一种加米霉素中间体的制备方法
【专利摘要】本发明关于一种加米霉素中间体的制备方法，该方法以9-脱氧-6-脱氧-6,9-亚胺醚-（8a-杂氮-8a）-红霉素A为原料，在有机溶剂中溶解，用酸调pH至3~6，用硼氢化钾或硼氢化钠作为还原剂进行还原反应；然后加入有机糖酸，进行水解反应，得到9-去氧-8a-氮杂-8a-同型红霉素A，由于有机糖酸含有羟基有利于加米霉素硼酸酯中间体水解，酸降解产物减少，并且能有效降低9-脱氧-6-脱氧-6,9-亚胺醚-（8a-杂氮-8a）-红霉素A水解，提高目标产物收率，显著降低了加米霉素中间体9-去氧-8a-氮杂-8a-同型红霉素A的制备成本，便于工业化生产。
【专利说明】一种加米霉素中间体的制备方法【技术领域】
[0001]本发明涉及一种加米霉素中间体9-去氧-8a-氮杂-8a-同型红霉素A的制备方法，属于药物合成领域。
【背景技术】
[0002]加米霉素是一种新型的第二代大环内酯类兽用抗生素药。和阿奇霉素一样，加米霉素也是一种红霉素A肟扩环后制得的扩环衍生物，两者的合成中间体(9Z)-9-去氧-9-羟基亚胺基红霉素A和(9E)-9-去氧-9-羟基亚胺基红霉素A是同分异构体。目前法国梅里亚公司(MERIAL.CO)生产的以加米霉素为主要有效成分的注射剂ZACTRAN，经欧盟药品监督管理局兽药署的审核，已经实现市场化生产和销售。加米霉素结构和功效已经得到了欧盟药监局兽药署的认证，可以用于食用动物的使用，具有吸收快、体内分布广泛、体内残留低、安全性高等优点，暂无不良反应报道。加米霉素主要用于治疗溶血性巴斯德菌、出血败血性巴斯德菌、嗜组织菌等细菌病原体导致的牛感染性疾病。是一种明确可以使用的兽用抗生素，在兽医临床具有广阔的应用前景。但是由于均为进口产品，价格昂贵，使应用范围受到一定限制。该药的制备方法主要来自欧洲，加米霉素的合成以红霉素硫氰酸盐为原料，经过 肟化反应，构型转化，贝克曼重排，还原反应，还原胺化反应得到目标产物加米霉素。
[0003]目前中间体9-去氧-8a_氮杂_8a_同型红霉素A的还原反应主要有两种方法。
[0004]第一种是化学还原法，使用的氢化剂，包括氢化铿铝、硼氢化钠、硼化钠、和一异丁基氢化铝。氢化铿铝和一异丁基氢化铝需要在无水的条件下进行反应，一般选用苯、甲苯、两乙醚、四氢呋喃和两甲氧基乙烷。硼氢化钠和硼化钠在有水的条件下进行反应，可以在醇的溶液中反应，例如甲醇、乙醇、异丙醇。
[0005]第二种还原反应是在高压的条件下催化氢化。原料和催化剂的混合物，以甲醇、乙醇、水相的二氧六环、酸性的乙酸，在室温条件下，在1000-3000psi条件下，反应2-20小时。使用的金属催化剂，贵金属的氧化形式，例如钼/碳，钼的氧化物，钯/碳和锗/碳。
[0006]美国专利US005985844A公开了一种制备加米霉素的方法，该方法的不足在于:中间体9-去氧-8a-氮杂-8a-同型红霉素A氢气还原所用压力太大，需要50个大气压的氢气压力，对反应釜和操作都有极高的要求。
[0007]闻晗等(闻晗等，2010)使用将红霉素肟贝克曼重排的醚化物直接分散于水中，后处理后，直接加入2wt%的Pd/C做为催化剂，反应温度为35-40°C，压力为4-5Mpa，经过氢化还原反应后，得产物9-去氧-8a-氮杂-8a-同型红霉素A，收率为91.2%，纯度为92.5%。
[0008]王建华等(王建华等，2010)采用一锅法合成9-去氧-8a_氮杂_8a_同型红霉素A，以9 (Z) -9-去氧-9-羟基亚胺基红霉素A为原料，以甲醇/水为反应体系，以对甲基苯磺酰氯为贝克曼重排的催化剂，硼氢化钠为还原剂，在_3°C，pH值为8-9，反应9h，收率为94.1%，纯度为 93%。
[0009]葛兰素史克制药公司(Huntinec，et al，2009)，以6_0_甲基-红霉素A9，12-亚胺醚，使用硼氢化钠为还原剂，以乙二醇为还原剂，在氮气的保护的条件下，冰浴反应一小时，在冰浴条件再搅拌1.5小时，然后室温条件下搅拌过夜，反应物用二氯甲烷和水萃取，收集有机层，减压旋干，然后用2-丙醇和环己烷重结晶，收率为82%。
