；8.8，7.2和5.6)，5.64(2-NH，d；8.8)，3.03(3，dd；15.4和7.2)，3.16(3，dd；15.4和5.6)，7.23(5，d；2.2)，3.88(7-OCH3，s)，6.85(8，d；8.5)，7.09(9，dd；8.5和2.2).隐藻菌素9向10mg隐藻菌素1在1mL无水甲醇的溶液中添加10μL的HCl甲醇溶液(通过用25mLMeOH处理1.25g亚硫酰二氯得到)。搅拌4小时，然后真空除去溶剂，并将样品留在真空下12h。反相HPLC得到8g纯的隐藻菌素9。1HNMR(CDCl3)氨基或羟基酸单元δ(碳位，多重峰；JinHz)；5，7-二羟-8-甲氧-6-甲基-8-苯基-辛烯酸(A)5.76(2，d；15.5)，6.67(3，ddd；15.5，9.5和5.6)，2.34(4，ddd；14.1，11.1和9.5)，2.62(4，dddd；14.1，5.6，1.8和1.5)，5.09(5，ddd；11.1，7.8和1.8)，2.24(6，dqd；7.8，7.0和12.2)，1.03(6-Me，d；7.0)，3.71(7，dd；8.3和2.2)，4.03(8，d；8.3)，3.20(8-OCH3，s)，7.31-7.40(10/11/12/13/14，m)；闪白酸(D)4.86(2，dd；9.83.5)，1.71(3/4，m)，1.41(3，m)，0.89(5/4-Me，d；6.4)；3-氨基-2-甲基丙酸(C)2.71(2，ddq；6.8，3.9和7.2)，1.21(2-Me，d；7.2)，3.23(3，ddd；13.5，6.8和6.0)，3.52(3，ddd；13.5，6.0和，3.9)，6.90(3-NH，brt；6.0)；3-氯-4-甲氧苯丙氨酸(B)4.82(2，ddd；8.8，7.4和5.7)，5.66(2-NH，d；8.8)，3.02(3，dd；144，7.4)，3.15(3，dd；14.4和5.5)，7.23(5，d；2.2)，3.87(7-OCH3，s)，6.84(8，d；8.5)，7.08(9，dd；8.5和2.2).隐藻菌素10向7mg隐藻菌素9在1mL丙酮和0.3mL水的溶液中边搅拌边加入8μL的2NNaOH。搅拌4小时，然后用1N的HCl将溶液中和至pH7，并且在减压条件下除去溶剂。对残余物进行反相HPLC，用7∶3MeOH/H2O洗脱得到纯的隐藻菌素10(5mg)。1HNMR(CD3OD)氨基或羟基酸单元δ(碳位，多重峰；JinHz)；5，7-二羟-8-甲氧-6-甲基-8-苯基-2-辛烯酸(A)5.99(2，dt；15.4和1.3)，6.82(3，dt；15.4和7.3)，2.30(4，m)，2.50(4，m)，3.66(5，td；7.8和3.5)，2.05(6，d五重峰，8和7.0)，0.96(6-Me，d；7.0)，4.04(7，dd；8.8和2.0)，4.01(8，d；8.8)，3.12(8-OCH3，s)，7.26-7.36(10/11/12/13/14，m)；3-氨基-2-甲基丙酸。acid(C)2.50(2，m)，1.02(2-Me，d；7.3)，3.16(3，dd；13.4和6.9)，3.82(3，dd；13.4和6.6)；3-氯-4-甲氧苯丙氨酸(B)4.57(2，dd；8.5和6.5)，2.82(3，dd；13.9和8.6)，3.03(3，dd；13.9和6.5)，7.25(5，d；2.2)，3.82(7-OCH3，s)，6.96(8，d；8.6)，7.13(9，dd；8.6和2.2).13CNMR(CD3OD)δ179.5，173.4，168.2，155.4，143.7，141.7，131.9，131.7，129.8，129.3(2C)，129.2(2C)，128.8，126.2，123.2，113.4，85.9，74.5，74.1，56.8，56.6，56.3，43.3，41.2，40.2，38.8，38.0，15.5，9.9.隐藻菌素12向5mg隐藻菌素1、5或8在1mL4∶1丙酮/水的溶液添加15μL的2NNaOH。室温下搅拌5h，然后用1N的HCl中和反应混合物至pH7，并且蒸发。让溶于CH2Cl2的物质通过一小的硅胶柱，用CH2Cl2、1∶1EtOAc/CH2Cl2和EtOAc洗脱。EtOAc洗脱的馏分含有纯的隐藻菌素12。1HNMR(CD3OD)氨基或羟基酸单元δ(碳位，多重峰；JinHz)；5，7，8-三羟基-6-甲基-8-苯基-2-辛烯酸(A)6.07(2，ddd；15.5，1.3和1.2)，6.40(3，dt；15.5和7.3)，2.49(4，m)，2.60(4，m)，3.92(5，ddd；9.3，6.7和4.5)，1.94(6，m)，1.07(6-Me，d；6.6)，3.61(7，dd；8.9和7.6)，4.56(8，d；7.6)，7.36(10/14，dd；7.4和1.5)，7.32(11/13，brt；7.5)，7.25(12，m)；3-氨基-2-甲基丙酸acid(C)2.54(2，ddq；7.0，6.6和7.0)，1.02(2-Me，d；7.0)，3.14(3，dd；13.5和7.0)，3.42(3，dd；13.4和6.6)；3-氯-4-甲氧苯丙氨酸(B)457(2，dd；8.4和6.7)，2.83(3，dd；13.8和8.4)，3.02(3，dd；13.8和6.6)，7.25(5，d；2.1)，3.82(7-OCH3，s)，6.95(8，d；8.5)，7.12(9，dd；8.5和2.1).用重氮甲烷对隐藻菌素12进行甲基化，得到隐藻菌素6。隐藻菌素14向3mg隐藻菌素6在1mL3∶1丙酮/H2O的溶液中添加5μL的2NNaOH。搅拌5h后用1N的HCl中和反应混合物至pH7，然后蒸干。残余物进行反相HPLC，得到2.4mg的隐藻菌素14。1HNMR(CD3OD)氨基或羟基酸单元δ碳位，多重峰；JinHz)；5-羟基-6-甲基-8-苯基-2，7-辛二烯酸(A)5.98(2，d；15.3)，6.78(3，dt；15.3和7.5)，2.35(4，m)，3.64(5，td；7.2和4.8)，2.47(6，m)，1.14(6-Me，d；6.9)，6.22(7，dd；15.9和8.1)，6.39(8，d，15.9)，7.24-7.36(10/11/12/13/14，m)；3-氨基-2-甲基丙碳(C)2.35(2，m)，1.02(2-Me，d；6.9)，3.18(3，dd；13.2和6.6)，3.36(3，dd；13.2和4.5)；3-氯-4-甲氧苯丙氨酸(B)4.58(2，dd；8.7和6.3)，2.80(3，dd；13.8和9.0)，3.05(3，dd；13.8和6.3)，7.25(5，d；2.1)，3.82(7-OCH3，s)，6.95(8，d；8.4)，7.13(9，dd；8.4和2.1).隐藻菌素35向含有0.5mLCH2Cl2的烧瓶中加入催化量的PtO2。抽空烧瓶中的空气，引入H2，并在室温下搅拌混合物20min。加入10mg隐藻菌素1在最少量CH2Cl2中的溶液，并在室温下搅拌混合物45min。过滤通过硅藻土/棉饼将催化剂除去，并且蒸发掉溶剂。残余物在C18柱上进行反相HPLC，得到6.5mg的隐藻菌素35。EIMSm/z(相对强度nsity)656/658(25/10)，412/414(25/12)，280/282(20/10)，195/197(78计算141(58)，91(100)；高分辨EIMSm/z656.2864(按C35H45ClN2O8，0.0mmu误差)；1HNMR(CDCl3)氨基或羟基酸单元δ值(碳位，多重峰；JinHz)2，3-二羟-7，8-环氧5-羟基-6-甲基-8-苯基，辛酸(A)2.32(2，ddd；14.5，9.2，5.8)，2.10(2，ddd；14.5，9.2，6.2)，1.5-1.8(3/4重叠)，5.07(5，ddd；12.5，5.6，2.0)，1.80(6，m)，1.12(6-Me，d；7.0)，2.90(7，dd；7.4，1.8)，3.67(8，d；1.8)，7.24(10/14，m)，7.32-7.38(11/12/13，m)；3-氯-4-甲氧苯丙氨酸(B)4.71(2，ddd；8.7，6.4，6.3)，5.62(2-NH，d；8.7)，3.08(2H-3，brd；6.4)，7.19(5，d，2.0)，3.87(7-OMe，s)，6.83(8，d；8.5)，7.07(9，dd；8.4，2.0)；3-氨基-2-甲基丙酸(C)2.72(2，m)，1.18(2-Me，d；6.9)，3.12(3，ddd；11.4，10.6，5.6)，3.70(3，ddd)，6.76(3-NH，brt，6.0)；闪白酸(D)4.83(2，dd；9.9，3.8)，1.39(3，m)，1.70(3，m)，1.72(4，m)，0.87(4-Me，d；5.3)，0.86(5，d；5.3)；13CNMR(CDCl3)单元δ值(碳位)A172.4(1)，36.2(2)，32.0(3)，21.1(4)，76.6(5)，40.2(6)，13.6(6-Me)，63.3(7)，59.2(8)，136.8(9)，125.6(10/14)，128.7(11/13)，128.6(12)；B170.7(1)，53.7(2)，35.5(3)，130.0(4)，131.1(5)，122.2(6)，153.8(7)，56.1(7-OMe)，112.1(8)，128.5(9)；C175.2(1)，38.2(2)，13.6(2-Me)，42.1(3)；D171.9(1)，71.7(2)，39.6(3)，24.5(4)，22.9(4-Me)，21.4(5).实施例7隐藻菌素微管解聚活性分析原料由SigmaChemicalCompany得到长春花碱、细胞松弛素B、四甲基若丹明异硫氰盐(TRITC)-鬼笔环肽、硫氰酸盐素B(SRB)和抗β-微管蛋白的抗体以及微支肽。含有Earle盐的BasalMediumEagle来自Gibco，胎牛血清(FBS)从HycloneLaboratoriese购买。细胞系由AmericanTypeCμLtureCollection得到JurkatT细胞和A-10鼠主动脉平滑肌细胞，并且培养在含有10％FBS和50μg/mL庆大霉素硫酸盐的BME中。OntarioCancerInstitute的Dr.VictorLing大批赠送了人卵巢癌细胞(SKOV3)和选择用于耐长春花碱的次系细胞(SKVLBl)。这两种细胞都保存在含有10％FBS和50μg/mL庆大霉素硫酸盐的BME中。在保持对P-糖蛋白-过表达细胞的选择压力24小时之后，向SKVLBl细胞添加长春花碱至最终浓度1μg/mL。抑制细胞增殖和周期的测定按Skehan等人的描述11进行细胞增殖测定。对Jurkat细胞，按Skehan的描述11用指定药物处理培养基，并且通过用血细胞计数器对细胞计数来测定细胞总数。通过0.4％Giemsa的PBS溶液染色，然后用PBS快速洗涤三次，来测定有丝分裂细胞所占的百分比。每次处理计算至少1000个细胞中存在多少有丝分裂的细胞，并且计算有丝分裂的细胞与所计细胞总数的比，作为有丝分裂指数。免疫荧光分析让A-10细胞在盖玻片上的BME/10％FBS中生长至接近汇合。添加化合物的PBS溶液至指定的最终浓度，并且将细胞保温培养另外24小时。为了给微管和居间纤维染色，用冷甲醇固定细胞并且用含有10％牛血清的PBS保温，以便阻断非特异性结合位点。然后用单克隆抗β-微管蛋白或者用单克隆抗微支肽(制造商建议的稀释液)在37℃下保温60分钟。用荧光素结合的兔抗小鼠IgG保温45分钟后便可肉眼观察到结合的一级抗体。将盖玻片固定在显微镜台上并测定其荧光图谱，并且使用装有用于荧光素的外荧光镜片的ZeissPhotomicroscopeIII拍照。用3％多聚甲醛将细胞固定，以便使微丝染色，然后用0.2％TritonX-100浸透，并用氢硼化钠(1mg/mL)对其进行化学还原。然后加入含有100nMTRITC-鬼笔环肽的PBS，并在37℃下保温保温45分钟。用PBS快速洗涤三次后按以上的描述将盖玻片固定并立即拍照。隐藻菌素和长春花碱对Jurkat细胞增殖和细胞周期的影响图2A和2B分别是隐藻菌素化合物和长春花碱影响细胞增殖的剂量效应曲线，以及处于有丝分裂的细胞的百分比。3％以下的未处理细胞处于有丝分裂状态。隐藻菌素化合物和长春花碱两者都引起观察到处于有丝分裂的细胞的百分比随剂量依赖性增加。有丝分裂指数的增加与细胞增殖的减少密切相关，即，引起50％细胞累积在有丝分裂的隐藻菌素化合物和长春花碱的浓度实际上与抑制细胞增殖达50％的浓度是相同的。起这些作用的隐藻菌素化合物和长春花碱的IC50分别为0.2和8nM。细胞松弛素B、长春花碱和隐藻菌素对细胞骨架的影响让主动脉平滑肌细胞(A-10)在盖玻片上生长，并且用PBS、2μM影响松弛素B、100nM长春花碱或10nM隐藻菌素化合物处理。24小时后，通过间接免疫荧光目测微管和微支肽居间纤维，并用TRITC-鬼笔环肽将微丝染色。测定每种药物的形态作用。未处理细胞具有广阔的微管网，微管网一直到核周围微管蛋白组织中心。微支肽居间纤维也均匀分布在整个细胞质中，而微丝维管束沿细胞主轴集中。细胞松弛素B引起微丝以及类晶遗留物聚集的全部解聚。该化合物对微管和居间纤维的分布都没有影响。长春花碱和隐藻菌素化合物二者都使微管明显减少。二者都不影响微丝组织；但是，无论用长春花碱还是用隐藻菌素化合物处理，都使微支肽居间纤维断裂，在细胞核周围形成同心圆。隐藻菌素和长春花碱对紫杉酚所稳定的微管的影响在加入PBS、100nM长春花碱或10nM隐藻菌素化合物之前，将A-10细胞先用0或10μM紫杉酚进行处理3小时。24小时之后，通过如上描述的免疫荧光检查微管组织。与对照细胞相比，紫杉酚处理的细胞大批成束，特别是在细胞极区。同前，长春花碱对未经预处理的细胞造成其微管全部解聚。但是，通过紫杉酚的预处理防止了由长春花碱引起的微管解聚。同样，紫杉酚预处理使微管对隐藻菌素介导的解聚完全稳定。长春花碱和隐藻菌素引起的微管解聚的可逆性A-10细胞用100nM长春花碱或10nM隐藻菌素处理24小时，造成微管完全解聚。然后洗涤细胞并且在不含药物的培养基中保温培养1小时或24小时。在除去长春花碱后微管很快再聚合，1小时后微管量很明显，而24小时后形态完全恢复。相反，用隐藻菌素化合物处理过的细胞，无论是除去化合物1小时后还是除去24小时后，微管都没有重现。隐藻菌素、长春花碱和紫杉酚抑制细胞增殖的可逆性将SKOV3细胞用预定IC50剂量的长春花碱、隐藻菌素化合物或紫杉酚处理24小时(实验测定值总结在表5中)。在这个期间，细胞密度从0.4增加至0.5±0.05个吸收率单位(图3)，说明所有三种处理都使细胞数增加25％。除去药物后，长春花碱处理的细胞生长迅速，以致其数目在24小时内增加大约3倍。相反，用隐藻菌素化合物或紫杉酚处理过的细胞仍保持迟缓，在除去药物后24小时内仅增加0.2至0.4倍。之后，由于在接下去的24小时内细胞倍增，所以隐藻菌素或紫杉酚处理的细胞随后恢复了增生能力。长春花碱和隐藻菌素对细胞增殖的联合作用用隐藻菌素和长春花碱联合处理SKOV3细胞48小时。然后测定存活细胞的百分比，并计算每次联合处理的IC50。绘制结合处理以及单个药物处理的等效图(图4)。隐藻菌素化合物和长春花碱结合后的IC50非常接近相加线，说明这两种药物对细胞增殖的抑制作用仅是两种作用的简单加合。隐藻菌素、长春花碱和紫杉酚对SKOV3和SKVLB1细胞的毒性SKVLB1细胞对天然抗癌药物的耐药性是由于它们对P-糖蛋白的过度表达12。紫杉酚、长春花碱和隐藻菌素化合物对SKOV3和XKVLB1生长的抑制能力在表5中作了总结。紫杉酚引起两种细胞增殖的剂量依赖性抑制的IC50分别为；对SKOV3细胞为1nM，对SKVLB1细胞是8000nM。长春花碱也抑制这两种细胞系的生长，其IC50对SKOV3细胞为0.35nM，对SKVLB1细胞为4200nM。隐藻菌素对SKOV3和SKVLB1细胞表现出的IC50分别为7和600pM。按对SKVLB1的IC50计算SKVLB1细胞对化合物产生的耐受因素。对SKOV3细胞的IC50也示于表5中。由此可以证明，本发明提供的新的隐藻菌素化合物，以及以前已公开的隐藻菌素化合物，是细胞增殖有效的抑制剂，起到破坏微管网和抑制有丝分裂的作用。隐藻菌素化合物破坏微管组织，并由此破坏细胞的正常功能，包括细胞的有丝分裂。传统的抗微管剂如秋水仙素和Vinca生物碱在有丝分裂时阻止细胞分离。用这些抑制剂之一和隐藻菌素化合物比较它们对细胞增殖的作用似乎比较合适。为此，选取Vinca生物碱长春花碱作为传统抗微管剂的代表。比较隐藻菌素化合物和长春花碱对JurkatT-细胞白血病细胞系在细胞增殖和细胞周期进程方面的作用。两者都引起同样的细胞增殖的剂量依赖性抑制作用和有丝分裂细胞的积累。由于抗有丝分裂效果通常由破坏有丝分裂纺锤体的微管所引起，因此隐藻菌素化合物对细胞骨架结构的作用要通过荧光显微术来表征。用隐藻菌素化合物或长春花碱处理过的细胞的免疫荧光染色清楚地证实了这两种化合物引起微管的完全丧失。同样用SKOV3细胞的研究证明隐藻菌素化合物的抗微管效果并非单独对平滑肌细胞系起作用。这两种药物都不像细胞松弛素B能够轻易地影响微丝束的量和分布，这说明微管丧失不会是由于非特异机制引起的，即激活蛋白酶或能量荷丧失。长春花碱和隐藻菌素化合物还明显促进微支肽居间纤维的断裂，以致在细胞核周围形成亮的染色环。从培养基中除去长春花碱的结果引起微管的迅速再聚合。相反，用隐藻菌素化合物处理过的细胞在从培养基中除去化合物后至少24小时内仍没有微管恢复。本发明证实隐藻菌素化合物能够防止P-糖蛋白-介导的多重耐药性。由P-糖蛋白的运输限制了天然抗癌药物抑制获得或重新获得耐药性的肿瘤细胞生长的能力。在化疗的初期阶段非常有用的Vinca生物碱是P-糖蛋白运输相当好的底物，而且因此对P-糖蛋白介导的MDR肿瘤的有用性非常有限。由此，应当开发实用的新的抗癌药剂，能够解决多重耐药性的问题。本发明的隐藻菌素化合物似乎是这样的药剂，因为它们是P-糖蛋白介导运输的不良底物。这点反映在对隐藻菌素化合物的细胞耐药因素比长春花碱、紫杉酚和其它天然药物产品低。隐藻菌素的全合成新合成化合物的结构即隐藻菌素51、52、53、55、56、57、58和61的结构用本领域技术人员公知的方法以直截了当的方式来确定。质谱数据和分子组成相一致。质子和碳NMR数据与隐藻菌素1以及相关的天然和半合成类似物的数据非常相近。以下实施例说明隐藻菌素化合物的全合成，以及它们根据本发明作为治疗剂的用途。实施例8隐藻菌素51的合成S-反-3-戊烯-2-醇(A)将外消旋的反-3-戊烯-2-醇(933mg，11mmol)、月桂酸三氟乙酯(4.14g，15mmol)和猪胰脂酶(PPL，2.0g)在25mL无水乙醚中的混合物搅拌80小时。然后滤掉PPL并用醚洗三次。蒸发醚滤液，然后对粘稠油状物进行短程真空蒸馏。在液氮冷却阱中冷凝S-反-3-戊烯-2-醇(A)(383mg)。1HNMR(CDCl3)δ5.57(4-H；dq，-15.3/6.0)，5.47(3-H；ddd，-15.3/6.4/1.2)，4.19(2-H；1∶4∶6∶4∶1五重峰，6.4)，2.24(OH；bs)，1.63(5-H3；d，6.0)，1.19(1-H3；d，6.4).13CNMR(CDCl3)δ135.5(3)，125.5(4)，68.7(2)，23.3(5)，17.5(1).S-反-2-(2-炔丙氧)-3-戊烯(B)将S-对映体A(628mg，7.3mmol)、四丁基硫酸氢铵(138mg，0.4mmol)和40％NaOH在水(5mL)中的混合物于0℃下剧烈搅拌，滴加炔丙基氯(767mg，10.3mmol，745μL)。连续剧烈搅拌过夜，之后用HCl在0℃下中和混合物，并将炔丙醚萃取到戊烷中。蒸发萃取物并在短硅胶柱(2％乙醚/戊烷)上纯化炔丙醚，得到778mg炔丙醚B，[α]D-118.9°(c2.0，CHCl3)；1HNMR(CDCl3)δ5.70(4-H；dq，18.5/6.5)，5.31(3-H；ddd，18.5/7.2/1.4)，4.15(1’-H；dd，-15.6/2.1)，4.01(1’-H；dd，-15.6/2.1)，4.01(2-H；m)，2.38(3’-H；t，2.1)，1.73(5-H；dd，6.5/1.4)，1.25(1H；d.6.3).(3R，4R)-4-甲基庚-5(E)烯-1-炔-3-醇(C)将丁基锂己烷溶液的等分试样(2.5M，5.1mL，12.8mmol)真空蒸发，并将残余物冷却至-90℃。缓慢加入炔丙醚B(454mg，3.66mmol)在10mLTHF中的溶液。在温度升至室温过夜后，用NH4Cl溶液终止反应。醚提取三次，蒸发干燥的提取物，并且将残余物在硅胶柱(5％EtOAc/己烷)上纯化，得到322mg醇C(71％得率)，[α]D+32.9°(c3.0，CHCl3)；IR(NaCl)vmax3306，2968，1455，1379，1029，975cm-1.1HNMR(CDCl3)δ5.61(6-H；dq，15.3/6.3)，5.38(5-H；dd，15.3/7.7)，4.13(3-H；bs)，2.45(1-H；d，1.5)，2.38(4-H；m)，2.20(OH；bd，3.3)，1.68(7-H；d，6.2)，1.09(4-CH3；d，6.8).13CNMR(CDCl3)δ131.5(5)，127.9(6)，83.5(2)，73.6(1)，66.2(3)，43.4(4)，18.1(7)，15.7(4-Me).(3R，4R)-3-叔丁基二甲基甲硅烷氧基-4-甲基庚-5E-醛(D)搅拌醇C(248mg，2mmol)和咪唑(340mg，5mmol)在3mL干DMF中的溶液，加入叔丁基二甲基甲硅烷基氯(452mg，3mmol)。搅拌混合物过夜，加入10mL10％的NaOH消除过量的叔丁基二甲基甲硅烷基氯。将产物萃取到醚中，并依次用水、0.5NHCl和水洗涤萃取物，干燥，蒸发。通过硅胶色谱纯化残余物，己烷洗脱得到457mg(3R，4R)-3-叔丁基二甲基甲硅烷氧基-4-甲基庚-5(E)-烯-仁炔(96％得率)，1HNMR(CDCl3)δ5.50(6-H；dq，15.3/6.1)，5.38(5-H；dd，15.3/7.5)，4.16(3-H；dd，5.7/1.7)，2.37(1-H；d，1.7)，2.35(4-H；m)，1.68(7-H；d，6.1)，1.07(4-Me；d，6.8)，0.90(CMe3；s)，0.12(SiMe；s)，0.09(SiMe；s)使用同样过程，以92％的得率形成相应的TBDPS衍生物，(3R，4R)-3-叔丁基二苯基甲硅烷氧基-4-甲基庚-5(E)-烯-1-炔，[α]D+32.9°(c3.0，CHCl3).1HNMR(CDCl3)δ7.72/7.38(2Ph-H5)，5.32(6-H；m)，5.25(5-H；dd，16.2/7.3).4.29(3-H；dd，5.2/2.0)，2.38(4-H；m)，2.33(1-H；d，2.0)，1.64(7-H；d，5.3)，1.11(4-Me；d，6.9)，1.06(CMe3).13CNMR(CDCl3)δ136.1/135.9/133.6/129.7/129.6/127.5/127.3(Ph)，132.4(5)，126.1(6)，83.3(2)，73.5(1)，68.0(3)，43.6(4)，26.9(CMe3)，19.4(CMe3)，18.0(7)，14.7(4-Me).-25℃下，向1.1mLBH3的THF溶液(1M，1.1mmol)中添加2-甲基丁烯(1.15mL在THF的2M溶液，2.3mmol)，并且在冰浴中搅拌混合物两个小时。然后冷却至-50℃并且一次全部加入TBS衍生物(238mg，1mmol)在1mLTHF中的溶液。除去冷却浴并加温反应混合物至室温，此温度下保留一小时。之后于0℃下加入2.2M的KH2PO4/K2HPO4溶液(4.8mL)和30％的H2O2(0.8mL)。一小时后，蒸掉THF并用醚萃取残余物。蒸发干燥的醚萃取物并在硅胶上色谱纯化(1％EtOAc/己烷)，得到194mg的醛D(76％得率)。1HNMR(CDCl3)δ9.78(1-H；t，2.3)，5.46(6-H；dq，15.3/6.1)，5.34(5-H；dd，15.3/7.5)，4.13(3-H；m)，2.47(2-H；m)，2.31(4-H；m)，1.66(7-H；brd，6.1)，0.99(4-Me；d，6.8)，0.87(CMe3；s)，0.07(SiMe；s)，0.04(SiMe；s).以83％的得率形成醛的叔丁基二苯基甲硅烷基醚(TBDPS)衍生物，1HNMR(CDCl3)δ9.52(1-H；t，2.4)，7.69/7.40(2Ph-H5)，5.28(6-H；m)，5.22(5-H；dd，16.2/6.2)，4.19(3-H；m)，2.42(2-H；m)，2.29(4-H；m)，1.60(7-H；d，5.4)，1.07(CMe3)，1.02(4-Me；d，6.9).13CNMR(CDCl3)δ202.0(1)，136.1/133.6/133.3/130.2/129.7/127.7/127.6(Ph)，132.3(5)，126.2(6)，72.8(3)，47.6(2)，42.2(4)，27.1(CMe3)，19.6(CMe3)，18.3(7)，14.9(4-Me).(5S，6R)-5-叔丁基二甲基甲硅烷氧基-6-甲基-7-氧代壬-2E，7E-二烯酸甲酯(E)将醛D(0.74g，2.9mmol)和膦酰基乙酸三甲酯(632mg，3.5mmol)在5mLTHF中的溶液冷却至-78℃，搅拌并且加入四甲基胍(435μL，3.5mmol)。