硼酸衍生物及其治疗用途的制作方法

发明领域本发明涉及化学和药物领域。更具体地，本发明涉及硼酸抗微生物化合物、组合物、其制备以及其作为治疗试剂的用途。相关技术描述在过去的半世纪中抗生素是治疗传染性疾病的有效工具。从开发抗生素治疗至十九世纪八十年代末，在发达国家中几乎完全控制了细菌感染。然而，响应于使用抗生素的压力，多种耐药性机制已变得普遍并且威胁到抗菌治疗的临床效用。抗生素耐药菌株的增加在大医院和护理中心已尤为普遍。耐药性菌株增加的后果包括较高的发病率和死亡率、较长期的患者住院治疗和治疗费用的增加。多种细菌已进化出β-内酰胺去活性酶，即对抗多种β-内酰胺抗生素的功效的β-内酰胺酶。基于β-内酰胺酶的氨基酸序列可将其分成4类，即，Ambler类A、B、C和D。在A、C和D类中的酶包括活性位点丝氨酸β-内酰胺酶，且较低频率遇到的B类酶为Zn-依赖性。这些酶催化β-内酰胺抗生素的化学降解，使其失去活性。一些β-内酰胺酶可在多种细菌菌株和种类之内和之间转移。细菌耐药性的快速扩散和多重耐药性菌株的进化严重限制了β-内酰胺的可用的治疗选择。表达D类β-内酰胺酶的细菌菌株例如鲍氏不动杆菌(Acinetobacterbaumannii)的增加成为新兴的多重耐药性的威胁。鲍氏不动杆菌菌株表达A、C和D类β-内酰胺酶。D类β-内酰胺酶例如OXA家族对破坏碳青霉烯类型的β-内酰胺抗生素(例如，亚胺培南，Merck’s的活性碳青霉烯组分)尤其有效(Montefour,K.；等.Crit.CareNurse2008,28,15；Perez,F.等.ExpertRev.AntiInfect.Ther.2008,6,269；Bou,G.；Martinez-Beltran,J.Antimicrob.AgentsChemother.2000,40,428.2006,50,2280；Bou,G.等,J.Antimicrob.AgentsChemother.2000,44,1556)。这对将该分类中的药物有效用于治疗和预防细菌感染施加了紧迫威胁。事实上，编目的基于丝氨酸的β-内酰胺酶的数量已从十九世纪七十年代的少于10种激增到超过300种变体。这些问题促进了开发五“代”头孢菌素类。当最初投放到临床实践时，广谱头孢菌素类抵抗通过普遍的A类β-内酰胺酶、TEM-1和SHV-1的水解。然而，由于TEM-1和SHV-1中单个氨基酸取代进化而产生的耐药性菌株的发展导致出现了广谱β-内酰胺酶(ESBL)表型。近来进化出新型的β-内酰胺酶，其使碳青霉烯类抗微生物剂(包括亚胺培南、比阿培南、多利培南、美罗培南和厄他培南以及其他β-内酰胺抗生素)水解。这些碳青霉烯酶属于分子A、B和D类。A类KPC型碳青霉烯酶主要在肺炎克雷伯氏菌(Klebsiellapneumoniae)中，然而现在也在其他肠杆菌(Enterobacteriaceae)、铜绿假单胞菌(Pseudomonasaeruginosa)和鲍氏不动杆菌中有所报道。在1996年北卡罗来纳州中第一次记载了KPC碳青霉烯酶，但从此以后在美国广泛传播。尤其是在纽约市区域已成为问题，在此已报道了若干大医院内的扩散和患者发病率的报告。近来还在法国、希腊、瑞典、英国中报道了这些酶，并且近来报道了在德国突然蔓延。用碳青霉烯类治疗耐药性菌株可与不良结果相关。依赖锌的B类金属-β-内酰胺酶主要是由VIM、IMP和NDM类型表示。十九世纪九十年代在日本和2001年在南欧分别首次观察到产生IMP和VIM的肺炎克雷伯氏菌。IMP阳性菌株在日本保持频发，并且其还引起中国和澳大利亚的医院暴发。然而产生IMP的肠杆菌科在世界其余地方的散布似乎稍微有所限制。产生VIM的肠杆菌在地中海国家可频繁地被分离，达到希腊的传染比例。产生VIM的菌株在北欧和美国的分离仍然较低。明显地对比，产生NDM的肺炎克雷伯氏菌分离菌的特性是从它们的中心(印度次大陆)，快速散布至西欧、北美、澳大利亚和远东。而且，NDM基因已扩散至除了肺炎克雷伯氏菌之外的多种物种。质粒表达的D类碳青霉烯酶属于OXA-48类型。2001年在土耳其首次检测到产生OXA-48的肺炎克雷伯氏菌。中东和北非仍然是感染的主要中心。然而，最近在印度、塞内加尔和阿根廷的产生OXA-48类型的有机体的分离显示出全球扩张的可能性。OXA-48在除了肺炎克雷伯氏菌之外的细菌中的分离强调了OXA-48扩散的潜在性。用碳青霉烯类处理产生任何一种这些碳青霉烯酶的菌株可与不良结果相关。β-内酰胺酶介导的对碳青霉烯类的耐药性的另一机制涉及与β-内酰胺酶的超生产结合的渗透性或流出机制的组合。一个实例是，与ampCβ-内酰胺酶的超生产结合的孔蛋白的损失导致铜绿假单胞菌中对亚胺培南的耐药性。与ampCβ-内酰胺酶的超生产结合的流出泵的过表达还可导致对碳青霉烯类例如美罗培南的耐药性。因此，需要改善的β-内酰胺酶抑制剂。概述本文所公开的一些实施方案包含具有式(I)结构的化合物：或其药学上可接受的盐，其中：A选自C3-10碳环基、C6-10芳基、5-10元杂芳基和5-10元杂环基；Xa为-C(ReRf)-、-O-、-S-、-S(O)-、-S(O)2-或-NR1-；Ra选自-H、卤素、任选取代的-C1-6烷基、-OH、-C(O)OR、任选取代的-O-C1-6烷基、-NR1R2、-N(OR3)R2、任选取代的-S-C1-6烷基、-C(O)NR1R2、-S(O)2NR1R2、CN、任选取代的-S(O)-C1-6烷基、任选取代的-S(O)2-C1-6烷基和羧酸电子等排体；Rb选自-H、卤素、任选取代的-C1-6烷基、-OH、-C(O)OR、任选取代的-O-C1-6烷基、-NR1R2、-N(OR3)R2、、任选取代的-S-C1-6烷基、-C(O)NR1R2、-S(O)2NR1R2、-CN、任选取代的-S(O)-C1-6烷基、任选取代的-S(O)2-C1-6烷基和羧酸电子等排体，以及Rc选自-OH、任选取代的-O-C1-6烷基、-NR1R2和-N(OR3)R2，或者Rb和Rc连同位于中间的原子一起形成5-8元硼酯环，其任选地包含另外的选自氧(O)、硫(S)或氮(N)中的1-3个杂原子；Rd选自-OH、任选取代的-O-C1-6烷基、-NR1R2和-N(OR3)R2，或者当Rb不与Rc一起形成5-8元硼酯环时，则任选地Rc和Rd连同位于中间的原子一起形成5-15元硼酯环或酰胺环，其任选地包含另外的选自O、S和N中的1-3个杂原子；Y选自-S-、-S(O)-、-S(O)2-、-O-、-CH2-和-NR2-；G选自-NR1R2、-N3、-C(O)NR1R2、-S(O)2NR1R2、-SR3、-OR3、-CH2NR1C(O)R5、-C(＝NOR3)-X、C(＝NOR3)-Z、-C(O)OR3、-S(O)2R3、-C(O)NR1(OR3)、-NR1(OR3)、-NR1C(O)R5、-NR1C(O)NR2R1a、-NR1C(O)OR3、-NR1S(O)2R3、-NR1S(O)2NR2R1a、-NR1NR2R1a、-C(O)NR1NR2R1a、-S(O)2NR1NR2R1a、-C(＝NR1)R5、-C(＝NR1)NR2R1a、-NR1CR5(＝NR2)、-NR1C(＝NR2)NR1aR2a、任选取代的C1-10烷基、任选取代的C2-10烯基、任选取代的C2-10炔基、任选取代的C3-7碳环基、任选取代的5-10元杂环基、任选取代的C6-10芳基和任选取代的5-10元杂芳基；Re和Rf各自独立地选自-H、C1-6烷基、-OH、-OC1-6烷基、-SC1-6烷基、C3-10环烷基、C2-10烯基、C2-10炔基、-NR1C(O)R5、-NR1S(O)2R3、-C(O)R5、-C(O)OR3、烷基芳基、任选取代的C6-10芳基、任选取代的-O-C6-10芳基、-CN、任选取代的5-10元杂芳基、任选取代的-O-杂芳基、任选取代的3-10元杂环基、-S(O)R3、-S(O)2R3、-R1-O-C(O)OR3、或Re和Rf连同与其连接的碳一起形成C3-8环烷基或4-8元杂环基；R7存在1至5次且每个R7独立地选自-H、-OH、卤素、-CF3、C1-C6烯基、C1-C6炔基、C1-C6杂烷基、C3-C7碳环基、5-10元杂环基、芳基、5-10元杂芳基、氰基、C1-C6烷氧基(C1-C6)烷基、芳氧基、氢硫基(巯基)和-(CH2)m-Y’-(CH2)pM’；m和p独立地为0至3；Y’选自-S-、-S(O)-、-S(O)2-、-O-、-CR5R6-和-NR1-；M’选自-C(O)NR1R2；-C(O)NR1OR3；-NR1C(O)R5；-NR1C(O)NR2R1a；-NR1C(O)OR3；-NR1S(O)2R3；-NR1S(O)2NR2R1a；-C(＝NR1)R5；-C(＝NR1)NR2R1a；-NR1CR5(＝NR2)；-NR1C(＝NR2)NR1aR2a；被0-2个取代基任选取代的C1-4烷基，所述取代基选自：-OR3、-NR1R2、卤素、-C(O)NR1R2和-NR1C(O)R5；被0-2个取代基任选取代的C3-10环烷基，所述取代基选自C1-4烷基、-OR3、-NR1R2、卤素、-C(O)NR1R2和-NR1C(O)R5；被0-2个取代基任选取代的C6-10芳基，所述取代基选自C1-4烷基、-OR3、-NR1R2、卤素、-C(O)NR1R2和-NR1C(O)R5；被0-2个取代基任选取代的5至10元杂芳基，所述取代基选自C1-4烷基、-OR3、-NR1R2、卤素、-C(O)NR1R2和-NR1C(O)R5；以及被0-2个取代基任选取代的4至10元杂环基，所述取代基选自C1-4烷基、-OR3、-NR1R2、卤素、-C(O)NR1R2和-NR1C(O)R5；X为氢或任选取代的C1-9烷基；Z选自任选取代的C3-8环烷基、任选取代的杂环基、任选取代的芳基、任选取代的杂芳基；R选自-H、-C1-9烷基、-CR5R6OC(O)C1-9烷基、-CR5R6OC(O)OC1-9烷基和每个R1、R2、R1a和R2a独立地选自-H、任选取代的-C1-10烷基、任选取代的C2-10烯基、任选取代的C2-10炔基、任选取代的C3-7环烷基、任选取代的3-8元杂环基、任选取代的C6-10芳基和任选取代的5-10元杂芳基；R3为氢、任选取代的C1-10烷基、任选取代的C1-10烷基-COOH、任选取代的C2-10烯基、任选取代的C2-10炔基、任选取代的C3-7环烷基、任选取代的3-8元杂环基、任选取代的C6-10芳基和任选取代的5-10元杂芳基；每个R5、R6、R8和R9独立地选自-H、-OH、任选取代的烷氧基、任选取代的C1-10烷基、任选取代的C2-10烯基、任选取代的C2-10炔基、任选取代的C3-7环烷基、任选取代的3-8元杂环基、任选取代的C6-10芳基和任选取代的5-10元杂芳基；每个n独立地为0-3。本文所公开的一些实施方案包括具有式I-1或式I-2结构的化合物：或或其药学上可接受的盐。本文所公开的一些实施方案包括具有式I-3或式I-4结构的化合物：或或其药学上可接受的盐，其中：Y选自-S-、-O-、-CH2-和-NH-；n为0-3；G选自-C(O)NR1R2；-C(O)NR1OR3；-NR1C(O)R5；-NR1C(O)NR2R2a；-NR1C(O)OR3；-NR1S(O)2R3；-NR1S(O)2NR2R1a；-C(＝NR1)R5；-C(＝NR1)NR2R1a；-NR1CR5(＝NR5)；-NR1C(＝NR2)NR1aR2a；被0-2个取代基任选取代的芳基，所述取代基选自Cl-4烷基、-OR3、-NR1R2、卤素、-C(O)NR1R2和-NR1C(O)R5；被0-2个取代基任选取代的杂芳基，所述取代基选自Cl-4烷基、-OR3、-NR1R2、卤素、-C(O)NR1R2和-NR1C(O)R5；以及被0-2个取代基任选取代的杂环基，所述取代基选自Cl-4烷基、-OR3、-NR1R2、卤素、-C(O)NR1R2和-NR1C(O)R5；J、L和M各自独立地选自CR7和N；R选自-H、-C1-9烷基、-CR5R6OC(O)C1-9烷基、-CR5R6OC(O)OC1-9烷基和R1、R2、R3、R4、R5和R6各自独立地选自-H和-C1-4烷基；以及R7选自-H、-C1-4烷基、-OH、-OC1-4烷基和卤素。一些实施方案涉及化学复合物，其包含单糖或单糖衍生物与本文所述的具有式(I)结构的化合物之间的复合物。本文所公开的其他实施方案包括药物组合物，其包含治疗有效量的本文所公开的化合物和药学上可接受的赋形剂。