一种注射用加米霉素组合物冻干粉及制备方法
【专利摘要】本发明公开了一种注射用加米霉素组合物冻干粉及制备方法。该组合物冻干粉含有活性成分加米霉素和药用辅料，所述药用辅料为柠檬酸、L-苹果酸、酒石酸、琥珀酸中的至少一种，所述活性成分与所述药用辅料的重量比为1:0.27～0.65；冻干前用氢氧化钠将溶液的pH值调节为5.5～6.0。本发明还提供的注射用加米霉素组合物冻干粉的制备方法。本发明可制备出无菌的加米霉素冻干粉，临床使用时在无菌生理盐水中溶解，溶液的粘度小、易抽吸、易注射，临床使用简单方便而且对动物的刺激性小；从而提高注射用加米霉素使用的稳定性、安全性和方便性。
【专利说明】—种注射用加米霉素组合物冻干粉及制备方法
【技术领域】
[0001]本发明涉及一种注射用加米霉素组合物冻干粉及制备方法，属动物注射制剂领域。
【背景技术】
[0002]加米霉素是第二代大环内酯类氮杂7 α类抗生素，是氮杂大环内酯，且在7 α位上单一丙基取代，这一特殊的结构，在生理的pH值条件下，有利于快速吸收，靶组织肺中有利于长期作用。现有制剂为加米霉素注射液，是由法国梅里亚有限公司率先开发研制成功，商品名为兹克威(Zactran R),规格为每Iml溶液含有加米霉素150mg。2008年7月，经由欧盟批准在欧洲范围内上市销售，用于溶血性曼氏杆菌、多杀性巴氏杆菌、睡眠嗜组织菌引起的牛呼吸系统疾病的治疗与预防。CN102516331A提供了一种加米霉素的制备方法，是以9-脱氧-8a_氮杂-8a-高红霉素A和正丙醛为原料，用氰基硼氢化钠或三乙酰氧基硼氢化钠为还原剂，溶剂中反应，然后纯化得到加米霉素。
[0003]加米霉素为广谱抗菌药物，通过抑制细菌蛋白质合成50S核糖体亚基结合，阻止肽链延伸，来达到抑菌和杀菌作用。加米霉素的敏感菌包括:溶血曼氏杆菌、多杀性巴氏杆菌和睡眠嗜组织菌等，用于治疗由上述敏感菌引起的牛的呼吸系统疾病。加米霉素对溶血性曼氏杆菌、多杀性巴氏杆菌、睡眠嗜组织菌的MIC5tl和MBC9tl分别为0.5μ g/ml、ll.! g/ml、I μ g/ml和1μ g/ml、2l.! g/ml、2l.! g/ml，表明加米霉素对这三种病原菌具有良好的抑菌和杀菌作用。
[0004]加米霉素注射液单次颈部皮下注射给药后，在动物体内吸收迅速，给药后30~60分钟即可达到血浆浓度峰值，血浆中消除半衰期(T1/2)为51小时，药时曲线下面积(AUC)last为9253h.ng/ml，药物生物利用度大于98%，稳态`的分布容积为25L/kg。24小时以内加米霉素在肺组织中可维持在最高浓度，肺-血浆浓度比>264，表明该药能够被牛呼吸系统疾病的靶组织快速地吸收。加米霉素在肺组织中快速吸收，血药浓度维持在MIC9tl以上的时间至少为10天，主要消除途径是药物原形形式经胆汁排泄。但是，加米霉素注射液在生产制备、使用时还存在问题。加米霉素注射液〔Zactran R)的溶媒为非水溶剂，导致注射液的密度、粘度大，制剂生产采用过滤除菌时对过滤系统的要求高；临床使用时，注射器抽吸、注射部位给药操作难度大，动物注射部位疼痛刺激性大。
【发明内容】
[0005]为了克服现有加米霉素注射液在生产过程中的不稳定性，以及临床上使用的不安全性和不方便性，本发明提供一种注射用加米霉素组合物冻干粉及制备方法，能够生产出无菌稳定的注射用加米霉素。
[0006]本发明的技术方案如下:
[0007]—种注射用加米霉素组合物冻干粉，含有活性成分和药用辅料，所述活性成分为加米霉素，所述药用辅料为柠檬酸、L-苹果酸、酒石酸、琥珀酸中的至少一种，所述活性成分与所述药用辅料的重量比为1:0.27~0.65 ;冻干前用氢氧化钠将溶液的pH值调节为
5.5 ~6.0。
[0008]根据本发明优选的，药用辅料为柠檬酸，所述活性成分与所述药用辅料的重量比为 1:0.65。
[0009]根据本发明优选的，药用辅料为L-苹果酸，所述活性成分与所述药用辅料的重量比为 1:0.30。
