一种注射用奥扎格雷钠冻干粉及其制备方法
【专利摘要】本发明提供一种注射用奥扎格雷钠冻干粉，按重量份计算其配方组成包括奥扎格雷60～80份、甘露醇120～150份和氢氧化钠10～20份，配方简单，辅料较少，避免了因辅料添加过多而导致的副作用，提高临床使用安全性，适于推广。本发明还提供一种注射用奥扎格雷钠冻干粉的制备方法，通过对冷冻干燥工艺步骤，如升温速度、保温温度、保温时间以及压力等参数的精确控制，使得到的注射用奥扎格雷钠冻干粉制备过程更加规范，产品质量好，稳定性高。
【专利说明】一种注射用奥扎格雷钠冻干粉及其制备方法
【技术领域】
[0001] 本发明涉及制药领域，特别是指一种注射用奥扎格雷钠冻干粉及其制备方法。
【背景技术】
[0002] 奥扎格雷钠，化学名为：反式-3-4-(lH-咪唑基-1-甲基）苯基-2-丙烯酸钠。本 品为血栓烷（TX)合酶抑制剂，能阻碍前列腺素H2(PGH2)生成血栓烷A2(TXA2)，促使血小 板所衍生的PGH2转向内皮细胞。内皮细胞用以合成PGI2,从而改善TXA2与前列腺素PGI2 的平衡异常。理论上能抑制血小板的聚集和扩张血管作用。本品能改善脑血栓急性期的运 动障碍，改善脑缺血急性期的循环障碍及改善脑缺血时能量代谢异常。动物试验表明，静脉 给药能降低血浆TXB2水平，6-Keto-PGFla/TXB2比值下降，对不同诱导剂所致血小板聚集 均有抑制作用，对大鼠中脑动脉阻塞引起的脑梗塞有预防作用。本品对人血小板聚集的半 数抑制浓度IC50较低，为4nM。用自身血注入蛛网膜下腔出血模型的试验表明，本品持续注 入静脉，具有抑制血中TXB2浓度及脑血管挛缩等作用。
[0003] 目前，注射用奥扎格雷钠主要采用冻干粉的形式进行保存，但是由于注射用奥扎 格雷钠冻干粉在制备过程中，步骤控制过程不是很规范，以及参数控制不够精确等问题，导 致得到的注射用奥扎格雷钠冻干粉的质量不稳定，保存期限因此具有较大波动范围，临床 使用风险较大，此外，为了提高药物性能的稳定性，添加多种辅料而导致的副作用也加大了 临床使用的风险。
【发明内容】
[0004] 鉴于此，本发明提供一种注射用奥扎格雷钠冻干粉及其制备方法，配方简单，制备 步骤过程更加合理规范，适于推广，得到的注射用奥扎格雷钠冻干粉品质高稳定性好，临床 使用安全性高。
[0005] 为解决上述技术问题，本发明的技术方案是：
[0006] -种注射用奥扎格雷钠冻干粉，按重量份计算其配方组成包括奥扎格雷60?80 份、甘露醇120?150份和氢氧化钠10?20份，按照下述步骤制备而成：Sl配方准备、S2 药液配制、S3灌装和S4冷冻干燥。
[0007] 进一步的，按重量份计算其配方组成包括奥扎格雷70份、甘露醇150份和氢氧化 钠10份。
[0008] 进一步的，其特征在于，所述步骤S2药液配制包括：
[0009] S2-1 :将奥扎格雷分散在注射用水中，边搅拌边缓慢加入氢氧化钠，搅拌至奥扎格 雷完全溶解得到澄清液；
[0010]S2-2 :加入甘露醇，搅拌至完全溶解；
[0011] S2-3 :调节pH值至 8. 2 ?9. 3 ;
[0012]S2-4:加入药用活性炭，搅拌均匀，过滤除去药用活性炭；
[0013] S2-5 :再次微孔滤膜过滤得到药液。
[0014] 进一步的，所述步骤S4冷冻干燥包括：
[0015] S4-1 :对药液进行降温，降温速度为0. 1?2°C/min，使药液从室温降 至-30?-40°C，并保温2?6小时，得到半成品；
[0016] S4-2 :开启真空泵抽真空，真空度为10?20帕；
[0017] S4-3 :进行第一次升温，第一次升温速度为0. 1?2°C/min，使半成品逐渐升温 至-10?0°C，并在-10?0°C保温至冰晶消失后2?6小时；