30分钟后，除去冷却浴，并且再搅拌混合物4小时。用1NHCl中和混合物并且将产物萃取到醚中。干燥的醚萃取物经过蒸发，残余物在硅胶(5％EtOAc/己烷)上色谱纯化，得到0.814g的E(90％得率)。1HNMR(CDCl3)δ6.93(3-H；dt，15.6/7.8)，5.62(2-H；dd，15.6/1.2)，5.37(8-H，m)，5.37(7-H，m)，3.71(OCH3，s)，361(5-H，m)，2.29(4-H2，m)，2.22(6-H，m)，1.66(9-H3；brd，6.1)，0.99(6-Me；d，6.8)，0.88(CMe3；s)，0.03(SiMe；s)，0.01(SiMe；s).所形成的醛的叔丁基二苯基甲硅烷基醚(TBDPS)衍生物得率为90％，1HNMR(CDCl3)δ7.68/7.38(2Ph-H5)，6.75(3-H；dt，15.6/7.4)，5.62(2-H；d，15.6)，5.34(8-H，m)，5.29(7-H，m)，3.70(5-H，m)，3.68(OCH3，s)，2.28(4-H2，m)，2.20(6-H，m)，1.62(9-H3；d，5.3)，1.08(CMe3)，0.99(6-Me；d，6.9).13CNMR(CDCl3)δ166.7(1)，146.4(3)，136.0/134.2/133.8/129.62/129.56/127.5/127.4(Ph)，132.5(7)，125.8(8)，122.6(2)，76.2(5)，51.3(OCH3)，41.7(6)，36.8(4)，27.0(CMe3)，19.4(CMe3)，18.1(9)，14.7(6-Me).(5S，6R)-5-叔丁基二甲基甲硅烷氧基-6-甲基-7-氧代庚-2(E)-烯酸甲酯(F)将臭氧通过-78℃甲酯E(328mg，1.0mmol)和97μL吡啶在15mLCH2Cl2中的溶液，并且通过TLC分析监测臭氧化过程。甲酯消耗完之后，加入约500mg锌粉和1mL冰醋酸。将温度缓慢升至25℃。过滤混合物并依次用饱和CuSO4和NaHCO3溶液洗涤滤液。蒸发掉溶剂后，粗品醛F(249mg，83％)不再经过纯化用于下一步骤。1HNMR(CDCl3)δ9.96(7-H；t，2.3)，6.96(3-H；dt，15.7/7.6)，5.90(2-H；dd，15.7/0.7)，4.05(5-H；m)，3.74(OMe；s)，2.51(6-H；m)，2.45(4-H2；m)，1.09(6-Me；d，6.9)，0.88(CMe3；s)，0.04(SiMe；s)，0.03(SiMe；s).(5S，6R)-5-叔丁基二甲基甲硅烷氧基-6-甲基-8-苯基-辛-2E，7E-二烯酸甲酯(G)搅拌-78℃下的醛F(25.0mg，0.08mmol)在1.5mLTHF中的溶液，并且加入0.80mL冷的(-78℃)苄基三苯基氯化鏻(268mg，0.69mmol，于6.9mLTHF中)和正丁基锂(280μL，2.5M的己烷溶液)的混合物。15分钟后，除去冷浴，并连续搅拌2h。用饱和氯化铵溶液使反应停止并且蒸去THF。浓缩物用己烷萃取两次，合并萃取物，用盐水洗涤，干燥，蒸发。将残余的油(一种5∶1E和Z异构体的混合物)溶于含有苯硫酚(0.02M)和1，1偶氮二(环己腈)(VAZO，0.006M)的苯，并将混合物回流5h。冷却至室温后，加入己烷(15mL)，并依次用10％NaOH和盐水洗涤该有机溶液，干燥(MgSO4)并蒸发。在硅胶(2％EtOAc/己烷)上对残余物进行色谱分离，得24mg(80％)的G，D+68.2°(c1.5，CHCl3)；EIMSm/z374(＜1％；M+)，359(1；M+-CH3)，317(10；M+-Bu)，275(10)，243，(73)，143(20)，115(10)，97(64)，89(31)，73(100)；HREIMSm/z374.2232(C22H34O3Si，Δ+4.5mmu)，359.2031(C21H31O3Si，Δ+1.1mmu)，317.1579(C18H25O3Si，Δ-0.6mmu)；UV(MeOH)λmax(∈)206(33500)，252(20100)nm；IRvmax2952，2855，1725，1657，1435，1257，1168，1097，970，836，775cm-1；1HNMRδ7.2-7.4(Ph-H5；m)，6.96(3-H；ddd，15.6/7.8/7.5)，637(8-H；d，15.9)，6.16(7-H；dd，15.9/8.1)，5.84(2-H；d，15.6)，3.75(5-H；ddd，10.2/6.0/4.2)，3.72(OMe；s)，2.44(6-H；m)，2.36(4-H2；m)，1.10(6-Me；d，6.9)，0.91(Si-CMe3；s)，0.06(Si-Me；s)，0.05(Si-Me；s)；13CNMRδ166.8(1)，146.4(3)，137.6(Ph1’)，131.9(8)，130.4(7)，128.5(Ph3’/5’)，127.0(Ph4’)，126.0(Ph2’/6’)，122.9(2)，75.0(5)，51.4(OMe)，42.8(6)，37.6(4)，25.9(Si-CMe3)，18.1(Si-CMe3)，16.2(6-Me)，-4.4(Si-Me)，-4.5(Si-Me).CalcdforC22H34O3SiC，70.52；H，9.17.FoundC，70.72；H，9.42.(5S，6R)-5-叔丁基二甲基甲硅烷氧基-6-甲基-8-苯基辛-2E，7E-二烯酸(H)向酯G(159mg，0.43mmol)的7mL丙酮溶液中添加5mL的1N的LiOH水溶液。混合物在25℃下搅拌3h，用20mLEt2O稀释并用1N的HCl酸化至约等于pH4。分离有机层并用每份20mL的盐水和水洗涤，干燥(MgSO4)并蒸发。在硅胶上对残余物进行色谱分离(40％EtOAc/含有0.5％AcOH的己烷)，得到淡黄色流动性油状的纯酸H(145mg，95％得率)[α]D+87.0°(c1.4，CHCl3)；EIMSm/z；343(1；M+-OH)，303(5)，275(9)，257(4)，229(62)，213(16)，171(22)，143(37)，131(16)，115(23)，97(100)，91(44)；HREIMSm/z343.2107(C21H31O2Si，Δ-1.3mmu)，229.1220(C15H17O2，Δ+0.9mmu)；UVλmax(∈)206(24500)，252(15600)nm；IRvmax3300-2800(br)，2956，2856，1697，1651，1419，1256，1097，836，693cm-1；1HNMRδ10.4(CO2H；bs，W1/2≈100)，7.2-7.4(Ph-H5；m)，7.09(3-H；ddd，15.6/7.6/7.6)，6.39(8-H；d，15.9)，6.16(7-H；dd，15.9/8.1)，5.85(2-H；d，15.6)，3.78(5-H；ddd，6.0/6.0/4.2)，2.46(6-H；m)，2.40(4-H2；m)，1.12(6-Me；d，6.9)，0.92(Si-CMe3；s)，0.07(SiMe2；s)；13CNMRδ171.6(1)，149.1(3)，137.5(Ph1’)，131.8(8)，130.5(7)，128.5(Ph3’/5’)，127.1(Ph4’)，126.1(Ph2’/6’)，122.7(2)，74.9(5)，42.9(6)，37.6(4)，25.8(Si-CMe3)，18.1(Si-CMe3)，16.1(6-Me)，-4.4(Si-Me)，-4.5(Si-Me).3-(3-氯-4-甲氧苯基)-D-丙氨酸的2，2，2-三氯乙酯(I)将D-氯酪氨酸BOC衍生物(160mg，0.35mmol)样品溶于3mL纯三氟乙酸，并且室温下放置1h。减压除去多余的试剂，回收到为三氟乙酸盐的所需胺I(165mg，100％得率)，[α]D+1.7°(c5.2，CHCl3)；IRvmax3400-2500(br)，1760，1680，1500，1200，1130，1070，805，710cm-1；1HNMRδ8.07(NH2；brm，W1/2≈45)，7.27(5-H；s)，7.12(9-H；d，8.1)，6.88(8-H；d，8.1)，4.86/4.67(CH2CCl3；ABq，-12.0)，4.41(2-H；bs，W1/2≈20)，3.86(OMe；s)，3.33(3-H；dd，-14.4/3.6)，3.22(3-H’；dd，-14.4/6.6)；13CNMRδ167.6(1)，155.0(7)，130.9(5)，128.8(9)，125.4(4)，123.1(6)，112.7(8)，93.4(CCl3)，75.3(CH2CCl3)，56.1(OMe)，54.2(2)，34.9(3).化合物J在氩气条件下，搅拌H(25mg，0.07mmol)在3mL无水DMF中的溶液，依次加入五氟二苯基次磷酸酯(FDPP，32mg，0.08mmol)、三氟乙酸盐I(35mg，0.07mmol)和二异丙基乙基胺(DIEA，27mg，约36μL，0.21mmol，约3当量)。25℃下连续搅拌1小时，然后用20mLEt2O萃取反应混合物。用10mL1N的HCl、再用10mL饱和NaHCO3、20mL盐水和20mL水洗涤，干燥(MgSO4)，并且蒸发。残余的淡黄色油在硅胶上色谱分离(15％EtOAc/己烷)，得到无色油状的J(32mg，65％得率)；[α]D+11.8°(c1.2，CHCl3)；EIMSm/z；644/646/648/650(7/8/6/3；M+-Bu)，570/572/574(46/100/21)，536/538(18/15)，394/396(67/29)，275(20)，155/157(29/9)；HREIMSm/z644.0981(C29H34C14NO5Si，Δ-2.13mmu)；UVλmax(∈)204(54900)，230(23200)，248(19200)，284(3500)nm；IRvmax3290，2980，2850，1760，1680，1640，1505，1380，1270，1169，990，720cm-1；1HNMR单元Aδ7.2-7.4(Ph-H5；m)，6.87(3-H；ddd，15.0/7.8/7.5)，6.37(8-H；d，16.2)，6.18(7-H；dd，16.2/8.1)，5.82(2-H；d，15.0)，3.75(5-H；ddd，9.9/6.0/4.8)，2.46(6-H；m)，2.36(4-H2；m)，1.11(6-Me；d，6.9)，0.91(SiCMe3；s)，0.07(SiMe；s)，0.06(SiMe；s)；单元Bδ7.19(5-H；d，2.1)，7.04(9-H；dd，8.4/2.1)，6.85(8-H；d，8.4)，5.85(NH；d，7.8)，5.08(2-H；ddd，7.8/6.0/5.7)，4.81/4.74(CH2CCl3；ABq，-11.7)，3.87(OMe；s)，3.22(3-H；dd，-14.1/5.7)，3.12(3-H’；dd，-14.1/6.0).13CNMR单元Aδ165.1(1)，143.0(3)，137.6(9)，132.0(8)，130.4(7)，128.5(11/13)，127.0(12)，126.0(10/14)，124.7(2)，75.0(5)，42.6(6)，37.6(4)，25.9(Si-CMe3)，18.1(Si-CMe3)，16.5(6-Me)，-4.3(Si-Me)，-4.6(Si-Me)；unitBδ170.1(1)，154.3(7)，131.1(5)，128.5(4/9)，122.6(6)，112.2(8)，94.2(CCl3)，74.8(CH2CCl3)，56.1(OMe)，53.0(2)，36.5(3).(1R，5S，6R)-N-1-(碳-2″，2″，2″-三氯乙氧基)-2-(3-氯-4-甲氧苯基)-5-叔丁基二甲基甲硅烷氧基-6-甲基-8-苯基-辛-2E，7E-二烯酰胺(K)向J(50mg，0.07mmol)在4mLMeOH中的溶液加入400μL50％的HF水溶液，混合物在25℃下搅拌1h。用30mLEt2O萃取，接着用30mL的饱和NaHCO3、盐水和水洗涤萃取物，干燥(MgSO4)并蒸发，得到无色泡沫状的醇K(40mg，95％得率)[α]D-6.1°(c1.3，CHCl3)；EIMSm/z(相对强度)587/589/591/593(M+，＜1％)，552/554/556(1/2/0.5)，456/458/460/462(1/2/1/0.2)，342/344/346(7/8/4)，212/214(15/5)，195/197(6/2)，155/157(99/34)，131(100)，91(77)；HREIMSm/z587.0721(C27H2935Cl4NO5，Δ+7.9mmu)；UVλmax204(56500)，230(22100)，248(18100)，284(3600)nm；IRvmax3400，3300，2980，1780，1680，1640，1505，1270，1180，1090，1000，770cm-1.1HNMR单元Aδ7.2-7.4(Ph-H5；m)，6.92(3-H；ddd，15.3/7.8/7.5)，6.46(8-H；d，15.9)，6.14(7-H；dd，15.9/8.4)，5.90(2-H；d，15.3)，3.65(5-H；ddd7.8/5.6/4.0)，2.39(6-H/4-H2；bm)，1.78(OH；bs，W1/2≈40Hz)，1.14(6-Me；d，6.9)；单元Bδ7.18(5-H；d，1.8)，7.03(9-H；dd，8.4/1.8)，6.84(8-H；d，8.4)，5.97(NH；d，7.8)，5.06(2-H；ddd，7.8/6.0/5.7)，4.79/4.72(CH2CCl3；ABq，-12.0)，3.86(OMe；s)，3.20(3-H；dd，-14.1/5.7)，3.10(3-H’；dd，-14.1/6.0).13CNMR单元Aδ165.3(1)，142.6(3)，137.0(9)，131.7(8)，131.0(7)，128.5(11/13)，127.3(12)，126.1(10/14)，125.0(2)，73.8(5)，43.2(6)，37.2(4)，16.8(6-Me)；单无Bδ170.2(1)，154.2(7)，131.0(5)，128.4(9)，128.3(4)，122.5(6)，112.2(8)，94.2(CCl3)，74.7(CH2CCl3)，56.1(OMe)，53.0(2)，36.5(3).3-(叔丁氧羰基)氨基-2，2-二甲基丙酸(M)将3-氨基-2，2-二甲基丙-1-醇(L)(3.0g，29mmol)溶于51mL三乙胺在MeOH中的10％溶液，所得溶液中加入碳酸二-叔丁酯(6.7g，31mmol)，25℃下搅拌混合物1小时。溶剂除去之后，将残余物溶于CH2Cl2(30mL)，溶液用1MKHSO4(pH2)洗两次，再用饱和NaCl溶液洗一次，并且干燥(MgSO4)。真空除去溶剂后得到5.8g(93％得率)白色固体状的3-(叔丁氧羰基)氨基-2，2-二甲基丙-1-醇，不再进一步纯化直接加入下一步使用(NMR分析＞95％纯度)，mp70.5-71.5℃；IRvmax3350，1685，1456cm-1；1HNMRδ4.87(NH；brs)，3.72(OH；brs)，3.19(1-H2；d，5.1)，2.95(3-H2；d，6.0)，1.44(CMe3；s)，0.85(2-Me2；s)；13CNMR(CDCl3)δ157.6(BOCCO)，79.7(CMe3)，68.1(1)，47.1(3)，36.7(2)，28.3(CMe3)，22.4(2-Me2).将醇3-(叔丁氧羰基)氨基-2，2-二甲基丙-1-醇(5.3g，25.9mmol)和高碘酸钠(16.6g，77.7mmol)溶于四氯化碳(52mL)、乙腈(52mL)和水(78mL)，该溶液中加入水合三氯化钌(122mg)，25℃搅拌混合物1h。通过硅藻土过滤混合物，添加碳酸钾在水(50mL)中的饱和溶液。分离水层，用醚(20mL)洗涤，0℃下用HCl酸化至pH2并且用CH2Cl2萃取(30mL×3)。合并萃取物，用饱和NaCl溶液洗涤并且干燥(MgSO4)。真空下除去溶剂，所得的残余物先经C18硅胶(ODS120埃，50-90％MeOH)的闪式反相色谱，然后从醚中结晶，得到3.7g白色固体状的M(66％得率)，ofMasawhitesolid，mp106-108℃；EIMSm/z(相对强度)217(0.1)，161(11)，98(25)，88(71)，57(100)；HREIMSm/z217.1292.(C10H19NO4，Δ+2.2mmu)；IRvmax3450-2500，1710，1694，1510cm-1；1HNMR主要构象异构体δ5.03(NH；brs)，3.26(3-H2；m)，1.45(CMe3；s)，1.24(2-Me2；s)；13CNMR(CDCl3)δ183.2(1)，156.3(BOCCO)，79.6(CMe3)，49.5/47.9(2/3)，28.4(CMe3)，22.9(2-Me2).(2S)-羟基-4-甲基戊酸烯丙酯(N)2.66g闪白酸(20mmol)和1.74g碳酸氢钠(20mmol)在30mL水中的溶液于0℃下加入6.44g四丁基氯化铵的30mLCH2Cl2溶液(20mmol)和1.74mL烯丙基溴(20mmol)。剧烈搅拌混合物24h，然后蒸发掉CH2Cl2。加入约50mL的水并且用Et2O萃取含水层四次。通过无水硫酸钠干燥该醚溶液，然后蒸发。残余物通过短硅胶柱得到3.21g无色油状的烯丙基酯N(93％得率)，[α]D-8.4°(c1.1，CHCl3)；IRvmax3464，2957，1732，1203，1140，1087cm-1；1HNMRδ5.92(烯丙基2-H；m)，5.34(烯丙基-Hz；dd，17.4/1.1)，5.28(烯丙基-HE；dd，10.5/1.1)，4.67(烯丙基-H2；d，5.7)，4.23(2-H；brs)，2.64(OH；brs)，1.89(4-H；m)，1.57(3-H2；m)，0.96(5-H3；d，6.5)，0.95(4-Me；d，6.7)；13CNMRδ175.3(1)，131.4(allylC-2)，118.6(3)，68.9(2)，65.7(allylC-1)，43.2(3)，24.1(4)，23.0(5)，21.3(4-Me)(2S)-2-[3(叔丁氧羰基)氨基-2，2-二甲丙基氧]-4-甲基戊酸烯丙酯(0)向0.8gM(3.7mmol)、0.76gN(4.4mmol)和92mgDMAP的10mL无水CH2Cl2溶液中0℃下加入于CH2Cl2中的0.84gDCC(4.1mmol)。混合物25℃下搅拌3h，过滤。用饱和碳酸氢钠水溶液洗涤滤液，干燥(Na2SO4)并真空蒸发。经过闪式色谱(硅胶，5％EtOAC/己烷)得到无色油状的纯0，1.0g(92％产率)Rf0.68(17∶83EtOAc/己烷)，[α]D-29.4°(c18.1，CHCl3)；EIMSm/z(相对强摩)371(2，M+)，242(13)，184(12)，126(20)，84(100)；HREIMSm/z371.2317(C19H33NO6，Δ-0.9mmu)；IR(neat)vmax3385，2963，1731，1720，1513cm-1；1HNMR(300MHz，CDCl3)unitCδ5.39(NH；obscuredbrs)，3.33(3-H；dd，-13.5/7.4)，3.27(3-H’；dd，-13.5/5.9)，2.78(2-H，m)，1.44(CMe3；s)，1.23(2-Me；s)，1.22(2-Me；s)；单元Dδ5.91(烯丙基2-H，ddt，16.6/10.3/6.0Hz)，5.34(烯丙基3-Hz；bd，16.6)，5.27(烯丙基3-HE；bd，10.3)，5.08(2-H；dd，9.6/3.6)，4.65(烯丙基1-H2；m)，1.6-1.9(3-H2/4-H；m)，0.94(5-H3；d，6.3)，0.94(4-Me；d，7.3)13CNMRunitCδ176.5(1)，156.3(BOCCO)，79.0(CMe3)，48.6(3)，44.0(2)，28.4(CMe3)，22.2/23.0(2-Me2)；单元Dδ170.6(1)，131.4(allylC-2)，119.1(allylC-3)，70.9(2)，66.0(allylC-1)，39.5(3)，24.8(4)，23.0(5)，21.5(4-Me).(2S)-2-[3(叔丁氧羰基)氨基-2，2-二甲丙基氧]-4-甲基戊酸(P)将180mg(0.49mmol)0和60mg(0.05mmol)四(三苯基磷化)钯溶于无水THF(在氩气环境下)，向10mL该溶液在10分钟内缓漫添加470μL(5.4mmol)无水吗啉。搅拌50min，然后加入40mL醚并且用1NHCl(40mL)洗涤溶液，之后用饱和碳酸氢钠萃取(2×30mL)。用0.5NHCl酸化该水溶液萃取物，并用醚萃取(40mL)。用水(2×30mL)洗涤该醚萃取物，干燥(MgSO4)并真空蒸发，得到无色流动性油状的P(152mg，95％)；[α]D-22.2°(c2.2，CHCl3)；EIMSm/z(相对强度)331(1，M+)，275(1)，258(4)，231(9)，202(36)，174(13)，144(31)，126(16)，114(14)，98(54)，88(50)，849100)；HREIMSm/z331.2004(C16H29NO6，Δ-1.0mmu).1HNMR(CDCl3)单元Cδ5.41(NH；dd，5.7/5.4)，3.30(3-H2；m)，2.68(2-H；m)，1.43(CMe3；brs)，1.22(2-Me；s)，1.21(2-Me；s)；单元Dδ6.47(1-OH；brs，W1/2≈35)，5.09(2-H；dd，9.3/2.7)，1.7-1.9(3-H2/4-H；m)，0.97(5-H3；d，6.0)，0.94(4-Me；d，6.0)，13CNMR(CDCl3)单元Cδ176.5(1)，156.5(BOCCO)，79.3(Me3)，48.6(3)，44.0(2)，28.3(CMe3)，23.0(2-Me)，22.2(2-Me)；单元Dδ175.4(1)，70.6(2)，39.5(3)，24.8(4)，23.0(5)，21.4(4-Me).化合物Q0℃下搅拌醇K(80mg，0.14mmol)、酸P(68mg，0.21mmol)和DMAP(4mg)在无水CH2Cl2(4mL)中的溶液，于氩气环境下加入溶于无水CH2Cl2(1mL)中的DCC(44mg，0.21mmol)。混合物0℃下搅拌30分钟，此阶段中不断出现白色沉淀，这之后加温至室温并且再搅拌4小时。滤掉沉淀，用Et2O(40mL)稀释滤液，并且依次用稀HCl(1M，40mL)、饱和NaHCO3(40mL)和盐水(40mL)洗涤。干燥(MgSO4)醚层并且在真空下蒸发，得到蜡状固体。色谱纯化(硅胶，EtOAC∶己烷，1∶3)后得到无色粘稠油状的纯Q(103mg，84％)，[α]D-3.1°(c2.9，CHCl3)；EIMSm/z800/802/804/806(＜1，M+-C5H6O2)，415/417/419/421(5/3/3/2)，342/344/346(7/9/4)，286/288/290(2/6/2)，207(34)，178(22)，155/157(66/24)，131(36)，91(70)，70(100)；HREIMSm/z800.2179(C38H48N2O835Cl4，Δ-1.4mmu)；UV(MeOH)λmax(∈)204(51200)，230(18500)，248(17200)，282(2200)nm；IR(NaCl)vmax3376，2965，1755，1728，1712，1678，1504，1258，1150，1067，732cm-1.1HNMR(CDCl3)δ单元A7.28-7.33(10-H/14-H/11-H/13-H；m)，7.22(12-H；m)，6.78(3-H；ddd，15.8/6.4/6.3)，6.40(8-H；d，15.8)，6.01(7-H；dd，15.8/8.7)，5.88(2-H；d，15.8)，5.06(5-H；bm，W1/2≈20Hz)，2.62(6-H；m)，2.53(4-H2；bm，W1/2≈15Hz)，1.12(6-CH3；d，6.8)；单元B7.18(5-H；d，2.0)，7.05(9-H；dd，8.5/2.0)，6.83(8-H；d，8.5)，6.49(NH；d，7.9)，5.06(2-H；bm，W1/2≈20Hz)，4.79/4.70(CH2CCl3；ABq，-11.7)，3.85(OCH3；s)，3.20(3-Hb；dd，-14.1/5.8)，3.07(3-H2；dd，-14.1/6.7)；单元C5.38(NH；bt，6.5)，3.27(3-H2；d，6.5)，1.20(2-CH3；s)，1.15(2-CH3’；s)；单元D4.92(2-H；dd，10.0/3.8)，1.72(4-H；bm，W1/2≈20Hz)，1.67(3-Hb；ddd，-14.1/10.0/5.0/)，1.56(3-H2；ddd，-14.1/9.1/3.8)，1.43(CO2CMe3；s)，0.86(4-CH3；d，6.4)，0.82(5-H3；d，6.4).13CNMR(CDCl3)δ单元A165.4(1)，139.3(3)，136.9(9)，131.7(8)，130.1(7)，128.6(11/13)，127.5(12)，126.2(10/14)，125.4(2)，76.5(5)，41.1(6)，33.4(4)，16.7(6-Me)；单元B170.0(1)，154.1(7)，131.2(5)、128.8(4)，128.5(9)，122.3(6)，112.1(8)、94.3(CH2CCl3)，74.6(CH2CCl3)，56.1(7-OMe)，53.2(2)，36.6(3)；单元C176.9(1)，156.4(CO2CMe3)，79.1(CO2CMe3)，48.7(3)，44.0(2)，22.8(2-Me)，22.3(2-Me’)单元D170.7(1)，71.4(2)，39.5(3)，28.4(CO2CMe3)，24.8(4)，23.0(4-Me)，21.4(5).