一种氧桥双环-[2.2.1]-庚烯类化合物及其用途
【专利摘要】本发明属于医药【技术领域】，具体公开了一种具有抗乳腺癌活性的含有N-羟基-N’-苯基辛二酰胺基(SAHA)或其类似结构的氧桥双环-[2.2.1]-庚烯类化合物。以3-(4-羟基苯基)-4-辛二酸单酰苯胺基-呋喃和乙烯磺酸酯衍生物为原料，无需溶剂和催化剂，在90oC反应3小时一步制备得到含有辛二酸单酰苯胺基团的氧桥双环-[2.2.1]-庚烯类化合物，该化合物再和盐酸羟肟反应得到含有N-羟基-N’-苯基辛二酰胺基团的氧桥双环-[2.2.1]-庚烯类化合物。体外实验表明，这类新型氧桥双环-[2.2.1]-庚烯类化合物与现有抗乳腺癌药物他莫昔芬比较，对MCF-7细胞具有更强的抑制活性。
【专利说明】一种氧桥双环-[2. 2. 1]-庚烯类化合物及其用途
【技术领域】
[0001] 本发明涉及一类具有抗乳腺癌活性的含有N-羟基-Ν' -苯基辛二酰胺基（SAHA) 或其类似结构的氧桥双环-[2. 2. 1]-庚烯类化合物的制备与应用。
【背景技术】
[0002] 乳腺癌是女性最常见的恶性肿瘤，据资料统计，全球每年120万妇女罹患乳腺癌， 且有50万死于该病，发病率占全身各种恶性肿瘤的7-10%。一方面，研究表明乳腺癌与 雌激素和雌激素受体（Estrogen Receptor，ER)有着十分密切的关系。雌激素通过ER调 控乳腺的生长、分化以及功能化，ER信号转导系统对乳腺组织的发育、成熟、退缩等正常 生理功能以及癌发生过程都起着十分重要的作用。选择性雌激素受体调节剂（selective estrogen receptor modulators, SERMs)是一类典型的通过内分泌疗法来阻止雌激素的合 成的抗乳腺癌的药物。目前广泛用于乳腺癌治疗的药物是他莫昔芬（Tamoxifen，TAM，式 1所示），它主要是用于治疗激素依赖型即雌激素受体呈阳性（ER+)乳腺癌。但是，ΤΑΜ治 疗效果并不理想：在雌激素受体呈阴性（ΕΙΓ)的病人中（约占乳腺癌病人总数的1/3)，仅 有5%的人受益于内分泌治疗；即使雌激素受体呈阳性（ER+)的病人（约占乳腺癌病人总 数的2/3)，也仅有50%的人受益于内分泌治疗（参考文献：A. M. Brzozowski，A. C. Pike, Ζ. Dauter, R. E. Hubbarde, T. Bonn, 0. Engstrom, L. Ohman, G. L. Greene, J. A. Gustafsson, M. Carquist，Molecular basis of agonism and antagonism in the estrogen receptor, Na ture，389(1997)753-758.)。另外，患者对SERMs的耐药性问题是目前乳腺癌内分泌疗法存 在的一个严重不足。所以，开发新的抗肿瘤药物是迫在眉睫的科学任务，增加药物靶向，减 少患者对药物的耐药性和降低对机体正常细胞的损伤将是研究的重点所在。
[0003] 另一方面，乳腺癌细胞中除了含有ER以外，还含有组蛋白去乙酰化酶（Histone Deacetylases，HDAC)，它与肿瘤的发生和转移密切相关，对肿瘤细胞的生长调控具有普 遍生物学意义，因此有可能成为广谱低毒抗肿瘤药物的作用靶点。组蛋白去乙酰化酶抑 制剂（HDAC inhibitors, HDACis)被用于血液系统肿瘤和一些实体肿瘤的研究中，显示出 对肿瘤生长的抑制作用（参考文献：P. Marks, R. A. Rifkind, V. M. Richon, R. fceslow, T. Miller, W. K. Kelly, Histone deacetylases and cancer: causes and therapies, Natuer Rev. Cancer. 1(2001) 194-202.)。SAHA(式 2 所示）是最有代表性的 HDACi，SAHA 作为 一类新的抗肿瘤药物，它可引起肿瘤细胞的生长停滞和凋亡，而且对其他药物产生耐 药性的肿瘤细胞仍然有较好的反应性，其抑制作用有一定的肿瘤特异性，对一些正常 细胞并无影响。