[0018] S4-4 :进行第二次升温，第二次升温速度为0. 5?2°C/min，使半成品逐渐升温至 20?35°C，并保温2?6小时。
[0019] 一种注射用奥扎格雷钠冻干粉的制备方法，包括步骤：Sl配方准备、S2药液配制、 S3灌装和S4冷冻干燥，其中，按重量份计算其配方组成包括奥扎格雷60?80份、甘露醇 120?150份和氢氧化钠10?20份。
[0020] 进一步的，所述步骤S2药液配制包括：
[0021] S2-1 :将奥扎格雷分散在注射用水中，边搅拌边缓慢加入氢氧化钠，搅拌至奥扎格 雷完全溶解得到澄清液；
[0022] S2-2 :加入甘露醇，搅拌至完全溶解；
[0023] S2-3 :调节pH值至 8. 2 ?9. 3 ;
[0024] S2-4 :加入药用活性炭，搅拌均匀，过滤除去药用活性炭；
[0025] S2-5 :再次微孔滤膜过滤得到药液。
[0026] 进一步的，所述步骤S2-4中，先后依次经过0. 45ym微孔滤膜进行过滤脱炭，和经 过0. 22ym微孔滤膜进行精滤脱炭。
[0027] 进一步的，所述步骤S2-5中，经过0. 22ym微孔滤膜进行精滤，得到药液。
[0028] 进一步的，所述步骤S4冷冻干燥包括：
[0029] S4-1 :对药液进行降温，降温速度为0. 1?2°C/min，使药液从室温降 至-30?-40°C，并保温2?6小时，得到半成品；
[0030] S4-2 :开启真空泵抽真空，真空度为10?20帕；
[0031] S4-3 :进行第一次升温，第一次升温速度为0. 1?2°C/min，使半成品逐渐升温 至-10?0°C，并在-10?0°C保温至冰晶消失后2?6小时；
[0032] S4-4 :进行第二次升温，第二次升温速度为0. 5?2°C/min，使半成品逐渐升温至 20?35°C，并保温2?6小时。
[0033] 进一步的，所述步骤S4冷冻干燥包括：
[0034] S4-1 :对药液进行降温，降温速度为0. 1?0.5°C/min，使药液从室温降 至-30?-37°C，并保温2?3小时，得到半成品；
[0035] S4-2 :开启真空泵抽真空，真空度为10?15帕；
[0036] S4-3 :进行第一次升温，第一次升温速度为0. 1?0. 5°C/min，使半成品逐渐升温 至-5?0°C，并在-5?0°C保温至冰晶消失后2?3小时；
[0037] S4-4 :进行第二次升温，第二次升温速度为0. 5?1°C/min，使半成品逐渐升温至 25?28°C，并保温2?3小时。
[0038] 与现有技术相比，本发明的有益效果是：
[0039]本发明提供一种注射用奥扎格雷钠冻干粉及其制备方法，通过对工艺步骤的调 整，如升温速度、保温温度、保温时间以及压力等参数的精确控制，以及多层过滤的控制等， 使得到的注射用奥扎格雷钠冻干粉品质高稳定性好，临床使用安全性高，制备过程更加规 范，适于推广。此外，本发明的配方简单，辅料较少，避免了因辅料添加过多而导致的副作 用，提高临床使用安全性。
【具体实施方式】
[0040] 为更好地理解本发明，下面通过以下实施例对本发明作进一步具体的阐述，但不 可理解为对本发明的限定，对于本领域的技术人员根据上述
【发明内容】
所作的一些非本质的 改进与调整，也视为落在本发明的保护范围内。
[0041] 实施例一
[0042] 本发明提供一种注射用奥扎格雷钠冻干粉，按重量份计算其配方组成包括奥扎格 雷70g、甘露醇150g和氢氧化钠10g。
[0043] 注射用奥扎格雷钠冻干粉的制备方法，包括以下步骤：
[0044]SI配方准备；