氨基酸R向氨基酸Q(100mg，0.11mmol)添加活性Zn粉(400mg，过量)和AcOH(4mL)。对这个不均匀的混合物进行45分钟的声处理，再于室温下搅拌90分钟，然后倒在硅藻土垫上。用CH2Cl2从硅藻土垫中洗出有机物质。真空下除去溶剂，留下无色非晶形的羧酸。将没有经过纯化的粗酸溶于三氟乙酸(TFA，5mL)，并在室温下静置1小时。1小时后真空除去过量的TFA，所得非晶形固体进行色谱纯化(Sep-PAKTM，硅胶，开始CH2Cl2，然后10％MeOH/CH2Cl2)，得到所需化合物的三氟乙酸铵盐。反复冷冻干燥该盐的含水溶液，得到无色非晶形的游离氨基酸R(68mg，经过两步的得率91％)；IR(NaCl)vmax3300，3200，2965，1693，1606，1504，1441，1259，1201，1146，1066，727cm-1.1HNMR(CD3OD)δ单元A7.33(10-H/14-H；d，7.4)，7.28(11-H/13-H；t，7.4)，7.18-7.23(12-H；m)，6.69(3-H；ddd，15.6/7.7/7.0)，6.43(8-H；d，15.8)，6.04(7-H；dd，15.8/8.9)，6.00(2-H；d，15.6)，5.01(5-H；ddd，9.1/6.9/3.1)，2.64(4-Hb；bm，W1/2≈30Hz)，2.60(6-H；bm，W1/2≈20Hz)，2.49(4-H2；ddd，15.8/9.1/7.7)，1.13(6-Me；d，6.7)；单元B7.18-7.23(5-H；m)，7.11(9-H；dd，8.3/1.6)，6.92(8-H；d，8.3)，4.59(2-H；bm，W1/2≈20Hz)，3.81(OCH3；s)，3.14(3-Hb；dd，-13.7/4.3)，2.96(3-H2；m，W1/2≈20Hz)；单元C2.96(3-H2；bm，W1/2≈20Hz)，1.31(2-CH3；s)，1.25(2-CH3；s)；单元D4.90(2-H；dd，9.6/4.0)，1.66(4-H；bm，W1/2≈25Hz)，1.59(3-Hb；ddd，-14.4/96/4.8)，1.53(3-H2；ddd，-14.4/9.1/4.0)，0.81(4-Me；d，6.5)，0.74(5-H3；d，6.5).13CNMR(CD3OD)δ单元A167.7(1)，140.7(3)，138.4(9)，133.0(8)，131.7(7)，129.6(11/13)，128.5(12)，127.3(10/14)，127.1(2)，78.4(5)，43.1(6)，35.7(4)，17.4(6-Me)；单元B179.8(1)，155.2(7)，132.3(4)，132.1(5)，130.1(9)，123.0(6)，113.4(8)，56.6(7-OMe)，56.6(2)，37.8(3)，单元C176.8(1)，48.2(3)，42.2(2)，23.3(2-Me)，23.3(2-Me’)；单元D172.0(1)，73.4(2)，40.7(3)，26.0(4)，23.1(4-Me)，21.8(5).隐藻菌素51室温下搅拌氨基酸T(75mg，0.11mmol)在无水DMF(20mL)中的溶液，氩气环境下加入二异丙基乙胺(DIEA，44mg，60μL，0.34mmol，约3当量)，接着加入溶于DMF(2mL)的五氟二苯基次磷酸酯(FDPP，55mg，0.14mmol，约1.3当量)。混合物搅拌12小时，加入Et2O(40mL)，醚层依次用HCl(1M，40mL)、盐水(40mL)和H2O(40mL)洗涤，干燥(MgSO4)并且减压蒸发。通过反相色谱(ODS，10μ，30％H2O/MeCN，3mL/min)对残余的蜡状固体进行进一步纯化，得到无色非晶形隐藻菌素51(45mg，61％)，[α]D+26.4°(c0.25，CHCl3)；EIMSm/z652/654(M+，3/1)，632/634(3/2)，426/428(51/15)，227(64)，195/197(64/22)，155/157(71/15)，131(59)，91(100)；HREIMSm/z652.2936(C36H45N2O735Cl，Δ-2.1mmu)；UV(MeOH)λmax(∈)204(52000)，228(20400)，250(13400)，284(2800)nm；IR(NaCl)vmax3376，3270，2960，1747，1721，1659，1536，1514，1259，1150，1066，1013，980，694cm-1.1HNMR(CDCl3)δ单元A7.32(10-H/14-H；dd，8.0/1.5)，7.29(11-H/13-H；t，8.0)，7.24(12-H；bm，W1/2≈15Hz)，6.77(3-H；ddd，15.2/10.8/4.3)，6.40(8-H；d，15.8)，6.01(7-H；dd，15.8/8.8)，5.76(2-H；dd，15.2/1.1)，5.04(5-H；ddd，11.1/6.4/1.9)，2.54(4-Hb/6-H；bm，W1/2≈15Hz)，2.37(4-Ha；ddd，-14.3/11.1/10.8)，1.13(6-Me；d，6.8)；单元B7.20(5-H；d，2.0)，7.05(9-H；dd，8.4/2.0)，6.84(8-H；d，8.4)，5.61(NH；d，7.8)，4.74(2-H；ddd，7.8/7.6/5.4)，3.87(OMe；s)，3.11(3-Hb；dd，-14.2/5.4)，3.06(3-H2；dd，-14.2/7.6)；单元C7.24(NH；bm，W1/2≈15Hz)，3.40(3-Hb；dd，-13.5/8.5)，3.12(3-Ha；dd，-13.5/3.6)，1.22(2-Me；s)，1.15(2-Me’，s)；单元D4.85(2-H；dd，10.2/3.6)，1.66(3-Hb；ddd，-14.0/10.2/4.6)，1.61(4-H；bmW1/2≈20.0Hz)，1.33(3-Ha；ddd，-14.0/9.0/3.6)，0.74(4-Me；d，6.6)，0.72(5-H3；d，6.6).13CNMR(CDCl3)δ单元A165.1(1)，142.2(3)，136.7(9)，131.7(8)、130.1(7)，128.6(11/13)，127.5(12)，126.1(10/14)，124.6(2)，77.0(5)，42.2(6)，36.5(4)，17.3(6-Me)；单元B170.3(1)，154.1(7)，130.9(5)，129.5(4)，128.3(9)，122.5(6)，112.3(8)，56.1(7-OMe)，54.2(2)，35.3(3)；单元C178.0(1)，46.5(3)，42.7(2)，22.8(2-Me)，22.6(2-Me’)；单元D170.6(1)，71.5(2)，39.5(3)，24.5(4)，22.7(4-Me)，21.2(5).实施例9隐藻菌素52和隐藻菌素53的合成0℃下氩气环境中搅拌隐藻菌素51(75mg，0.12mmol)的无水二氯甲烷(7.5mL)溶液，加入溶于二氯甲烷(1mL)的间氯过苯甲酸溶液(mCPBA，50mg，0.23mmol，基于80％活性氧约2当量)。30分钟后将反应混合物加温至室温，再搅拌12小时。然后减压条件下除去溶剂，得到1.8∶1隐藻菌素52和53的混合物(通过NMR分析)，它们分别为非晶形的固体。用最少量的乙腈溶解这种区异构环氧化物，并进行反相色谱(YMC-ODS，10μ，250mm×22.5mm，30％H2O/MeCN，6mL/min)，分离隐藻菌素52(37mg，48％)和隐藻菌素53(19mg，25％)。隐藻菌素52的光谱数据[α]D+19.9°(c0.5，CHCl3)；EIMSm/z668/670(4/2，M+)，445(35)，244(12)，227(22)，195/197(66/27)，184(45)，155/157(38/10)，91(100)；HREIMSm/z668.2873(C36H45N2O835Cl，Δ-0.9mmu)，445.2497(C25H35NO6，Δ-3.3mmu)；UV(MeOH)λmax(∈)204(35100)，218(20900)nm；IR(NaCl)vmax3415，3270，2960，1748，1721，1650，1536，1504，1260，1192，1150，1066，1013，800，698cm-1.1HNMR(CDCl3)δ单元A7.33-7.38(11-H/12-H/13-H；bm，W1/2≈25Hz)，7.24(10-H/14-H；m，W1/2≈15Hz)，6.76(3-H；ddd，15.1/10.8/4.3)，5.71(2-H；dd，15.1/1.7)，5.20(5-H；ddd，11.0/5.0/1.8)，3.68(8-H；d，1.9)，2.92(7-H；dd，7.5/1.9)，2.57(4-Hb；ddd，-14.6/1.8/1.7)，2.45(4-Ha；ddd，-14.6/11.0/10.8)，1.78(6-H；bm，W1/2≈15Hz)，1.14(6-Me；d，6.9)；单元B7.18(5-H；d，2.2)，7.04(9-H；dd，8.4/2.2)，6.83(8-H；d，8.4)，5.56(NH；d，7.9)，4.73(2-H；ddd，7.9/7.4/5.3)，3.87(OMe；s)，3.09(3-Hb；dd，-14.6/5.3)，3.05(3-Ha；dd，-14.6/7.4)；单元C7.20(NH；dd，8.6/3.2)，3.41(3-Hb；dd，-13.4/8.6)，3.10(3-Ha；dd，-13.4/3.2)，1.22(2-Me；s)，1.15(2-Me’；s)；单元D4.82(2-H；dd，10.2/3.5)，1.73(3-Hb；bm，W1/2≈20Hz)，1.66(4-H；bm，W1/2≈20Hz)，1.31(3-Ha；ddd，-13.8/9.1/3.5)，0.84(4-Me；d，6.6)，0.82(5-H3；d，6.6)；13CNMR(CDCl3)δ单元A164.9(1)，141.8(3)，136.7(9)，128.7(11/13)，128.3(12)，125.6(10/14)，124.7(2)，75.9(5)，63.0(7)，59.0(8)，40.7(6)，36.9(4)，13.5(6-Me)，单元B170.3(1)，154.1(7)，130.9(5)，129.5(4)，128.5(9)，122.6(6)，112.4(8)，56.1(7-OMe)，54.3(2)，35.3(3)，单元C178.0(1)，46.5(3)，42.8(2)，22.8(2-Me)，22.8(2-Me’)，单元D170.5(1)，71.2(2)，39.3(3)，24.6(4)，22.7(4-Me)，21.2(5).隐藻菌素53的光谱数据[α]D+20.8°(c1.7，CHCl3)；EIMSm/z668/670(5/4，M+)，445(32)，244(15)，227(24)，195/197(64/21)，184(60)，155/157(33/9)，91(100)；HREIMSm/z668.2853(C36H45N2O835Cl，Δ1.1mmu)；UV(MeOH)λmax(∈)204(38700)，218(22900)nm；IR(NaCl)vmax3415，3280，2917，2849，1748，1722，1660，1504，1465，1260，1190，1150，1066，755cm-1，1HNMR(CDCl3)δ单元A7.29-7.36(11-H/12-H/13-H，bm，W1/2≈20Hz)，7.23(10-H/14-H；dd，8.3/1.7)，6.77(3-H；ddd，15.1/10.9/4.3)，5.81(2-H；dd，15.1/1.3)，5.17(5-H；ddd，11.2/4.9/1.8)，3.58(8-H；d，1.7)，2.90(7-H；dd，7.8/1.7)，2.67(4-Hb；ddd，14.7/11.2/10.9)，2.56(4-Ha；dddd，14.7/4.3/1.8/1.3)，1.67-1.78(6-H；bm，W1/2≈45)，1.03(6-CH3；d，7.1)；单元B7.21(5-H；d，2.1)，7.07(9-H；dd，8.5/2.1)，6.84(8-H；d，8.4)，5.90(2-NH；d，7.9)，4.75(2-H；ddd，7.9/7.9/4.9)，3.85(7-OCH3；s)，3.14(3-Hb；dd，14.5/4.9)，3.03(3-Ha；dd，14.5/7.9)；单元C7.29-7.36(3-NH；bm，W1/2≈25)，3.43(3-Hb；dd，13.7/8.8)，3.10(3-Ha；dd，13.7/3.4)，1.23(2-CH3；s)，1.17(2-CH3’；s)；单元D4.92(2-H；dd，10.3/3.2)，1.67-1.78(3-Hb/4-H；bm，W1/2≈45)，1.48(3-Ha；ddd，13.9/8.8/3.2)，0.89(4-CH3；d，6.6)，0.86(5-H3；d，6.6).13CNMR(CDCl3)δ单元A165.1(1)，142.0(3)，137.0(9)，128.5(11/13)，128.5(12)，125.3(10/14)，124.6(2)，76.7(5)，63.2(7)，56.2(8)，40.8(6)，36.7(4)，13.4(6-Me)；单元B170.4(1)，154.0(7)，130.8(5)，129.7(4)，128.2(9)，122.5(6)，112.3(8)，56.1(7-OMe)，54.4(2)，35.3(3)；单元C177.9(1)，46.4(3)，42.7(2)，23.0(2-Me)，22.7(2-Me’)；单元D170.5(1)，71.3(2)，39.2(3)，24.7(4)，22.8(4-Me)，21.3(5).实施例10隐藻菌素55的合成向隐藻菌素52(6mg，0.009mmol)在0.6mL2∶11，2-二甲氧基乙烷/水中的溶液添加2μL的12NHCl。室温下搅拌该溶液20小时，碳酸钾中和，通过5μ滤器将其过滤，并且蒸发。将溶于乙腈的物质在C18上进行反相HPLC(250×10mm柱)纯化，使用4∶1MeOH/H2O洗脱得到3.0mg的隐藻菌素55(48％)。[α]D+42.5°(c1.1，CHCl3)；EIMSm/z704/706/708(M+＜1)，668/670(1.5/0.5，M+-HCl)，445(6)，226(8)，195/197(16/5)，184(10)，155/157(33/11)，135(100)，91(99)，77(30)；HREIMSm/z668.2873(M+-HCl，C36H45N2O835Cl，Δ-0.8mmu)；UV(MeOH)λmax(∈)204(48400)，218(29200)，284(1600)nm；IR(NaCl)vmax3410，3286，2959，1748，1723，1666，1538，1504，1455，1257，1178，1066，753cm-1.1HNMR(CDCl3)δ单元A7.35-7.42(10-H/11-H/12-H/13-H/14-H；m)，6.78(3-H；ddd，15.1/10.6/4.5)，5.78(2-H；dd，15.1/1.7)，5.16(5-H；ddd，11.1/8.3/2.1)，4.65(8-H；d，9.7)，4.01(7-H；bd，9.7)，2.69(4-Hb；dddd，-14.5/4.5/2.1/1.7)，2.50(6-H；bm，W1/2≈15)，2.38(4-Ha；ddd，-14.5/11.1/10.6)，1.53(7-OH，s)，1.04(6-Me，d，7.1)；单元B7.21(5-H；d，2.2)，7.07(9-H；dd，8.5/2.2)，6.85(8-H；d，8.5)，5.57(2-NH；d，7.8)，4.74(2-H；ddd，7.8/7.6/5.2)，3.88(7-OCH3；s)，3.13(3-Hb；dd，14.5/5.2)，3.05(3-Ha；dd，14.5/7.6)；单元C7.21(3-NH；m)，3.38(3-Hb；dd，13.5/8.3)，3.17(3-Ha；dd，13.5/4.1)，1.23(2-CH3；s)，1.17(2-CH3’；s)，单元D4.93(2-H；dd，10.1/3.5)，1.78(3-Hb；ddd，13.5/10.1/5.0)，1.72(4-H；bm，W1/2≈20)，1.43(3-Ha；ddd，13.5/8.8/3.5)，0.92(4-CH3；d，6.6)，0.92(5-H3，d，6.4).13CNMR(CDCl3)δ单元A165.1(C-1)，142.4(C-3)，138.4(C-9)，129.0(C-11/13)，128.3(C-12)，128.0(C-10/14)，124.6(C-2)，76.1(C-5)，74.1(C-7)，62.0(C-8)，38.4(C-6)，36.5(C-4)，8.6(6-Me)；单元B170.3(C-1)，154.1(C-7)，130.9(C-5)，129.6(C-4)，129.2(C-9)，122.6(C-6)，112.3(C-8)，56.1(7-OMe)，54.3(C-2)，35.3(C-3)；单元C177.8(C-1)，46.5(C-3)，42.8(C-2)，22.9(2-Me)，23.0(C-2-Me’)；单元D170.3(C-1)，71.3(C-2)，39.7(C-3)，24.8(C-4)，22.7(4-Me)，21.6(C-5).还可获得相应的二醇，即隐藻菌素56(2.8mg，44％得率)。实施例11隐藻菌素57的合成向含有0.5mLCH2Cl2的烧瓶中加入少量PtO2(约1mg)。抽空烧瓶中的空气，引入H2，并且在室温下搅拌混合物20分钟。添加含有10.2mg隐藻菌素52(0.015mmol)的CH2Cl2(0.3mL)溶液，室温下混合物再搅拌30分钟。通过硅藻土/棉饼将催化剂除去，并且真空除去溶剂。残余物进行反相HPLC(ODS，10μ，250×22.5mm，MeCN/H2O(3∶1)，5mL/min)，得到纯的隐藻菌素57(9.1mg，89％)。[α]D+3.4(c＝4.5，CHCl3)；EIMSm/z670/672(M+，9/3)，447(10)，246(63)，229(20)，195/197(78/25)，184(58)，155/157(39/13)，128(21)，91(100)，77(23)；HREIMSm/z670.3037(C36H47N2O835Cl，Δ-1.6mmu)；UV(MeOH)λmax(∈)204(31400)，218(12000)，284(1200)nm；1HNMR(CDCl3)δunitA7.30-7.37(11/12/13-H，bm)，7.23(10/14-H，bdd，7.9，1.9)，5.03(5-H，ddd，9.0，5.6，3.4)，3.66(8-H，d，2.1)，2.89(7-H，dd，7.7，2.1)，2.27(2-Hb，ddd，14.3，8.7，6.2)，2.04(2-Ha，ddd，14.3，8.8，6.8)，1.64-1.75(6-H/4-H2，bm)，1.61(3-H2，bm，W1/2≈25)，1.11(6-CH3，d，7.1)，单元B7.19(5-H，d，2.1)，7.04(9-H，dd，8.3，2.1)，6.83(8-H，d，8.3)，5.55(2-NH，d，8.3)，4.65(2-H，ddd，8.3，7.3，5.3)，3.87(7-OCH3，s)，3.16(3-Hb，dd，14.3，7.3)，3.08(3-Ha，dd，14.3，5.3)，单元C6.91(3-NH，dd，6.4，6.4)，3.41(3-Hb，dd，13.5，6.4)，3.30(3-Ha，dd，13.5，6.4)，1.21(2-CH3，s)，1.13(2-CH3’，s)，单元D4.80(2-H，dd，9.8，4.1)，1.64-1.75(3-Hb/4-H，bm)，1.34(3-Ha，ddd，15.4，10.1，4.1)，0.86(4-CH3，d，6.5)，0.84(5-H3，d，6.5)；13CNMR(CDCl3)δ单元A172.6(1)，136.9(9)，128.7(11/13)，128.5(12)，125.6(10/14)，76.8(5)，63.4(7)，59.2(8)，40.2(6)，36.2(2)，32.2(4)，21.4(3)，13.6(6-Me)，单元B170.4(1)，154.0(7)，131.1(5)，130.0(4)，128.5(9)，122.5(6)，112.2(8)，56.1(7-OMe)，54.3(2)，35.3(3)，单元C177.6(1)，47.0(3)，43.1(2)，22.5(2-Me’)，22.4(2-Me)，单元D171.7(1)，72.0(2)，39.0(3)，24.6(4)，22.8(4-Me)，21.8(5).实施例12隐藻菌素58的合成在约-60℃搅拌隐藻菌素57(5.5mg，0.008mmol)在3mL不含氯仿的乙醇中的溶液，向该溶液中加入TMSCI(Aldrich处获得使用，约4.5mg，约5.2μL，约0.04mmol)。该反应混合物搅拌20分钟，经过这段时间的反应，TLC证明起始原料已不存在。减压条件下除去挥发性成分剩下无晶形固体。将该物质溶于乙腈，并进行HPLC(ODS，10μ，250×22.5mm，MeCN/H2O(3∶1)，5mL/min)，回收到主要产物，即纯隐藻菌素58(5.4mg，93％)。[α]D+7.2(c＝2.1，CHCl3)；EIMSm/z706/708/710(M+，27/23/8)，670/672(M+-HCl，14/13)，583(54)，581(53)，485(23)，483(21)，447(34)，294(21)，282(39)，246(57)，195/197(87/27)，184(73)，155/157(45/10)，128(30)，91(95)，77(30)，69(100)；HREIMSm/z706.2844(C36H48N2O8Cl2，Δ-5.6mmu)，m/z670.3070(M+-HCl，C36H47N2O835Cl，Δ-4.9mmu)；UV-(MeOH)λmax(∈)204(331900)，218(11800)，284(1800)mm；1HNMR(CDCl3)δ单元A7.34-7.42(10/11/12/13/14-H，bm)，5.01(5-H，ddd，9.6，8.3，2.5)，4.65(8-H，d，9.6)，4.00(7-H，dd，9.6，1.9)，2.42(6-H，ddq，8.3，1.9，7.0)，2.29(2-Hb，ddd，14.3，9.4，4.5)，2.06(2-Ha，ddd，14.3，8.3，7.5)，1.62-1.82(3-H2/4-H2，bm)，0.99(6-CH3，d，7.0)，单元B7.20(5-H，d，2.1)，7.06(9-H，dd，8.3，2.1)，6.84(8-H，d，8.3)，5.62(2-NH，d，8.3)，4.61(2-H，ddd，8.3，7.7，5.4)，3.87(7-OCH3，s)，3.17(3-Hb，dd，14.3，7.7)，3.11(3-Ha，dd，14.3，5.4)，单元C6.97(3-NH，dd，6.4，6.2)，3.43(3-Hb，dd，13.4，6.2)，3.31(3-Ha，dd，13.4，6.4)，1.23(2-CH3，s)，1.16(2-CH3’，s)，单元D4.93(2-H，dd，10.0，4.0)，1.86(3-Hb，ddd，14.0，10.0，5.5)，1.58(3-Ha，ddd，14.0，8.3，4.0)，0.97(4-CH3，d，6.8)，0.94(5-H3，d，6.6)；13CNMR(CDCl3)δ单元A172.8(1)，138.7(9)，129.0(12)，128.9(11/13)，128.0(10/14)，76.5(5)，73.8(7)，62.1(8)，38.1(6)，35.9(2)，31.8(4)，21.4(3)，8.7(6-Me)，单元B170.6(1)，153.9(7)，131.0(5)，130.2(4)，128.5(9)，122.4(6)，112.2(8)，56.1(7-OMe)，54.4(2)，35.0(3)，单元C177.2(1)，47.0(3)，43.2(2)，22.5(2-Me’)，22.4(2-Me)，单元D171.8(1)，72.0(2)，39.4(3)，24.9(4)，22.9(4-Me)，21.7(5).