本文所公开的其他实施方案包括治疗或预防细菌感染的方法，其包括向有需要的个体施用本文所公开的化合物。详述在一些实施方案中，提供了包含硼酸部分的化合物作为抗微生物试剂和/或作为抗微生物试剂的增效剂。这些化合物的多种实施方案包括具有上述式I结构的化合物或其药学上可接受的盐。在式(I)的一些实施方案中，A可选自苯基、联苯基、萘基、菲基、蒽基、四氢化萘基、芴基、茚基、二氢茚基、吡啶基、吡咯基、噁唑基、吲哚基和噻吩基。在式(I)的一些实施方案中，A可为苯基。在式(I)的一些实施方案中，Rb在Xa与环A的连接点的邻位位置与环A连接。在一些实施方案中，Y可为-CH2-、-S(O)-、-S(O)2-、-O-或-S-。在一些实施方案中，Y可为-CH2-、-O-、-S-或-NH-。在一些实施方案中，Y可为-CH2-、-O-或-S-。在一些实施方案中，Y可为-O-或-S-。在一些实施方案中，Rd为-OH。在一些实施方案中，Xa为-CH2-。在一些实施方案中，Ra选自-H、卤素、任选取代的-C1-6烷基、-OH、-C(O)OR、任选取代的-O-C1-6烷基、-NR1R2、-N(OR3)R2、任选取代的-S-C1-6烷基、-C(O)NR1R2、-S(O)2NR1R2、CN、任选取代的-S(O)-C1-6烷基和任选取代的-S(O)2-C1-6烷基。在一些实施方案中，Ra为羧酸电子等排体。在一些实施方案中，Rb选自-H、卤素、任选取代的-C1-6烷基、-OH、-C(O)OR、任选取代的-O-C1-6烷基、-NR1R2、-N(OR3)R2、任选取代的-S-C1-6烷基、-C(O)NR1R2、-S(O)2NR1R2、-CN、任选取代的-S(O)-C1-6烷基和任选取代的-S(O)2-C1-6烷基。在一些实施方案中，Rb为-OH。在一些实施方案中，Rb为羧酸电子等排体。在一些实施方案中，Rc为-OH。式(I)的化合物或其药学上可接受的盐的一些实施方案可具有式(I’)结构：在式(I)、(I-1)或(I-2)的一些实施方案中，R8为H且R9为H。式(I)的化合物或其药学上可接受的盐的一些实施方案可具有式(I-3)或式(I-4)结构：或其中J、L和M各自独立地选自CR7和N。式(I)或式(I-1)的化合物或其药学上可接受的盐的一些实施方案可具有以下如式(Ia)结构所示的立体化学：式(I)或式(I-1)的化合物或其药学上可接受的盐的一些实施方案可具有以下如式(Ib)结构所示的立体化学：式(I)或式(I-2)的化合物或其药学上可接受的盐的一些实施方案可具有以下如式(Ic)结构所示的立体化学：式(I)或式(I-2)的化合物或其药学上可接受的盐的一些实施方案可具有以下如式(Id)结构所示的立体化学：在一些实施方案中，n为0或1。在一些实施方案中，Y为O或S；G选自苯基、咪唑、吡唑、三唑、四唑、噻唑、噻二唑、噁唑、噁二唑、异噁唑、异噻唑、吡啶、吖丁啶、吡嗪、嘧啶、哒嗪和吡嗪，其各自被0-2个取代基任选取代，所述取代基选自C1-4烷基、-OR3、-NR1R2、卤素、-C(O)NR1R2和-NR1C(O)R5；G中的R1、R2和R5独立地选自-H和-C1-4烷基；以及J、L和M为CR7。在一些实施方案中，当Y为-NR1时，则G不可以是-C(O)NR1R2或-C(O)OR3。在一些实施方案中，n可为0或1。在一些此类实施方案中，n为0。在一些实施方案中，n可为1。在一些实施方案中，n可为2。在一些实施方案中，n可为3。式(I)的一些实施方案可具有式(Ie)结构或其药学上可接受的盐，其中n为0；R7选自H、F、Cl、-CH3、-CF3和-Y’-(CH2)pM’；以及p为0或1。在一些此类实施方案中，G为噻二唑。在其他实施方案中，G为被-NR1R2或-NR1C(O)R5任选取代的噻二唑，其中R1和R5独立地为H或-C1-4烷基。在其他实施方案中，G为被NR1R2任选取代的三唑，其中R1、R2和R5独立地为H或-C1-4烷基。在其他实施方案中，G为被甲基任选取代的四唑。在另外其他实施方案中，G为吡啶、噻唑或苯基。在其他实施方案中，G为任选取代的吖丁啶。在一些实施方案中，G为任选取代的吡啶。在其他实施方案中，G为任选取代的噻唑。在另外其他实施方案中，G为任选取代的苯基。在一些实施方案中，Y为S；n为1或2；G为-C(O)NR1R2或-C(＝NR1)R5；以及J、L和M为CR7。在一些此类实施方案中，R7为H。在其他实施方案中，R1为H且R2为H。在一些实施方案中，R1为C1-4烷基且R2为C1-4烷基。在一些实施方案中，Y为-CH2-；n为0至2；G为-C(O)NR1R2；以及J、L和M为CR7。在一些实施方案中，R7选自-H、-OH、-C1-4烷基、-O-C1-4烷基、-S-C1-4烷基、卤素、-CF3和氰基。在其他实施方案中，R7选自F、Cl、Me、-CF3、-SMe和-OMe。在一些实施方案中，R7为H。在其他实施方案中，R7为F。在一些实施方案中，R7为-OMe。在一些实施方案中，R7为-SMe。在一些实施方案中，Ra可为C(O)OH。在一些实施方案中，Ra可为C(O)OR，且R可为-CR5R6OC(O)C1-9烷基或-CR5R6OC(O)OC1-9烷基。在一些实施方案中，R可为-CH2OC(O)OCH(CH3)2。在一些实施方案中，R可为-CH2OC(O)OC(CH3)3。在一些实施方案中，R可为-CH2OC(O)OC(CH2)2CH3。在一些实施方案中，R可为-CH2OC(O)OCH(CH2CH3)2。在一些实施方案中，R可为-CH2C(O)OCH2CH3。在一些实施方案中，R可为对于式(I)的一些实施方案，M’选自-C(O)NR1R2；-C(O)NR1OR3；-NR1C(O)R5；-NR1C(O)NR2R1a；-NR1C(O)OR3；-NR1S(O)2R3；-NR1S(O)2NR2R1a；-C(＝NR1)NR2R1a；-NR1CR5(＝NR2)；-NR1C(＝NR2)NR1aR2a；被0-2个取代基任选取代的芳基，所述取代基选自-OR3、-NR1R2、卤素、-C(O)NR1R2和-NR1C(O)R5；被0-2个取代基任选取代的杂芳基，所述取代基选自-OR3、-NR1R2、卤素、-C(O)NR1R2和-NR1C(O)R5；以及被0-2个取代基任选取代的杂环基，所述取代基选自-OR3、-NR1R2、卤素、-C(O)NR1R2和-NR1C(O)R5。本文所述的化合物的一些具体实施方案具有以下结构：本文所述的化合物或其药学上可接受的盐的一些具体实施方案具有以下结构：任何上述化合物的一些实施方案包括前药(例如，前药酯)、代谢物、立体异构体、水合物、溶剂化物、多晶型物和这些化合物的药学上可接受的盐。在一些实施方案中，单糖或单糖衍生物为葡甲胺。当本文所公开的化合物具有至少一个手性中心时，其可作为单独的对映异构体和非对映异构体存在或作为此类异构体的混合物(包括外消旋物)存在。通过应用多种本领域的从业者所熟知的方法来实现分离单独的异构体或选择性合成单独的异构体。除非另有指出，否则所有此类异构体及其混合物都包含在本文所公开的化合物的范围内。此外，本文所公开的化合物可以以一种或多种结晶形式或非晶形式存在。除非另有指出，否则所有此类形式(包括任何多晶形式)都包括在本文所公开的化合物的范围内。此外，一些本文所公开的化合物可与水(即，水合物)或常见有机溶剂形成溶剂化物。除非另有指出，否则此类溶剂化物包括在本文所公开的化合物的范围内。技术人员应认识到，本文所述的一些结构可为化合物的共振形式或互变异构体，其可由其他化学结构清楚地表示，即使当运动时亦如此；技术人员应认识到，此类结构可仅仅表示此类化合物的非常小部分的样品。尽管本文并未表示出此共振形式或互变异构体，但是认为此类化合物在所述结构的范围内。同位素可在所述化合物中存在。在化合物结构中所表示的每种化学元素可包括所述元素的任何同位素。例如，在化合物结构中可明确地公开或理解氢原子在化合物中存在。氢原子可存在于化合物的任何位置处，该氢原子可为氢的任何同位素，包括但不限于氢-1(氕)和氢-2(氘)。因此，本文所参考的化合物包括所有潜在的同位素形式，除非上下文另有明确规定。在一些实施方案中，由于硼酯易于交换，因此本文所述的化合物可转化成与可选形式达到平衡或以与可选形式的平衡存在。相应地，在一些实施方案中，本文所述的化合物可与这些形式的一种或多种组合存在。例如，如下所示，本文所公开的化合物可以根据介质以环状形式(如式I的环状硼酸单酯)存在或以非环形式(如式I.1的硼酸)存在(Biochemistry，2000，39，5312-21)，或可作为该两种形式的混合物存在。在一些实施方案中，本文所述的化合物可以下列形式存在：如下所示的如式(C)的环状二聚体形式或如式(D)的环状三聚体形式、如式(E)的环状四聚体形式，或非环二聚体、三聚体或四聚体形式等。在一些实施方案中，在式C、D和E中X’为-Y-(CR8R9)n-G。在一些实施方案中，在式C、D和E中X’可为-Y-CH2-G。定义“前药”是指在体内转化为母体药物的试剂。前药通常是有用的，因为在一些情况下，其可以比母体药物更容易施用。例如其可通过口服施用为生物可利用然而母体不能。相对母体药物前药还可提高在药物组合物中的溶解性。前药的一个实例(但不限于)可以是作为酯(“前药”)施用的化合物以利于传输穿过细胞膜，其中水溶性对流动性不利但是其随后被代谢水解为羧酸，一旦活性实体进入到细胞内部，则水-溶解性是有利的。前药的另一实例可以是与酸基团键合的短肽(聚氨基酸)，在此所述肽被代谢以显示活性部分。例如，在DesignofProdrugs，(ed.H.Bundgaard，Elsevier，1985)中描述了选择和制备合适的前药衍生物的常规程序，其据此通过引用整体并入本文中。术语“前体药物(pro-drug)酯”是指本文所公开的化合物的衍生物，其通过添加若干形成酯的基团(其在生理条件下水解)中的任一种而形成。前体药物酯基的实例包括新戊酰氧甲基(pivoyloxymethyl)、乙酰氧基甲基、酞基、二氢茚基和甲氧基甲基以及本领域已知的其他此类基团，包括(5-R-2-氧代-1,3-二氧杂环戊烯-4-基)甲基。前体药物酯基的其他实例可见于以下：例如，T.Higuchi和V.Stella,"Pro-drugsasNovelDeliverySystems"中,第14卷,A.C.S.SymposiumSeries,AmericanChemicalSociety(1975)；和"BioreversibleCarriersinDrugDesign：TheoryandApplication",由E.B.Roche编著,PergamonPress：NewYork,14-21(1987)(提供酯的实例用作对于包含羧基的化合物的前药)。上述参考的每一篇通过引用整体并入本文中。本文所公开的化合物的“代谢物”包括通过将化合物引入生物环境而产生的活性种类。“溶剂化物”是指由溶剂与本文所述的化合物、代谢物或其盐相互作用而形成的化合物。合适的溶剂化物为药学上可接受的包括水合物的溶剂化物。术语“药学上可接受的盐”是指保留化合物的生物效应和性质的盐，其不是生物的或不期望用于药物中。在许多情况下，由于氨基和/或羧基或与其相似的基团存在，本文的化合物能够形成酸式盐和/或碱式盐。可以用无机酸和有机酸形成药学上可接受的酸加成盐。可衍生出盐的无机酸包括，例如盐酸、氢溴酸、硫酸、硝酸、磷酸等。可衍生出盐的有机酸包括，例如醋酸、丙酸、乙醇酸、丙酮酸、草酸、马来酸、丙二酸、琥珀酸、富马酸、酒石酸、柠檬酸、苯甲酸、肉桂酸、扁桃酸、甲磺酸、乙磺酸、对甲苯磺酸、水杨酸等。可以用无机碱和有机碱形成药学上可接受的碱加成盐。可衍生出盐的无机碱包括，例如钠、钾、锂、铵、钙、镁、铁、锌、铜、锰、铝等盐；尤其优选为铵、钾、钠、钙和镁盐。可衍生出盐的有机碱包括，例如伯胺、仲胺和叔胺、取代的胺(包括天然产生的取代的胺)、环胺、碱离子交换树脂等，具体地例如异丙胺、三甲胺、二乙胺、三乙胺、三丙胺和乙醇胺。许多此类盐为本领域所知，如1987年9月11日公开的Johnston等的WO87/05297中所记载(通过引用整体并入本文中)。如本文所使用，“Ca至Cb”或“Ca-b”(其中“a”和“b”为整数)是指指定基团中碳原子的数目。即，该基团可包含“a”至“b”个(包括a和b)碳原子。