[0045]S2药液配制：
[0046]S2-1:将奥扎格雷分散在注射用水中，边搅拌边缓慢加入氢氧化钠，搅拌至奥扎格 雷完全溶解得到澄清液；
[0047]S2-2:加入甘露醇，搅拌至完全溶解；
[0048]S2-3:用氢氧化钠溶液调节pH值至8. 2,有效抑制了配方的水解，提高药物的稳定 性；
[0049]S2-4:加入药用活性炭，搅拌30分钟使其均匀分散，先后依次经过0. 45iim微孔滤 膜进行过滤脱炭，和经过〇. 22ym微孔滤膜进行精滤脱炭，通过粗滤和精滤的多层次过滤 方法以提高制品的品质，药用活性炭用于吸附溶液中的杂质，而不影响药液的其它成分浓 度和药性；
[0050]S2-5:检验合格后的药液再次经过0. 22ym微孔滤膜进行精滤，得到合格药液。
[0051] 本发明步骤S2药液配制过程可提高奥扎格雷、甘露醇的分散性和溶解性，进而提 高药液的质量稳定性。
[0052]S3 灌装：
[0053] 调整分装机至规定刻度，将药液灌装于玻璃瓶中，压半胶塞。
[0054]S4冷冻干燥：
[0055]S4-1:将装有合格药液的玻璃瓶置于冷冻干燥机制品室层板上，开启干燥箱制冷 机，对药液进行降温，降温速度为0.rc/min，使药液从室温降至-35°c，并保温2小时，待药 液完全冻结实，预冻干过程结束，得到半成品，改善了药物的含量和各组分物质的稳定性；
[0056] S4-2 :开启真空泵抽真空，对半成品进行进一步冷冻干燥，真空度为10帕；
[0057]S4-3:进行第一次升温，第一次升温速度为0.5°C/min，使半成品逐渐升温至(TC, 并在〇°C保温至冰晶消失后3小时，使半成品中的水分完全冻干，(TC的保温过渡阶段不仅 避免了直接出箱时因温度骤变而导致的玻璃瓶膨胀破裂和产品破坏，而且进一步改善了药 物的含量和各组分物质的稳定性；
[0058]S4-4:进行第二次升温，第二次升温速度为1°C/min，使半成品逐渐升温至28°C， 并保温2小时，出箱前升温至室温温度环境下保温，保证药物出箱前的稳定性和出箱后的 适应性；
[0059]S4-5 :进行压力试验合格后，压全胶塞，出箱，冻干结束，得到成品。
[0060] 本发明在步骤S4冷冻干燥过程中，对每个温度的精确控制，以及保温时长的控 制，保证了药物的性能稳定性，提高成品的质量。
[0061]S5 包装：
[0062] 扎铝盖、灯检、包装后入库。
[0063] 实施例二至实施例九
[0064] 实施例一至实施例九中，注射用奥扎格雷钠冻干粉的组成配方如表1所示，其制 备方法均与实施例一相同，将实施例一至实施例九制得的成品在室温条件下继续进行稳定 性研究，从表1数据可看出，所得到的注射用奥扎格雷钠冻干粉品质高，稳定性好，成品含 水量低，保存期限达到30个月以上。特别是实施例一，当注射用奥扎格雷钠冻干粉的组成 配方为奥扎格雷70g、甘露醇150g和氢氧化钠IOg时，所得注射用奥扎格雷钠冻干粉的稳定 性最好，保存期限可达36个月。
[0065]表1不同组成配方的注射用奥扎格雷钠冻干粉
【权利要求】
1. 一种注射用奥扎格雷钠冻干粉，其特征在于，按重量份计算其配方组成包括奥扎格 雷60?80份、甘露醇120?150份和氢氧化钠10?20份，按照下述步骤制备而成：S1配 方准备、S2药液配制、S3灌装和S4冷冻干燥。
2. 如权利要求1所述的注射用奥扎格雷钠冻干粉，其特征在于，按重量份计算其配方 组成包括奥扎格雷70份、甘露醇150份和氢氧化钠10份。