实施例13隐藻菌素61的合成向隐藻菌素53(5mg，0.007mmol)在0.5mL无水苯中的溶液中加入三苯基膦硫化物(4mg，0.014mmol)，接着加入0.65μL三氟乙酸的无水苯(100μL)溶液。室温下搅拌溶液6h，用碳酸氢钠中和，过滤并且蒸发。残余物在水和CH2Cl2间分配。通过C18柱上的反相HPLC将溶于CH2Cl2的物质纯化，使用4∶1MeCN/H2O洗脱得到纯的隐藻菌素61(1.9mg，37％)。D+28.4(c＝0.7，CHCl3)；EIMSm/z684/686(M+，notobserved)，652/654(M+-S，5/4)，426/428(90/29)，294(10)，227(100)，195/197(57/20)，184(20)，155/157(34/9)，131(45)，129(44)，91(76)，77(27)；HREIMSm/z652.2973(M+-S，C36H45N2O735Cl，Δ-5.8mmu)；UV(MeOH)λmax(∈)204(26700)，218(11600)，284(820)nm；IR(NaCl)vmax3410，3271，2958，1749，1724，1670，1503，1463，1258，1176，1066，758cm-1.1HNMR(CDCl3)δunitA7.29-7.34(11/12/13-H；m)，7.25(10/14-H，bd，6.6)，6.73(3-H，ddd，15.2/10.6/4.5)，5.66(2-H；dd，15.2/1.7)，5.22(5-H，ddd，11.2/4.2/2.0)，3.68(8-H，d，5.1)，3.01(7-H，dd，8.4/5.1)，2.52(4-Hb，dddd，-14.4/4.5/2.0/1.7)，2.41(4-Ha，ddd，-14.4/11.2/10.6)，1.68-1.74(6-H，m)，1.14(6-Me，d，6.9)；单元B7.18(5-H，d，2.2)，7.04(9-H，dd，8.4/2.2)，6.84(8-H，d，8.4)，5.45(NH，d，7.8)，4.75(2-H，ddd7.8/7.3/5.4)，3.87(OMe，s)，3.09(3-Hb，dd，-14.5/5.4)，3.05(3-Ha，dd，-14.5/7.3)；单元C7.17(NH，dd，8.3，3.9)，3.39(3-Hb，dd，-13.5/8.3)，3.14(3-Ha，dd，-13.5/3.9)，1.23(2-Me，s)，1.16(2-Me’，s)；单元D4.86(2-H，dd，10.2/3.4)，1.77(3-Hb，ddd，-14.0/10.2/4.9)，1.68-1.74(4-H，m)，1.42(3-Ha，ddd，-14.0/8.7/3.4)，0.92(4-Me，d，6.6)，0.88(5-H3，d，6.4).13CNMR(CDCl3)δ单元A164.9(1)，141.7(3)，138.3(9)，128.8(11/13)，128.0(12)，126.7(10/14)，124.7(2)，76.6(5)，45.8(7)，43.9(8)，43.9(6)，36.6(4)，16.0(6-Me)单元B170.2(1)，154.1(7)，130.9(5)，129.4(4)，128.3(9)，122.8(6)，112.4(8)，56.1(7-OMe)，54.2(2)，35.3(3)，单元C177.9(1)，46.5(3)，42.7(2)，22.9(2-Me)，22.8(2-Me’)单元D170.4(1)，71.3(2)，39.4(3)，24.7(4)，22.7(4-Me)，21.4(5).实施例14隐藻菌素81的合成化合物S化合物S是F的叔丁基二苯基甲硅烷基醚(TBDMS)衍生物。化合物T向10mL对甲氧基苄基三苯基氯化鏻(1mmol)的THF溶液中于-78℃下加入400μL丁基锂溶液(1mmol，2.5M的己烷溶液)。混合物搅拌30分钟，然后将2.64mL的等分试样于-78℃下添加到3mL醛S(75.0mg，0.24mmol)的THF溶液中。30分钟之后，停止冷却，但再继续搅拌2小时，这个期间温度缓慢升至25℃。用饱和氯化铵溶液使反应骤停，并且蒸发掉THF。用己烷萃取产物两次，合并有机层，并用盐水洗涤，干燥，然后浓缩。将残余物上到闪式硅胶柱上(3％EtOAc/己烷)，得到63mg化合物T和40mgT和Z异构体的混合物。化合物T具有以下性质[α]D+110.5°(CHCl3，c0.75)；IRvmax2956，2857，1724，1608，1511，1428，1250，1173，1111，1037，821，703，505cm-1；EIMSm/z(相对强度％)497(＜1，M+-OMe)，471(31，M+-Bu’)，367(56)，294(31)，199(75)，135(100)；高分辨EIMS497.24770(按C32H37O3Si，计算Δ+3.5mmu，M+-OMe)，471.19859(按C29H31O4Si，计算Δ+0.6mmu，M+-Bu’).1HNMRδ7.71/7.68(SiPh2，2’-H，6’-H/2”-H，6”-H；d；6.5)，7.45/7.43(SiPh2，4’-H/4”-H；t；7.4)，7.39/7.38(SiPh2，3’-H，5’-H/3”-H，5”-H；dd；7.4，6.5)，7.24(10-H，14-H；d；8.7)，6.85(11-H，13-H；d；8.7)，6.79(3-H；dt；15.7，7.5)，6.19(8-H，d，16.1)，6.00(7-H，dd，16.1，8.1)，5.66(2-H，dt，15.7，1.3)，3.82(5-H，m)，3.81(-OCH3，S)，3.69(CO2CH3，S)，2.41(6-H，m)，2.36(4-H，m)，2.30(4-H，m)，1.12(6-CH3，d，7.0)，1.09(CMe3，S).13CNMRδ166.7(1)，158.8(12)，146.0(3)，136.0(SiPh2，2’，6’/2”，6”)，134.1/133.7(SiPh2，1’/1”)，130.4(9)，130.0(8)，129.7/129.6(SiPh2，4’/4”)，129.5(7)，127.6/127.5(3’，5’/3”，5”)，127.1(10，14)，122.8(2)，113.9(11，13)，76.4(5)，55.2(OCH3)，51.3(CO2CH3)，42.1(6)，37.1(4)，27.0(CMe3)，19.5(CMe3)，16.2(6-CH3).从T和Z-异构体的混合物中获得另外的化合物T。将40mgE和Z异构体的混合物溶于4ml含有苯硫酚(0.02M)和ACN(0.006M)的苯溶液中。回流加热混合物5h。用短硅胶柱纯化，得到37.2mg的化合物T。化合物U向6mL化合物T(76mg，0.15mmol)的丙酮溶液中添加4.4mL1N的LiOH水溶液。将该透明溶液搅拌过夜。蒸发丙酮并且用1N盐酸酸化该含水溶液。产物用EtOAc萃取三次。干燥有机层并且浓缩。通过硅胶柱纯化(20％EtOAc/含0.5％AcOH的己烷)，得到62.2mg化合物U的酸(81％)；[α]D+120.8°(CHCl3，c3.1)；IRvmax2960，2858，1695，1650，1511，1427，1250，1111，1036，702cm-1；1HNMRδ7.73/7.70(SiPh2，2’-H，6’-H/2”-H，6”-H，d，7.0)，7.50(SiPh2，4’-H/4”-H，m)，7.44(SiPh2，3’-H，5’-H/3”-H，5”-H，m)，7.29(10-H，14-H，d，8.6)，6.96(3-H；dt；15.6，7.8)，6.89(11-H，13-H，d，8.6)，6.22(8-H，d，16.0)，6.03(7-H，dd，16.0，7.9)，5.70(2-H，d，15.6)，3.88(5-H，m)，3.83(OCH3，S)，2.43(6-H，m)，2.40(4-H，m)，1.17(6-CH3，d，6.9)，1.14(CMe3，s)；13CNMR，171.7(1)，158.8(12)，148.8(3)，135.0(SiPh2，2’，6’/2”，6”)，133.9/133.7(SiPh2，1’/1”)，130.3(9)，130.0(8)，129.7(SiPh2，4’/4”)，129.4(7)，127.6(SiPh2，3’，5’/3”，5”)，127.1(10，14)，122.5(2)，113.9(11，13)，76.2(5)，55.2(OCH3)，42.3(6)，37.1(4)，27.0(CMe3)，19.5(CMe3)，16.0(6-CH3).化合物V将化合物U(59mg，0.12mmol)、化合物I的三氟乙酸盐(57.2mg，0.12mmol)和二异丙基乙胺(DIEA，62μL，0.36mmol)溶于1.5mL无水DMF。向该溶于中加入FDPP(55mg，0.14mmol，于0.6mLDMF中)，反应混合物搅拌2小时。加入乙醚，依次用1NHCl、饱和碳酸氢钠和盐水洗涤有机层。浓缩并经色谱(硅胶柱，8％EtOAC/己烷)纯化，得到74.2mg的化合物V(72％)；[α]D+53.8°(CHCl3，c1.6)；IRvmax3286，2959，1760，1667，1640，1607，1510，1253，1174，1111，1067，1027，703cm-1；EIMSm/z(相对强度％)798/799/800/801/802/803/804/805(31/14/44/17/23/10/6/3，M+-Bu’)，766(40)，694/695/696/697/698/699/700/701(70/31/100/38/58/19/14/5)，662(67)，622(71)，544(70)，518(83)；高分辨EIMS798.1443(按C40H40Cl4NO6Si，计算Δ-6.4mmu，M+-Bu’).1HNMRδ单元47.69/7.65(SiPh2，2’-H，6’-H/2”-H，6”-H；d；6.5)，7.41(SiPh2，4’-H/4”-H，m)，7.35(SiPh2，3’-H，5’-H/3”-H，5”-H，m)，7.24(10-H，14-H；d，8.7)，6.85(11-H，13-H，d，8.7)，6.65(3-H，dt，15.3，7.5)，6.20(8-H，d，16.1)，6.03(7-H，dd，16.1，8.0)，5.50(2-H，d，15.3)，3.81(OCH3，S)，3.77(5-H，m)，2.39(6-H，m)，2.34(4-H，m)，2.29(4-H’，m)，1.11(6-Me，d，6.9)，1.06(CMe3，S)；单元B7.15(5-H，d，1.8)，7.00(9-H，dd，8.4，1.8)，6.83(8-H，d，8.4)，5.65(NH，d，7.7)，5.01(2-H，ddd，7.7，6.0，5.5)，4.78/4.72(CH2CCl3，ABq，-11.9)，3.86(OMe，S)，3.15(3-H；dd，6.1，-14.5)，3.08(3-H’，dd，5.8，-14.5).13CNMRδ单元A165.1(1)，158.8(12)，142.5(3)，136.0(SiPh2，2’，6’/2”，6”)，134.2/133.6(SiPh2，1’/1”)，130.4(9)，129.9(8)，129.7/129.6(SiPh2，4’/4”)，129.5(7)，127.6/127.5(SiPh2，3’，5’/3”，5”)，127.1(10，14)，124.6(2)，113.9(11，13)，76.4(5)，55.2(OMe)，42.1(6)，37.2(4)，27.0(CMe3)，19.5(CMe3)，16.6(6-Me)；单元B170.0(1)，154.2(7)，131.0(5)，128.4(4/9)，122.5(6)，112.1(8)，94.2(CCl3)，74.7(CH2CCl3)，56.1(OMe)，52.9(2)36.4(3).化合物W0℃下向化合物V(55.8mg，0.065mmol)在5.7mL乙腈中的溶液添加2.0mL的49％氢氟酸。5分钟后除去冰浴，剧烈搅拌反应混合物17小时。乙醚萃取产物，并且依次用饱和碳酸氢钠和盐水洗涤萃取物。浓缩并经正相色谱分离(硅胶柱，25％EtOAc/己烷)，得到31.6mg的化合物W(79％)；[α]D-3.7°(CHCl3，c1.3)；IRvmax3286，2961，1756，1668，1634，1607，1510，1251，1175，1066，812cm-1.1HNMRδunitA7.27(10-H，14-H，d，8.5)，6.93(3-H，dt，15.4，7.6)，6.83(11-H，13-H，d，8.5)，6.34(8-H，d，15.9)，5.88(7-H，dd15.9，8.2)，5.86(2-H，d，15.4)，3.81(OMe，S)，3.80(5-H，m)，2.40(6-H，m)，2.36(4-H，m)，1.13(6-Me，d，6.8)；单元B7.17(5-H，d，1.9)，7.05(9-H，dd，8.5，1.9)，6.83(8-H，d，8.5)，5.90(NH，d，7.7)，5.03(2-H，ddd，7.8，5.9，5.6)，4.79/4.72(CH2CCl3，ABq，-11.9)，3.86(OCH3，S)，3.20(3-H，dd，6.0，-14.3)，3.09(3-H’，dd，5.9，-14.3).13CNMRδ单元A165.2(1)，159.1(12)，142.6(3)，131.3(9)，129.8(7)，128.7(8)，127.3(10，14)，125.0(2)，114.0(11，13)，73.8(5)，55.3(OMe)，43.3(6)，37.2(4)，16.9(6-Me)单元B170.1(1)，154.2(7)，131.0(5)，128.5(4/9)，122.5(6)，112.2(8)，94.2(CCl3)，74.7(CH2CCl3)，56.1(OMe)，53.0(2)，36.5(3)(2S、2R)-2-[3-(叔丁氧羰基)氨基-2-甲基丙酰基-氧]-4-甲基戊酸(AC)将(S)-(+)-3-羟基-2-甲基丙酸甲酯(X)(10g，85mmol)溶于300ml约9M的甲醇氨中，放入密闭玻璃烧瓶中于50℃下加热168h，用氮气冲去多余的氨，然后真空中蒸干。用乙醚研制残余物，留下白色固体状的(S)-3-羟基-2-甲基丙酰胺(5.7g，66％得率)，mp85.5-87.5℃；[α]D+28.7°(c3.5，MeOH)；EIMSm/z(相对强度)88(19，M-Me)，85(35)，73(69)；HREIMSm/z88.0397(C3H6NO2，Δ+0.2mmu)；IRvmax3384，2960，1671，1473cm-1；1HNMRδ5.83(NH；brs)，5.42(NH；brs)，3.73(3-H2；m)，2.55(2-H；m)，1.19(2-Me；d，7.2)；13CNMRδ180.7(1).65.4(3)，44.0(2)，14.5(2-Me).分析实测值C，46.45；H，8.83.按C4H9NO2计算C，46.59；H，8.79.将(S)-3-羟基-2-甲基丙酰胺(2.1g，20mmol)的无水THF(20mL)悬浮液缓慢添加到冷却至0℃的1M甲硼烷-THF复合物(61mmol，61mL)中。混合物回流6h，冷却至0℃，小心地用浓HCl(10mL)分解，并且真空浓缩。用NaOH(20g)饱和浓缩物，CHCl3(15mL×4)萃取，合并萃取物，干燥(MgSO4)。过滤后除去溶剂，真空蒸馏，得到1.4g无色油状的(R)-3-氨基-2-甲基丙-1-醇(Y)(77％得率)，of(R)-3-amino-2-methylpropan-1-ol(Y)asacolorlessoil，bp110-112℃(40mmHg)；[α]D+8.9°(c22.6，MeOH)；IRvmax3358，1873，1598，1466cm-1；1HNMRδ5.18(NH2；brs)，3.8(1-H2；m)，2.95(3-H；m)，2.68(3-H；m)，1.81(2-H；m)，0.82(2-Me；d，7.2)；13CNMRδ66.9(1)，46.4(3)，37.1(2)，14.4(2-Me).将氨基醇Y(2.0g，22mmol)溶于39ml10％的三乙胺MeOH溶液，所得溶液中加入碳酸二叔丁酯(5.4g，25mmol)，并在25℃下搅拌混合物30分钟。除去溶剂，然后用CH2Cl2溶解残余物，溶液用1MKHSO4(pH2)洗涤两次，并用饱和NaCl溶液洗涤一次，干燥(MgSO4)。真空除去溶剂得到4.3g粘稠油状的(R)-3-(叔丁氧羰基)氨基-2-甲基丙-1-醇(100％得率)，不再经过纯化直接用于下一步(通过NMR分析，纯度＞95％)；IRvmax3356，1976，1686，1523，1456cm-1；1HNMRδ4.82(NH；brs)，3.54(1-H；dd，-11.4/4.2)，3.31(1-H/3-H；m)，3.25(3-H；dd，-14.1/6.6)，1.77(2-H；m)，1.44(CMe3；s)，0.87(2-Me；d，6.9).将(R)-3-(叔丁氧羰基)氨基-2-甲基丙-1-醇(2.2g，12mmol)和高碘酸钠(7.5g，35mmol)溶于四氯化碳(25mL)、乙腈(25mL)和水(38mL)，该溶液中加入水合三氯化钌(51mg，0.25mmol)，25℃搅拌混合物1h。混合物用CH2Cl2(100mL)稀释并且通过硅藻土过滤。用2MK2CO3溶液碱化滤液(pH9)并且用乙醚洗涤水层。含水层在0℃下用1MKHSO4酸化至pH2并且用CH2Cl2萃取(20mL×3)。合并萃取物，用饱和NaCl溶液洗涤并且干燥(MgSO4)。真空除去溶剂，得到2.0g粘稠固体状的(R)-3-(叔丁氧羰基)氨基-2-甲基丙酸(Z)(85％得率)，在乙醚中结晶得到纯Z(1.75g，74％得率)。mp69.5-70.5℃；[α]D-18.4°(c2，MeOH)；EIMSm/z(相对强度)147(60；M+-Me2C＝CH2)，130(12)，74(29)，57(100)；HREIMSm/z147.0517(C5H9NO4，Δ+1.4mmu)；IRvmax3322-2400，2797，1711，1654，1413cm-1；1HNMRofmajorconformerδ5.00(NH；brs)，3.32(3-H；m)，3.24(3-H’；m)，2.71(2-H；m)，1.44(CMe3；s)，1.20(2-Me；d)；13CNMRof较大/较小(2∶1比)构象异构体δ180.7/179.5(1)，156.0/157.7(BOCCO)，79.5/81.0(CMe3)，42.7/44.0(3)，39.9/40.2(2)，28.3/28.3(CMe3)，14.6/14.6(2-Me).分析实测值C，53.04；H，8.62.按C9H17NO4计算C，53.18；H，8.43.0℃下将2.66gL-闪白酸(20mmol)和1.74g碳酸氢钠(20mmol)溶于30mL水，所得溶液加入6.44g四丁基氯化铵(20mmol)的30mLCH2Cl2溶液和1.74mL烯丙基溴(20mmol)。剧烈搅拌混合物24小时，然后蒸发掉CH2Cl2。加入约50mL的水并且用Et2O萃取含水层四次。通过无水硫酸钠干燥该乙醚溶液，然后蒸发。残余物通过短硅胶柱得到3.21g无色油状的(2S)-2-羟基-4-甲基戊酸烯丙酯(AA)(93％得率)，[α]D-8.4°(c1.1，CHCl3)；IRvmax3464，2957，1732，1203，1140，1087cm-1；1HNMRδ5.92(烯丙基2-H；m)，5.34(烯丙基3-Hz；dd，17.4/1.1)，5.28(烯丙基3-HE；dd，10.5/1.1)，4.67(烯丙基1-H2；d，5.7)，4.23(2-H；brs)，2.64(OH；brs)，1.89(4-H；m)，1.57(3-H2；m)，096(5-H3；d，6.5)，0.95(4-Me；d，6.7)；13CNMRδ175.3(1)，131.4(烯丙基C-2)，118.6(3)，68.9(2)，65.7(烯丙基C-1)，43.2(3)，24.1(4)，23.0(5)，21.3(4-Me).0℃下将1.74gZ(8.55mmol)、1.34gAA(8.0mmol)和64mgDMAP溶于12mL无水CH2Cl2中，向该溶液中滴加8mLDCC(2.47g，12mmol)的CH2Cl2溶液。0℃下将该透明溶液搅拌30min然后在23℃下搅拌3小时。过滤掉白色沉淀，蒸发溶剂，残余物再溶解于Et2O中。依次用冷的0.5NHCl、碳酸氢钠和盐水洗涤乙醚溶液，干燥(Na2SO4)醚层并蒸发。产物通过闪式柱色谱(硅胶)，得到2.62g无色油状的纯的(2S，2R)-2-[3(叔丁氧羰基)氨基-2-二甲基丙酰基-氧]-4-甲基戊酸烯丙基酯(AB)[α]D-51.3°(c3.41，CHCl3)；EIMSm/z(relintensity)301(5.2)，284(4.0)，258(1.5)，228(43.5)，170(41.8)，130(74.5)，112(100)；HREIMSm/z301.1532(C14H23NO6，Δ-0.7mmu，M-Me2C＝CH2)，284.1496(C14H22NO5，Δ+0.2mmu)；IRvmax3395，2962，1747，1715，1515，1251，1175，1083cm-1.1HNMR单元Cδ5.17(NH；brs)，3.42(3-H；m)，3.22(3-H’；m)，2.78(2-H，m)，1.43(CMe3；brs)，1.21(2-Me；d，7.1)；单元Dδ5.90(烯丙基2-H；m)，5.33(烯丙基3-Hz；d，16.3)，5.27(allyl3-HE；d，10.3)，5.09(2-H；dd，9.7/3.7)，4.63(allyl1-H2；m)，1.80(3-H2；m)，1.64(4-H；m)，0.96(5-H3；d，6.5)，0.94(4-Me；d，7.3).13CNMR单元Cδ174.7(1)，156.0(BOCCO)，79.2(CMe3)，43.1(3)，40.3(2)，28.3(CMe3)，14.5(2-Me)；单元Dδ170.4(1)，131.4(烯丙基C-2)，119.0(烯丙基C-3)，70.9(2)，65.9(烯丙基C-1)，39.6(3)，24.7(4)，23.0(5)，21.5(4-Me).将282mg(0.8mmol)AB和91mg(0.08mmol)四(三苯基磷化)钯溶于无水THF，向10mL的该溶液中缓慢添加688μL(8mmol)无水吗啉。搅拌40min，然后蒸发溶剂并加入100mLCH2Cl2。依次用2NHCl和水洗涤溶液。过滤有机层，并用饱和碳酸氢钠将滤液萃取两次。用CH2Cl2回洗，然后先在0℃下用KHSO4酸化含水层至pH3，然后用乙醚萃取三次。蒸发干燥的乙醚萃取物，得到250mg蜡状固体的(2S，2R)-2-[3(叔丁氧羰基)氨基-2-二甲基丙酰基-氧]-4-甲基戊酸(AC)(100％得率)，[α]D-47.9°(c4.7，CHCl3)；EIMSm/z(相对强度)261(12)，244(18)，217(28)，198(17)，188(100)，160(61)；HREIMSm/z261.1221(C11H19NO6，Δ-0.8mmu，M-Me2C＝CH2)，244.1221(C11H18NO5，Δ-3.6mmu)；IRvmax3376，2960，1738，1518，1174，786cm-1.1HNMR(CDCl3+D2O)单元Cδ3.49(H-3；dd，-13.8/3.5)，3.12(3-H；dd，-13.8/8.7)；2.68(2-H；m)，1.43(CMe3；brs)，1.21(2-Me；d，7.1)；单元Dδ5.12(2-H；dd，9.6/3.5)，1.90-1.68(3H/4-H；m)，0.97(5-H；d，6.1)，0.94(4-Me；d，6.0).13CNMR单元Cδ174.6or174.8(1)，156.1(BOCCO)，79.5(CMe3)，43.0(3)，40.4(2)，28.3(CMe3)，14.5(2-Me)；单元Dδ174.6或74.8(1)，70.5(2)，39.5(3)，24.7(4)，23.0(5)，21.4(4-Me).化合物AD将醇W(34.8mg，0.056mmol)、化合物AC(26.8mg，0.085mmol)和DMAP(1.74mg)溶解于283μL二氯甲烷。向该混合物添加666μL的DCC(17.5mg，0.085mmol)二氯甲烷溶液。将该反应混合物搅拌过夜。用氮气流蒸除溶剂，加入乙醚，滤掉白色沉淀。依次用0.5NHCl、饱和碳酸氢钠和盐水洗涤滤液。