[0010]根据本发明优选的，药用辅料为酒石酸，所述活性成分与所述药用辅料的重量比为 1:0.34。
[0011]根据本发明优选的，药用辅料为琥珀酸，所述活性成分与所述药用辅料的重量比为 1:0.27。
[0012]根据本发明优选的，冻干前用氢氧化钠将溶液的pH值调节为5.55~5.75。
[0013]根据本发明，所述注射用加米霉素组合物冻干粉的制备方法，包括步骤如下:
[0014](I)将活性成分加米霉素、药用辅料按配比加入到注射用水中，搅拌使溶解，然后用氢氧化钠调溶液PH值为5.5~6.0，在无菌条件下，温度维持在25°C~30°C，用0.22 μ m微孔滤膜无菌过滤，按每瓶IOml无菌分装；
[0015](2)冻干步骤。
[0016]根据本发明优选的，所述冻干步骤为，先降温至_30°C以下，并维持低温2~3h，使样品充分冻结实，再开启真空系统，使冻干机前箱真空度达到133Pa以下，将冻干层搁板升温至-2~0°C，进行升华干燥至无溶剂。进一步优选，将冻干层搁板升温至_rC，进行升华干燥。
[0017]本发明冻干步骤中所述的“数值以下”包含该本数值。
[0018]根据本发明优选的，所述用氢氧化钠调溶液pH值时，选用25_30wt%的氢氧化钠溶液。
[0019]根据本发明，步骤(2)干燥完毕后压紧瓶塞，缓慢释放前箱真空度后出箱，压盖、检查、包装，放置25°C以下保存。
[0020]本发明的注射用加米霉素组合物冻干粉制备方法中未加特别限定的均按本领域现有技术即可。所用冻干机为常规冻干设备。
[0021]本发明的方法制得的冻干成品的中心粒径分布为0.5~20 μ m，优选的冻干成品的中心粒径分布为0.5~5 μ m，混悬在碘化油注射液中放置24小时、甚至数天混悬液都不会分层，且粘度无明显变化。
[0022]相对于加米霉素注射液的溶媒为非水溶剂及采用过滤除菌方式，本发明的方法制备的无菌加米霉素冻干粉，采用优选的药用辅料能够与活性成分相适配，且具有很好的水溶性，临床使用时在无菌生理盐水中溶解，溶液的粘度小、易抽吸、易注射，临床使用简单方便而且对动物的刺激性小；与现有技术采用过滤除菌方式相比，本发明采用0.22μπι滤膜无菌过滤减少了过滤系统难度，使得生产更容易，产品安全性也得到了很好地保证；因此，本发明提高了注射用加米霉素使用的稳定性、安全性和方便性。 【专利附图】
【附图说明】
[0023]图1是实施例1制备的加米霉素组合物冻干粉溶于生理盐水中24小时的试管照片。
[0024]图2是实施例1制备的加米霉素组合物冻干粉溶于生理盐水中48小时的试管照片。
[0025]图3是实施例1制备的加米霉素组合物冻干粉对家兔的肌肉刺激性试验，注射部位第I天、3天、7天、14天时皮肤的照片。
[0026]图4是实施例1制备的加米霉素组合物冻干粉对家兔的肌肉刺激性试验，注射部位第14天后肌肉剖检照片。
【具体实施方式】
[0027]下面结合附图和实施例对本发明进一步说明，但不限于此。实施例中所有原料和设备均为市购产品。[0028]实施例1.[0029]加米霉素冻干粉针配方:[0030]
加米霉素 750g
柠檬酸488g
氢氧化钠适量
注射用水加至5000ml
[0031]制备方法:
[0032]取处方量的加米霉素、柠檬酸，加入到处方量的注射用水中，搅拌使溶解，然后用氢氧化钠调PH值至5.65，0.22 μ m滤膜无菌过滤，按每瓶IOml无菌分装。
[0033]冻干:先降温至-31~_32°C，并维持该低温2h，使样品充分冻结实，再开启真空系统，使前箱真空度达到132Pa，将冻干层搁板升温至-rC，进行升华干燥至无溶剂。得到无菌冻干粉末。
[0034]所得无菌冻干粉末溶于生理盐水中24小时、48小时的试管照片如图1、图2所示。
[0035]实施例2.[0036]加米霉素冻干粉针配方:
[0037]
加米霉素 750g
L-苹果酸 225g
氢氧化钠适量
注射用水加至5000ml
[0038]制备方法:取处方量的加米霉素、L-苹果酸，加入到处方量的注射用水中，搅拌使溶解，然后用氢氧化钠调PH值至5.75，0.22 μ m滤膜无菌过滤，按每瓶IOml无菌分装。冻干步骤同实施例1。