因此，例如，“C1至C4烷基”或“C1-4烷基”基团是指所有含1至4个碳的烷基，即CH3-、CH3CH2-、CH3CH2CH2-、(CH3)2CH-、CH3CH2CH2CH2-、CH3CH2CH(CH3)-和(CH3)3C-。本文所使用的术语“卤素”或“卤代”意指元素周期表中第7栏的放射稳定性原子中的任何一种，例如氟、氯、溴或碘，优选为氟和氯。如本文所使用，“烷基”是指完全饱和的直烃链或支化烃链(即，不包含双键或三键)。烷基可含有1至20个碳原子(每当其出现在本文中时，数值范围例如“1至20”是指在给定范围内的每个整数；例如，“1至20个碳原子”意指烷基可由1个碳原子、2个碳原子、3个碳原子等，直至并包括20个碳原子组成，然而本定义还涵盖了存在未指定数值范围的术语“烷基”)。烷基还可为含1至9个碳原子的中等尺寸烷基。烷基也可为含1至4个碳原子的低级烷基。可指定化合物的烷基为“C1-4烷基”或相似指定。仅通过实例，“C1-4烷基”表明在烷基链中有一至四个碳原子，即，该烷基链选自甲基、乙基、丙基、异丙基、正丁基、异丁基、仲丁基和叔丁基。典型的烷基包括但决不限于，甲基、乙基、丙基、异丙基、丁基、异丁基、叔丁基、戊基、己基等。如本文所使用，“烷氧基”是指式-OR，其中R为上述定义的烷基，例如“C1-9烷氧基”，包括但不限于甲氧基、乙氧基、正丙氧基、1-甲基乙氧基(异丙氧基)、正丁氧基、异丁氧基、仲丁氧基和叔丁氧基等。如本文所使用，“烷硫基”是指式-SR，其中R为上述定义的烷基，例如“C1-9烷硫基”等，包括但不限于甲巯基、乙巯基、正丙基巯基、1-甲基乙巯基(异丙巯基)、正丁基巯基、异丁基巯基、仲丁基巯基、叔丁基巯基等。如本文所使用，“烯基”是指包含一个或多个双键的直烃链或支化烃链。烯基可含有2至20个碳原子，然而本定义还涵盖了存在未指定数值范围的术语“烯基”。烯基还可为含2至9个碳原子的中等尺寸烯基。烯基也可为含2至4个碳原子的低级烯基。可指定化合物的烯基为“C2-4烯基”或相似指定。仅通过实例，“C2-4烯基”表明在烯基链中有二至四个碳原子，即，该烯基链选自乙烯基、丙烯-1-基、丙烯-2-基、丙烯-3-基、丁烯-1-基、丁烯-2-基、丁烯-3-基、丁烯-4-基、1-甲基-丙烯-1-基、2-甲基-丙烯-1-基、1-乙基-乙烯-1-基、2-甲基-丙烯-3-基、丁-1,3-二烯基、丁-1,2-二烯基和丁-1,2-二烯-4-基。典型的烯基包括，但决不限于，乙烯基、丙烯基、丁烯基、戊烯基和己烯基等。如本文所使用，“炔基”是指包含一个或多个三键的直烃链或支化烃链。炔基可含有2至20个碳原子，然而本定义还涵盖了存在未指定数值范围的术语“炔基”。炔基还可为含2至9个碳原子的中等尺寸炔基。炔基也可为含2至4个碳原子的低级炔基。可指定化合物的炔基为“C2-4炔基”或相似指定。仅通过实例，“C2-4炔基”表明在炔基链中有二至四个碳原子，即，炔基链选自乙炔基、丙炔-1-基、丙炔-2-基、丁炔-1-基、丁炔-3-基、丁炔-4-基和2-丁炔基。典型的炔基包括，但决不限于，乙炔基、丙炔基、丁炔基、戊炔基和己炔基等。如本文所使用，“杂烷基”是指包含一个或多个杂原子的直烃链或支化烃链，即，所述杂原子为链主链中除了碳以外的元素，包括但不限于，氮、氧和硫。杂烷基可含有1至20个碳原子，然而本定义还涵盖了存在未指定数值范围的术语“杂烷基”。杂烷基还可为含1至9个碳原子的中等尺寸杂烷基。杂烷基也可为含1至4个碳原子的低级杂烷基。可指定化合物的杂烷基为“C1-4杂烷基”或相似指定。杂烷基可包含一个或多个杂原子。仅通过实例，“C1-4杂烷基”表明在杂烷基链中有一至四个碳原子且此外在链的主链中有一个或多个杂原子。术语“芳族”是指具有共轭π电子体系的环或环系统并且其包含碳环芳族基团(例如，苯基)和杂环芳族基团(例如，吡啶)。该术语包括单环或稠合环多环(即，共用相邻原子对的环)基团，条件是整个环系统为芳族。如本文所使用，“芳基”是指在环主链上仅包含碳的芳族环或环系统(即，共用两个相邻碳原子的两个或多个稠合环)。当芳基为环系统时，系统中的每个环为芳族。芳基可含有6至18个碳原子，然而本定义还涵盖了存在未指定数值范围的术语“芳基”。在一些实施方案中，芳基含有6至10个碳原子。可指定芳基为“C6-10芳基”、“C6或C10芳基”或相似指定。芳基的实例包括但不限于，苯基、萘基、薁基和蒽基。如本文所使用，“芳氧基”和“芳硫基”是指RO-和RS-，其中R为上述定义的芳基，例如“C6-10芳氧基”或“C6-10芳硫基”等，包括但不限于苯氧基。“芳烷基”或“芳基烷基”为经由亚烷基连接的作为取代基的芳基，此类“C7-14芳烷基”等，包括但不限于苄基、2-苯乙基、3-苯丙基和萘基烷基。在一些情况下，亚烷基为低级亚烷基(即，C1-4亚烷基)。如本文所使用，“杂芳基”是指在环主链中包含一个或多个杂原子的芳族环或环系统(即，共用两个相邻原子的两个或多个稠合环)，即，所述杂原子为除了碳以外的元素，包括但不限于，氮、氧和硫。当杂芳基为环系统时，该系统中的每个环为芳族。杂芳基可含有5-18个环成员(即，构成环主链的原子数目，包括碳原子和杂原子)，然而本定义还涵盖了存在未指定数值范围的术语“杂芳基”。在一些实施方案中，杂芳基含有5至10个环成员或5至7个环成员。可指定杂芳基为“5-7元杂芳基”、“5-10元杂芳基”或相似指定。杂芳基环的实例包括但不限于，呋喃基、噻吩基、酞嗪基、吡咯基、噁唑基、噻唑基、咪唑基、吡唑基、异噁唑基、异噻唑基、三唑基、噻二唑基、吡啶基、哒嗪基、嘧啶基、吡嗪基、三嗪基、喹啉基、异喹啉基(isoquinlinyl)、苯并咪唑基、苯并噁唑基、苯并噻唑基、吲哚基、异吲哚基和苯并噻吩基。“杂芳烷基”或“杂芳基烷基”为经由亚烷基连接的作为取代基的杂芳基。实例包括但不限于2-噻吩基甲基、3-噻吩基甲基、呋喃基甲基、噻吩基乙基、吡咯基烷基、吡啶基烷基、异噁唑基烷基(isoxazollylalkyl)和咪唑基烷基。在一些情况下，亚烷基为亚烷基(即，C1-4亚烷基)。如本文所使用，“碳环基”意指在环系统主链中仅包含碳原子的非芳族环或环系统。当碳环基为环系统时，两个或多个环以稠合、桥接或螺连接方式接合在一起。碳环基可具有任何饱和度，条件是环系统中的至少一个环为非芳族。因此，碳环基包括环烷基、环烯基和环炔基。碳环基可含有3至20个碳原子，然而本定义还涵盖了存在未指定数值范围的术语“碳环基”。碳环基还可为含3至10个碳原子的中等尺寸碳环基。碳环基也可为含3至6个碳原子的碳环基。可指定碳环基为“C3-6碳环基”或相似指定。碳环基环的实例包括但不限于，环丙基、环丁基、环戊基、环己基、环己烯基、2,3-二氢-茚、二环[2.2.2]辛基(octanyl)、金刚烷基和螺[4.4]壬基(nonanyl)。“(碳环基)烷基”为经由亚烷基连接的作为取代基的碳环基，例如“C4-10(碳环基)烷基”等，包括但不限于，环丙基甲基、环丁基甲基、环丙基乙基、环丙基丁基、环丁基乙基、环丙基异丙基、环戊基甲基、环戊基乙基、环己基甲基、环己基乙基、环庚基甲基等。在一些情况下，亚烷基为低级亚烷基。如本文所使用，“环烷基”意指完全饱和的碳环基环或环系统。实例包括环丙基、环丁基、环戊基和环己基。如本文所使用，“环烯基”意指含至少一个双键的碳环基环或环系统，其中环系统中的环都不是芳族。一个实例为环己烯基。如本文所使用，“杂环基”意指在环主链中包含至少一个杂原子的非芳族环或环系统。杂环基可以以稠合、桥接或螺连接的方式接合在一起。杂环基可具有任何饱和度，条件是环系统中的至少一个环为非芳族。杂原子可以在环系统中的非芳族环或芳族环中存在。杂环基可含有3至20个环成员(即，构成环主链的原子数目，包括碳原子和杂原子)，然而本定义还涵盖了存在未指定数值范围的术语“杂环基”。杂环基还可为含3至10个环成员的中等尺寸杂环基。杂环基也可为含3至6个环成员的杂环基。可指定杂环基为“3-6元杂环基”或相似指定。在优选的六元单环杂环基中，杂原子选自O、N或S中的一个直至三个，且在优选的五元单环杂环基中，杂原子选自O、N或S中的一个或两个杂原子。杂环基环的实例包括但不限于，氮杂基、吖啶基、咔唑基、噌啉基、二氧戊环基、咪唑啉基、咪唑烷基、吗啉基、环氧乙烷基、氧杂环庚烷基、硫杂环庚烷基、哌啶基、哌嗪基、二氧代哌嗪基、吡咯烷基、吡咯烷酮基、吡咯烷酮基(pyrrolidionyl)、4-哌啶酮基、吡唑啉基、吡唑烷基、1,3-二噁英基、1,3-二氧杂环己基、1,4-二噁英基、1,4-二氧杂环己基、1,3-氧硫杂环己基、1,4-氧硫杂环己二烯基、1,4-氧硫杂环己基、2H-1,2-噁嗪基、三氧杂环己基、六氢-1,3,5-三嗪基、1,3-二氧杂环戊烯基(1,3-dioxolyl)、1,3-二氧戊环基、1,3-二硫杂环戊二烯基(1,3-dithiolyl)、1,3-二硫戊环基(1,3-dithiolanyl)、异噁唑啉基、异噁唑烷基、噁唑啉基、噁唑烷基、噁唑烷酮基、噻唑啉基、噻唑烷基、1,3-氧硫杂环戊基(1,3-oxathiolanyl)、吲哚啉基、异吲哚啉基、四氢呋喃基、四氢吡喃基、四氢苯硫基、四氢硫吡喃基、四氢-1,4-噻嗪基、硫代吗啉基、二氢苯并呋喃基、苯并咪唑烷基和四氢喹啉。“(杂环基)烷基”为经由亚烷基连接的作为取代基的杂环基。实例包括但不限于，咪唑啉基甲基和吲哚啉基乙基。如本文所使用，“酰基”是指-C(＝O)R，其中R为本文所定义的氢、C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、C3-7碳环基、芳基、5-10元杂芳基和5-10元杂环基。非限制性实例包括甲酰基、乙酰基、丙酰基、苯甲酰基和丙烯酰基。“O-羧基”是指“-OC(＝O)R”基团，其中R选自本文所定义的氢、C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、C3-7碳环基、芳基、5-10元杂芳基和5-10元杂环基。“C-羧基”是指“-C(＝O)OR”基团，其中R选自本文所定义的氢、C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、C3-7碳环基、芳基、5-10元杂芳基和5-10元杂环基。非限制性实例包括羧基(即，-C(＝O)OH)。“氰基”是指“-CN”基团。“氰酰基”是指“-OCN”基团。“异氰酰基”是指“-NCO”基团。“硫代氰酰基”是指“-SCN”基团。“异硫代氰酰基”是指“-NCS”基团。“亚硫酰基”是指“-S(＝O)R”基团，其中R选自本文所定义的氢、C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、C3-7碳环基、C6-10芳基、5-10元杂芳基和5-10元杂环基。“磺酰基”是指“-SO2R”基团，其中R选自本文所定义的氢、C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、C3-7碳环基、C6-10芳基、5-10元杂芳基和5-10元杂环基。“S-亚磺酰氨基”是指“-SO2NRARB”基团，其中RA和RB各自独立地选自本文所定义的氢、C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、C3-7碳环基、C6-10芳基、5-10元杂芳基和5-10元杂环基。“N-亚磺酰氨基”是指“-N(RA)SO2RB”基团，其中RA和Rb各自独立地选自本文所定义的氢、C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、C3-7碳环基、C6-10芳基、5-10元杂芳基和5-10元杂环基。“O-氨甲酰基”是指“-OC(＝O)NRARB”基团，其中RA和RB各自独立地选自本文所定义的氢、C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、C3-7碳环基、C6-10芳基、5-10元杂芳基和5-10元杂环基。“N-氨甲酰基”是指“-N(RA)OC(＝O)RB”基团，其中RA和RB各自独立地选自本文所定义的氢、C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、C3-7碳环基、C6-10芳基、5-10元杂芳基和5-10元杂环基。