浓缩并且进行色谱分离(硅胶柱，25％EtOAc/己烷)，得到46mg的化合物AD(90％得率)；[α]D-11.8(CHCl3，c2.0)；IRvmax3369，2961，1737，1511，1252，1174，1066，813，756cm-1.1HNMR(500MHz)δ单元A7.25(10-H/14-H，dt，8.5，2.1)，6.84(11-H/13-H，dt，8.5，2.1)，6.76(3-H，ddd，15.5，6.5，6.4)，6.34(8-H，d，15.6)，5.88(2-H，bd，15.5)，5.86(7-H，dd15.6，8.7)，5.04(5，m)，3.80(OMe，s)，2.56(6-H，m)，2.52(4-H，m)，1.10(6-Me，d，6.8)；单元B7.19(5-H，d，2.1)，7.05(9-H，dd，8.5，2.1)，6.83(8-H，d，8.5)，6.55(NH，bd，7.3)，5.04(2-H，m)，4.78/4.70(CH2CCl3，ABq，-11.8)，3.85(OCH3，S)，3.19(3-H，dd，6.3，-13.8)，3.08(3-H’，dd，6.8，-13.8)；单元C5.14(NH，bt，6.3)，3.32(3-H，m)，3.20(3-H’，m)，2.73(2-H，m)，1.42(CMe3，s)，1.18(2-Me，d，7.0)；单元D4.93(2-H，dd，10.0，3.7)，1.67(3-H/4-H，m)，1.55(3-H’，m)，0.86(5-H，d，6.5)，0.83(4-Me-H，d，6.5).13CNMRδ单元A165.4(1)，159.1(12)，139.3(3)，131.1(9)，129.7(7)，128.5(8)，127.3(10，14)，125.4(2)，114.0(11，13)，76.5(5)，55.3(OMe)，41.1(6)，33.4(4)，16.7(6-Me)；单元B170.5(1)，154.1(7)，131.2(5)，128.9(4)，128.5(9)，122.4(6)，112.1(8)，94.3(CCl3)，74.6(CH2CCl3)，56.1(OMe)，53.2(2)，36.6(3)；单元C175.2(1)，156.0(BOCCO)，79.3(CMe3)，43.1(3)，40.4(2)，28.3(CMe3)，14.4(2-Me)；单元D170.1(1)，71.4(2)，39.5(3)，24.7(4)，22.9(5)，21.4(4-Me).隐藻菌素81将化合物AD(46mg，0.05mmol)和在1.3mLHOAc中的活性Zn粉(178mg，过量)混合。对混合物进行45分钟的超声处理，然后再搅拌90分钟。加入约30mL的二氯甲烷。滤掉固体并在真空中蒸发滤液。将残余物溶于1.1mLTFA，并将溶液搅拌1小时。真空蒸发TFA，并且加入水。冷冻干燥得到游离氨基酸。将氨基酸溶于4.6mLDMF。该溶液中分别加入26μLDIEA和FDPP(30mg，0.075mmol，于2.2mLDMF中)。搅拌6小时，然后蒸发溶剂并加入EtOAc。分别用0.5NHCl、盐水洗涤溶液。蒸发溶剂，接着色谱纯化(硅胶，乙醚)，得到20.5mg的隐藻菌素81(61％)；[α]D+34.9°(CHCl3，c0.45)；IRvmax3409，3270，2958，1746，1725，1672，1511，1251，1175，1066，1025，972，816cm-1.1HNMR(500MHz)δ单元A7.26(10-H/14-H；dt，8.6，2.5)，6.84(11-H/13-H，dt，8.6，2.5)，6.68(3-H，ddd，15.4，9.9，5.6)，6.35(8-H，d，15.9)，5.86(7-H，dd，15.9，8.8)，5.77(2-H，dd，15.4，0.9)，4.99(5-H，ddd，11.2，6.0，1.7)，3.80(OCH3，S)，2.53(4-H/6-H，m)，2.37(4-H’，ddd，11.2，9.9，-14.6)，1.12(6-Me，d，6.9)；单元B7.22(5-H，d，2.2)，7.08(9-H，dd，8.4，2.4)，6.84(8-H，d，8.4)，5.64(NH，d，8.6)，4.81(2-H，m)，3.86(OMe，S)，3.13(3-H；dd，5.6，-14.5)，3.05(3-H’，dd，7.1，-14.5)；单元C，6.93(NH，bdd，5.8，5.6)，3.50(3-H，ddd，5.2，3.9，-13.5)，3.28(3-H’，ddd，6.9，6.7，-13.5)，2.71(2-H，m)，1.22(2-Me；d，7.3)；单元D4.84(2-H，dd，10.1，3.4)，1.67(3-H/4-H；m)，1.38(3-H’，m)，0.78(5-H，d，6.5)，0.75(4-Me-H，d，6.5).13CNMR(125MHz)δ单元A165.4(1)，159.2(12)，141.4(3)，131.1(9)，129.6(7)，128.4(8)，127.3(10，14)，125.2(2)，114.1(11，13)，77.5(5)，55.3(OMe)，42.2(6)，36.4(4)，17.4(6-Me)；单元B171.0(1)，154.0(7)，131.2(5)，129.9(4)，128.4(9)，122.5(6)，112.1(8)，56.2(OMe)，53.5(2)，35.1(3)单元C175.6(1)，41.2(3)，38.3(2)，14.0(2-Me)；单元D170.9(1)，71.6(2)，39.5(3)，24.5(4)，22.7(5)，21.3(4-Me).实施例15隐藻菌素82的合成化合物AE化合物AE是E的叔丁基二苯基甲硅烷基醚(TBDMS)衍生物。化合物AF使用上述水解T成U的过程，将AE(150mg)水解成AF(125mg)，得率87％。1HNMRδ7.69/7.64(SiPh2，2’-H，6’-H/2”-H，6”-H，d，6.3)，7.41(SiPh2，4’-H/4”-H，m)，7.39(SiPh2，3’-H，4-Me-H/3”-H，5”-H，m)，6.86(3-H；dt；15.5，7.5)，5.62(2-H，d，15.5)，5.30(7-H/8-H，m)，3.72(5-H，m)，2.28(4-H，m)，2.20(6-H，m)，1.52(9-H，bd，7.7)，1.08(CMe3，s)，1.00(6-CH3，d，6.7).化合物AG使用以上描述从U制备V的过程，将AF(76mg，0.18mmol)制备成AG(96mg)，得率70％。1HNMRδ单元A7.67(SiPh2，2’-H，6’-H/2”-H，6”-H；m)，7.46-7.31(SiPh2，3’-H，4’-H，4-Me-H/3”-H，4”-H，5”-H，m)，6.62(3-H，dt，15.4，7.6)，5.51/5.48(2-H，d，15.4)，5.33(7/8，m)，3.70(5-H，m)，2.22(4-H/6-H，m)，1.61(9，bd，7.4)，1.06(CMe3，S)，0.98(6-Me，d，6.8)；单元B7.16(5-H，d，1.7)，7.00(9-H，dd，8.5，1.7)，6.83/6.82(8-H，d，8.5)，5.68/5.66(NH，d，7.3)，5.03(2-H，m)，4.78/4.73(CH2CCl3，ABq，-11.9)，3.87(OMe，S)，3.16(3-H；m)，3.09(3-H’，m).13CNMRδ单元A165.1(1)，143.0/142.9(3)，136.0(SiPh2，2’，6’/2”，6”)，134.3/133.7(SiPh2，1’/1”)，132.5(7)，129.6(8)，129.6(SiPh2，4’/4”)，127.5(SiPh2，3’，4-Me/3”，5”)，125.7/125.4(2)，76.3(5)，41.6(6)，36.9/36.8(4)，27.0(CMe3)，19.5(CMe3)，18.1(9)，16.4/16.3(6-Me)；单元B170.0(1)，154.2(7)，131.0(5)，128.4(4/9)，122.5(6)，112.1(8)，94.2(CCl3)，74.7(CH2CCl3)，56.1(OMe)，52.9(2)36.4(3).化合物AH使用上述从V制备W的过程，从AG(84mg，0.11mmol)制得AH(53.4mg)，得率92％。1HNMRδ单元A6.83(3-H，dt，15.4，7.5)，5.80(2-H，d，15.4)，5.51(8-H，m)，5.33(7-H，dd，15.2，8.3)，3.50(5-H，m)，2.42(4-H，m)，2.30(4-H’，m)，2.28(6，m)，1.68(9，d，7.3)，0.99(6-Me，d，6.7)；单元B7.20(5-H，d，1.8)，7.03(9-H，dd，8.4，1.8)，6.80(8-H，d，8.4)，6.10(NH，bd，7.0)，5.07(2-H，m)，4.80/4.70(CH2CCl3，ABq，-11.5)，3.88(OCH3，S)，3.20(3-H，dd，5.5，-14.3)，3.10(3-H’，dd，7.2，-14.3).13CNMRδ单元A165.4(1)，142.8(3)，132.2(7)，127.7(8)，125.7(2)，73.6(5)，42.8(6)，36.9(4)，18.1(9)，16.8(6-Me)；单元B170.2(1)，154.2(7)，131.0(5)，128.5(4/9)，122.5(6)，112.2(8)，94.2(CCl3)，74.7(CH2CCl3)，56.1(OMe)，53.1(2)，36.5(3).隐藻菌素82使用上述制备AD的方法，从27.4mg化合物AH(0.052mmol)制得化合物AI(36.8mg，86％得率)。使用上述将AD环化成隐藻菌素81的过程，将化合物AI(68mg，0.083mmol)环化成隐藻菌素82(28.5mg)；[α]D+19.9°(CHCl3，c2.0).1HNMR(500MHz)δ单元A6.65(3-H，ddd，15.4，9.5，5.6)，5.76(2-H，d，15.4)，5.48(8-H，dq，15.3，6.5)，5.27(7-H，ddd，15.3，8.4，1.5)，4.89(5-H，ddd，10.7，5.6，1.5)，2.38(4-H，m)，2.33(4-H’/6-H，m)，1.66(9-H，dd，6.4，1.5)，1.00(6-Me，d，6.9)；单元B7.22(5-H，d，2.0)，7.08(9-H，dd，8.4，2.0)，6.83(8-H，d，8.4)，5.74(NH，m)，4.81(2-H，ddd，8.5，7.3，5.6)，3.87(OMe，S)，3.13(3-H；dd，5.6，-14.4)，3.04(3-H’，dd，7.3，-14.4)；单元C，6.93(NH，bdd，6.7，4.7)，3.52(3-H，ddd，4.7，3.9，-13.5)，3.27(3-H’，ddd，6.8，6.7，-13.5)，2.72(2-H，dqd，7.1，6.8，3.9)，1.20(2-Me；d，7.1)；单元D4.88(2-H，dd，9.6，3.4)，1.75(3-H/4-H；m)，1.47(3-H’，m)，0.94(5-H，d，6.2)，0.91(4-Me-H，d，6.4).13CNMR(125MHz)δ单元A165.5(1)，141.7(3)，131.4(7)，127.1(8)，125.2(2)，77.7(5)，41.5(6)，36.2(4)，17.9(9)，17.2(6-Me)；单元B171.0(1)，153.9(7)，131.1(5)，129.9(4)，128.4(9)，122.4(6)，112.2(8)，56.1(OMe)，53.5(2)，35.1(3)；单元C175.5(1)，41.3(3)，38.2(2)，14.0(2-Me)；单元D170.9(1)，71.5(2)，39.6(3)，24.6(4)，23.0(5)，21.5(4-Me).实施例16隐藻菌素90和隐藻菌素91的合成环氧化苯乙烯型隐藻菌素的通用方法向隐藻菌素(约10mg/mL)的二氯甲烷溶液中添加三当量的间氯过苯甲酸(约10mg/mL)。室温下搅拌溶液直至所有起始原料消耗掉。让溶液通过短硅胶柱，使用CH2Cl2然后使用1∶4CH2Cl2∶Et2O洗脱，得到两种环氧化物的混合物。通过HPLC(C-18，7∶3MeCN∶H2O)分离环氧化物。使用该方法，将隐藻菌素82(5mg)转化成2.2mg的隐藻菌素90和1.2mg的隐藻菌素91。隐藻菌素90的光谱数据1HNMR(500MHz)δ单元A6.67(3-H，ddd，15.4，9.5，5.8)，5.79(2-H，d，15.4)，5.09(5-H，ddd，10.4，4.5，2.6)，2.84(8-H，qd，5.2，2.2)，2.57(7-H，dd，7.6，2.2)，2.46(4-H，m)，1.82(6-H，m)，1.32(9-H，d，5.2)，1.03(6-Me，d，6.9)；单元B7.22(5-H，d，2.2)，7.08(9-H，dd，8.4，2.2)，6.84(8-H，d，8.4)，5.74(NH，d，8.6)，4.81(2-H，ddd，8.3，7.4，5.7)，3.87(OMe，S)，3.14(3-H；dd，5.4，-14.5)，3.03(3-H’，dd，7.3，-14.5)；单元C，6.95(NH，bdd，6.7，4.8)，3.52(3-H，ddd，4.8，3.7，-13.4)，3.29(3-H’，ddd，6.7，6.5，-13.4)，2.74(2-H，dqd，7.3，6.5，3.7)，1.24(2-Me；d，7.3)；单元D4.90(2-H，dd，9.9，3.7)，1.75(3-H，m)，1.60(4-H；m)，1.49(3-H’，ddd，8.7，3.7，-13.7)，0.95(5-H，d，6.5)，0.91(4-Me-H，d，67).13CNMR(125MHz)δ单元A165.4(1)，141.1(3)，125.3(2)，76.3(5)，60.0(7)，56.8(8)，40.2(6)，36.5(4)，17.5(9)，13.3(6-Me)；单元B171.0(1)，154.0(7)，131.1(5)，129.9(4)，128.4(9)，122.5(6)，112.3(8)，56.1(OMe)，53.6(2)，35.1(3)；单元C175.5(1)，41.2(3)，38.3(2)，14.1(2-Me)；单元D170.7(1)，71.4(2)，39.6(3)，24.7(4)，23.0(5)，21.5(4-Me)隐藻菌素91的光谱数据1HNMRδ单元A6.68(3-H，ddd，15.4，9.8，5.4)，5.78(2-H，d，15.4)，5.09(5-H，ddd，11.1，3.7，2.0)，2.75(8-H，m)，2.62(7-H，dd，9.5，2.1)，2.48(4-H，m)，1.78(6-H，m)，1.32(9-H，d，5.2)，0.99(6-Me，d，7.1)；单元B7.23(5-H，d，1.9)，7.09(9-H，dd，8.4，1.9)，6.85(8-H，d，8.4)，5.68(NH，d，8.4)，4.82(2-H，m)，3.88(OMe，S)，3.15(3-H；dd，5.4，-14.4)，3.04(3-H’，dd，7.2，-14.4)；单元C，6.95(NH，bdd，6.0，4.6)，3.53(3-H，ddd，5.0，4.0，-13.4)，3.29(3-H’，ddd，6.9，6.7，-13.4)，2.75(2-H，m)，1.23(2-Me；d，6.7)；单元D4.92(2-H，dd，9.8，3.4)，1.77(3-H，m)，1.58(4-H；m)，0.96(5-H，d，7.3)，0.92(4-Me-H，d，6.7).实施例17隐藻菌素97的合成将环状缩肽，即隐藻菌素53(9mg，0.013mmol)溶于二甲基亚砜(1mL)，向该溶液中加入叠氮化钠(40mg)和浓硫酸(4μL)。然后在75-85℃下将混合物搅拌2天。之后，将反应混合物冷却至室温，用Et2O(15mL)稀释并用盐水(2×20mL)和H2O(20mL)洗涤有机层。干燥(MgSO4)乙醚萃取物，并且真空除去溶剂，回收到大多数是叠氮醇(隐藻菌素86)的无色非晶形固体。经过反相色谱(ODS，10μ，250×10mm，25％H2O/MeCN，3mL/min)纯化，回收到无色非晶形固体状的纯的叠氮醇，即隐藻菌素86(7.4mg，77％)。隐藻菌素86的光谱数据[α]D-22.0(c＝3.0，CHCl3)；MS(EI)m/z482/484(最高观察到的离子，M+-229，8/3)，625/627(14/5)，259(7)，195/197(100/34)，184(14)，155/157(82/70)，91(23)，77(22)；HRMS，obsdm/z482.1791，C23H31N2O735Cl(Δ2.9mmu)；MS(FAB)m/z(幼片基质)712/714(M+＋H，79/36)，686/688(31/12)，232(74)，184(100).1HNMR(CDCl3)δ单元A7.37-7.42(10/11/12/13/14-H，bm，W1/2≈20)，6.77(3-H，ddd，15.2，10.6，4.4)，5.77(2-H，dd，15.2，1.3)，5.45(5-H，ddd，11.0，4.2，2.0)，4.55(8-H，d，5.7)，3.75(7-H，dd，7.3，5.7)，2.55(4-Hb，dddd，14.5，4.4，2.0，1.3)，2.43(4-Ha，ddd，14.5，11.0，10.6)，2.34(7-OH，s)，1.80(6-H，ddq，7.3，4.2，7.0)，0.99(6-Me，d，7.0)，单元B7.20(5-H，d，2.2)，7.06(9-H，dd，8.4，2.2)，6.84(8-H，d，8.4)，5.76(NH，d，7.7)，4.74(2-H，ddd，7.7，7.5，5.5)，3.87(OCH3，s)，3.10(3-Hb，dd，14.5，5.5)，3.06(3-Ha，dd，14.5，7.5)，单元C7.22(NH，dd，8.4，3.7)，3.40(3-Hb，dd，13.6，8.4)，3.14(3-Ha，dd，13.6，3.7)，1.23(2-CH3，s)，1.16(2-CH3，s)，单元D4.85(2-H，dd，9.5，5.1)，1.71(3-Hb，ddd，13.6，9.5，5.9)，1.59(4-H，bm，W1/2≈25)，1.50(3-H2，ddd，13.6，7.9，5.1)，0.89(4-CH3，d，6.6)，0.85(5-H3，d，6.6)；13CNMR(CDCl3)δ单元A165.3(1)，143.0(3)，135.1(9)，129.1(12)，128.9(11/13)，128.6(10/14)，124.3(2)，75.1(7)，74.6(5)，67.8(8)，39.3(6)，34.7(4)，11.9(6-Me)，单元B170.5(1)，154.1(7)，130.9(5)，129.7(4)，128.3(9)，122.5(6)，112.4(8)，56.1(7-OMe)，54.3(2)，35.3(3)，单元C177.8(1)，46.5(3)，42.8(2)，22.9(2-Me)，22.7(2-Me’)单元D170.2(1)，71.4(2)，39.4(3)，24.7(4)，22.6(4-Me)，21.8(5).隐藻菌素97将环状缩肽，即隐藻菌素86(5.5mg，0.008mmol)溶于Et2O/CH2Cl2(3∶1，0.5mL)，向该溶液中加入三苯基膦(3mg，0.011mmol)的醚溶液(0.5mL)。然后在室温下将混合物搅拌3天。之后，真空除去溶剂并将残余物溶于CH2Cl2，进行HPLC(CN柱，10μ，250×10mm，80％EtOAc/CH2Cl2，3mL/min)纯化，回收到无色非晶形固体，即纯隐藻菌素97(4.2mg，82％)。UV(MeOH)λmax(∈)202(24400)，218(9400)，284(2200)nm；MS(EI)m/z667/669(M+，11/3)，639/641(41/16)，442(21)，226(17)，195(43)，196(32)，197(100)，198(71)，199(11)，182/184(25/16)，155/157(63/22)，146(30)，91(40)，77(29)；HRMS，obsdm/z667.3061，C36H46N3O735Cl(Δ-3.6mmu).1HNMR(CDCl3)δ单元A7.35(11-H/13-H；m，W1/2≈15Hz)，7.28(12-H，m)，7.16(10-H/14-H；m，W1/2≈15Hz)，6.74(3-H；ddd，15.2/9.0/6.1)，5.69(2-H；d，15.2)，5.21(5-H；ddd，9.2/4.3/4.2)，2.79(8-H，bs)，2.51(4-H2，m)，2.11(7-H，bd，6.5)，1.48(6-H，m)，1.13(6-Me，d，6.9)；单元B7.18(5-H，d，2.1)，7.04(9-H，dd，8.4，2.1)，6.83(8-H，d，8.4)，5.53(NH，m)，4.73(2-H，ddd，7.6，5.6，5.4)，3.87(OMe，s)，3.09(3-Hb，dd，14.7，5.4)，3.04(3-H2，dd，14.7，7.6)，单元C7.20(NH，m)，340(3-Hb，dd，13.5，8.6)，3.11(3-H2，dd，13.5，3.3)，1.22(2-Me，s)，1.15(2-Me，s)单元D4.84(2-H，dd，10.1，3.7)，1.71(3-Hb，m)，1.67(4-H，bm，W1/2≈25)，1.35(3-H2，m)，0.86(4-Me，d，6.7)，0.84(5-H3，d，6.5)；13CNMR(CDCl3)δ单元A165.0(1)，142.1(3)，139.2(9)，128.8(11/13)，127.5(12)，125.4(10/14)，124.6(2)，76.6(5)，42.5(6)，42.1(7)，40.5(8)，36.6(4)，14.8(6-Me)，单元B170.2(1)，154.1(7)，130.9(5)，129.5(4)，128.2(9)，122.6(6)，112.4(8)，56.1(7-OMe)，54.3(2)，35.3(3)，单元C177.9(1)，46.5(3)，42.7(2)，22.8(2-Me/2-Me’)，单元D170.5(1)，71.3(2)，39.5(3)，24.6(4)，22.7(4-Me)，21.3(5).实施例18隐藻菌素110-112和124的合成隐藻菌素108向0.8mL隐藻菌素90和隐藻菌素91混合物(27mg，0.045mmol)的四氢呋喃溶液中的添加400μL的高碘酸水溶液(32mg，0.14mmol)。在室温下搅拌该透明溶液5小时。添加水并且用乙酸乙酯将含水层萃取两次。用水洗涤有机层，干燥并且浓缩。通过反相色谱在ODS柱(1∶1MeCN∶H2O)上纯化残余物，得到90％得率的隐藻菌素108。1HNMR(500MHz)δunitA9.64(7-H，d，1.9)，6.67(3-H，ddd，15.3，10.0，5.4)，5.81(2-H，dd，15.3，0.9)，5.32(5-H，ddd，11.0，6.6，2.1)，2.65(6-H，qdd，7.2，6.9，1.9)，2.53(4-H，m)，2.44(4-H’，m)，1.17(6-Me，d，7.2)；单元B7.21(5-H，d，2.2)，7.08(9-H，dd，8.4，2.2)，6.84(8-H，d，8.4)，5.91(NH，d，8.4)，4.80(2-H，m)，3.86(OMe，S)，3.16(3-H；dd，5.4，-14.6)，3.00(3-H’，dd，7.8，-14.6)；单元C7.05(NH，bdd，6.9，5.0)，3.47(3-H，ddd，4.6，4.2，-13.5)，3.32(3-H’，ddd，6.9，6.6，-13.5)，2.73(2-H，m)，1.23(2-Me；d，7.2)；单元D4.83(2-H，dd，9.5，3.6)，1.75(3-H，m)，1.70(4-H；m)，1.40(3-H’，ddd，9.5，3.9，-14.0)，0.93(5-H，d，6.6)，0.88(4-Me-H，d，6.6).13CNMR(125MHz)δ单元A200.6(7)，165.4(1)，140.5(3)，125.6(2)，73.7(5)，50.1(6)，36.1(4)，10.8(6-Me)；单元B171.1(1)，154.0(7)，131.0(5)，129.9(4)，128.3(9)，122.4(6)，112.3(8)，56.1(OMe)，53.8(2)，35.0(3)；单元C175.6(1)，41.0(3)，38.1(2)，14.1(2-Me)；单元D170.4(1)，71.3(2)，39.3(3)，24.6(4)，22.9(5)，21.4(4-Me)通过使用上述臭氧分解E至F的过程，将隐藻菌素82选择性臭氧分解也得到隐藻菌素108。维悌希反应的通用方法将丁基锂(0.4mL，2.5M的己烷溶液，1mmol)添加到-78℃的10mL芳基三苯基氯化鏻(1mmol)的THF溶液中。-78℃下搅拌反应混合物15分钟，然后放入冰浴中1小时。-78℃下将三当量的上述混合物添加到隐藻菌素108(约30mg/mL)的THF溶液中。除去冰浴之前溶液搅拌20分钟。当温度升至25℃时，用饱和氯化铵溶液停止反应。用乙酸乙酯萃取混合物两次。水洗有机层，干燥并且浓缩。残余物在ODS闪式柱(65∶35MeCN∶H2O)上纯化，得到E和Z异构体的混合物(通过NMR测定，含有8-13％的Z异构体，取决于芳基的性质)。用乙醚结晶得到所需的E异构体。隐藻菌素110通过维悌希反应从7.3mg隐藻菌素108(回收约1mg未反应的醛)得到5.1mg的对氟苯基类似物(含有约8％的Z异构体)。