一种适合与造影剂联合使用的前列地尔组合物的制作方法
【专利摘要】一种前列地尔组合物，包含前列地尔，注射用油，蛋黄卵磷脂，前列地尔的重量为1份，注射用油的重量为2000～20000份，蛋黄卵磷脂的重量为1200～3600份，所述蛋黄卵磷脂中磷脂酰胆碱的含量在96％以上，磷脂酰肌醇的含量为0.3～1.0％，且不含磷脂酰乙醇胺。所制备的前列地尔组合物与造影剂具有更好的配伍稳定性。
【专利说明】一种适合与造影剂联合使用的前列地尔组合物
【技术领域】
[0001] 本发明涉及药物制剂领域，具体涉及适合与造影剂联合使用的前列地尔组合物。
【背景技术】
[0002] 当人体某些组织和器官缺乏自然对比时，可通过人为的方法将某种物质引入器官 内或其周围，以提高组织之间对X线的吸收差别，并增强CT图像中组织之间的对比度，即造 影增强扫描，主要用于腹部脏器、血管、脑室、脊髓等的造影，引入的物质即造影剂，又称为 对比剂。根据造影剂的理化性质和在水溶液中电离情况的不同将其分为四类：离子型单体 (泛影葡胺）、非离子型单体（碘帕醇、碘海醇、碘普罗胺、碘美普尔等）、离子二聚体（碘克 酸）和非离子二聚体（碘曲仑、碘克沙醇等）。
[0003] 经肠系膜上动脉间接门静脉造影，被认为是门静脉成像的"金标准"，它清晰地显 示门静脉系统，显示的血管图像直观，应用于诊断肝硬化、肝血管瘤、肝癌、肝移植后血管并 发症、门静脉高压症、门静脉海绵样变。但患者伴有重度肝硬化、门静脉癌栓及门静脉高压 时，一种方式通过加大造影剂剂量和注射速度，可提前门静脉显影时间，改善图像质量，但 造影剂剂量却是引起造影剂肾病的独立危险因素；另一种方式使用前列地尔，前列地尔在 经肠系膜上动脉间接门静脉造影中可通过扩张血管，发挥增加血流量、缩短造影剂到达门 静脉主干时间等作用。通过扩张血管，可使血流量增加，更多量的造影剂到达造影部位，从 而得到良好的门静脉图像。在经肠系膜上动脉性门静脉造影中，前列地尔能够改善造影效 果，减少造影剂泄露，缩短造影剂到达门静脉主干时间，并具有高安全性。
[0004] 造影剂是一种高分子黏稠性很强的渗透液体，由于造影剂本身具有高渗性、化学 毒性和电荷，而前列地尔注射液是一种脂肪乳，两者相遇时，容易导致前列地尔脂肪乳乳粒 增加，甚至破乳析出，影响药物剂型的稳定性。为此，有必要制备一种配伍稳定性更好的前 列地尔组合物。
【发明内容】
[0005] 本发明提供一种前列地尔组合物及其制备方法。
[0006] 本发明的技术方案如下：
[0007] -种前列地尔组合物，包含前列地尔，注射用油，蛋黄卵磷脂，前列地尔的重量为1 份，注射用油的重量为2000?20000份，蛋黄卵磷脂的重量为1200?3600份，所述蛋黄卵 磷脂中磷脂酰胆碱（PC)的含量在96%以上，磷脂酰肌醇（PI)的含量为0.3?1.0%，且不 含磷脂酰乙醇胺（PE)。优选为蛋黄卵磷脂中磷脂酰肌醇含量为0. 7?0. 9%。
[0008] 所述蛋黄卵磷脂中磷脂酰胆碱（PC)的含量及磷脂酰肌醇（PI)的含量均采用HPLC 法测定。
[0009] 不含磷脂酰乙醇胺（PE)判断方式如下：将磷脂以10% (w/v)溶解于氯仿-甲 醇混合溶液中，采用硅胶薄层板进行分析，点样i〇yL，展开剂为氯仿：甲醇：水= 65 : 25 : 4,干燥后喷茚三酮试剂，120°C加热十分钟，在同样上样的磷脂酰乙醇胺标准液 检测到斑点相对应的位置未见显色，即判定为磷脂不含磷脂酰乙醇胺。