“O-硫代氨甲酰基”是指“-OC(＝S)NRARB”基团，其中RA和RB各自独立地选自本文所定义的氢、C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、C3-7碳环基、C6-10芳基、5-10元杂芳基和5-10元杂环基。“N-硫代氨甲酰基”是指“-N(RA)OC(＝S)RB”基团，其中RA和RB各自独立地选自本文所定义的氢、C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、C3-7碳环基、C6-10芳基、5-10元杂芳基和5-10元杂环基。“C-酰胺基”是指“-C(＝O)NRARB”基团，其中RA和RB各自独立地选自本文所定义的氢、C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、C3-7碳环基、C6-10芳基、5-10元杂芳基和5-10元杂环基。“N-酰胺基”是指“-N(RA)C(＝O)RB”基团，其中RA和RB各自独立地选自本文所定义的氢、C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、C3-7碳环基、C6-10芳基、5-10元杂芳基和5-10元杂环基。“氨基”是指“-NRARB”基团，其中RA和RB各自独立地选自本文所定义的氢、C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、C3-7碳环基、C6-10芳基、5-10元杂芳基和5-10元杂环基。“氨基烷基”基团是指经由亚烷基连接的氨基基团。“烷氧基烷基”基团是指经由亚烷基连接的烷氧基，例如“C2-8烷氧基烷基”等。如本文所使用，取代的基团是从未取代的母体基团衍生而来，在未取代的母体基团中一个或多个氢原子会被另外的原子或基团交换。除非另有指出，否则当基团视为被“取代”时，其意指该基团被一个或多个取代基取代，所述取代基独立地选自C1-C6烷基、C1-C6烯基、C1-C6炔基、C1-C6杂烷基、C3-C7碳环基(被卤代、C1-C6烷基、C1-C6烷氧基、C1-C6卤代烷基和C1-C6卤代烷氧基任选取代)、C3-C7-碳环基-C1-C6-烷基(被卤代、C1-C6烷基、C1-C6烷氧基、C1-C6卤代烷基和C1-C6卤代烷氧基任选取代)、5-10元杂环基(被卤代、C1-C6烷基、C1-C6烷氧基、C1-C6卤代烷基和C1-C6卤代烷氧基任选取代)、5-10元杂环基-C1-C6-烷基(被卤代、C1-C6烷基、C1-C6烷氧基、C1-C6卤代烷基和C1-C6卤代烷氧基任选取代)、芳基(被卤代、C1-C6烷基、C1-C6烷氧基、C1-C6卤代烷基和C1-C6卤代烷氧基任选取代)、芳基(C1-C6)烷基(被卤代、C1-C6烷基、C1-C6烷氧基、C1-C6卤代烷基和C1-C6卤代烷氧基任选取代)、5-10元杂芳基(被卤代、C1-C6烷基、C1-C6烷氧基、C1-C6卤代烷基和C1-C6卤代烷氧基任选取代)、5-10元杂芳基(C1-C6)烷基(被卤代、C1-C6烷基、C1-C6烷氧基、C1-C6卤代烷基和C1-C6卤代烷氧基任选取代)、卤代、氰基、羟基、C1-C6烷氧基、C1-C6烷氧基(C1-C6)烷基(即，醚)、芳氧基、氢硫基(巯基)、卤代(C1-C6)烷基(例如，-CF3)、卤代(C1-C6)烷氧基(例如，-OCF3)、C1-C6烷硫基、芳硫基、氨基、氨基(C1-C6)烷基、硝基、O-氨甲酰基、N-氨甲酰基、O-硫代氨甲酰基、N-硫代氨甲酰基、C-酰胺基、N-酰胺基、S-亚磺酰氨基、N-亚磺酰氨基、C-羧基、O-羧基、酰基、氰酰基、异氰酰基、硫氰酰基、异硫氰酰基、亚硫酰基、磺酰基和氧代(＝O)。每当将基团描述为“任选取代”时，则该基团可被上述取代基取代的。在一些实施方案中，取代的基团被单独地和独立地选自C1-C4烷基、氨基、羟基和卤素中的一个或多个取代基取代。应理解，根据上下文，某些自由基命名惯例可包括单自由基或双自由基。例如，当取代基与分子的其余部分需要两个连接点时，应理解的是，该取代基为双自由基。例如，需要两个连接点的取代基(认定为烷基)包含双自由基例如-CH2-、-CH2CH2-、-CH2CH(CH3)CH2-等。其他的自由基命名惯例清楚地表明该自由基为双自由基例如“亚烷基”或“亚烯基。如本文所使用，“亚烷基”意指仅包含碳和氢的完全饱和的支链或直链双根化学基团，其经由两个连接点与分子的其余部分连接(即，烷二基(alkanediyl))。亚烷基可含有1至20个碳原子，然而本定义还涵盖了存在未指定数值范围的术语亚烷基。亚烷基还可为含1至9个碳原子的中等尺寸亚烷基。亚烷基也可为含1至4个碳原子的低级亚烷基。可指定亚烷基为“C1-4亚烷基”或相似指定。仅通过实例，“C1-4亚烷基”表明在亚烷基链中有一至四个碳原子，即，亚烷基链选自亚甲基、亚乙基、乙烷-1,1-二基、亚丙基、丙烷-1,1-二基、丙烷-2,2-二基、1-甲基-亚乙基、亚丁基、丁烷-1,1-二基、丁烷-2,2-二基、2-甲基-丙烷-1，1-二基、1-甲基-亚丙基、2-甲基-亚丙基、1,1-二甲基-亚乙基、1,2-二甲基-亚乙基和1-乙基-亚乙基。如本文所使用，“亚烯基”意指仅包含碳和氢且包含至少一个碳-碳双键的直链或支链双自由基化学基团，其经由两个连接点与分子的其余部分连接。亚烯基可含有2至20个碳原子，然而本定义还涵盖了存在未指定数值范围的术语亚烯基。亚烯基还可为含2至9个碳原子的中等尺寸亚烯基。亚烯基也可为含2至4个碳原子的低级亚烯基。可指定亚烯基为“C2-4亚烯基”或相似指定。仅通过实例，“C2-4亚烯基”表明在亚烯基链中有二至四个碳原子，即，亚烯基链选自亚乙烯基、乙烯-1,1-二基、亚丙烯基、丙烯-1,1-二基、丙-2-烯-1,1-二基(prop-2-en-1,1-diyl)、1-甲基-亚乙烯基、亚丁-1-烯基(but-1-enylene)、亚丁-2-烯基、亚丁-1,3-二烯基、丁烯-1,1-二基、亚丁-1,3-二烯-1,1-二基、亚丁-2-烯-1,1-二基、亚丁-3-烯-1,1-二基、1-甲基-丙-2-烯-1,1-二基、2-甲基-丙-2-烯-1,1-二基、1-乙基-亚乙烯基、1,2-二甲基-亚乙烯基、1-甲基-亚丙烯基、2-甲基-亚丙烯基、3-甲基-亚丙烯基、2-甲基-丙烯-1,1-二基和2,2-二甲基-乙烯-1,1-二基。术语“试剂”或“测试试剂”包括任何物质、分子、元素、化合物、实体或其组合。其包括但不限于，例如蛋白质、多肽、肽或模拟物、小有机分子、多糖、多核苷酸等。其可为天然产物、合成的化合物或化学化合物，或两种或多种物质的组合。除非另有指定，否则本文中术语“试剂”、“物质”和“化合物”可互换使用。本文所用术语“类似物”是指结构上类似于参考分子但其已通过以靶向和受控方式用可选取代基替换参考分子的特定取代基来进行修饰的分子。与参考分子相比，本领域技术人员可预期类似物会表现出相同、相似或提高的效用。类似物的合成和筛选，以鉴定具有提高的特性(例如对靶分子的较高结合亲和力)的已知化合物的变体，是药物化学中熟知的方法。术语“哺乳动物”用于其通常的生物意义。因此，其具体包括但不限于，灵长类(包括类人猿(黑猩猩、猿、猴子)和人类)、牛、马、绵羊、山羊、猪、兔、狗、猫、大鼠和小鼠但还包括许多其他种类。术语“微生物感染”是指由病原微生物侵袭宿主生物体，不论生物体是脊椎动物、无脊椎动物、鱼、植物、鸟或哺乳动物。这包括微生物(其通常在哺乳动物或其他生物体的身体内或身体上存在)的过度生长。更普遍地，微生物感染可为微生物群体的存在破坏宿主哺乳动物的任何情形。因此，当过量的微生物群体在哺乳动物的身体内或身体上存在时，或当微生物群体存在的影响是破坏哺乳动物的细胞或其他组织时，哺乳动物“患有”微生物感染。具体地，该描述适用于细菌感染。注意，优选实施方案的化合物还可用于治疗细胞培养物或其他培养基或无生命表面或物体的微生物生长或污染，并且本文任何内容都不应限制优选实施方案仅仅治疗高级生物体，除了在权利要求书中明确地这样指定之外。术语“药学上可接受的载体”或“药学上可接受的赋形剂”包括任何和所有溶剂、分散介质、包衣、抗菌剂和抗真菌剂、等渗剂和吸收延迟剂等。用于药学上活性物质的此类介质和试剂的用途是本领域熟知的。除了任何常规介质或试剂与活性成分不相容的情况之外，预期了其在治疗性组合物的用途。此外，可包括例如本领域常用的多种佐剂。以下描述了对于在药物组合物中包含多种组分的预期：例如在Gilman等(编著)(1990)；GoodmanandGilman’s：ThePharmacologicalBasisofTherapeutics，第8版，PergamonPress，其通过引用整体并入本文中。如本文所使用的“个体”，意指人或非人哺乳动物，例如狗、猫、老鼠、大鼠、母牛、绵羊、猪、山羊、非人灵长类或鸟(例如鸡)，以及任何其他脊椎动物或无脊椎动物。如本文所使用的“有效量”或“治疗有效量”是指治疗剂的量，所述治疗剂在一定程度上会有效减轻或降低疾病或病状的一种或多种症状发作的可能性，且还包括治愈疾病或病状。“治愈”意指消除疾病或病状的症状；然而，即使在得到治愈之后，也可存在某些长期或永久性影响(例如大量的组织破坏)。如本文所使用的“治疗”是指为了预防性和/或治疗性目的而施用药物组合物。术语“预防性治疗”是指对还没有表现出疾病或病状的症状、但是易受特定疾病或病状的影响或另外存在特定疾病或病状的风险的个体进行治疗，由此治疗降低了患者发展成疾病或病状的可能性。术语“治疗性治疗”是指对已经患有疾病或病状的个体施用治疗。如本文所使用的“单糖”是指通式为Cx(H2O)x的化学化合物，其中x为3至10。单糖的实例包括但不限于葡萄糖(葡萄糖)、阿拉伯糖、甘露醇、果糖(左旋糖)和半乳糖。如本文所使用的“单糖衍生物”是指其中一个或多个-OH基团可被在上文“取代的”的定义中所述的取代基替换的单糖。在一些单糖衍生物中，在单糖上的一个或多个-OH基团可被-NH2或-NH-CH3基团中的一个或多个替换。单糖衍生物的一个实例包括葡甲胺。单糖衍生物的其他实例可包括氨基醇。如本文所使用，"电子等排体"为具有不同的分子式但是表现出相同或相似的性质的不同的化合物。例如，四唑是羧酸的电子等排体，因为其模拟羧酸的性质，即使这两者具有非常不同的分子式。四唑是羧酸的许多可能的电子等排替换物中的其中一种。其他可预期的羧酸电子等排体包括-COOH、-SO3H、-SO2HNR9、-PO2(R9)2、-PO3(R9)2、-CONHNHSO2R9、-COHNSO2R9和-CONR9CN。此外，羧酸电子等排体可包含5-7元碳环或杂环，所述杂环包含在任何化学稳定氧化态情况下的CH2、O、S或N的任何组合，其中所述环结构的任何一种原子在一个或多个位置处被任选取代。以下结构为可预期的碳环和杂环电子等排体的非限制性实例。所述环结构的原子可在一个或多个位置处被R9任选取代。还应预期，当将化学取代基加至羧基电子等排体时，化合物保留羧基电子等排性质。预期的是，当羧基电子等排体被选自R9的一个或多个部分任选取代时，则取代不能消除化合物的羧酸电子等排性质。还应预期，如果一个或多个R9取代基会破坏化合物的羧酸电子等排性质，则不允许此类取代基在碳环或杂环羧酸电子等排体上的方位位于使化合物的羧酸电子等排性质保持或为完整的一个或多个原子处。还预期了在本说明书中未具体例示或描述的其他羧酸电子等排体。制备方法可通过以下所描述的方法，或通过这些方法的修改合成本文所公开的化合物。本领域技术人员已知的修改方法的方式包括，尤其是温度、溶剂、试剂等。通常，在制备本文所公开的化合物的任何一种方法中，保护所涉及的任何一种分子的敏感或反应的基团是有必要和/或期望的。这可以通过常规的保护基团的方法来实现，例如以下所描述的那些：ProtectiveGroupsinOrganicChemistry(由J.F.W.McOmie编著，PlenumPress，1973)；和P.G.M.Green，T.W.Wutts，ProtectingGroupsinOrganicSynthesis(第3版)Wiley，NewYork(1999)，两者据此通过引用整体并入本文中。在随后方便的阶段用本领域已知的方法可脱除保护基团。用于合成适用的化合物的合成化学转化为本领域已知的，且包括例如以下所描述的那些：R.Larock，ComprehensiveOrganicTransformationss，VCHPublishers，1989，或L.Paquette编著，EncyclopediaofReagentsforOrganicSynthesis，JohnWiley和Sons，1995，两者据此通过引用整体并入本文中。