从乙醚中结晶之后，获得4.0mg的纯隐藻菌素110；D+42.4°(MeOH，c2.1).1HNMRδ单元A7.29(10-H/14-H；dd，8.6，5.6)，6.99(11-H/13-H，dt，8.6，8.5)，6.68(3-H，ddd，15.3，9.7，5.6)，6.38(8-H，d，15.8)，5.83(7-H，dd，15.8，8.8)，5.78(2-H，d，15.3)，5.00(5-H，ddd，10.8，7.3，1.3)，2.53(4-H/6-H，m)，2.36(4-H’，m)，1.13(6-CH3，d，6.8)；单元B7.21(5-H，d，1.8)，7.07(9-H，dd，8.4，1.8)，6.84(8-H，d，8.4)，5.68(NH，d，8.5)，4.82(2-H，m)，3.87(OMe，s)，3.14(3-H；dd，5.6，-14.4)，3.04(3-H’，dd，7.2，-14.4)；单元C，6.95(NH，bdd，6.8，5.9)，3.50(3-H，td，4.4，-13.5)，3.28(3-H’，ddd，6.8，6.7，-13.5)，2.72(2-H，m)，1.23(2-Me；d，7.2)；单元D4.82(2-H，m)，1.65(3-H/4-H；m)，1.35(3-H’，ddd，4.5，3.8，-10.9)，0.78(5-H，d，6.4)，0.74(4-Me-H，d，6.4).13CNMR(75MHz)δ单元A165.4(1)，162.3(12，d，1JC-F245.8Hz)，141.4(3)，132.9(9)，130.6(7)，129.9(8)，127.6(10/14，d，3JC-F8.0Hz)，125.2(2)，115.5(11/13，d，2JC-F21.5Hz)，77.4(5)，42.2(6)，36.4(4)，17.3(6-Me)；单元B170.9(1)，153.9(7)，131.0(5)，129.9(4)，128.4(9)，122.4(6)，112.2(8)，56.1(OMe)，53.6(2)，35.1(3)；单元C175.6(1)，41.1(3)，38.3(2)，14.0(2-Me)；单元D170.9(1)，71.5(2)，39.5(3)，24.5(4)，22.7(5)，21.2(4-Me).隐藻菌素111通过维悌希反应从55mg隐藻菌素108得到43mg的对甲苯基类似物(含有约9％的Z异构体)。从乙醚中结晶之后，获得34mg的纯隐藻菌素111；[α]D+44.3(CHCl3，c0.6)；EIMSm/z(相对强度intensity％)652(2.9，M+)，497(3.6)，412(23.8)，242(20)，145(46)，105(75)；high-高分辨EIMS652.29094(按dforC36H45ClN2O7，计算Δ-0.6mmu，M+).1HNMRδ单元A7.21(10-H/14-H；d，8.0)，7.11(11-H/13-H，d，8.0)，6.68(3-H，ddd，15.2，9.6，5.4)，6.37(8-H，d，15.8)，5.95(7-H，dd，15.8，8.6)，5.76(2-H，d，15.2)，4.99(5-H，dd，10.4，6.2)，2.51(4-H/6-H，m)，2.38(4-H’，m)，2.32(12-Me，s)，1.13(6-CH3，d，6.8)；单元B7.22(5-H，d，2.1)，7.08(9-H，dd，8.4，2.1)，6.83(8-H，d，8.4)，5.80(NH，d，8.4)，4.81(2-H，m)，3.86(OMe，s)，3.14(3-H；dd，5.6，-14.4)，3.03(3-H’，dd，7.3，-14.4)；单元C6.98(NH，bdd，6.0，5.7)，3.49(3-H，td，4.6，-13.4)，3.29(3-H’，ddd，6.7，6.6，-13.4)，2.70(2-H，m)，1.22(2-Me；d，7.2)；单元D4.81(2-H，m)，1.65(3-H/4-H；m)，1.37(3-H’，m)，0.78(5-H，d，5.8)，0.73(4-Me-H，d，6.4).13CNMR(75MHz)δ单元4165.5(1)，141.5(3)，137.4(12)，133.9(9)，131.7(7)，129.3(10/14)，129.0(8)，126.0(11/13)，125.1(2)，77.4(5)，42.2(6)，36.4(4)，21.1(12-Me)，17.3(6-Me)；单元B171.0(1)，153.9(7)，131.0(5)，129.9(4)，128.4(9)，122.4(6)，112.2(8)，56.1(OMe)，53.6(2)，35.1(3)单元C175.6(1)，41.1(3)，38.3(2)，14.1(2-Me)；单元D170.9(1)，71.6(2)，39.5(3)，24.5(4)，22.7(5)，21.2(4-Me).隐藻菌素112通过维悌希反应从51mg隐藻菌素108得到35mg的2-噻吩基类似物(含有约13％的Z异构体)。从乙醚中结晶之后，获得25mg的纯隐藻菌素112。1HNMR(500MHz)δ单元A7.12(12-H；d，4.9)，6.94(11-H，dd，4.9，3.4)，6.90(10-H，d，3.4)，6.68(3-H，ddd，15.2，9.5，5.3)，6.54(8-H，d，15.7)，5.83(7-H，dd，15.7，8.7)，5.78(2-H，d，15.2)，4.96(5-H，dd，9.5，6.5)，2.51(4-H/6-H，m)。2.35(4-H’，m)，1.13(6-CH3，d，6.8)；单元B7.21(5-H。d，1.6)，7.07(9-H，dd，8.4，1.6)，6.84(8-H，d，8.4)，5.74(NH，d，7.1)，4.82(2-H，m)，3.87(OMe，s)，3.13(3-H；dd，5.5，-14.4)，3.04(3-H’，dd，7.1，-14.4)；单元C，6.97(NH，bt，5.8)，3.50(3-H，ddd，4.4，4.3，-13.4)，3.28(3-H’，ddd，6.8，6.6，-13.4)，2.71(2-H，m)，1.22(2-Me；d，7.2)；单元D4.82(2-H，m)，1.67(3-H/4-H；m)，1.39(3-H’，m)，0.80(5-H，d，6.4)，0.77(4-Me-H，d，6.4).隐藻菌素124通过维悌希反应从153mg隐藻菌素108得到131mg的对氯苯基类似物(含有约10％的Z异构体)。从乙醚中结晶之后，获得107mg的纯隐藻菌素124；[α]D+29.2°(CHCl3，c0.5)；高分辨EIMSm/z672.23691(按C35H42Cl2N2O7，计算Δ0.0mmu).1HNMR(500MHz)δ单元A7.26(10-H/11-H/13-H/14-H，s)，6.68(3-H，ddd，15.2，9.6，5.4)，6.36(8-H，d，15.8)，5.98(7-H，dd，15.8，8.8)，5.77(2-H，d，15.2)，5.00(5-H，bdd，9.4，6.3)，2.54(4-H/6-H，m)，2.38(4-H’，m)，1.13(6-CH3，d，6.8)；单元B7.22(5-H，d，1.7)，7.07(9-H，dd，8.4，1.7)，6.84(8-H，d，8.4)，5.73(NH，bd，7.8)，4.82(2-H，m)，3.86(OMe，s)，3.13(3-H；dd，5.5，-14.4)，3.04(3-H’，dd，7.2，-14.4)；单元C，6.97(NH，bt，5.8)，3.49(3-H，td，4.2，-13.4)，3.29(3-H’，ddd，6.7，6.6，-13.4)，2.71(2-H，m)，1.22(2-Me；d，7.2)；单元D4.81(2-H，m)，1.65(3-H/4-H；m)，1.35(3-H’，m)，0.77(5-H，d，7.1)，0.75(4-Me-H，d，7.1).13CNMR(75MHz)δ单元A165.4(1)，141.3(3)，135.2(12)，133.2(9)，130.9(7)，130.6(8)，128.7(11/13)，127.3(10/14)，125.2(2)，77.3(5)，42.2(6)，36.5(4)，17.3(6-Me)；单元B170.9(1)，153.9(7)，131.0(5)，129.8(4)，128.4(9)，122.4(6)，112.2(8)，56.1(OMe)，53.6(2)，35.1(3)；单元C175.6(1)，41.1(3)，38.3(2)，14.1(2-Me)；单元D170.8(1)，71.5(2)，39.6(3)，24.5(4)，22.8(5)，21.3(4-Me).实施例19隐藻菌素115-120、125和126的合成隐藻菌素115和116使用上述环氧化苯乙烯型隐藻菌素的通用方法，将隐藻菌素110(3.5mg)转化成2.0mg隐藻菌素115和1mg隐藻菌素116。隐藻菌素115的光谱数据[α]D+29.1°(MeOH，c0.8)；EIMSm/z(相对强度％)672(1.9，M+)，412(5.8)，245(17)，195(52)，155(31)，141(23)，135(15)，109(100)；high-高分辨EIMS668.2853(按C35H42ClFN2O8，计算Δ+3.4mmu，M+).1HNMR(500MHz)δ单元A7.22(10-H/14-H；ddt，8.7，5.2，2.0)，7.01(11-H/13-H，ddt，8.7，8.5，2.0)，6.68(3-H，ddd，15.2，9.7，5.2)，5.74(2-H，dd，15.2，0.8)，5.15(5-H，ddd，11.2，5.0，1.8)，3.67(8-H，d，2.0)，2.88(7-H，dd，7.4，2.0)，2.54(4-H，dtd，5.2，1.8，-14.4)，2.44(4-H’，ddd，11.2，9.7，-14.4)，1.79(6-H，m)，1.13(6-CH3，d，6.8)；单元B7.21(5-H，d，2.0)，7.06(9-H，dd，8.3，2.0)，6.83(8-H，d，8.3)，5.63(NH，d，8.4)，4.80(2-H，ddd，8.4，7.2，5.4)，3.87(OMe，s)，3.14(3-H；dd，5.4，-14.4)，3.03(3-H’，dd，7.2，-14.4)；单元C6.94(NH，bdd，6.7，5.0)，3.48(3-H，ddd，5.0，3.7，-13.4)，3.30(3-H’，ddd，6.8，6.7，-13.4)，2.72(2-H，m)，1.22(2-Me；d，7.4)；单元D4.83(2-H，dd，9.9，3.6)，1.70(3-H/4-H；m)，1.35(3-H’，m)，0.87(5-H，d，6.5)，0.85(4-Me-H，d，6.5).13CNMR(125MHz)δ单元A165.3(1)，162.9(12，d，1JC-F245.4Hz)，141.0(3)，132.5(9)，127.3(10/14，d，3JC-F8.3Hz)，125.3(2)，115.7(11/13，d，2JC-F21.9Hz)，76.1(5)，63.0(7)，58.3(8)，40.5(6)，36.7(4)，13.4(6-Me)；单元B170.9(1)，154.0(7)，131.0(5)，129.7(4)，128.4(9)，122.5(6)，112.3(8)，56.1(OMe)，53.6(2)，35.0(3)；单元C175.6(1)，41.1(3)，38.2(2)，14.1(2-Me)单元D170.7(1)，71.3(2)，39.4(3)，24.5(4)，22.9(5)，21.3(4-Me).隐藻菌素117和118使用上述环氧化苯乙烯型隐藻菌素的通用方法，将隐藻菌素111(6.2mg)转化成3.5mg隐藻菌素117和1mg隐藻菌素118。隐藻菌素117的光谱数据[α]D+25.5°(MeOH，c1.8)；EIMSm/z(相对强度isity％)668(4.8，M+)，412(6.2)，280(11)，173(9.4)，145(15)，135(34)，105(100)；high-resolutionEIMSm/z668.28532(按C36H45ClN2O8，计算Δ+1.1mmu，M+).1HNMR(500MHz)δ单元A7.17/7.13(10-H/11-H/13-H/14-H，A2B2q，8.0)，6.67(3-H，ddd，15.4，9.8，5.6)，5.73(2-H，dd，15.4，0.9)，5.14(5-H，ddd，11.2，4.9，2.0)，3.65(8-H，d，2.0)，2.91(7-H，dd，7.6，2.0)，2.54(4-H，bdd，5.6，-14.3)，2.44(4-H’，ddd，10.7，9.8，-14.3)，2.35(12-Me，s)，1.77(6-H，m)，1.14(6-CH3，d，6.9)；单元B7.21(5-H，d，2.2)，7.07(9-H，dd，8.5，2.2)，6.83(8-H，d，8.5)，5.65(NH，d，8.5)，4.80(2-H，ddd，8.3，7.4，5.6)，3.87(OMe，s)，3.13(3-H；dd，5.6，-14.5)，3.02(3-H’，dd，7.4，-14.5)；单元C6.93(NH，bd，6.8，5.1)，3.48(3-H，ddd，5.1，3.8，-13.2)，3.29(3-H’，ddd，6.9，6.8，-13.2)，2.71(2-H，m)，1.22(2-Me；d，7.1)；单元D4.82(2-H，dd，9.8，3.6)，1.70(3-H/4-H；m)，1.33(3-H’，m)，0.85(5-H，d，6.5)，0.84(4-Me-H，d，6.5).13CNMR(125MHz)δ单元4165.3(1)，141.0(3)，138.4(12)，133.7(9)，129.4(10/14)，125.6(11/13)，125.3(2)，76.2(5)，62.9(7)，59.0(8)，40.7(6)，36.7(4)，21.1(12-Me)，13.6(6-Me)；单元B170.9(1)，154.0(7)，131.0(5)，129.8(4)，128.4(9)，122.4(6)，112.3(8)，56.1(OMe)，53.6(2)，35.1(3)；单元C175.5(1)，41.1(3)，38.3(2)，14.1(2-Me)单元D170.7(1)，71.3(2)，39.4(3)，24.5(4)，22.8(5)，21.2(4-Me)隐藻菌素118的光谱数据1HNMR光谱和隐藻菌素38的光谱相似，除7.30-7.38处的苯基质子多重峰被7.14处的4H多重峰和2.35处的对甲苯基质子3H单峰所替代外。隐藻菌素119和120使用上述环氧化苯乙烯型隐藻菌素的通用方法，将隐藻菌素112(8mg)转化成1.2mg隐藻菌素119和0.5mg隐藻菌素120。隐藻菌素119的光谱数据1HNMR(500MHz)δ单元A7.28(12-H，d，5.2)，7.11(10-H，d，3.3)，7.00(11-H，dd，5.2，3.3)，6.68(3-H，ddd，15.1，9.9，5.2)，5.76(2-H，dd，15.1，1.3)，5.15(5-H，ddd，11.2，5.5，1.8)，3.94(8-H，d，2.0)，3.10(7-H，dd，7.5，2.0)，2.56(4-H，bdd，5.2，-14.3)，2.44(4-H’，ddd，11.2，9.9，-14.3)，1.76(6-H，m)，1.13(6-CH3，d，6.8)；单元B7.21(5-H，d，2.3)，7.07(9-H，dd，8.4，2.3)，6.83(8-H，d，8.4)，5.63(NH，d，8.4)，4.80(2-H，ddd，8.5，7.4，5.7)，3.87(OMe，s)，3.13(3-H；dd，5.7，-14.5)，3.03(3-H’，dd，7.4，-14.5)；单元C6.95(NH，bd，6.5，5.3)，3.48(3-H，ddd，5.3，3.6，-13.5)，3.31(3-H’，ddd，6.8，6.5，-13.5)，2.72(2-H，m)，1.23(2-Me；d，7.3)；单元D4.85(2-H，dd，10.3，3.5)，1.70(3-H/4-H；m)，1.33(3-H’，m)，0.86(5-H，d，6.3)，0.85(4-Me-H，d，6.3)隐藻菌素125和126使用以上描述环氧化苯乙烯型隐藻菌素的通用方法，将隐藻菌素124(47mg)转化成26mg隐藻菌素125和12mg隐藻菌素126。隐藻菌素125的光谱数据D+356°(CHCl3，c＝0.9)；高分辨EIMSm/z688.2301(按C35H42Cl2N2O8，计算Δ+1.7mmu).1HNMR(500MHz)δ单元A7.33(11-H/13-H，dt，8.5，2.0)，7.18(10-H//14-H，dt，8.5，2.0)，6.67(3-H，ddd，15.1，9.9，5.2)，5.73(2-H，dd，15.1，0.9)，5.15(5-H，ddd，11.0，4.7，1.5)，3.66(8-H，d，1.9)，2.87(7-H，dd，7.4.1.9)，2.53(4-H，m)，2.42(4-H’，ddd，10.6，10.5，-14.4)，1.78(6-H，m)，1.12(6-CH3，d，7.0)；单元B7.20(5-H，d，2.1)，7.06(9-H，dd，8.3，2.1)，6.83(8-H，d，8.3)，5.72(NH，d，8.1)，4.79(2-H，ddd，8.3，7.9，5.4)，3.86(OMe，s)，3.12(3-H；dd，5.4，-14.5)，3.02(3-H’，dd，7.4，-14.5)；单元C6.97(NH，bdd，6.3，5.5)，3.46(3-H，ddd，4.4，4.1，-13.7)，3.22(3-H’，ddd，7.0，6.3，-13.7)，2.70(2-H，m)，1.22(2-Me；d，7.2)；单元D4.82(2-H，dd，9.9，3.4)，1.70(3-H/4-H，m)，1.33(3-H’，m)，0.87(5-H，d，6.5)，0.84(4-Me-H，d，6.5).13CNMR(125MHz)δ单元A165.3(1)，141.0(3)，135.3(12)，134.4(9)，128.9(11/13)，126.9(10/14)，125.3(2)，76.0(5)，63.1(7)，58.2(8)，40.4(6)，36.7(4)，13.4(6-Me)；单元B170.9(1)，154.0(7)，131.0(5)，129.8(4)，128.3(9)，122.4(6)，112.3(8)，56.1(OMe)，53.7(2)，35.0(3)；单元C175.6(1)，41.0(3)，38.2(2)，14.1(2-Me)；单元D170.7(1)，71.2(2)，39.4(3)，24.5(4)，22.9(5)，21.3(4-Me).隐藻菌素126的光谱数据1HNMR(300MHz)单元Aδ7.26(11-H/13-H，d，8.1)，7.17(10-H//14-H，d，8.1)，6.70(3-H，ddd，15.1，9.4，5.3)，5.81(2-H，d，15.1)，5.14(5-H，bdd，10.0，4.5)，3.57(8-H，bs)，2.85(7-H，bd，7.6)，2.66(4-H，m)，2.59(4-H’，m)，1.77(6-H，m)，1.04(6-CH3，d，7.0)；单元B7.23(5-H，bs)，7.08(9-H，bd，8.4)，6.83(8-H，d，8.4)，5.82(NH，d，6.8)，4.81(2-H，ddd，7.2，6.8，5.4)，3.86(OMe，s)，3.14(3-H；dd，5.4，-14.1)，3.03(3-H’，dd，7.4，-14.1)；单元C7.03(NH，bt，5.7)，3.47(3-H，ddd，4.0，3.7，-13.1)，3.34(3-H’，ddd，6.8，6.4，-13.1)，2.72(2-H，m)，1.24(2-Me；d，7.0)；单元D4.90(2-H，dd，10.0，2.5)，1.74(3-H/4-H；m)，1.45(3-H’，m)，0.91(5-H，d，6.5)，0.86(4-Me-H，d，6.5).13CNMR(125MHz)δ单元4165.4(1)，141.3(3)，135.6(12)，134.1(9)，128.8(11/13)，126.8(10/14)，125.2(2)，76.8(5)，63.3(7)，55.6(8)，40.8(6)，36.7(4)，13.4(6-Me)；单元B170.9(1)，153.9(7)，131.0(5)，129.8(4)，128.4(9)，122.3(6)，112.2(8)，56.1(OMe)，53.7(2)，35.0(3)；单元C175.7(1)，41.0(3)，38.2(2)，14.1(2-Me)；单元D170.8(1)，71.4(2)，39.3(3)，24.6(4)，23.1(5)，21.3(4-Me).实施例20隐藻菌素121-123和127的合成化合物AJ在N2环境下0℃搅拌BOC-L-亮氨酸一水合物(1.245g，5mmol)在30mL无水CH2Cl2的溶液，同时加入固体EDC(1-(3-二甲基氨丙基)-3-乙基碳二亚胺盐酸盐)(0.53g，2.75mmol)。0℃下搅拌1.5小时后，混合物在5℃以下进行浓缩，并将残余物用35ml冷EtOAc稀释，依次用5％冰冷的KHSO4水溶液、5％NaHCO3水溶液和盐水各两份(10mL)进行洗涤。分离有机层，5℃进行干燥(MgSO4)并且在5℃以下进行蒸发。用冰冷THF(5mL)稀释残余油状物，并且添加至化合物K(295mg，0.5mmol)在冰冻无水THF(5mL)的溶液中。然后，将少量DMAP晶体添加到正在搅拌的混合物中，在25℃下过夜。添加5％NaHCO3水溶液(5mL)，并且25℃时将所得的混合物剧烈搅拌2h。加入EtOAc(40mL)，用另外的EtOAc(2×20mL)萃取含水相。合并有机层，用水和盐水洗涤，干燥(MgSO4)，过滤并且蒸发。将残余物滤过一段短的硅胶柱，用EtOAc的己烷溶液洗脱，得到无色油状的化合物AJ(385mg，96％得率)；EtOACinhexanestoyieldcompoundAJasacolourlessoil(385mg，96％yield)；[α]D13.6°(c＝0.63，CHCCl3)；EIMSm/z(相对强度)805/803/801(M+，1％)，568/570/572/574(9/10/6/2)，523/525/527(5/6/1)，418/420/422/424(15/15/6/2)，341/343/345/347(58/70/35/9)，307/309/311(29/22/10)，224/227/228/229(10/100/31/14)，208/210/211/2‘12(20/83/45/54)；HREIMSm/z800.2218(C35H4835Cl4N2O8，Δ-5.3mmu)；1HNMR(CDCl3)单元Aδ7.21-7.35(Ph-H5；m)，6.77(3-H；ddd，6.7/6.7/15.3)，6.4(8-H；d，15.8)，6.05(7-H；dd，8.7/15.8)，5.9(2-H；d，15.3)，5.0(5-H；m)，2.6(6-H；m)，2.55(4-H2；m)，1.17(6-Me；d，6.7)；单元Bδ7.22(5-H；s)，7.05(9-Hd，8.1)，6.84(8-H；d，8.1)，6.55(NH；d，7.8)，5.0(2-H；ddd，5.5/7.1/7.8)，4.68-4.8(CH2CCl3；ABq，11.9)，3.86(OMe；s)，3.2(3-H；dd，5.5/14.0)，3.06(3-H’dd，7.1/14.0)；单元Dδ4.8(NH；d)，4.2(2-H；m)，1.65(4-H；m)，1.55(3-H；m)，1.4(CMe3)；s)，1.37(3-H’；m)，0.85(4-Me；d，6.5)，0.8(5-H；d，6.5)；13CNMR单元Aδ165.4(1)，139.3(3)，137.0(9)，131.5(8)，130.5(7)，128.5(11/13)，127.3(12)，126.2(10/12)，125.8(2)，76.2(5)，40.8(6)，33.44)，16.8(6-Me)；单元Bδ170.0(1)，154.2(7)，131.0(5)，129.0(9)，122.5(6)，112.2(8)，94.4(CCl3)，74.7(CH2CCl3)，56.1(OMe)，53.3(2)，36.5(3)单元Dδ173.2(1)，155.7(BOC-CO)，80.0(CMe3)，52.4(2)，41.2(3)，28.3(CMe3)，24.8(4)，22.8(4-Me)，21.6(5).化合物AK将化合物AJ(115mg，0.134mmol)溶解于TFA(3mL)，在25℃下放置1h。除去溶剂，将残余物从CH2Cl2中然后从甲苯中反复蒸发，剩下非晶形固体。将该固体溶解于无水THF(5mL)，并加入足够的二乙基异丙胺，将溶液的pH调节至当等分试样点滴至湿pH试纸上时为pH8-9。将溶液搅拌并冷却至0℃，加入化合物AL的THF溶液(3mL)。为了制备化合物AL，将化合物Z(55mg，0.27mmol)溶于THF(3mL)并且添加二乙基异丙胺(0.046mL，0.27mmol)。