[0039]实施例3.[0040]加米霉素冻干粉针配方:
[0041]加米霉素 750g
DL-酒石酸 255g
氢氧化钠适量
注射用水加至5000ml
[0042]制备方法:
[0043]取处方量的加米霉素、DL-酒石酸，加入到处方量的注射用水中，搅拌使溶解，然后用氢氧化钠调pH值至5.66,0.22 μ m滤膜无菌过滤,按每瓶IOml无菌分装。然后，先降温至-30°C，并维持低温3h，使样品充分冻结实，再开启真空系统，使前箱真空度达到133Pa以下，将冻干层板升温至-1.5°C，进行升华干燥至无溶剂，得到无菌冻干粉末。
[0044]实施例4.[0045]加米霉素冻干粉针配方:
[0046]
加米霉素750g
琥珀酸200g
氢氧化钠适量`
注射用水加至5000ml
[0047]制备方法:取处方量的加米霉素、琥珀酸，加入到处方量的注射用水中，搅拌使溶解，然后用氢氧化钠调pH值至5.56,0.22 μ m滤膜无菌过滤,按每瓶IOml无菌分装。冻干步骤同实施例1。
[0048]实验例1:稳定性实验
[0049]将以上实施例1~4样品进行稳定性试验，置于40°C的烘箱中，放置6个月，分别于O月、3月、6月取样，考察样品的性状、酸度、干燥失重、溶液的颜色与澄清度、含量、有关物质。结果见表1。
[0050]表1样品的稳定性考察结果
[0051]
样品时间性认酸度pH值干燥失重颜色与澄清度含量有关物质*
实施最大值=?.12%
O月白色疏松块状物 5 650.52% 无色澄清 101.6%
例I_______总值=0.98%
最大值=0.15%
3月白色疏松块状物 S 710.45% 无色澄清 100.91?
____L___^__ 总值=1.25%
[0052]
【权利要求】
1.一种注射用加米霉素组合物冻干粉，含有活性成分和药用辅料，所述活性成分为加米霉素，所述药用辅料为柠檬酸、L-苹果酸、酒石酸、琥珀酸中的至少一种，所述活性成分与所述药用辅料的重量比为1:0.27~0.65 ;冻干前用氢氧化钠将溶液的pH值调节为5.5~6.0。
2.根据权利要求1所述的注射用加米霉素组合物冻干粉，其特征在于药用辅料为柠檬酸，所述活性成分与所述药用辅料的重量比为1:0.65。
3.根据权利要求1所述的注射用加米霉素组合物冻干粉，其特征在于药用辅料为L-苹果酸，所述活性成分与所述药用辅料的重量比为1:0.30。
4.根据权利要求1所述的注射用加米霉素组合物冻干粉，其特征在于药用辅料为酒石酸，所述活性成分与所述药用辅料的重量比为1:0.34。
5.根据权利要求1所述的注射用加米霉素组合物冻干粉，其特征在于药用辅料为琥珀酸，所述活性成分与所述药用辅料的重量比为1:0.27。
6.根据权利要求1所述的注射用加米霉素组合物冻干粉，其特征在于冻干前用氢氧化钠将溶液的PH值调节为5.55~5.75。
7.权利要求1所述的注射用加米霉素组合物冻干粉的制备方法，包括步骤如下: (1)将活性成分加米霉素、药用辅料按配比加入到注射用水中，搅拌使溶解，然后用氢氧化钠调溶液pH值为5.5~6.0，在无菌条件下，温度维持在25°C~30°C，用0.22 μ m微孔滤膜无菌过滤，按每瓶IOml无菌分装； (2)冻干步骤。
8.如权利要求7所述的注射用加米霉素组合物冻干粉的制备方法，其特征在于冻干步骤中，先降温至-30°C以下，并维持低温2~3h，使样品充分冻结实，再开启真空系统，使冻干机前箱真空度达到133Pa以下，将冻干层搁板升温至-2~0°C，进行升华干燥至无溶剂；优选，将冻干层搁板升温至-1°C，进行升华干燥。
【文档编号】A61K31/7052GK103494780SQ201310488902
【公开日】2014年1月8日 申请日期:2013年10月17日 优先权日:2013年10月17日
【发明者】王海挺, 梁秀婷, 孔梅, 吴连勇, 王甜 申请人:齐鲁动物保健品有限公司