并且在体外实验发现，SAHA对乳腺癌细胞增殖有较强的抑制效应（参 考文献：Ρ· N. Munster，M. Lacevic，S. Thomas，R. Ismail-Khan，H. Rugo, M. Melisko, S. E. Minton, Clinical phase II study of vorinostat,a hydroxamic type histone deacetylae inhibitor,in combination with tamoxifen to reverse acpuired hormone resistance in breast cancer patients who progressed on hormone therapy, Cancer Res，69(2009)856S-856S·)。
[00041
【权利要求】
1. 一种含有N-羟基-Ν' -苯基辛二酰胺基或其类似结构的氧桥双环-[2. 2. 1]-庚烯 类化合物，结构式如下：
其中， R1 为 Me、OH、NHOH ;
2. 根据权利要求1所述的化合物，其特征在于，其为 5, 6-二（4-羟基）-7-氧桥双环[2. 2. 1]-5-庚烯-2-磺酸-4-(7-苯胺基甲酰基庚酸 甲酯）_酯、 5, 6-二（4-羟基）-7-氧桥双环[2.2. 1]-5_庚烯-2-磺酸-(3-苯胺基甲酰基庚酸 甲酯）-酯、3-(4-羟基苯基）-4-辛二酸单酰苯胺-7-氧桥双环[2. 2. 1]-5-庚烯-2-磺 酸-(4-甲氧基苯基）-酯、 3- (4-羟基苯基）-4-辛二酸单酰苯胺-7-氧桥双环[2. 2. 1] -5-庚烯-2-磺酸-(2-萘 基）_酯、 3- (4-羟基苯基）-4-辛二酸单酰苯胺-7-氧桥双环[2. 2. 1] -5-庚烯-2-磺酸-(1-萘 基）_酯、 3- (4-羟基苯基）-4-辛二酸单酰苯胺-7-氧桥双环[2. 2. 1] -5-庚烯-2-磺酸-(4-氟 苯基酯、 3- (4-羟基苯基）-4-辛二酸单酰苯胺-7-氧桥双环[2. 2. 1] -5-庚烯-2-磺酸-(4-甲 基苯基）-酯或 3- (4-羟基苯基）-4-辛二酸单酰苯胺-7-氧桥双环[2. 2. 1] -5-庚烯-2-磺酸-(4-三 氟甲基苯基）-酯。
3. 权利要求1所述的氧桥双环-[2. 2. 1]-庚烯类化合物在制备抗乳腺癌药物中的应 用。
4. 根据权利要求3所述的应用，其特征在于，所述氧桥双环-[2. 2. 1]-庚烯类化合物 为： 5. 6-二（4-羟基）-7-氧桥双环[2. 2. 1]-5-庚烯-2-磺酸-4-(7-苯胺基甲酰基庚酸 甲酯）_酯、 5, 6-二（4-羟基）-7-氧桥双环[2.2. l]-5-庚烯-2-磺酸-(3-苯胺基甲酰基庚酸 甲酯）-酯、3-(4-羟基苯基）-4-辛二酸单酰苯胺-7-氧桥双环[2. 2. 1]-5_庚烯-2-磺 酸-(4-甲氧基苯基）-酯、 3- (4-羟基苯基）-4-辛二酸单酰苯胺-7-氧桥双环[2. 2. 1] -5-庚烯-2-磺酸-(2-萘 基）_酯、 3- (4-羟基苯基）-4-辛二酸单酰苯胺-7-氧桥双环[2. 2. 1] -5-庚烯-2-磺酸-(1-萘 基）_酯、 3- (4-羟基苯基）-4-辛二酸单酰苯胺-7-氧桥双环[2. 2. 1] -5-庚烯-2-磺酸-(4-氟 苯基酯、 3- (4-羟基苯基）-4-辛二酸单酰苯胺-7-氧桥双环[2. 2. 1] -5-庚烯-2-磺酸-(4-甲 基苯基）-酯或 3- (4-羟基苯基）-4-辛二酸单酰苯胺-7-氧桥双环[2. 2. 1] -5-庚烯-2-磺酸-(4-三 氟甲基苯基）-酯。
5. -种抗乳腺癌药物组合物，包含权利要求1所述的化合物和一种或多种药学上可接 受的助剂。
【文档编号】A61K31/343GK104230948SQ201410493223
【公开日】2014年12月24日 申请日期:2014年9月24日 优先权日:2014年9月24日
【发明者】周海兵, 黄健, 唐初, 李长浩, 董春娥, 张思龙 申请人:武汉大学