在冷却至-15℃后，往这个混合物中滴加新戊酰氯(0.033mL，0.27mmol)，并将溶液在-15℃下搅拌10分钟，在0℃下搅拌20分钟。然后将所得的悬浮液转移至化合物AJ在THF的溶液中。所得混合物在0℃下搅拌，在25℃下过夜。12小时后，加入5％NaHCO3水溶液，并且在25℃下剧烈搅拌所得的混合物1.5h。加入EtOAc(40mL)并且分离两相。含水相用另外的EtOAc(2×10mL)萃取。合并有机萃取物，且用5％NaHCO3水溶液(20mL)、5％KHSO4水溶液(20mL)和盐水洗涤，干燥(MgSO4)并且蒸发。残余的油状物上硅胶进行色谱分离，用35％EtOAc的己烷溶液洗脱，得到无色泡状的化合物AK(98mg，83％得率)D-8.3(c0.88，CHCl3)；1HNMR(CDCl3)单元Aδ7.28-7.35(Ph-H4；m)，7.22(H-12；m)，6.75(H-3；ddd，6.4/6.4/15.4)，6.4(H-8；d，15.9)，6.04(H-7；dd，8.6/15.9)，5.95(H-2；d，15.4)，5.0(H-5；m)，2.6(H-4；m)，1.1(6-Me；d，6.8)；单元Bδ7.22(H-5，d，1.5)，7.15(NH；d，7.6)，7.05(H-9；dd，1.5/8.2)，6.85(H-8；d，8.2)，5.0(H-2；m)，4.8-4.68(CH2CCl3；ABq，12)，3.86(OMe；s)，3.2(H-3；m)，3.1(H-3’；dd，7.2/14.1)；单元Cδ5.0(NH；m)，3.2(H2-3；m)，2.55(H-2；m)，1.1(2-Me；d，7.1)；单元Dδ6.12(NH；m)，4.4(H-2；m)，1.65(H-4；m)，1.55(H-3；m)，1.4(H-3’；m)，0.86(4-Me；d，6.8)，0.81(5-H；d，6.8)；13CNMR(CDCl3)单元Aδ165.8(1)，138.9(3)，131.5(8)，130.4(7)，128.6(11/13)，127.4(12)，126.2(10/14)，125.8(2)，76.3(5)，33.6(4)，16.6(6-Me)；单元Bδ170.2(1)，154.1(7)，136.9(4)，131.2(5)，128.6(9)，122.3(6)，112.2(8)，94.4(CCl3)，74.5(CH2CCl3)，56.1(OMe)，53.4(2)，36.6(3)；单元Cδ175.4(1)，156.3(BOC-CO)，79.5(OCMe3)，43.6(3)，41.3(2)，15.1(2-Me)；单元Dδ172.6(1)，51.3(2)，40.5(3)，24.5(4)，22.7(4-Me)，21.5(5).隐藻菌素121将化合物AK(73mg，0.082mmol)溶于AcOH(3.5mL)中，加入活性Zn粉(400mg)，将所得的悬浮液进行45分钟的声处理。再在25℃下搅拌1.5h，并且用CH2Cl2(5mL)稀释混合物，通过CeliteR过滤。用另外的CH2Cl2(10mL)洗涤得到的固体，并将得到的滤液蒸发。将残余物无需进一步纯化而溶于TFA(3mL)中，保持在25℃下1h，然后真空除去溶剂。将残余物从CH2Cl2中反复蒸发，然后在甲苯中反复蒸发直至获得无色固体。将该固体溶于无水DMF(3mL)，加入FDPP(43mg，0.108mmol)，接着加入足够的二乙基异丙胺，将溶液的pH调节至当等分试样点滴至湿pH试纸上时为pH8-9。25℃下搅拌16小时之后，用乙醚(40mL)稀释混合物，并用5％KHSO4水溶液(2×1mL)、5％NaHCO3水溶液(15mL)和盐水洗涤。干燥(Na2SO4)并且蒸发，然后通过反相HPLC在C-18硅胶柱(EconosilRC-18，22×250mm)上纯化残余物，用CH3CN/水65∶35以6mL/min速率洗脱。收集tR为48min时洗脱的馏分并且蒸发，得到非晶形固体(26mg，50％得率)D+46.5°(c0.81，CHCl3)；EIMSm/z637/639(M+，1％)，449/451(2/1)，420(5)，411/413(7/5)，227/228(9/7)，195(10)，184(15)，167/168/169(40/86/29)，155/157(100/26).91(85)，69(86)；HREIMSm/z637.2864(C35H4435ClN3O6，Δ+5.5mmu)；1HNMR单元Aδ7.21-7.35(Ph-H5；m)，6.75(H-3；ddd，4.2/10.8/16)，6.4(H-8；d，16)，6.04(H-7；dd，8.8/16)，5.75(H-2；d，16)，5.1((H-5；m)，2.55(H-4；m；H-6；m)，2.35(H-4’；m)；单元Bδ7.18(H-5；d，2)，7.05(H-9；dd，2.0/8.3)，6.85(H-8；d，8.3)，5.7(NH；d，7.2)，4.7(H-2；ddd，4.9/7.2/7.7)，3.86(OMe；s)，3.1(H-3；dd，4.9/14.4)，3.0(H-3’；dd，7.7/14.4)；单元Cδ7.25(NH；m)，3.5(H-3；m)，3.4(H-3’；m)，2.55(H-2；m)，1.2(2-Me；d，7.2)；单元Dδ5.8(NH；d，7.2)，4.4(H-2；m)，1.55(H-4；m)，1.38(H2-3；dd，7.2/7.7)，0.76(4-Me；d，6.6)，0.74(H-5；d，6.6)13CNMR(CDCl3)单元Aδ165.1(1)，141.9(3)，136.8(9)，131.7(8)，130.2(7)，128.5(11/13)，127.3(14)，126.1(10/12)，125.1(2)，76.5(5)，42.3(6)，36.3(4)，17.2(6-Me)；单元Bδ171.0(1)，154.1(7)，130.8(5)，129.6(4)，128.4(9)，(122.5(6)，112.4(8)，56.2(OMe)，54.4(2)，35.4(3)；单元Cδ175.8(1)，41.0(3)，38.6(2)，14.8(2-Me)；单元Dδ173.2(1)，51.1(2)，40.9(3)，24.7(4)，23.4(4-Me)，21.5(5)隐藻菌素122和123向隐藻菌素121(20mg，0.032mmol)在无水CH2Cl2(1.3mL)中的搅拌溶液(0℃)一次性添加99％mCPBA(17mg，0.1mmol)。然后加入无水甲苯(0.7mL)，在25℃下搅拌所得的混合物72h。真空除去溶剂并且通过反相HPLC在C-18硅胶柱(EconosilRC-18，22×250mm)上纯化所得的残余固体，用CH3CN/水65∶35以6mL/min速率洗脱。tR37.5min时洗脱得到隐藻菌素122(9mg，44％)，tR40min时洗脱得到隐藻菌素123(5mg，23％)。隐藻菌素122D+35.0(c1，CHCl3)；EIMSm/z653/655(1.6/0.7，M+)，411/413(20/5)，280/282(39/19)，252/254(13/8)，223/225/227(19/10/23)，211/213(18/6)，195/197(51/13)，184/186(49/11)，176/168/169(20/16/21)，155/156/157(95/59/42)，139/141/143(60/40/24)，135/135(30/11)，129/131(40/29)，91(100)；HREIMSm/z653.2906(C35H4435ClN3O7，Δ-3.8mmu)，1HNMR(d6-丙酮)单元Aδ6.65(H-3；ddd，38/11.0/15.0)，5.9(H-2；dd，1.9/15.0)，5.25(H-5；ddd，1.9/4.9/11.5)，3.82(H-8；d，2.0)，3.0(H-7；dd，2.0/7.7)，2.65(H-4；dddd，2.0/2.0/3.8/14.5)，2.4(H-4’；ddd，11.0/11.5/14.5)，1.85(H-6；dqd，4.9/7.4/7.7)，1.1(6-Me；d，6.9)；单元Bδ7.45(NH；d，7.9)，7.22(H-9；dd，2.0/8.4)，7.0(H-8；d，8.4)，4.45(H-2；ddd，3.6/7.9/11.2)，3.84(OMe；s)，3.2(H-3；dd，3.6/14.5)，2.75(H-3’；dd，11.2/14.5)；单元Cδ7.8(NH；d，8.8)，3.65(H-3；ddd，3.3/8.8/13.2)，3.1(H-3’；ddd，2.1/2.1/13.2)，2.55(H-2；m)；单元Dδ7.35(NH；d，8.1)，4.25(H-2；ddd，4.8/8.1/10.8)，1.65(H-4；m)，1.45(H-3；ddd，5.1/10.8/13.7)，1.35(H-3’；4.8/9.0/13.7)，0.8(4-Me/H-5；d，6.5)；13CNMR单元Aδ165.9(1)，140.8(3)，138.6(9)，129.4(11/13)，129.2(12)，126.7(2)，126.6(10/14)，76.0(5)，63.9(7)，59.3(8)，41.2(6)，37.7(4)，13.9(6-Me)；单元Bδ171.9(1)，154.6(7)，132.5(4)，131.4(5)，129.0(9)，122.4(6)，113.3(8)，56.9(2)，65.4(OMe)，36.4(3)；单元Cδ177.2(1)，41.3(3)，38.9(2)，15.7(2-Me)；单元Dδ174.2(1)，51.7(2)，40.6(3)，25.3(4)，23.1(4-Me)，21.5(5).隐藻菌素123[α]D+25.2°(c0.58，CHCl3)；1HNMR(CDCl3)单元Aδ7.21-7.35((Ph-H5；m)，6.75(H-3；ddd，4.1/10.9/14.1)，5.85(H-2；dd，1.4/15.2)，5.25(H-5；m)，3.6(H-8；d，2.0)，2.9(H-7；dd，2.0/7.8)，2.7(H-4；m)，2.55(H-4’；m)，1.75(H-6；m)，1.05(6-Me；d，7.1)，单元Bδ7.18(H-5；d，2.0)，7.05(H-9；dd，2.0，8.5)，6.85(H-8；d，8.5)，5.95(NH；d，7.7)，4.7(H-2；ddd，4.9/7.7/8.1)，3.86(OMe；s)，3.15(H-3；dd，4.9/14.5)，3.05(H-3’；dd，8.1/14.5)；单元Cδ7.25(NH；m)，3.55(H-3；ddd，4.6/8.7/13.3)，3.15(H-3’；ddd，3.0/3.1/13.3)，2.55(H-2；m)，1.2(2-Me；d，7.3)；单元Dδ6.0(NH；d，8.2)，4.45(H-2；m)，1.6(H-4；m)，1.55(H2-3；m)，0.88(4-Me；d，7.1)，0.87(5-H；d，7.1)；隐藻菌素127将隐藻菌素122(5mg，0.0075mmol)溶解于CHCl3(2mL)中，并且在N2环境中冷却至-40℃。滴加三甲基氯硅烷(0.02mL，0.157mmol)，并将所得的混合物在-40℃下搅拌1h。蒸发溶剂并通过一段短的硅胶柱过滤残余物，用15％的EtOH乙醚洗脱得到隐藻菌素127(4mg，77％得率)[α]D+286(c1.16，CHCl3)，EIMSm/z653(0.5；M+-HCl)；41.1(2)，182/184(22/26)；153/155(68/40)；135(31)；107/108/109(55/22/31)，91/92(100/30)；79/81(45/35)；HREIMSm/z653.2841(C35H4435ClN3O7，Δ2.6mmu)；1HNMR(CHCl3)单元Aδ7.3-7.4(Ph-H5；m)，6.75(H-3；ddd，4.2/10.9/15.0)，5.8(H-2，dd，1.5/15.0)，5.2(H-5；ddd，1.9/9.9/9.9)，4.65(H-8；d，9.6)，4.0(H-7；brd，9.6)，2.65(H-4；m)，2.48(H-6；m)，2.35(H-4’；ddd，10.9/11.2/14.5)，1.02(6-Me；d，7.0)；单元Bδ7.18(H-5；d，2.2)，7.05(H-9；dd，2.2/8.6)，6.85(H-8；d，8.6)，6.05(NH；d，7.7)，4.65(H-2；ddd，4.7/7.7/8.6)，3.86(OMe；s)，3.15(H-3；dd，4.7/14.6)，2.9(H-3’；dd，8.6/14.6)；单元Cδ7.25(NH；brdd，4.1/5.7)，3.4(H2-3；m)，2.55(H-2；m)，1.15(2-Me；d，7.5)；单元Dδ6.2(NH；d，8.2)，4.45(H-2；m)，1.65(H-4；m)，1.55(H2-3；m)，0.93(4-Me；d，6.8)，0.92(5-Me；d，6.8)；13CNMR(CDCl3)单元Aδ165.4(1)，142.4(3)，138.8(9)，128.8(11/13)，128.2(12)，128.0(10/14)，124.0(2)，75.6(5)，73.9(7)，62.1(8)，38.6(6)，36.4(4)，8.5(6-Me)；单元Bδ171.1(1)，154.0(7)，130.8(5)，129.8(4)，128.2(9)，122.4(6)，112.4(8)，56.1(OMe)，54.5(2)，35.4(3)；单元Cδ175.8(1)，41.1(3)，38.8(2)，14.8(2-Me)；单元Dδ173.2(1)，51.1(2)，40.9(3)，25.0(4)，22.8(5)，21.8(4-Me).实施例21隐藻菌素128和130-134的合成隐藻菌素128、130和131将5.7mg隐藻菌素117和118的2∶1粗品混合物溶于CHCl3(0.5mL)，并在-60℃下用三甲基氯硅烷(5μL)处理3小时。将所得的氯乙醇混合物反相HPLC分离得到隐藻菌素128、隐藻菌素130和隐藻菌素131。通过正相HPLC进一步纯化得到纯的隐藻菌素128(2.1mg)。隐藻菌素128的光谱数据D+51.4(CHCl3，c0.4)；IRvmax3408，3281，2958，1747，1731，1668，1538，1505，1258，1179，1067，910，733cm-1；EIMSm/z(相对强度％)668(0.3，M+-HCl)，500(1.2)，445(4.2)，407(6)，318(12)，274(17)，240(33)，199(29)，155(31)，141(23)，135(15)，109(100)；高分辨EIMS668.2851(按C36H45ClN2O8，计算Δ+1.3mmu，M+-HCl).1HNMR(500MHz)δ单元AA7.27(10-H/14-H，d，8.0)，7.18(11-H/13-H，d，8.0)，6.69(3-H，ddd，15.2，9.6，5.4)，5.79(2-H，dd，15.2，0.8)，5.10(5-H，ddd，11.0，8.4，1.7)，4.63(8-H，d，9.6)，3.99(7-H，bd，9.6)，2.67(4-H，bdd，5.4，-14.2)，2.49(6-H，dqd，7.6，7.6，1.7)，2.36(4-H’，td，10.7，-14.2)，2.35(12-Me，s)，1.04(6-CH3，d，7.1)单元B7.23(5-H，d，2.1)，7.09(9-H，dd，8.5，2.1)，6.84(8-H，d，8.5)，5.83(NH，d，8.6)，4.80(2-H，ddd，8.2，7.5，5.7)，3.87(OMe，s)，3.16(3-H；dd，5.6，-14.4)，3.00(3-H’，dd，7.5，-14.4)；单元C6.94(NH，bt，5.8)，3.53(3-H，ddd，5.4，4.1，-13.5)，3.24(3-H’，ddd，6.9，6.6，-13.5)，2.74(2-H，m)，1.22(2-Me；d，7.3)；单元D4.92(2-H，dd，9.9，3.2)，1.75(3-H/4-H；m)，1.47(3-H’，m)，0.94(5-H，d，6.4)，0.92(4-Me-H，d，6.4).13CNMR(125MHz)δ单元A165.6(1)，141.6(3)，139.2(12)，135.3(9)，129.7(10/14)，127.9(11/13)，125.2(2)，76.4(5)，74.0(7)，62.0(8)，38.4(6)，36.3(4)，21.1(12-Me)，8.6(6-Me)；单元B171.1(1)，153.9(7)，131.0(5)，130.0(4)，128.4(9)，122.4(6)，112.2(8)，56.1(OMe)，53.6(2)，35.0(3)；单元C175.3(1)，41.3(3)，38.3(2).14.0(2-Me)；单元D170.6(1)，71.3(2)，39.7(3)，24.7(4)，23.1(5)，21.5(4-Me).隐藻菌素130的光谱数据1HNMR(300MHz)δ单元A7.27(10-H/14-H，d，7.8)，7.16(11-H/13-H，d，7.8)，6.69(3-H，ddd，15.1，9.6，5.2)，5.75(2-H，d，15.1)，5.40(5-H，ddd，10.6，3.0，1.8)，5.05(8-H，d，5.9)，3.74(7-H，ddd，10.5，5.4，5.2)，2.59(4-H，m)，2.55(6-H，m)，2.37(4-H’，m)，2.33(12-Me，s)，1.06(6-CH3，d，6.9)；单元B7.21(5-H，bs)，7.07(9-H，bd，8.4)，6.83(8-H，d，8.4)，5.77(NH，d，6.6)，4.80(2-H，m)，3.87(OMe，s)，3.12(3-H；dd，5.6，-14.4)，3.02(3-H’，dd，7.2，-14.4)单元C7.00(NH，bt，6.5)，3.47(3-H，ddd，4.3，4.0，-13.3)，3.24(3-H’，ddd，6.7，6.6，-13.3)，2.72(2-H，m)，1.23(2-Me；d，7.3)；单元D4.80(2-H，m)，1.70(3-H/4-H；m)，1.42(3-H’，ddd，7.9，4.7，-13.0)，0.91(5-H，d，6.4).0.86(4-Me-H，d，6.4).13CNMR(125MHz)单元A165.5(1)，142.1(3)，138.8(12)，135.2(9)，129.5(10/14)，127.5(11/13)，124.8(2)，77.8(5)，74.2(7)，67.2(8)，39.4(6)，34.6(4)，21.1(12-Me)，12.3(6-Me)；单元B171.0(1)，153.9(7)，131.0(5)，129.5(4)，128.4(9)，112.2(8)，56.1(OMe)，53.6(2)，35.0(3)’单元C175.6(1)，41.1(3)，38.3(2)，14.1(2-Me)；单元D170.3(1)，71.5(2)，39.5(3)，24.6(4)，22.7(5)，21.6(4-Me).隐藻菌素131的光谱数据1HNMR(300MHz)δ单元A7.18(10-H/11-H/13-H/14-H，s)，6.64(3-H，ddd，15.2，9.8，5.4)，5.70(2-H，d，15.2)，5.06(5-H，bt，9.1)，4.86(8-H，d，9.7)，4.06(7-H，bd，9.7)，2.54(4-H，bdd，5.2，-14.2)，2.37(12-Me，s)，2.13(4-H’，m)，1.85(6-H，m)，0.97(6-CH3，d，6.6)；单元B7.21(5-H，d，2.1)，7.07(9-H，dd，8.4，2.1)，6.83(8-H，d，8.4)，5.66(NH，d，10.0)，4.79(2-H，bq，7.7)，3.87(OMe，s)，3.14(3-H；dd，5.6，-14.4)，3.02(3-H’，dd，7.2，-14.4)；单元C6.93(NH，bt，6.2)，3.51(3-H，ddd，5.0，4.2，-13.5)，3.27(3-H’，ddd，6.7，6.4，-13.5)，2.73(2-H，m)，1.23(2-Me；d，7.3)；单元D4.86(2-H，dd，9.7，3.4)，1.75(3-H/4-H；m)，1.46(3-H’，m)，0.94(5-H，d，6.0)，0.93(4-Me-H，d，6.4).隐藻菌素132、133和134将溶解于二氯甲烷(6mL)的隐藻菌素124和Z异构体的混合物(134mg，0.199mmol)和间氯过苯甲酸(103mg，0.598mmol)在室温下反应36h。加入磷酸缓冲液(10mL，pH8)以除去反应过程中产生的氯苯甲酸。30分钟后，用二甲硫醚(50μL)和新的磷酸缓冲液(10mL)置换含水层。连续搅拌30分钟。分离有机层，蒸发溶剂并且在真空下将残余物干燥12h。将主要是隐藻菌素125和126的粗混合物溶于CHCl3(5mL)，并用过量的三甲基氯硅烷(50μL)在-60℃下处理3h。蒸发溶剂，残余物在反相HPLC(EconosilODS硅胶，250mm×22mm，35％H2O/CH3CN，6mL/min)上纯化，得到隐藻菌素134(tR52.5min，9mg，6％)、部分纯的隐藻菌素133(tR61min，32mg，22％)和粗的隐藻菌素132(tR67.5min，72mg)。进一步通过正相HPKC(Econosil硅胶，250mm×10mm，56％EtOAc/己烷，3mL/min)纯化，得到纯隐藻菌素132(65mg，45％)。隐藻菌素132的光谱数据[α]D+60.1°(CHCl3，c＝1.1)；EIMSm/z(相对强度nsity％)688(1.6，M+-HCl)，412(10)，261(11)，195(57)，184(28)，165(28)，155(92)，135(85)；高分辨EIMSm/z688.23563(按C35H42Cl2N2O8，计算Δ-3.8mmu，M+-HCl).1HNMR(500MHz)δ单元A7.33(10-H/11-H/13-H/14-H，s)，6.67(3-H，ddd，15.2，9.9，5.1)，5.79(2-H，dd，15.2，1.1)，5.10(5-H，ddd，11.1，8.1，1.5)，4.63(8-H，d，9.5)，3.98(7-H，bd，9.3)，2.62(4-H，bdd，5.1，-14.2)，2.47(6-H，dqd，7.4，7.4，1.5)，2.40(4-H’，td，10.8，-14.2)，2.35(12-Me，s)，1.02(6-CH3，d，7.0)；单元B7.21(5-H，d，2.1)，7.06(9-H，dd，8.4，2.1)，6.82(8-H，d，8.4)，6.04(NH，d，8.5)，4.74(2-H，td，8.0，5.4)，3.85(OMe，s)，3.13(3-H；dd，5.3，-14.4)，2.95(3-H’，dd，7.8，-14.4)；单元C7.00(NH，bt，5.9)，3.48(3-H，ddd，5.0，3.9，-13.4)，3.23(3-H’，ddd，6.6，6.3，-13.4)，2.71(2-H，m)，1.21(2-Me；d，7.2)；单元D4.91(2-H，dd，9.7，3.4)，1.75(3-H/4-H；m)，1.45(3-H’，m)，0.92(5-H，d，6.6)，0.91(4-Me-H，d，6.6).13CNMR(125MHz)δ单元A165.7(1)，141.6(3)，137.3(12)，134.8(9)，129.4(11/13)，129.0(10/14)，125.2(2)，76.4(5)，74.0(7)，61.4(8)，38.4(6)，36.2(4)，8.7(6-Me)；单元B171.1(1)，153.9(7)，131.0(5)，130.1(4)，128.4(9)，122.3(6)，112.2(8)，56.1(OMe)，53.8(2)，34.9(3)；单元C175.3(1)，41.0(3)，38.1(2)，14.1(2-Me)；单元D170.6(1)，71.3(2)，39.7(3)，24.7(4)，23.1(5)，21.5(4-Me).隐藻菌素134的光谱数据1HNMR光谱和隐藻菌素27的光谱相似，除在7.31(10/14)和7.36-7.40(11/12/13)的两个苯基质子多重峰被在7.26(10/14)和7.36(11/13)的对氯苯基质子两重峰所替代。实施例22构效关系(SAR)和体内评价表6显示了隐藻菌素1、3和8以及新的隐藻菌素对人肿瘤细胞系KB和LoVo的细胞毒性。隐藻菌素51和隐藻菌素3的细胞毒性相差不大(IC503.5-5.8nM)。但隐藻菌素52的细胞毒性(IC5043-70pM)略微低于隐藻菌素1(IC509-29pM)，同时隐藻菌素55的细胞毒性(33-47pM)略微低于隐藻菌素8(IC509-19pM)。隐藻菌素117、122、125、127、128和132的细胞毒性IC50与隐藻菌素1、8、52和55相差不多；但是，这些数据目前无法进行更有意义的比较。隐藻菌素52在体内具有活性，但与隐藻菌素1相比差不多需要三倍的总剂量。表7中综述了隐藻菌素52对五种鼠源实体瘤和三种人实体瘤的体内活性。同样，隐藻菌素55在体内有活性，但与隐藻菌素8相比也需要三倍的总剂量。