3. 根据权利要求1所述的注射用奥扎格雷钠冻干粉，其特征在于，所述步骤S2药液配 制包括： S2-1 :将奥扎格雷分散在注射用水中，边搅拌边缓慢加入氢氧化钠，搅拌至奥扎格雷完 全溶解得到澄清液； S2-2 :加入甘露醇，搅拌至完全溶解； S2-3 :调节pH值至8. 2?9. 3 ; S2-4 :加入药用活性炭，搅拌均匀，过滤除去药用活性炭； S2-5 :再次经微孔滤膜过滤得到药液。
4. 根据权利要求1所述的注射用奥扎格雷钠冻干粉，其特征在于，所述步骤S4冷冻干 燥包括： S4-1 :对药液进行降温，降温速度为0. 1?2°C /min，使药液从室温降至-30?-40°C， 并保温2?6小时，得到半成品； S4-2 :开启真空泵抽真空，真空度为10?20帕； S4-3 :进行第一次升温，第一次升温速度为0. 1?2°C /min，使半成品逐渐升温 至-10?0°C，并在-10?0°C保温至冰晶消失后2?6小时； S4-4 :进行第二次升温，第二次升温速度为0. 5?2°C /min，使半成品逐渐升温至20? 35°C，并保温2?6小时。
5. -种注射用奥扎格雷钠冻干粉的制备方法，其特征在于，包括步骤：S1配方准备、S2 药液配制、S3灌装和S4冷冻干燥，其中，按重量份计算其配方组成包括奥扎格雷60?80 份、甘露醇120?150份和氢氧化钠10?20份。
6. 如权利要求5所述的注射用奥扎格雷钠冻干粉的制备方法，其特征在于，所述步骤 S2药液配制包括： S2-1 :将奥扎格雷分散在注射用水中，边搅拌边缓慢加入氢氧化钠，搅拌至奥扎格雷完 全溶解得到澄清液； S2-2 :加入甘露醇，搅拌至完全溶解； 32-3:调节？11值至8.2?9.3; S2-4 :加入药用活性炭，搅拌均匀，过滤除去药用活性炭； S2-5 :再次微孔滤膜过滤得到药液。
7. 如权利要求6所述的注射用奥扎格雷钠冻干粉的制备方法，其特征在于，所述步骤 S2-4中，先后依次经过0. 45 y m微孔滤膜进行过滤脱炭，和经过0. 22 y m微孔滤膜进行精滤 脱炭。
8. 如权利要求6所述的注射用奥扎格雷钠冻干粉的制备方法，其特征在于，所述步骤 S2-5中，经过0. 22 y m微孔滤膜进行精滤，得到药液。
9. 如权利要求5所述的注射用奥扎格雷钠冻干粉的制备方法，其特征在于，所述步骤 S4冷冻干燥包括： S4-1 :对药液进行降温，降温速度为0. 1?2°C /min，使药液从室温降至-30?-40°C， 并保温2?6小时，得到半成品； S4-2 :开启真空泵抽真空，真空度为10?20帕； S4-3 :进行第一次升温，第一次升温速度为0. 1?2°C /min，使半成品逐渐升温 至-10?0°C，并在-10?0°C保温至冰晶消失后2?6小时； S4-4 :进行第二次升温，第二次升温速度为0. 5?2°C /min，使半成品逐渐升温至20? 35°C，并保温2?6小时。
10.如权利要求9所述的注射用奥扎格雷钠冻干粉的制备方法，其特征在于，所述步骤 S4冷冻干燥包括： S4-1 :对药液进行降温，降温速度为0. 1?0. 5 °C /min，使药液从室温降 至-30?-37°C，并保温2?3小时，得到半成品； S4-2 :开启真空泵抽真空，真空度为10?15帕； S4-3 :进行第一次升温，第一次升温速度为0. 1?0. 5°C /min，使半成品逐渐升温 至-5?0°C，并在-5?0°C保温至冰晶消失后2?3小时； S4-4 :进行第二次升温，第二次升温速度为0. 5?1°C /min，使半成品逐渐升温至25? 28°C，并保温2?3小时。
【文档编号】A61K9/19GK104352451SQ201410531601
【公开日】2015年2月18日 申请日期:2014年10月9日 优先权日:2014年10月9日
【发明者】王志涛, 林小雪, 张丽华 申请人:海南通用康力制药有限公司