本文所示的和所述的途径仅仅是说明性的而非意图、也不应被解释为以任何方式限制权利要求书的范围。本领域技术人员应能够认可公开的合成法的修改并且基于本文公开内容可设计出可选途径；所有此类修改和可选途径都在权利要求书的范围内。在以下的方案中，为了其与必需合成步骤的相容性以及引入和去保护步骤与总合成方案的相容性，选择了氧原子的保护基团(P.G.M.Green,T.W.Wutts,ProtectingGroupsinOrganicSynthesis(第3版)Wiley,NewYork(1999))。以下描述了对硼酸衍生物特异的保护基团和/或立体导向基团的处理，如在最近的硼酸化学的综述中：D.G.Hall(编著),BoronicAcids.PreparationandApplicationinOrganicSynthesisandMedicine,WileyVCH(2005)以及在早期的综述中：Matteson,D.S.(1988)。Asymmetricsynthesiswithboronicesters.AccountsofChemicalResearch,21(8),294-300,和Matteson,D.S.(1989)。Tetrahedron,45(7),1859-1885)，所有上述内容通过引用整体并入本文中。在后者的综述文章中还描述了在硼酸酯(其使用了以下合成方案)之后卤代次甲基功能性的立体选择插入的方法。在制备本文所公开的化合物中除了标准的酸催化去保护之外，还可使用特定的脱除硼酸保护基团和/或立体导向基团的方法，如使用氟化物的方法(Yuen,A.K.L.,&Hutton,C.A.(2005)。TetrahedronLetters,46(46),7899-7903-通过引用整体并入本文中)或使用高碘酸盐氧化的方法(Coutts,S.J.,等(1994)。TetrahedronLetters,35(29),5109-5112-通过引用整体并入本文中)。在使用蒎烷二醇或其他基于二醇的手性助剂用于立体定向引入新型手性中心的策略中，硼中间体上的化学早期阶段可在手性硼酸酯上进行或可选地将非手性硼酸盐/硼酸酯中间体用于早期阶段，接着在需要立体选择的步骤之前与手性二醇进行酯基转移。式I化合物的合成提供了以下实施例方案用于指导读者，且其共同表示形成本文所涵盖的化合物的实例方法。此外，根据以下反应方案和实施例，制备本文所述的化合物的其他方法对于本领域的普通技术人员而言是易显而易见的。除非另有指出，否则所有变量已被上文所定义。如方案1中所述，可由式III的关键中间体制备得出式Ia的R为H的化合物，其可由已知的反应进行组装(BoronicAcids:PreparationsandApplicationsinOrganicSynthesis,MedicineandMaterials,D.G.Hall编著,Wiley-VCH,Weinheim,2011)。方案1此类式III的关键中间体(其中X＝Cl且R’和R”为烷基)可通过早期所描述的方法进行制备(WO09064414，WO10130708)。在可选的顺序中，可由式IV的化合物通过同素化获得式III的化合物(其中X＝Cl且R’为BOC且R”为叔丁基或R’和R”作为异亚丙基(isopropylidine)或任何被单独地或一起保护的其他基团以环形式被一起保护)以通过Matteson反应条件产生具有良好的立体控制的氯代亚甲基加成产物(WO0946098)。与方案1的氯代化合物相似地，利用二溴代甲烷可获得式III的X为溴代的化合物(J.Am.Chem.Soc.1990,112,3964-969)。对式III的X为Cl或Br的卤代衍生物进行立体定向性取代形成硫醚(WO04064755)、醚(WO12067664)、胺(J.Organomet.Chem.1979,170,259-64)或醋酸酯(Tetrahedron2005,61,4427-4536)，以产生式II的化合物。在可选的方法中，经由硫醇中间体通过烷基化或芳基化可获得式II的Y为S的化合物以引入多种G基团。还可经由烷基或硫代亚甲基硼酸酯与取代的苄基卤化物反应而获得此类化合物(US6586615)。式IV的Matteson反应前体可通过钯介导的蒎烷二醇二硼酸酯的耦合由相应的式V的适当保护的苄基醇(J.Am.Chem.Soc.2011,133,409-411)或苄基溴化物(TetrahedronLetters2003,44,233-235；J.Am.Chem.Soc.,2010,132,11825-11827)而获得。可由市售的水杨酸衍生物借以若干早期已知的方法(WO0458679)用常规的保护基团得到式V的化合物，所述保护基团如下所描述：ProtectiveGroupsinOrganicChemistry(J.F.W.McOmie编著,Plenum,1973)；和ProtectingGroupsinOrganicSynthesisP.G.M.Wutts,T.W.Green,Wiley,NewYork,1999)。式V的X为甲基的化合物可很容易地转化为相应的苄基溴化物(Bioorg.Med.Chem.Lett.1999,9,34-346)用于硼化反应以产生IV。通过用稀释的HCl加热，可实现同时去保护式II化合物的蒎烷酯和水杨酸的保护基团，提供期望的结构I的化合物。还可通过用BCl3或BBr3(WO09064414)进行处理实现这种转化。可选地，在稀释的酸存在情况下通过用异丁基硼酸进行酯基转移(WO09064413)或经由其他已知的方法(J.Org.Chem.(2010),75,468-471)可得到去保护。在上述顺序之后，可经由IV的蒎烷二醇取代的中间体获得式Ib的化合物。在以下方案1a中示出了一个制备式Ia的化合物的示例性但非限制性的一般合成方案。Ia-1的起始化合物可为水杨酸衍生物，其中Y’可为-OH、卤素、-CH3、卤素取代的-CH3或保护的羟基；且J、L、M可为CR7或N。首先可用保护基团对式Ia-1的化合物进行处理，然后进行卤化以形成式Ia-3的苄基卤化化合物。然后式Ia-3(例如，溴化物)的卤素可与联硼酸频哪醇脂反应以产生式Ia-4的硼酯化合物。式Ia-4的化合物进行同素化以产生式Ia-5的化合物(其中X’为卤素)。然后多种类型的硫醇、胺、醇和其他前体可与式Ia-5的化合物反应以取代卤素X’并形成式Ia-6的化合物。然后式Ia-6的化合物可进行蒎烷酯和水杨酸保护基团的去保护以提供式Ia的R为H的化合物。方案1a可用以下说明的一般合成方案1b制备式(I-1)的Y为-CH2-的化合物。式I-1a的起始化合物可为水杨酸衍生物。可用保护基团处理式I-1b的化合物然后进行交叉耦合反应以形成式I-1c的乙烯基化合物。可将式I-1c的双键转化为式I-1d的醛。然后式I-1d的醛化合物进行Wittig反应以产生式I-1e的化合物，然后其与硼化试剂反应以形成式I-1f的频哪醇硼酯。在式I-1e中由Wittig试剂加入的G’基团，可为任何适于与Wittig试剂的带负电荷碳耦合的基团。G’基团的实例可包括但不限于，-COOR1、-C(O)R1、酰胺和C1-9烷基。在一些实施方案中，G’可为-C(O)OC(CH3)3。式I-1f的硼酯化合物可与蒎烷二醇反应以产生式I-1g的蒎烷二醇甲基硼酯化合物。在一些实施方案中，式I-1g的化合物可进行蒎烷酯和水杨酸保护基团的去保护以提供式I-1的化合物，且G’可为式I-1的化合物中的最终G基团(即G’和G相同)。在一些可选实施方案中，在去除G’基团上的保护基团后，式I-1g的化合物可与不同类型的硫醇、胺和醇前体反应以用G基团(本文所定义的)替换G’基团以形成式I-1h的化合物。然后式I-1h的化合物可进行蒎烷酯和水杨酸保护基团的去保护以提供式I-1的化合物。方案1b前药的合成式I的R为前药部分的化合物可以通过不同羧酸前药的多种已知的方法合成(Prodrugs:ChallengesandRewards,V.J.Stella等编著,Springer,NewYork,2007)。这些前药包括但不限于取代的或非取代的烷基酯、(酰氧基)烷基(Synthesis2012,44,207)、[(烷氧基羰基)氧基]甲基酯(WO10097675)或(氧代二氧杂环戊烯基)甲基酯(J.Med.Chem.1996,39,323-338)。可以由式I的R＝H的化合物通过用酸、或在醇(ROH)存在的中性条件(例如碳化二亚胺耦合)中、或由在适当的碱存在的情况下促进与RX(其中X为离去基团)酯化的碱进行处理获得此类前药。下列方案2a中示出了制备该前药的一个示例性但非限制性常规合成方案。式Ia的R为氢的硼酸可与氯/溴取代的前药部分反应以形成式If的前药。前药部分RIf的实例可以为-C1-9烷基、-CR1R2OC(O)C1-9烷基、-CR1R2OC(O)OC1-9烷基和方案2a可选地，还可利用式VI的硼酸酯或相应的四氟化硼酸盐(Chem.Rev.2008,108,288-325)用于引入前药并将其转化为最终前药(方案2b)。由式II的化合物通过OR’的选择性去保护可以获得此类羧酸(VI)。还可以在式V的R’为R的化合物中的早期顺序中引入前药基团。此类在早期中间体中引入前药的顺序仅仅当酯在最终去保护条件下稳定时才是可行的，以脱除苯酚保护基团和硼酸酯基团。方案2b邻位羧酸酯取代的化合物的合成如方案3中所示，可以制备式VII的化合物(用以获得式Ia的M为CR7的化合物)。式VII的此类中间体可由VIII合成，其中VIII的X’被溴代亚甲基或三氟甲烷磺酸或溴代或碘代官能物取代。在钯催化反应条件下，利用期望的对映异构体纯的蒎烷二醇酯(TetrahedronLett.,2003,44,233–235)的二硼酸酯，可以将其中X’被-CH2Br取代的式VIII的化合物转化为VII。通过利用溴代亚甲基硼酸酯的Reformatsky试剂(J.Org.Chem.,2013,78,8250–8266；ChemLett.,1993,845-848.)，或通过亚甲基二硼酸酯的反应(Org.Lett.2011,13,3368–3371)，可以将式VIII的中间体(其中X＝Br、I、OTf)转化为VII。可利用VIII的衍生物(其中X’＝-CHO且Z’＝F)，通过取代相应的F基团以引入多种R7基团，其包含OR或SR’(JournalofMedicinalChemistry,2008,51,1925-1944)。通过一步(TetrahedronLett.,1984,25,1103-1104)或两步转化，通过还原可以将VIII的此类苯甲醛衍生物转化为溴代甲基中间体，并形成卤化物。可以由适当保护的商业2,5-羟基-苯甲酸衍生物(J.Med.Chem.,2003,46,3437-3440)获得其中X’被溴代基或碘代基取代的化合物。还可以通过早期所描述的方法(WO12106995)，羧化式IX的衍生物(其中Z’为氟代、OR”’或SR”’)制备VIII的中间体。方案3在下列方案3a中示出了制备式VII的邻位羧酸酯取代的化合物的一个示例性但非限制性的常规合成方案。式VII-1的起始化合物可由保护的苯酚衍生物制备得到，其中X3a可以为C1-4烷基、-OR1或卤素；且R3a和R3b可以为合适的羟基保护基团。可以通过羧化式VII-1的苯酚衍生物制备式VII-2的化合物。保护式VII-2上的羧基基团。然后式VII-2化合物可以在X3a处与硼化试剂反应以形成式VII-3的蒎烷二醇甲基硼酯化合物。然后式VII-3的硼酯进行同素化反应以产生式VII-4的化合物。然后多种类型的硫醇、胺、醇和其他前体可以与式VII-4的化合物反应以取代卤素并形成式VII-5的化合物。然后式VII-5的化合物进行蒎烷酯和水杨酸保护基团的去保护以提供式VII的化合物。方案3a在另一示例性合成方案3b中，可以由式VII-6的水杨酸衍生物制备式VII-2的X3a为-CH2OH基团的化合物。式VII-6的化合物经碱性条件下的二烯丙基化，接着经热的克莱森重排(Org.React.1975,22,1–252)和酯水解，产生式VII-7的化合物。此类化合物进行双键的异构化以产生苯乙烯基衍生物，可以氧化苯乙烯基双键以形成式VII-8的醛。