[0010] 组合物中磷脂酰乙醇胺的检测方法：在组合物（含有前列地尔5 μ g)中加入乙醇 ImU二乙醚0. 5mL以及石油醚0. 5mL，进行搅拌。采集将其离心分离而得到的上层，利用氮 馏去溶剂。使所得的油相成分为20% (w/v)地溶解于氯仿-甲醇混合溶液，所得的溶液 20yL点样于硅胶薄层板，展开剂为氯仿：甲醇：水=65 : 25 : 4,干燥后喷茚三酮试剂， 120°C加热十分钟，在同样上样的磷脂酰乙醇胺标准液检测到斑点相对应的位置未见显色， 即判定为脂肪乳剂不含磷脂酰乙醇胺。
[0011] 所述的注射用油选自精制大豆油、花生油、红花油、棉籽油、橄榄油、椰子油、麻油、 鱼油、中链甘油单酯、中链甘油双酯、中链甘油三酯、油酸乙酯、乙酰化单甘油酯、丙二醇双 酯、亚油酸甘油酯、聚乙二醇月桂酸甘油酯或其组合，优选为橄榄油。
[0012] 所述组合物为注射液，包含前列地尔，注射用油，蛋黄卵磷脂，前列地尔的重量为1 份，注射用油的重量为2000?20000份，蛋黄卵磷脂的重量为1200?3600份，注射用水的 重量为100000?200000份。所述的注射液中还含有油酸，重量份为48?480份。所述注 射液中还含有等渗调节剂甘油。
[0013] 当组合物为注射液时，其制备方法包括以下步骤：
[0014] (1)水相的制备：将甘油加入水中，搅拌使其溶解，作为水相；
[0015] (2)油相的制备：注射用油中加入蛋黄卵磷脂和前列地尔，搅拌使其溶解，作为油 相；
[0016] (3)初乳的制备：将步骤（2)油相加入步骤（1)水相中，高速剪切分散，形成初乳；
[0017] (4)高压匀化：将步骤（3)初乳高压匀化，得精乳；
[0018] (5)灌装：将步骤⑷精乳过滤，灌封；
[0019] ⑶湿热灭菌（Fci > 8)
[0020] (7)步骤（1)至（5)均在氮气保护下操作。
[0021] 步骤（3)所述的高速剪切分散时间为10?60分钟，剪切速度为3000?lOOOOrpm， 温度55?70°C ;步骤（4)所述的高压匀化压力为600?2000bar，匀化次数3?6次。步 骤（6)所述的灭菌温度为126±11：，匕值大于等于8。
[0022] 所述的前列地尔组合物为冻干制剂，还含有冻干保护剂，冻干保护剂重量为 20000?40000份。所述的冻干保护剂选自蔗糖、乳糖、海藻糖或其组合。
[0023] 当所述组合物为冻干制剂时，其制备方法如下：
[0024] (1)油相的制备：注射用油中加入蛋黄卵磷脂和前列地尔，搅拌使其溶解，作为油 相；
[0025] (2)水相的制备：将冻干保护剂加入水中，搅拌使其溶解，作为水相；
[0026] (3)初乳的制备：将步骤（1)油相加入步骤（2)水相中，高速剪切分散，形成初乳；
[0027] (4)高压匀化：将步骤（3)初乳，高压匀化，得精乳；
[0028] (5)无菌灌装：将步骤（4)精乳经0. 22 μ m微孔滤膜过滤除菌，无菌灌封至西林瓶 中；
[0029] (6)冷冻干燥：将步骤（5)西林瓶中样品冷冻干燥，即得。
[0030] 步骤（3)所述的高速剪切分散时间为10?60分钟，剪切速度为3000?lOOOOrpm， 温度55?70°C;步骤（4)所述的高压匀化压力为600?2000bar，匀化次数3?6次，温度 15?30°C。步骤（6)所述的真空冷冻干燥为，将样品快速冷冻至温度-50?-45°C，维持 1?3小时；一次干燥温度-35?-30°C，一次干燥时间24?48小时；二次干燥温度25? 40°C，二次干燥时间2?6小时。
[0031] 本发明意外的发现，所制备的前列地尔组合物与造影剂具有更好的配伍稳定性。 具体实施例
[0032] 对比实施例1
【权利要求】