[0010]9-去氧-8a-氮杂-8a-红霉素 A9，12-亚胺醚(Mendes，et al, 2010)溶解在 DMA中以5wt%的Pt/C为催化剂，温度为5-15°C，氢化压力为50bar，加入一定量的乙酸，促进反应完成，反应完毕后加入水搅拌，过滤，加入二氯甲烷，用氢氧化钠搅拌反应PH值为9-11，收集有机层，无水硫酸钠干燥，在稳定低于50°C的温度下，得到油状产物9-去氧-8a-氮杂-8a-同型红霉素A。
[0011]淡保松等(淡保松等，2009)用硼氢化钾还原红霉素6，9-亚胺醚，通过加入催化剂来使得反应进行，加入Pt [W(Pt) =1%]，以未经过处理的活性碳(C)做为载体，Pt/C用水合肼还原反应，常压条件下，得到阿奇霉素的前体-氮红霉素，9-脱氧-9a-氮杂-9a-高红霉素，原料转化率为93%，收率为70%。
[0012]淡保松等(淡保松等，1999)在其文中提到硼烷(BH3溶解于四氢呋喃中，可以形成具有还原性的BH3-THF络合物，再将原料的四氢呋喃溶液慢慢滴入BH3-THF络合物中，可以提高收率，收率为91.6%。加米霉素制备的关键在于亚胺醚的还原，但是上述方法或存在收率不高，或需用贵重金属作为催化剂，或需用硼氢化钠或者硼氢化钾为还原剂。用贵重金属作为催化剂，催化剂的回收利用要求高，生产设备要求高，生产成本高。使用硼氢化钠或者硼氢化钾作为还原剂，生成硼酸酯中间体，酸性条件下，水解硼酸酯导致3位糖苷键断裂，影响产品的收率和质量。
【发明内容】
[0013]本发明人意外发现通过如下方法制备加米霉素中间体9-去氧-8a-氮杂_8a_同型红霉素A，不需要使用贵金属作为催化剂，对操作温度、压力等参数无特殊要求，在常规设备上即可完成9-去氧-8a-氮杂-8a-同型红霉素A的合成。本发明所揭示的方法为:以9-脱氧-6-脱氧-6，9-亚胺醚-(8a-杂氮_8a)_红霉素A为原料，在有机溶剂中溶解，用酸调pH至3飞，用硼氢化钾或硼氢化钠作为还原剂进行还原反应；然后加入有机糖酸，进行水解反应，得到9_去氧_8a_氮杂_8a_同型红霉素A,反应式为:
[0014]
【权利要求】
1.一种加米霉素中间体的制备方法，其特征在于，以9-脱氧-6-脱氧-6，9-亚胺醚-(8a-杂氮-8a)-红霉素A为原料，在有机溶剂中溶解，用酸调pH至:3-6，用硼氢化钾或硼氢化钠作为还原剂进行还原反应；然后加入有机糖酸，进行水解反应，得到9-去氧-8a-氮杂-8a-同型红霉素A，反应式为:
2.根据权利要求1所述的方法，其特征在于，所述有机溶剂为甲醇、乙醇、丙酮或乙酸乙酯。
3.根据权利要求2所述的方法，其特征在于，所述酸为磷酸、甲磺酸、对甲苯磺酸、乙酸或其任意组合。
4.根据权利要求1-3中任一项所述的方法，其特征在于，所述硼氢化钾或硼氢化钠的用量为9-脱氧-6-脱氧-6，9-亚胺醚-(8a-杂氮-8a)-红霉素A的10%~40% (w/w)。
5.根据权利要求1-3中任一项所述的方法，其特征在于，所述溶剂用量为9-脱氧-6-脱氧-6，9-亚胺醚-(8a-杂氮-8a)-红霉素A的4~10倍(w/w)。
6.根据权利要求5所述的方法，其特征在于，所述还原反应的温度为-5°C-5°C。
7.根据权利要求1所述的方法，其特征在于，所述有机糖酸为葡萄糖酸、葡庚糖酸或果糖酸。
8.根据权利要求7所述的方法，其特征在于，所述有机糖酸的用量为9-脱氧-6-脱氧-6，9-亚胺醚-(8a-杂氮-8a)-红霉素A的5%~15% (w/w)。
9.根据权利要求7或8所述的方法，其特征在于，所述水解反应的pH值为2.0-4.0。
10.根据权利要求9所述的方法，其特征在于，所述水解反应的温度为-5°C-25°C。
【文档编号】C07H1/00GK103833807SQ201210477062
【公开日】2014年6月4日 申请日期:2012年11月21日 优先权日:2012年11月21日
【发明者】张许科, 刘兴金, 张晓会 申请人:洛阳惠中兽药有限公司