在式VII-8的化合物中的卤素基团X3b可以被多种R7基团替换以形成式VII-9的化合物，然后其进行还原以将醛基转化为式VII-2的羟基。式VII-2的化合物可进一步进行上述方案3a中所列的步骤以形成邻位羧酸酯取代的式VII化合物。方案3b施用以及药物组合物以治疗有效剂量施用化合物。然而对于本文所述的化合物仍待最优化人剂量水平，通常，日剂量可以为约0.25mg/kg体重至约120mg/kg体重或更多，约0.5mg/kg体重或更少至约70mg/kg体重，约1.0mg/kg体重至约50mg/kg体重，或约1.5mg/kg体重至约10mg/kg体重。因此，向70kg的人施用，剂量范围可以为每天约17mg至约每天8000mg，每天约35mg或更少至每天约7000mg或更多，每天约70mg至每天约6000mg，每天约100mg至每天约5000mg，或每天约200mg至每天约3000mg。当然，活性化合物的施用量取决于待治疗的个体和疾病状态、痛苦的严重程度、施用的方式和时间表以及处方医师的判断。可以通过任何一种可以接受的适用于类似用途的试剂的施用模式施用本文所公开的化合物或其药学上可以接受的盐，所述施用模式包括但不限于，口服、皮下、静脉内、鼻内、局部、经皮肤、腹膜内、肌内、肺内、阴道、直肠或眼内。在治疗适应症(其为优选实施方案的个体)中口服和肠胃外施用是常用的。可以将上述有用的化合物配制成用于治疗这些状况的药物组合物。可以用标准药学制剂技术，例如以下所公开的：Remington的TheScienceandPracticeofPharmacy，第21版，LippincottWilliams和Wilkins(2005)，通过引用整体并入。相应地，一些实施方案包括药物组合物，其包含：(a)安全的和治疗有效量的本文所述的化合物(包括对映异构体、非对映异构体、互变异构体、多晶型物及其溶剂化物)，或其药学上可以接受的盐；以及(b)药学上可以接受的载体、稀释剂、赋形剂或其组合。除了所选的上述有用的化合物之外，一些实施方案包括含药学上可以接受的载体的组合物。术语“药学上可以接受的载体”或“药学上可以接受的赋形剂”包括任何和所有的溶剂、分散介质、包衣、抗细菌和抗真菌的试剂、等渗剂和吸收延迟剂等。此类介质和试剂对药学上活性物质的用途是本领域熟知的。除了任何常规介质或试剂与活性成分不相容之外，可以预期其在治疗性组合物的用途。此外，可以包括例如本领域常用的多种佐剂。以下描述了在药物组合物中包含多种组分的考虑，例如，在Gilman等(编著)(1990)；Goodman和Gilman的：ThePharmacologicalBasisofTherapeutics，第8版，PergamonPress，其通过引用整体并入本文中。可以用作药学上可以接受的载体或其组分的物质的一些实例为：糖类，例如乳糖、葡萄糖和蔗糖；淀粉，例如玉米淀粉和马铃薯淀粉；纤维素及其衍生物，例如羧甲基纤维素钠、乙基纤维素和甲基纤维素；黄耆胶粉；麦芽；明胶；滑石；固体润滑剂，例如硬脂酸和硬脂酸镁；硫酸钙；植物油，例如花生油、棉籽油、芝麻油、橄榄油、玉米油和可以可以油；多元醇例如丙二醇、甘油、山梨醇、甘露醇和聚乙二醇；藻酸；乳化剂，例如TWEENS；润湿剂，如月桂硫酸钠；着色剂；调味剂；制片试剂，稳定剂；抗氧化剂；防腐剂；无热原水；等渗盐水；以及磷酸缓冲盐溶液。选择与单独化合物结合使用的药学上可以接受的载体基本上由该化合物被施用的方式确定。优选以单位剂型提供本文所述的组合物。如本文所使用，“单位剂型”是根据良好的医疗实践以单一剂量的组合物，其包含适用于向动物、优选哺乳动物个体施用的化合物的量。然而，单一或单位剂型的制备，并不意味着以每天一次或每疗程一次施用该剂型。预期此类剂型以每天一次、两次、三次或更多次施用，和以输注一段时间施用(例如，约30分钟至约2-6小时)，或以连续输注施用，以及在疗程期间可以给予一次以上，可以是并没有特别排除单一施用。技术人员应认识到，制剂并没有特别考虑整个疗程并且将此类决定留给治疗领域而不是制剂领域的技术人员。上述有用的组合物可以为用于多种施用途经的多种合适形式中的任何一种，例如口服、鼻、直肠、局部(包括经皮肤)、眼、脑内、颅内、鞘内、动脉内、静脉内、肌内或其他亲代施用途经。技术人员应理解，口服和经鼻组合物包括通过吸入施用并利用可用方法学获得的组合物。取决于期望的具体施用途经，可以使用多种本领域所熟知的药学上可以接受的载体。药学上可以接受的载体包括，例如，固体或液体填充剂、稀释剂、助溶物、表面活性剂和封装物质。可以包括任选的药学上的活性物料，其大体上不干扰化合物的抑制活性。与化合物结合使用的载体的量足够提供物料施用的实际用量每化合物单位剂量。在以下引用中描述了获得用于本文所述方法的剂型的技术和组合物，所有通过引用并入本文：ModernPharmaceutics，第4版，第9和第10章(Banker和Rhodes编著，2002)；Lieberman等，PharmaceuticalDosageForms：Tablets(1989)；以及Ansel，IntroductiontoPharmaceuticaDosageForms第8版(2004)。可以使用多种口服剂型，其包括此类固体形式如片剂、胶囊、颗粒和散装粉剂。片剂可以为压缩的、模印片、肠溶包衣、糖包衣、薄膜包衣或多重压缩的，其包含合适的粘合剂、润滑剂、稀释剂、崩解剂、着色剂、调味剂、流动诱导剂和融化剂。液体口服剂型包括水溶液、乳状剂、悬液、由非泡腾颗粒重组的溶液和/或悬液、和由泡腾颗粒重组的泡腾制剂，其包含合适的溶剂、防腐剂、乳化剂、悬浮剂、稀释剂、甜味剂、融化剂、着色剂和调味剂。适用于制备经口施用的单位剂型的药学上可以接受的载体是本领域所熟知的。通常片剂包含常规的药学上相容的佐剂如：惰性稀释剂例如碳酸钙、碳酸钠、甘露醇、乳糖和纤维素；粘合剂例如淀粉，明胶和蔗糖；崩解剂例如淀粉，海藻酸和交联羧甲基纤维素；润滑剂例如硬脂酸镁、硬脂酸和滑石。例如二氧化硅的助流剂可以用于改善粉末混合物的流动特性。为了外观可以添加着色剂，例如FD&C染料。甜味剂和调味剂例如阿司帕坦、糖精、薄荷醇、薄荷和果味调料，其对咀嚼片是有用的佐剂。胶囊通常包含一种或多种上文公开的固体稀释剂。载体组分的选择取决于次要考虑如味道、费用和储存稳定性，其不是关键的，并且本领域技术人员很容易获得。经口组合物还可以包含液体溶液、乳状剂、悬液等。适用于制备此类组合物的药学上可以接受的载体是本领域所熟知的。用于糖浆剂、酏剂、乳状剂和悬液的载体的典型组分包括乙醇、甘油、丙二醇、聚乙二醇、液体蔗糖、山梨醇和水。对于悬液，典型的悬浮剂包括甲基纤维素、羧基甲基纤维素钠、AVICELRC-591、黄蓍胶和藻酸钠；典型的润湿剂包括卵磷脂和聚山梨醇80；以及典型的防腐剂包括对羟基苯甲酸甲酯和苯甲酸钠。经口液体组合物还可以包含例如上文公开的甜味剂、调味剂和色素中的一种或多种组分。此类组合物还可以通过常规方法进行包衣，通常用pH或时间依赖性包衣使得单独化合物释放在胃肠道中所期望的局部施用附近，或多次释放以扩大期望的作用。通常此类剂型包括但不限于，邻苯二甲酸乙酸纤维素、邻苯二甲酸聚乙烯乙酸酯、邻苯二甲酸羟丙基甲基纤维素、乙基纤维素、丙烯酸树脂包衣、蜡类和虫胶中的一种或多种。本文所述的组合物可以任选包括其他药物活性物。用于达到全身递送单独化合物的其他组合物包括舌下的、颊部和鼻剂型。通常此类组合物包含一种或多种可溶填充剂物质例如蔗糖、山梨醇和甘露醇；和粘合剂例如阿拉伯树胶、微结晶纤维素、羧甲基纤维素和羟丙基甲基纤维素。还可包括上文所公开的助流剂、润滑剂、甜味剂、色素、抗氧化剂和调味剂。配制液体组合物(将其配制为用于局部眼科应用)使得其可以向眼睛局部施用。应当尽可能使舒适感最大化，但有时出于配制考虑(例如药物稳定性)可能无法达到最佳舒适感。在不能将舒适感最大化的情况下，应当将其配制成液体，这样液体对局部眼科应用的患者而言是可容忍的。另外，眼科可以接受的液体应当被包装成单次使用，或包含防腐剂以预防经多次使用污染。对于眼科应用，通常用生理盐水溶液作为主要介质制备溶液或药物。应当优选用适当的缓冲系统使眼科溶液保持舒适的pH。制剂还可以包含常规的药学上可以接受的防腐剂、稳定剂和表面活性剂。可用于本文所公开的药物组合物的防腐剂包括但不限于，苯扎氯铵、PHMB、氯丁醇、硫柳汞、醋酸苯汞和硝酸苯汞。有用的表面活性剂为例如Tween80。同样地，多种有用的介质还可用于本文所公开的眼科制剂中。这些介质包括但不限于，聚乙烯醇、聚维酮、羟丙基甲基纤维素、泊洛沙姆、羧甲基纤维素、羟乙基纤维素和纯化水。可根据需要或便利添加张力调节剂。它们包括但不限于，盐(尤其是氯化钠、氯化钾)、甘露醇和甘油，或任何其他合适的眼科可以接受的张力调节剂。可以使用多种用于调节pH的缓冲液和方法，只要所得的制剂是眼科可以接受的。对于许多组合物，pH为4至9。因此，缓冲液包括醋酸盐缓冲液、柠檬酸盐缓冲液、磷酸盐缓冲液和硼酸盐缓冲液。根据需要，可用酸或碱调节这些制剂的pH。同样，眼科可以接受的抗氧化剂包括但不限于，焦亚硫酸钠、硫代硫酸钠、乙酰半胱氨酸、丁基羟基茴香醚和丁羟甲苯。可包含在眼科制剂中的其他赋形剂组分为螯合剂。有用的螯合剂为依地酸二钠，但是还可用其他螯合试剂代替它或与其结合。对于局部应用，可使用包含本文所公开的化合物的乳膏剂、软膏剂、凝胶类、溶液或悬液等。通常局部制剂可包含药物载体、共溶剂、乳化剂、渗透促进剂、防腐剂系统和软化剂。对于静脉内施用，可将本文所述的化合物和组合物溶解或分散在药学上可以接受的稀释剂(例如盐水或葡萄糖溶液)中。还可包含合适的赋形剂以达到期望的pH，其包括但不限于NaOH、碳酸钠、醋酸钠、HCl和柠檬酸。在多种实施方案中，最终组合物的pH为2至8，或优选4至7。抗氧化剂赋形剂可包含亚硫酸氢钠、丙酮合亚硫酸氢钠、甲醛次硫酸氢钠、硫脲和EDTA。可见于最终静脉内组合物中的合适的赋形剂的其他非限制性实例可包括磷酸钠或磷酸钾、柠檬酸、酒石酸、明胶和例如葡萄糖、甘露醇和葡聚糖的碳水化合物。其他可以接受的赋形剂在以下中有所描述：Powell等，CompendiumofExcipientsforParenteralFormulations,PDAJPharmSciandTech1998,52238-311和Nema等，ExcipientsandTheirRoleinApprovedInjectableProducts:CurrentUsageandFutureDirections,PDAJPharmSciandTech2011,65287-332，两者通过引用整体并入本文中。还可包含抗微生物试剂以获得抑制细菌的或抑制真菌的溶液，其包括但不限于硝酸苯汞、硫柳汞、苄索氯铵、苯扎氯铵、苯酚、甲酚和氯丁醇。可以以一种或多种固体形式向护理人员提供用于静脉内施用的组合物，在施用之前可以立即用合适的稀释剂例如无菌水、盐水或葡萄糖水溶液进行重组。在其他的实施方案中，以准备好的溶液形式提供组合物以进行胃肠外施用。在另外的其他实施方案中，以在施用之前需进一步稀释的溶液形式提供组合物。在实施方案中包括施用本文所述的化合物与其他试剂的组合，作为混合物向护理人员提供该组合，或护理人员在施用之前混合两种试剂，或可单独施用两种试剂。本文所述的活性化合物的实际剂量取决于具体化合物和待治疗的疾患；适当的剂量的选择是技术人员所熟知的。本文所述的一些硼酸衍生物可形成寡聚物，例如二聚体、三聚体或四聚体。为了阻止硼酸衍生物形成此类寡聚物，一些实施方案包含含有阻止或限制形成寡聚物的赋形剂的药物组合物。在一些实施方案中，该赋形剂可以为单糖或单糖衍生物。在一个实施方案中，赋形剂为葡甲胺。其他赋形剂包括但不限于乙醇胺、二乙醇胺、三(羟甲基)氨基甲烷(Tris)、L-赖氨酸和吡啶-2-甲醇。本文所述的一些实施方案涉及形成于单糖或单糖衍生物与本文所述的式(I)化合物之间的化学复合物。在一些实施方案中，两种组分间的相互作用有助于增加式(I)化合物的稳定性和/或溶解性。更普遍地，在一些实施方案中单糖或单糖衍生物可以与任何包含硼酸酯部分的化合物形成化学复合物。在一些实施方案中，包含硼酸盐部分的化合物可以为本文所述的硼酸衍生物，例如本文所述的式(I)化合物。在其他实施方案中，包含硼酸酯部分的化合物可以为任何其他包含硼酸酯的化合物，例如，已知的含硼酸酯药学试剂。在一些其他实施方案中，用于形成稳定复合物的单糖或单糖衍生物可以为葡甲胺。在一些实施方案中，在期望用于药物施用的pH范围内药物组合物中包含葡甲胺会阻止或降低形成寡聚物。