1. 一种前列地尔组合物，包含前列地尔，注射用油，蛋黄卵磷脂，其特征在于，前列地尔 的重量为1份，注射用油的重量为2000?20000份，蛋黄卵磷脂的重量为1200?3600份， 所述蛋黄卵磷脂中磷脂酰胆碱的含量在96%以上，磷脂酰肌醇的含量为0. 3?1. 0%，且不 含磷脂酰乙醇胺。
2. 根据权利要求1所述的前列地尔组合物，其特征在于，蛋黄卵磷脂中磷脂酰肌醇的 含量为0. 7?0. 9%。
3. 根据权利要求1所述的前列地尔组合物，其特征在于，所述的组合物为注射液，注射 用水的重量为100000?200000份。
4. 根据权利要求3所述的前列地尔组合物，其特征在于，所述的注射液中还含有油酸， 重量份为48?480份,优选为48份。
5. 根据权利要求4所述的前列地尔组合物，其特征在于，所述的注射液中还含有甘油。
6. 根据权利要求1所述的前列地尔组合物，其特征在于，所述的前列地尔组合物为冻 干制剂，含有冻干保护剂，冻干保护剂重量为20000?40000份。
7. 根据权利要求6所述的前列地尔组合物，其特征在于，所述的冻干保护剂选自蔗糖、 乳糖、海藻糖或其组合。
8. 根据权利要求1-7任一所述的前列地尔组合物，所述的注射用油选自精制大豆油、 花生油、红花油、棉籽油、橄榄油、椰子油、麻油、鱼油、中链甘油单酯、中链甘油双酯、中链甘 油三酯、油酸乙酯、乙酰化单甘油酯、丙二醇双酯、亚油酸甘油酯、聚乙二醇月桂酸甘油酯或 其组合，优选为橄榄油。
9. 根据权利要求5所述的前列地尔组合物的制备方法： (1) 水相的制备：将甘油加入水中，搅拌使其溶解，作为水相； (2) 油相的制备：注射用油中加入蛋黄卵磷脂和前列地尔，搅拌使其溶解，作为油相； (3) 初乳的制备：将步骤（2)油相加入步骤（1)水相中，高速剪切分散，形成初乳； (4) 高压匀化：将步骤（3)初乳高压匀化，得精乳； (5) 灌装：将步骤（4)精乳过滤，灌封； (6) 湿热灭菌（F。> 8) (7) 步骤（1)至（5)均在氮气保护下操作。 步骤（3)所述的高速剪切分散时间为10?60分钟，剪切速度为3000?lOOOOrpm，温 度55?70°C ;步骤（4)所述的高压匀化压力为600?2000bar，匀化次数3?6次。步骤 (6)所述的灭菌温度为126±11：，匕值大于等于8。
10. 根据权利要求7所述的前列地尔组合物的制备方法： (1) 油相的制备：注射用油中加入蛋黄卵磷脂和前列地尔，搅拌使其溶解，作为油相； (2) 水相的制备：将冻干保护剂加入水中，搅拌使其溶解，作为水相； (3) 初乳的制备：将步骤（1)油相加入步骤（2)水相中，高速剪切分散，形成初乳； (4) 高压匀化：将步骤（3)初乳，高压匀化，得精乳； (5) 无菌灌装：将步骤（4)精乳经0.22 微孔滤膜过滤除菌，无菌灌封至西林瓶中； (6) 冷冻干燥：将步骤（5)西林瓶中样品冷冻干燥，即得。 步骤（3)所述的高速剪切分散时间为10?60分钟，剪切速度为3000?lOOOOrpm，温 度55?70°C ;步骤（4)所述的高压匀化压力为600?2000bar，匀化次数3?6次，温度 15?30°C。步骤（6)所述的真空冷冻干燥为，将样品快速冷冻至温度-50?-45°C，维持 1?3小时；一次干燥温度-35?-30°C，一次干燥时间24?48小时；二次干燥温度25? 40°C，二次干燥时间2?6小时。
【文档编号】A61K31/5575GK104352503SQ201410664852
【公开日】2015年2月18日 申请日期:2014年11月20日 优先权日:2014年11月20日
【发明者】不公告发明人 申请人:北京蓝丹医药科技有限公司