表8中综述的是隐藻菌素55对六种鼠源实体瘤和四种人实体瘤的体内活性。这些体内数据似乎与体外数据相关。隐藻菌素117、125、128和132对鼠源的胰管腺癌(Panc03)具有体内活性。隐藻菌素117和128似乎更有效，即它们分别比隐藻菌素1和8需要更少的总剂量，而隐藻菌素125和132的活性较差，表现在它们分别比隐藻菌素1和8需要较多的总剂量。这些数据总结在表9中。T/C值小于42％，认为是具有NCI标准活性。T/C值小于10％认为是具有显著的活性和具有潜在的NCI标准临床活性。总对数杀伤值定义为T-C/3.2Td，其中T是处理组的肿瘤达到750mg时的平均时间天数，C是对照组肿瘤达到750mg的平均时间天数，而Td是肿瘤体积倍增的时间(T.H.Corbett等，CytotoxicAnticancerDrugsModelsandConceptsforDrugDiscoveryandDevelopment，35-87页；KluwerNorwell，1992)。随药物处理5-20天的时间，总对数杀伤值＞2.8，2.0-2.8，1.3-1.9，0.7-1.2以及＜0.7分别计作++++、+++、++、+和-(无效)。+++至++++的活性值表现为临床活性，也是有效部分抑制或全部抑制大部分小鼠移植实体瘤的100-300mg大小的肿瘤块所必需的。隐藻菌素52对鼠肿瘤表现出的T/c值为0-14％，而对人肿瘤的T/C值为4.1-16，且总对数杀伤值对鼠肿瘤为1.1-2，对人肿瘤为0-3.2。隐藻菌素1表现的T/C值为0-27％，且总对数杀伤值为＜1-2。隐藻菌素55对所有实验表现的T/C值从大部分0至4.4％，而总对数杀伤值为2.1-＞4.6(治愈)，但只有一个实验除外，对Colon26的实验中它表现出总对数杀伤值单位1.2。正如表10显示的那样，隐藻菌素8的T/C值大部分为0％，而总对数杀伤值＞2.8(多数治愈)。隐藻菌素117和125的T/C值和总对数杀伤值似乎和其它环氧型隐藻菌素(即隐藻菌素1和52)差不多，而隐藻菌素128和132的T/C值和总对数杀伤值和其它氯代菌素(chlorophycin)型隐藻菌素(即隐藻菌素8和55)差不多。本发明结合参考了本说明书中援引的所有出版物和专利申请，但不是单独和具体地参考它们，虽然它们好象是被具体和单独引用的。尽管以上通过举例说明或实施例的方式较详细地描述了发明，但对本领域普通技术人员来说，在本发明的指引下可以对发明作出一定的变化和改进，而不脱离权利要求的实质和保护范围。表1.隐藻菌素和半合成类似物的细胞毒性数据，包括对5-氟尿嘧啶、etoposide(VP-16)和紫杉酚的Corbett/Valeriote测试作为对比细胞毒性的类型(区单位的差异)CorbettValenoteKBIC50LoVoIC50化合物μg/盘测试μg/盘测试ng/mLng/mL112.5E/T(＞400)‘N0.0050.003225E/T(＞400)‘N0.0070.0002325E/T(＞400)‘N0.30.5420E/T(＞400)‘N1.30.552.9E/T(＞600)‘N0.020.026250I≥100≥1007≥750≥480830E/T(＞500)‘30N0.00020.01915Not本测定10≥100≥10012≥100≥100141.835-FU2.5M/T(＞400)42.5LL(＞400)VP-165L(350)，T(530)45LL(260)taxol0.2M/H/T(≥400)4aL＝白血病选择性(如.∠L1210-ZCH和ZL1210-ZH1≥250zu)M＝鼠实体瘤选择性(如.ZCH-ZL1210≥250zu)H＝人实体瘤选择性(如.ZH1-ZL1210≥250zu)E＝对白血病和实体瘤细胞系的细胞毒性相等(抑制区≥250zu)T＝肿瘤选择性(如.ZL1210-ZLML，ZCH-ZLML，andZH1-ZLML≥250zuI＝无效(抑制区＜250)bN＝对肿瘤(白血病)和正常细胞normalcell(CFU-GM)系无选择性LL＝淋巴性白血病选择性(ZL1210-ZCFU-GM≥250zu)ML＝急性骨髓性白血病选择性(AML)seletive(ZAML-ZCFU-GM≥250zu)对药物敏感和耐药细胞系选择性(ZCH-ZLML，ZH17-ZLMLandZH1-ZLML).仅对药物敏感性细胞系选择性表2.隐藻菌素的体内细胞毒性数据KBIC50LoVoIC50SKOV3IC50隐藻霉素ng/mLng/mLng/mL10.00250.0010.02620.0230.0210.1831.80.62.8462.52151227.480.010.00220.15121831512160.080.020.64174.75.91118154.523199.85.941210.010.00030.029230.890.41.7240.120.0950.326199.895281.50.756.12910.493.43011821310.530.0621.9350.0550.010.092409.01.01.7430.720.81.1452.32.41.6491.41.91.1500.170.170.2540.802.22.2表3.隐藻菌素1的体内活性</tables>表4.隐藻菌素类似物的体内活性</tables>表5.抗有丝分裂剂对SKOV3和SKVLB1细胞的细胞毒性用以下指定的不同浓度的化合物将细胞处理48小时。然后按方法部分的指示测定细胞数，并且计算每种化合物的IC50。数值代表三次实验的平均值±SEM。细胞系化合物SKOV3SKVLB1耐受因子IC50(nM)长春花碱0.35±0.254200±170012,000紫杉酚1±0.48000±20008,000隐藻霉素0.007±0.0020.60±0.1986表6.隐藻菌素的体内细胞毒性数据KBIC50LoVoIC50隐藻霉素nMnM10.00920.010433.1-4.61.9-5.880.0190.0091513.55.2520.0430.070534.25.5550.0330.047570.0640.27580.0480.20612115815.55.78231045900.340.30913034973.65.71104.65.31114.83.21125.46.21150.0390.0481170.0360.0311182.31.21194.46.11204.66.41220.0216.91250.060.0061270.1760.0751280.0232.51320.0820.037表7.隐藻菌素52的体内活性综述</tables>*进程中表8.隐藻菌素55的体内活性综述</tables>*1产生1/5药物死亡**实验进程中表9.隐藻菌素类似物对BDF1雄性小鼠中早期Panc03抗性的评价肿瘤移值，第0天开始药物治疗日，第3天在第14天，所有小鼠似乎都状态良好并体重增加，无药物致死表10.隐藻菌素8的体内活性*通过计算致死对数来表示有限数量的肿瘤再生长性参考资料1.Eglof.G，OrganicChemistryAnAdvarcedTreatise，Gilmar等(编)pp.31-46，JohnWiley&amp;Sons(1943).2.Kemp，等，OrganicChemistry，WorthPublishers，Inc.(1980).3.Patterson，G.M.L.等，J.Phycol.27530-536(1991).4.Corbett，T.H.等，CytotoxicAnticancerDrugssModelsandConceptsforDrugDiscovervandDevelopment，pp35-87，KluwerAcademicPublishersNorwell.1992.5.Valeriote，F.A.等，DiscoveryandDevelopmentofAnticancerAgents，KluwerAcademicPublishersNorwell，1993；inpress.6.Schwartz，R.E.等，J.IndMicrobiol.5113-124(1990).7.Hirsch，C.F.等，U.S.专利4,946,835，issuedAugust7，1990.8.Sesin，D.F.，U.S专利4,845,085，issuedJuly4，1989.9.Sesin，D.F.andLiesch，J.M.，U.S.专利4,868,208，issuedSeptember19，1989.10.Sesin，D.F.，U.S.专利4,845,086，issuedJuly4，1989.11.Skehan，P.等，J.Nail.CancerInst.821107-1112(1990).12.Bradley，G.等，CancerRes.492790-2796(1989).13.Endicott，J.A.等，Ann.Rev.Biochem.58137-171(1989).14.Beck，W.T.，Biochem.Pharm.362879-2887(1987).15.Moscow，J.A.等，J.Natl.CancerInst.8014-20(1988).16.Trimurtulu，G.等，J.Am.Chem.Soc.1164729-4737(1994).17.Smith，C.D.等，CancerRes.543779-3784(1994).权利要求1.一种由下述结构表示的隐藻菌素其中Ar为甲基或苯基或任一种简单的未取代或取代的芳基或杂芳基；R1为卤素、SH、氨基、单烷基氨基、二烷基氨基、三烷基氨基、烷硫基、二烷基硫鎓、硫酸酯或磷酸酯；R2为OH或SH；或R1与R2一起形成环氧化物环、氮丙啶环、环硫化物环、硫酸酯环或单烷基磷酸酯环；或R1与R2一起在C18与C19间形成双键；R3为低级基；R4和R5为H；或R4与R5一起在C13与C14间形成双键；R6为苄基、羟基苄基、烷氧基苄基、卤代羟基苄基、二卤代羟基苄基、卤代烷氧基苄基或二卤代烷氧基苄基；R7、R8、R9、R10彼此独立地为H或低级烷基；和X和Y彼此独立地为O、NH或烷氨基。2.根据权利要求1的隐藻菌素，其中R8为乙基、丙基、异丙基、丁基、异丁基、戊基或异戊基。3.根据权利要求1的隐藻菌素，其中R7为乙基、丙基、异丙基、丁基、异丁基、戊基或异戊基。4.根据权利要求1的隐藻菌素，其中R7为H，R8为甲基，R3为甲基；X和Y不同时为0。5.根据权利要求1的隐藻菌素，其中R3为乙基、丙基、异丙基、丁基、异丁基、戊基或异戊基。6.根据权利要求1的隐藻菌素，其中R9为甲基、乙基、丙基、丁基、异丁基、戊基或异戊基。7.根据权利要求1的隐藻菌素，其中R10为甲基、乙基、丙基、丁基、异丁基、戊基或异戊基。8.根据权利要求1的隐藻菌素，其中至少一个与C3、C6、C10、C16、C17和C18相连的基团具有R立体化学。9.根据权利要求1的隐藻菌素，其中至少一个与C3、C6、C10、C16、C17和C18相连的基团具有S立体化学。10.根据权利要求1的隐藻菌素，其中Ar为苯基，R1和R2一起在C18与C19间形成双键，R3、R7和R8为甲基，R4和R5一起在C13与C14间形成双键，R6为3-氯-4-甲氧基苄基，R9为异丁在，R10为H，X和Y为0。11.根据权利要求1的隐藻菌素，其中Ar为苯基，R1和R2一起形成R，R-环氧化物环，R3、R7和R8为甲基，R4和R5一起在C13与C14间形成双键，R6为3-氯-4-甲氧基苄基，R9为异丁基，R10为H，X和Y为0。12.根据权利要求1的隐藻菌素，其中Ar为苯基，R1和R2一起形成S，S-环氧化物环，R3、R7和R8为甲基，R4和R5一起在C13与C14间形成双键，R6为3-氯-4-甲氧基苄基，R9为异丁基，R10为H，X和Y为0。13.根据权利要求1的隐藻菌素，其中Ar为苯基，R1为S-氯，R2为R-羟基，R3、R7和R8为甲基，R4和R5一起在C13与C14间形成双键，R6为3-氯-4-甲氧基苄基，R9为异丁基，R10为H，X和Y为0。14.根据权利要求1的隐藻菌素，其中Ar为苯基，R1和R2一起形成R，R-环氧化物环，R3、R7和R8为甲基，R4和R5为H，R6为3-氯-4-甲氧基苄基，R9为异丁基，R10为H，X和Y为0。15.根据权利要求1的隐藻菌素，其中Ar为苯基，R1为S-氯，R2为R-羟基，R3、R7和R8为甲基，R4和R5为H，R6为3-氯-4-甲氧基苄基，R9为异丁基，R10为H，X和Y为0。16.根据权利要求1的隐藻菌素，其中Ar为苯基，R1和R2一起形成R，R-环硫化物环，R3、R7和R8为甲基，R4和R5一起在C13与C14间形成双键，R6为3-氯-4-甲氧基苄基，R9为异丁基，R10为H，X和Y为0。17.根据权利要求1的隐藻菌素，其中Ar为对-甲氧基苯基，R1和R2一起在C18与C19间形成双键，R3和R7为甲基，R4和R5一起在C13与C14间形成双键，R6为3-氯-4-甲氧基苄基，R9为异丁基，R8和R10为H，X和Y为0。18.根据权利要求1的隐藻菌素，其中Ar为甲基，R1和R2一起在C18与C19间形成双键，R3和R7为甲基，R4和R5一起在C13与C14间形成双键，R6为3-氯-4-甲氧基苄基，R9为异丁基，R8和R10为H，X和Y为0。19.根据权利要求1的隐藻菌素，其中Ar为甲基，R1和R2一起形成R，R-环氧化物环，R3和R7为甲基，R4和R5一起在C13与C14间形成双键，R6为3-氯-4-甲氧基苄基，R9为异丁基，R8和R10为H，X和Y为0。20.根据权利要求1的隐藻菌素，其中Ar为甲基，R1和R2一起形成S，S-环氧化物环，R3和R7为甲基，R4和R5一起在C13与C14间形成双键，R6为3-氯-4-甲氧基苄基，R9为异丁基，R8和R10为H，X和Y为0。21.根据权利要求1的隐藻菌素，其中Ar为苯基，R1和R2一起形成R，R-氮丙啶环，R3、R7和R8为甲基，R4和R5一起在C13与C14间形成双键，R6为3-氯-4-甲氧基苄基，R9为异丁基，R10为H，X和Y为0。22.根据权利要求1的隐藻菌素，其中Ar为对-氟苯基，R1和R2一起在C18与C19间形成双键，R3和R7为甲基，R4和R5一起在C13与C14间形成双键，R6为3-氯-4-甲氧基苄基，R9为异丁基，R8和R10为H，X和Y为0。23.根据权利要求1的隐藻菌素，其中Ar为对-甲苯基，R1和R2一起在C18与C19间形成双键，R3和R7为甲基，R4和R5一起在C13与C14间形成双键，R6为3-氯-4-甲氧基苄基，R9为异丁基，R8和R10为H，X和Y为0。24.根据权利要求1的隐藻菌素，其中Ar为2-噻吩基，R1和R2一起在C18与C19间形成双键，R3和R7为甲基，R4和R5一起在C13与C14间形成双键，R6为3-氯-4-甲氧基苄基，R9为异丁基，R8和R10为H，X和Y为0。25.根据权利要求1的隐藻菌素，其中Ar为对-氟苯基，R1和R2一起形成R，R-环氧化物环，R3和R7为甲基，R4和R5一起在C13与C14间形成双键，R6为3-氯-4-甲氧基苄基，R9为异丁基，R8和R10为H，X和Y为0。26.根据权利要求1的隐藻菌素，其中Ar为对-氟苯基，R1和R2一起形成S，S-环氧化物环，R3和R7为甲基，R4和R5一起在C13与C14间形成双键，R6为3-氯-4-甲氧基苄基，R9为异丁基，R8和R10为H，X和Y为0。27.根据权利要求1的隐藻菌素，其中Ar为对-甲苯基，R1和R2一起形成R，R-环氧化物环，R3和R7为甲基，R4和R5一起在C13与C14间形成双键，R6为3-氯-4-甲氧基苄基，R9为异丁基，R8和R10为H，X和Y为0。28.根据权利要求1的隐藻菌素，其中Ar为对-甲苯基，R1和R2一起形成S，S-环氧化物环，R3和R7为甲基，R4和R5一起在C13与C14间形成双键，R6为3-氯-4-甲氧基苄基，R9为异丁基，R8和R10为H，X和Y为0。29.根据权利要求1的隐藻菌素，其中Ar为2-噻吩基，R1和R2一起形成R，R-环氧化物环，R3和R7为甲基，R4和R5一起在C13与C14间形成双键，R6为3-氯-4-甲氧基苄基，R9为异丁基，R8和R10为H，X和Y为0。30.根据权利要求1的隐藻菌素，其中Ar为2-噻吩基，R1和R2一起形成S，S-环氧化物环，R3和R7为甲基，R4和R5一起在C13与C14间形成双键，R6为3-氯-4-甲氧基苄基，R9为异丁基，R8和R10为H，X和Y为0。31.根据权利要求1的隐藻菌素，其中Ar为苯基，R1和R2一起在C18与C19间形成双键，R3和R7为甲基，R4和R5一起在C13与C14间形成双键，R6为3-氯-4-甲氧基苄基，R9为异丁基，R8和R10为H，X为0，Y为连接单个氢的氮。32.根据权利要求1的隐藻菌素，其中Ar为苯基，R1和R2一起形成R，R环氧化物环，R3和R7为甲基，R4和R5一起在C13与C14间形成双键，R6为3-氯-4-甲氧基苄基，R9为异丁基，R8和R10为H，X为0，Y为连接单个氢的氮。33.根据权利要求1的隐藻菌素，其中Ar为苯基，R1和R2一起形成S，S环氧化物环，R3和R7为甲基，R4和R5一起在C13与C14间形成双键，R6为3-氯-4-甲氧基苄基，R9为异丁基，R8和R10为H，X为0，Y为连接单个氢的氮。34.根据权利要求1的隐藻菌素，其中Ar为对-氯苯基，R1和R2一起在C18与C19间形成双键，R3和R7为甲基，R4和R5一起在C13与C14间形成双键，R6为3-氯-4-甲氧基苄基，R9为异丁基，R8和R10为H，X和Y为0。35.根据权利要求1的隐藻菌素，其中Ar为对-氯苯基，R1和R2一起形成R，R环氧化物环，R3和R7为甲基，R4和R5一起在C13与C14间形成双键，R6为3-氯-4-甲氧基苄基，R9为异丁基，R8和R10为H，X和Y为0。36.根据权利要求1的隐藻菌素，其中Ar为对-氯苯基，R1和R2一起形成S，S环氧化物环，R3和R7为甲基，R4和R5一起在C13与C14间形成双键，R6为3-氯-4-甲氧基苄基，R9为异丁基，R8和R10为H，X和Y为0。37.根据权利要求1的隐藻菌素，其中Ar为苯基R1为S-氯，R2为R-羟基，R3和R7为甲基，R4和R5一起在C13与C14间形成双键，R6为3-氯-4-甲氧基苄基，R9为异丁基，R8和R10为H，X为0，Y为连接单个氢的氮。38.根据权利要求1的隐藻菌素，其中Ar为对-甲苯基，R1为S-氯，R2为R-羟基，R3和R7为甲基，R4和R5一起在C13与C14间形成双键，R6为3-氯-4-甲氧基苄基，R9为异丁基，R8和R10为H，X和Y为0。39.根据权利要求1的隐藻菌素，其中Ar为对-甲苯基，R1为R-氯，R2为S-羟基，R3和R7为甲基，R4和R5一起在C13与C14间形成双键，R6为3-氯-4-甲氧基苄基，R9为异丁基，R8和R10为H，X和Y为0。40.根据权利要求1的隐藻菌素，其中Ar为对-甲苯基，R1为R-氯，R2为R-羟基，R3和R7为甲基，R4和R5一起在C13与C14间形成双键，R6为3-氯-4-甲氧基苄基，R9为异丁基，R8和R10为H，X和Y为0。41.根据权利要求1的隐藻菌素，其中Ar为对-氯苯基，R1为S-氯，R2为R-羟基，R3和R7为甲基，R4和R5一起在C13与C14间形成双键，R6为3-氯-4-甲氧基苄基，R9为异丁基，R8和R10为H，X和Y为0。42.根据权利要求1的隐藻菌素，其中Ar为对-氯苯基，R1为R-氯，R2为S-羟基，R3和R7为甲基，R4和R5一起在C13与C14间形成双键，R6为3-氯-4-甲氧基苄基，R9为异丁基，R8和R10为H，X和Y为0。43.根据权利要求1的隐藻菌素，其中Ar为对-氯苯基，R1为R-氯，R2为R-羟基，R3和R7为甲基，R4和R5一起在C13与C14间形成双键，R6为3-氯-4-甲氧基苄基，R9为异丁基，R8和R10为H，X和Y为0。44.生产隐藻菌素化合物的方法，该方法包括下述步骤选择一种烯丙基取代的E链烯烃；通过立体选择性维悌希重排反应对烯丙基取代的E链烯烃进行重排；将这种化合物转化成为第一δ-氨基酸或δ-羟基酸；将第一种酸与第二种α-氨基酸偶联形成第一种亚单元；将第三种β-氨基酸偶联至第四种α-羟基酸上或α-氨基酸上形成第二种亚单元；将第一亚单元偶联至第二亚单元上形成隐藻菌素。45.根据权利要求44的方法，其中产生的隐藻菌素具有下述结构其中Ar为甲基或苯基或任一种简单的未取代或取代的芳基或杂芳基；R1为卤素、SH、氨基、单烷基氨基、二烷基氨基、三烷基氨基、烷硫基、二烷基硫鎓、硫酸酯或磷酸酯；R2为OH或SH；或R1与R2一起形成环氧化物环、氮丙啶环、环硫化物环、硫酸酯环或单烷基磷酸酯环；或R1与R2一起在C18与C19间形成双键；R3为低级烷基，R4和R5为H；或R4与R5一起在C13与C14间形成双键；R6为苄基、羟基苄基、烷氧基苄基、卤代羟基苄基、二卤代羟基苄基、卤代烷氧基苄基或二卤代烷氧基苄基；R7、R8、R9、R10彼此独立地为H或低级烷基，和X和Y彼此独立地为O、NH或烷氨基。46.根据权利要求45的方法，其中Ar为苯基；R3为甲基，R6为卤代甲氧基苄基，R7为H；R8为甲基，R9为异丁基；R10为H；X为0；Y为0。47.根据权利要求44的方法，其中产生的隐藻菌素进一步的特征为具有下述结构其中R1为卤素；R2为OH；或R1和R2一起形成环氧化物环；R3为H；R4为H；或R3和R4一起形成双键。48.用于抑制过度增殖性哺乳动物细胞增殖的药物组合物，包括有效量的具有下述结构的化合物及药物可接受的载体其中Ar为甲基或苯基或任一种简单的未取代或取代的芳基或杂芳基；R1为卤素、SH、氨基、单烷基氨基、二烷基氨基、三烷基氨基、烷硫基、二烷基硫鎓、硫酸酯或磷酸酯；R2为OH或SH；或R1与R2一起形成环氧化物环、氮丙啶环、环硫化物环、硫酸酯环或单烷基磷酸酯环；或R1与R2一起在C18与C19间形成双键；R3为低级烷基；R4和R5为H；或R4与R5一起在C13与C14间形成双键；R6为苄基、羟基苄基、烷氧基苄基、卤代羟基苄基、二卤代羟基苄基、卤代烷氧基苄基或二卤代烷氧基苄基；R7、R8、R9、R10彼此独立地为H或低级烷基；和X和Y彼此独立地为O、NH或烷氨基。49.根据权利要求47的药物组合物，还包含至少一种其它的抗肿瘤剂。50.抑制哺乳动物细胞增殖的方法，包括使哺乳动物细胞与抑制细胞增殖有效量的隐藻菌素化合物进行接触，所述隐藻菌素具有下述结构其中Ar为甲基或苯基或任一种简单的未取代或取代的芳基或杂芳基；R1为卤素、SH、氨基、单烷基氨基、二烷基氨基、三烷基氨基、烷硫基、二烷基硫鎓、硫酸酯或磷酸酯；R2为OH或SH；或R1与R2一起形成环氧化物环、氮丙啶环、环硫化物环、硫酸酯环或单烷基磷酸酯环；或R1与R2一起在C18与C19间形成双键；R3为低级烷基；R4和R5为H；或R4与R5一起在C13与C14间形成双键；R6为苄基、羟基苄基、烷氧基苄基、卤代羟基苄基、二卤代羟基苄基、卤代烷氧基苄基或二卤代烷氧基苄基；R7、R8、R9、R10彼此独立地为H或低级烷基；和X和Y彼此独立地为O、NH或烷氨基。51.根据权利要求50的方法，进一步包括使细胞与至少一种其它的抗肿瘤剂进行接触。52.根据权利要求50的方法，其中哺乳动物细胞是过度增殖性的。53.根据权利要求52的方法，其中过度增殖性细胞是人体细胞。54.一种对显性多重耐药性过度增殖的哺乳动物细胞增殖的抑制方法，该方法包括使该细胞与可破坏微管聚合和解聚动态的有效量的隐藻菌素进行接触以中断细胞有丝分裂，从而抑制细胞增殖，该隐藻菌素化合物具有下述结构其中Ar为甲基或苯基或任一种简单的未取代或取代的芳基或杂芳基；R1为卤素、SH、氨基、单烷基氨基、二烷基氨基、三烷基氨基、烷硫基、二烷基硫鎓、硫酸酯或磷酸酯；R2为OH或SH；或R1与R2一起形成环氧化物环、氮丙啶环、环硫化物环、硫酸酯环或单烷基磷酸酯环；或R1与R2一起在C18与C19的形成双键；R3为低级烷基；R4和R5为H；或R4与R5一起形成C13与C14的双键；R6为苄基、羟基苄基、烷氧基苄基、卤代羟基苄基、二卤代羟基苄基、卤代烷氧基苄基或二卤代烷氧基苄基；R7、R8、R9、R10彼此独立地为H或低级烷基；和X和Y彼此独立地为O、NH或烷氨基。55.根据权利要求54的方法，进一步包括使细胞与至少一种其它抗肿瘤剂进行接触。56.根据权利要求54的方法，其中哺乳动物细胞为人体细胞。57.一种减轻由哺乳动物细胞过度增殖引起的病症的方法，该方法包括将有效量的权利要求48的药物组合物给药于受治疗者以抑制细胞的增殖。58.根据权利要求57的方法，其中哺乳动物细胞为人体细胞。59.根据权利要求57的方法，进一步包括至少向受治疗者给药另一种附加的用于减轻病症的治疗手段。60.根据权利要求57的方法，其中所述病症的特征是形成肿瘤。61.根据权利要求60的方法，其中肿瘤选自乳腺肿瘤、小细胞肺癌、非小细胞肺癌、结肠直肠瘤、白血病、黑色素瘤、胰腺肿瘤、中枢神经系统(CNS)瘤、卵巢肿瘤、前列腺瘤、软组织或骨，头及颈的肉瘤、胃包括胰和食管、胃的肿瘤、骨髓瘤、膀胱肿瘤、肾肿瘤、神经内分泌包括甲状腺、非淋巴网状细胞瘤和淋巴网状细胞瘤。全文摘要本发明公开了新的隐藻菌素化合物,通过总体合成生产隐藻菌素化合物的方法,以及使用这种隐藻菌素化合物用于抑制哺乳动物细胞增殖及治疗肿瘤的方法。文档编号C07C231/02GK1183726SQ96193140公开日1998年6月3日申请日期1996年3月7日优先权日1995年3月7日发明者R·E·莫里,M·A·逖尤斯,R·A·巴罗,J·梁,T·H·科贝特,F·A·瓦勒里奥特,T·K·海姆施特申请人:夏威夷大学,卫恩州立大学