在一些实施方案中，组合物的pH可以为约5至约9，约6至8，约6至约7.5，约7.1至约7.3，或约7.1至约7.2。在一些实施方案中，组合物的pH可以为约7.0-7.3。在一些实施方案中、组合物的pH可以为约6.5、6.6、6.7、6.8、6.9、7.0、7.1、7.2、7.3、7.4、7.5、7.6、7.7和7.8。在一些实施方案中，组合物的pH可以为约7.1。在一些实施方案中，组合物的pH可以为约7.2。以单体形式存在的硼酸衍生物的量可以根据溶液的pH、包含的阻止寡聚物的赋形剂和组合物中赋形剂的量进行改变。在一些实施方案中，基于组合物中硼酸衍生物的总量，单体形式的百分比可以大于85重量％、大于88重量％、大于90重量％、大于92重量％、大于95重量％、大于97重量％。在一些实施方案中，基于组合物中硼酸衍生物的总量，单体形式的百分比可以大于96重量％。在一些实施方案中，基于组合物中硼酸衍生物的总量，单体形式的百分比可以大于97重量％。治疗方法本发明的一些实施方案包括用包含本文所述化合物的化合物和组合物治疗细菌感染的方法。一些方法包括向有需要的个体施用本文所述的化合物、组合物、药物组合物。在一些实施方案中，个体可以为动物，例如哺乳动物(包括人)。在一些实施方案中，细菌感染包括本文所述的细菌。从上述中应理解，治疗细菌感染的方法包括在有此风险的个体中预防细菌感染的方法。在一些实施方案中，个体是人。进一步的实施方案包括向有需要的个体施用化合物的组合。组合可包含本文所述的化合物、组合物、药物组合物与另外的药物。一些实施方案包括共施用本文所述的化合物、组合物和/或药物组合物与另外的药物。“共施用”意指可以同时在患者的血流中发现两种或多种试剂，无论其实际上是何时或如何被施用。在一个实施方案中，同时施用试剂。在一个此类实施方案中，通过组合单一剂型的试剂实现组合施用。在其他实施方案中，依序施用试剂。在一个实施方案中通过相同途径施用试剂，例如口服。在其他实施方案中，通过不同途径施用试剂，例如一种是口服施用而另一种是静脉内施用。另外的药物的实例包括抗细菌试剂、抗真菌试剂、抗病毒试剂、抗炎试剂和抗过敏试剂。优选的实施方案包括本文所述的化合物、组合物或药物组合物与例如β-内酰胺的抗细菌试剂的组合。此类β-内酰胺的实例包括阿莫西林、氨苄西林(例如匹氨西林、海他西林、巴氨西林、美坦西林、酞氨西林)、依匹西林、羧苄西林(卡茚西林)、替卡西林、替莫西林、阿洛西林、哌拉西林、美洛西林、美西林(匹美西林)、磺苄西林、苄基青霉素(G)、氯甲西林、苄星苄基青霉素、普鲁卡因苄基青霉素、阿度西林、培那西林、苯氧甲基青霉素(V)、丙匹西林、苄星苯氧甲基青霉素、菲奈西林、氯唑西林(例如双氯西林、氟氯西林)、苯唑西林、甲氧西林、萘夫西林、法罗培南、比阿培南、多利培南、厄他培南、亚胺培南、美罗培南、帕尼培南、头孢唑林、头孢乙腈、头孢羟氨苄、头孢氨苄、头孢来星、头孢洛宁、头孢噻啶、头孢噻吩、头孢匹林、头孢曲秦、头孢西酮、头孢氮氟、头孢拉定、头孢沙定、头孢替唑、头孢克洛、头孢孟多、头孢米诺、头孢尼西、头孢雷特、头孢替安、头孢丙烯、头孢拉宗、头孢呋辛、头孢唑南、头孢西丁、头孢替坦、头孢美唑、氯碳头孢、头孢克肟、头孢他啶、头孢曲松、头孢卡品、头孢达肟、头孢地尼、头孢托仑、头孢他美、头孢甲肟、头孢地秦、头孢哌酮、头孢噻肟、头孢咪唑、头孢匹胺、头孢泊肟、头孢磺啶、头孢特仑、头孢布烯、头孢噻林、头孢唑肟、氟氧头孢、拉氧头孢、头孢吡肟、头孢唑兰、头孢匹罗、头孢喹肟、头孢吡普、头孢洛林、头孢噻呋、头孢喹肟、头孢维星、氨曲南、替吉莫南和卡芦莫南。优选的实施方案包括β-内酰胺例如头孢他啶、比阿培南、多利培南、厄他培南、亚胺培南、美罗培南和帕尼培南。另外的优选实施方案包括β-内酰胺例如氨曲南、替吉莫南和卡芦莫南。一些实施方案包括本文所述的化合物、组合物和/或药物组合物与另外的试剂的组合，其中该另外的试剂包括单酰胺菌素。单酰胺菌素的实施包括氨曲南、替吉莫南、诺卡菌素A、卡芦莫南和野火菌霉素。在一些此类实施方案中，该化合物、组合物和/或药物组合物包含A、C或D类β-内酰胺酶抑制剂。一些实施方案包括共施用本文所述的化合物、组合物或药物组合物与一种或多种另外的试剂。一些实施方案包括本文所述的化合物、组合物和/或药物组合物与另外的试剂的组合，其中该另外的试剂包括B类β内酰胺酶抑制剂。B类β内酰胺酶抑制剂的实例包括ME1071(YoshikazuIshii等，“InVitroPotentiationofCarbapenemswithME1071,aNovelMetallo-β-LactamaseInhibitor,againstMetallo-β-lactamaseProducingPseudomonasaeruginosaClinicalIsolates.”Antimicrob.AgentsChemother.doi:10.1128/AAC.01397-09(2010年7月))。一些实施方案包括共施用本文所述的化合物、组合物或药物组合物与一种或多种另外的试剂。一些实施方案包括本文所述的化合物、组合物和/或药物组合物与另外的试剂的组合，其中该另外的试剂包括一种或多种含有A、B、C或D类β内酰胺酶抑制剂的试剂。一些实施方案包括共施用本文所述的化合物、组合物或药物组合物与一种或多种另外的试剂。适应症包含本文所述化合物的化合物和组合物可用于治疗细菌感染。可用本文所述的化合物、组合物和方法治疗的细菌感染可以包括广谱细菌。生物体实例包括革兰氏阳性菌、革兰氏阴性菌、有氧细菌和厌氧细菌，例如葡萄球菌(Staphylococcus)、乳酸杆菌(Lactobacillus)、链球菌(Streptococcus)、八叠球菌(Sarcina)、埃希氏菌(Escherichia)、肠杆菌(Enterobacter)、克雷伯氏菌(Klebsiella)、假单胞菌(Pseudomonas)、不动杆菌(Acinetobacter)、分枝杆菌(Mycobacterium)、变形杆菌(Proteus)、弯曲杆菌(Campylobacter)、柠檬酸杆菌(Citrobacter)、奈瑟氏菌(Nisseria)、芽孢杆菌(Baccillus)、拟杆菌(Bacteroides)、消化球菌(Peptococcus)、梭状芽孢杆菌(Clostridium)、沙门菌(Salmonella)、志贺氏杆菌(Shigella)、沙雷菌(Serratia)、嗜血杆菌(Haemophilus)、布鲁氏菌(Brucella)和其他生物体。细菌感染的更多实例包括铜绿假单胞菌(Pseudomonasaeruginosa)、荧光假单胞菌(Pseudomonasfluorescens)、食酸假单胞菌(Pseudomonasacidovorans)、产碱假单胞菌(Pseudomonasalcaligenes)、恶臭假单胞菌(Pseudomonasputida)、嗜麦芽窄食单胞菌(Stenotrophomonasmaltophilia)、洋葱伯克霍尔德杆菌(Burkholderiacepacia)、嗜水气单胞菌(Aeromonashydrophilia)、大肠杆菌(Escherichiacoli)、弗氏柠檬酸杆菌属(Citrobacterfreundii)、鼠伤寒沙门菌(Salmonellatyphimurium)、伤寒沙门菌(Salmonellatyphi)、副伤寒沙门菌(Salmonellaparatyphi)、肠炎沙门菌(Salmonellaenteritidis)、痢疾志贺菌(Shigelladysenteriae)、弗氏志贺菌(Shigellaflexneri)、宋氏志贺菌(Shigellasonnei)、阴沟肠杆菌(Enterobactercloacae)、产气肠杆菌(Enterobacteraerogenes)、肺炎克雷伯氏菌(Klebsiellapneumoniae)、催产克雷白杆菌(Klebsiellaoxytoca)、粘质沙雷菌(Serratiamarcescens)、土拉热弗朗西丝菌(Francisellatularensis)、摩氏摩根菌(Morganellamorganii)、奇异变型杆菌(Proteusmirabilis)、普通变形杆菌(Proteusvulgaris)、产碱普罗威登斯菌(Providenciaalcalifaciens)、雷氏普罗威登斯菌(Providenciarettgeri)、斯氏普罗威登斯菌(Providenciastuartii)、鲍氏不动杆菌(Acinetobacterbaumannii)、乙酸钙不动杆菌(Acinetobactercalcoaceticus)、溶血不动杆菌(Acinetobacterhaemolyticus)、小肠结肠炎耶尔森菌(Yersiniaenterocolitica)、鼠疫耶尔森菌(Yersiniapestis)、假结核病耶尔森菌(Yersiniapseudotuberculosis)、中间耶尔森氏菌(Yersiniaintermedia)、百日咳博德特菌(Bordetellapertussis)、副百日咳博德特菌(Bordetellaparapertussis)、支气管炎博德特菌(Bordetellabronchiseptica)、流感嗜血杆菌(Haemophilusinfluenzae)、副流感嗜血杆菌(Haemophilusparainfluenzae)、溶血性嗜血杆菌(Haemophilushaemolyticus)、副溶血性嗜血杆菌(Haemophilusparahaemolyticus)、杜克雷嗜血杆菌(Haemophilusducreyi)、多杀巴斯德菌(Pasteurellamultocida)、溶血巴斯德菌(Pasteurellahaemolytica)、粘膜炎布兰汉球菌(Branhamellacatarrhalis)、幽门螺杆菌(Helicobacterpylori)、胎儿弯曲杆菌(Campylobacterfetus)、空肠弯曲杆菌(Campylobacterjejuni)、结肠弯曲杆菌(Campylobactercoli)、博氏疏螺旋体菌(Borreliaburgdorferi)、霍乱弧菌(Vibriocholerae)、副溶血性弧菌(Vibrioparahaemolyticus)、嗜肺军团病杆菌(Legionellapneumophila)、单核细胞增生利斯特菌(Listeriamonocytogenes)、淋病奈瑟氏菌(Neisseriagonorrhoeae)、脑膜炎奈瑟氏菌(Neisseriameningitidis)、金氏杆菌属(Kingella)、摩拉克氏菌属(Moraxella)、阴道加德那菌(Gardnerellavaginalis)、脆弱拟杆菌(Bacteroidesfragilis)、吉氏拟杆菌(Bacteroidesdistasonis)、拟杆菌3452A同源组(Bacteroides3452Ahomologygroup)、普通拟杆菌(Bacteroidesvulgatus)、卵形拟杆菌(Bacteroidesovalus)、多形拟杆菌(Bacteroidesthetaiotaomicron)、单形拟杆菌(Bacteroidesuniformis)、埃氏拟杆菌(Bacteroideseggerthii)、内脏拟杆菌(Bacteroidessplanchnicus)、难辨梭状芽孢杆菌(Clostridiumdifficile)、结核分枝杆菌(Mycobacteriumtuberculosis)、鸟分枝杆菌(Mycobacteriumavium)、细胞内分枝杆菌(Mycobacteriumintracellulare)、麻风分枝杆菌(Mycobacteriumleprae)、白喉棒状杆菌(Corynebacteriumdiphtheriae)、溃疡棒状杆菌(Corynebacteriumulcerans)、肺炎链球菌(Streptococcuspneumoniae)、无乳链球菌(Streptococcusagalactiae)、酿脓链球菌(Streptococcuspyogenes)、粪肠球菌(Enterococcusfaecalis)、屎肠球菌(Enterococcusfaecium)、金黄色葡萄球菌(Staphylococcusaureus)、表皮葡萄球菌(Staphylococcusepidermidis)、腐生性葡萄球菌(Staphylococcussaprophyticus)、中间葡萄球菌(Staphylococcusintermedius)、猪葡萄球菌猪亚种(Staphylococcushyicussubsp.hyicus)、溶血性葡萄球菌(Staphylococcushaemolyticus)、人葡萄球菌(Staphylococcushominis)或解糖葡萄球菌(Staphylococcussaccharolyticus)。以下实施例将进一步描述本发明，且其仅仅用于示例性说明的目的，而不应当认为是限制。实施例实施例1：(R)-3-(1,3,4-噻二唑-2-基硫代)-2-羟基-3,4-二氢-2H-苯并[e][1,2]氧杂硼杂环己二烯-8-羧酸(1)步骤1：化合物1B的合成向化合物1A(100g，0.657mol)在THF(400mL)中的溶液加入Boc2O(573g，2.63mol)，DMAP(24g，0.197mol)和tBuOH(800mL)。将所得的溶液在60℃下搅拌6小时，然后真空浓缩。残余物经快速柱色谱(乙酸乙酯/己烷，v/v，1/200～1/100)纯化，以产生无色油状的标题化合物1B(85.9g，42.5％收率)。步骤2：化合物1C的合成向化合物1B(44.3g，144mmol)和NBS(28.1g，158mmol)在CCl4(400mL)中的溶液加入BPO(3.5g，14.4mmol)。所得的混合物在80℃下回流15小时。将固体过滤掉并且滤液在真空中浓缩。用己烷重结晶残余物以提供白色固体的标题化合物1C(32.0g，57.6％收率)。步骤3：化合物1D的合成将化合物1C(47.5g，123mmol)、双蒎烷二醇二硼酯(39.9g，112mmol)、KOAc(32.9g，336mmol)和PdCl2(dppf)(4.5g，5.6mmol)在二氧六环(500mL)中的混合物脱气三次并用氮气冲洗。将该混合物在95℃下搅拌8小时。在浓缩至干燥之后，将残余物经柱色谱法(乙酸乙酯/己烷，v/v，1/200～1/100)纯化，以产生呈浅黄色油状的标题化合物1D(40g，59％收率)。步骤4：化合物1E的合成在氮气下于-100℃，向CH2Cl2(4.2mL，65.8mmol)在THF(160mL)中的溶液沿着瓶的内壁缓慢加入2.5M的正丁基锂的己烷溶液(18.4mL，46.0mmol)，保持温度在-90℃以下。将反应混合物在-100℃下再搅拌30分钟，然后在-90℃加入步骤3的化合物1D(16.0g，32.9mmol)的THF溶液(30mL)，然后使反应升温至室温并搅拌16h。将反应直接在真空中浓缩至干燥，然后色谱分析(100％己烷～20％EtOAc-己烷)以获得呈浅黄色油状的标题化合物1E(15.0g，85％收率)。步骤5：1F的合成在室温下，向化合物1E(113mg，0.21mmol)和2-巯基-1,3,4-噻二唑(32mg，0.27mmol)在DCM(1.5mL)中的溶液加入三乙胺(42mg，0.42mmol)。在搅拌2小时之后，用DCM稀释反应并用稀HCl水溶液和水洗涤。在浓缩之后，获得呈浅黄色油状的标题化合物1F(132mg)，其用于下一步骤而不需进一步纯化。步骤6：(R)-3-(1,3,4-噻二唑-2-基硫代)-2-羟基-3,4-二氢-2H-苯并[e][1,2]氧杂硼杂环己二烯-8-羧酸(1)的合成向TFA(6mL)和三乙基硅烷(1mL)的混合物加入化合物1F(127mg，粗品)。将所得的溶液在室温下搅拌1小时，然后浓缩至干燥。残余物经反相制备-HPLC纯化以提供白色固体的1(43.2mg)。1HNMR(400MHz,CD3OD)δ9.28(s,1H),7.76(d,1H,J＝8.0Hz),7.35(d,1H,J＝7.6Hz),6.94(dd,1H,J＝8.0,8.0Hz),3.80-3.90(m,1H),3.25–3.30(m,1H),3.08(dd,1H,J＝2.8,16Hz)。(C11H9BN2O4S2)的MS计算值：308MS(ESI，正离子)实测值:(M+1)：309MS(ESI，负离子)实测值:(M+H2O-1)：325实施例2：(R)-3-(4H-1,2,4-三唑-3-基硫代)-2-羟基-3,4-二氢-2H-苯并[e][1,2]氧杂硼杂环己二烯-8-羧酸(2)与实施例1(步骤1-6)所描述的程序相似，用4H-1,2,4-三唑-3-硫醇替换步骤5中的2-巯基-1,3,4-噻二唑制备(R)-3-(4H-1,2,4-三唑基-3-基硫代)-2-羟基-3,4-二氢-2H-苯并[e][1,2]氧杂硼杂环己二烯-8-羧酸(2)。1HNMR(400MHz,CD3OD)δ8.61(bs,1H),7.73(d,1H,J＝7.6Hz),7.31(d,1H,J＝7.6Hz),6.91(dd,1H,J＝7.6,7.6Hz),3.82(s,1H),3.22(dd,1H,J＝5.2,15.6Hz),2.98(dd,1H,J＝2.8,15.6Hz)。(C11H10BN3O4S)的MS计算值：291MS(ESI，正离子)实测值：(M+1)：292MS(ESI，负离子)实测值：(M-1)：290实施例3：(R)-3-(2-氨基-2-氧代乙基硫代)-2-羟基-3,4-二氢-2H-苯并[e][1,2]氧杂硼杂环己二烯-8-羧酸(3)与实施例1(步骤1-6)所描述的程序相似，用2-巯基乙酰胺替换步骤5中的2-巯基-1,3,4-噻二唑制备(R)-3-(2-氨基-2-氧代乙基硫代)-2-羟基-3,4-二氢-2H-苯并[e][1,2]氧杂硼杂环己二烯-8-羧酸(3)。1HNMR(400MHz,CD3OD)δ7.82(dd,1H,J＝1.6,8.0Hz),7.30(m,1H),6.90(dd,1H,J＝7.6,8.0Hz),3.35(d,1H,J＝13.6Hz),3.35(d,1H,J＝14.0Hz),3.07(dd,1H,J＝5.2,15.6Hz),2.75(dd,1H,J＝7.6,15.6Hz),2.53(dd,1H,J＝5.2,7.6Hz)。(C11H12BNO5S)的MS计算值：281MS(ESI，正离子)实测值：(M+1)：282MS(ESI，负离子)实测值：(M-1)：280实施例4：(R)-3-(5-氨基-1,3,4-噻二唑-2-基硫代)-2-羟基-3,4-二氢-2H-苯并[e][1,2]氧杂硼杂环己二烯-8-羧酸(4)与实施例1(步骤1-6)所描述的程序相似，用5-氨基-1,3,4-噻二唑-2-硫醇替换步骤5中的2-巯基-1,3,4-噻二唑来制备(R)-3-(5-氨基-1,3,4-噻二唑-2-基硫代)-2-羟基-3,4-二氢-2H-苯并[e][1,2]氧杂硼杂环己二烯-8-羧酸(4)。1HNMR(400MHz,CD3OD)δ7.80(d,1H,J＝8.0Hz),7.34(d,1H,J＝7.6Hz),6.96(dd,1H,J＝7.6,7.6Hz),3.69(S,1H),3.23(dd,1H,J＝5.6,16Hz),3.02(d,1H,J＝16Hz)。(C11H10BN3O4S2)的MS计算值：323MS(ESI，正离子)实测值：(M+1)：324MS(ESI，负离子)实测值：(M-1)：322实施例5：(R)-2-羟基-3-(1-甲基-1H-四唑-5-基硫代)-3,4-二氢-2H-苯并[e][1,2]氧杂硼杂环己二烯-8-羧酸(5)与实施例1(步骤1-6)所描述的程序相似，用1-甲基-1H-四唑-5-硫醇替换步骤5中的2-巯基-1,3,4-噻二唑来制备化合物5。1HNMR(400MHz,CD3OD)δ7.70–7.78(m,1H),7.22–7.33(m,1H),6.78–6.90(m,1H),3.82–3.88(m,4H),3.08–3.20(m,2H)。(C11H11BN4O4S)的MS计算值：306MS(ESI，正离子)实测值：(M+1)：307MS(ESI，负离子)实测值：(M+H2O-1)：323实施例6：(R)-2-羟基-3-(苯硫基)-3,4-二氢-2H-苯并[e][1,2]氧杂硼杂环己二烯-8-羧酸(6)与实施例1(步骤1-6)所描述的程序相似，用苯硫醇替换步骤5中的2-巯基-1,3,4-噻二唑来制备化合物6。1HNMR(400MHz,CD3OD)δ7.70–7.81(m,1H),7.07–7.42(m,4H),6.75–6.95(m,2H),2.72–3.24(m,3H)。(C15H13BO4S)的MS计算值：300MS(ESI，正离子)实测值：(M+1)：301MS(ESI，负离子)实测值：(M+H2O-1)：317实施例7：(R)-3-(5-乙酰胺基-1,3,4-噻二唑-2-基硫代)-2-羟基-3,4-二氢-2H-苯并[e][1,2]氧杂硼杂环己二烯-8-羧酸(7)与实施例1(步骤1-6)所描述的程序相似，用N-(5-巯基-1,3,4-噻二唑-2-基)乙酰胺替换步骤5中的2-巯基-1,3,4-噻二唑来制备化合物7。1HNMR(400MHz,CD3OD)δ7.77(d,1H,J＝7.6Hz),7.34(d,1H,J＝7.6Hz),6.94(dd,1H,J＝7.6,7.6Hz),3.76(s,1H),3.03–3.30(m,2H),2.20(s,3H)。(C13H12BN3O5S2)的MS计算值：365MS(ESI，正离子)实测值：(M+1)：366MS(ESI，负离子)实测值：(M-1)：364实施例8：(R)-2-羟基-3-(吡啶-3-基硫代)-3,4-二氢-2H-苯并[e][1,2]氧杂硼杂环己二烯-8-羧酸(8)与实施例1(步骤1-6)所描述的程序相似，用吡啶-3-硫醇替换步骤5中的2-巯基-1,3,4-噻二唑来制备化合物8。1HNMR(400MHz,DMSO-d6)δ7.80–8.80(m,3H),7.55–7.70(m,2H),7.19–7.32(m,1H),6.74–6.85(m,1H),2.48–3.16(m,3H)。(C14H12BNO4S)的MS计算值：301MS(ESI，正离子)实测值：(M+1)：302MS(ESI，负离子)实测值：(M+H2O-1)：318实施例9：(R)-3-(3-氨基-3-氧代丙硫基)-2-羟基-3,4-二氢-2H-苯并[e][1,2]氧杂硼杂环己二烯-8-羧酸(9)与实施例1(步骤1-6)所描述的程序相似，用3-巯基丙酰胺替换步骤5中的2-巯基-1,3,4-噻二唑来制备化合物9。1HNMR(400MHz,CD3OD)δ7.69–7.74(m,1H),7.30–7.35(m,1H),6.77–6.83(m,1H),2.40–3.10(m,7H)。(C12H14BNO5S)的MS计算值：295MS(ESI，正离子)实测值：(M+1)：296MS(ESI，负离子)实测值：(M-1)：294实施例10：(R)-2-羟基-3-(1-亚氨基乙硫基)-3,4-二氢-2H-苯并[e][1,2]氧杂硼杂环己二烯-8-羧酸(10)与实施例1(步骤1-6)所描述的程序相似，用硫代乙酰胺替换步骤5中的2-巯基-1,3,4-噻二唑来制备化合物10。1HNMR(400MHz,CD3OD)δ11.0(bs,1H),7.81(d,1H,J＝8.0Hz),7.31(d,1H,J＝7.6Hz),6.94(dd,1H,J＝8.0,8.0Hz),3.30(s,1H),2.90–3.12(m,2H),2.30(s,3H)。(C11H12BNO4S)的MS计算值：265MS(ESI，正离子)实测值：(M+1)：266MS(ESI，负离子)实测值：(M-1)：264实施例11：(R)-2-羟基-3-(噻唑-2-基硫代)-3,4-二氢-2H-苯并[e][1,2]氧杂硼杂环己二烯-8-羧酸(11)与实施例1(步骤1-6)所描述的程序相似，用噻唑-2-硫醇替换步骤5中的2-巯基-1,3,4-噻二唑来制备化合物11。1HNMR(400MHz,CD3OD)δ7.78(d,0.5H,J＝4.0Hz),7.60–7.65(m,1.5H),4.78–7.50(m,1H),7.23(d,1H,J＝7.6Hz),6.84(dd,1H,J＝8.0,16.0Hz),3.79–3.90(m,1H),3.15–3.36(m,1H),2.89–2.95(m,1H)。(C12H10BNO4S2)的MS计算值：307MS(ESI，正离子)实测值：(M+1)：308MS(ESI，负离子)实测值：(M-H2O-1)：290实施例12：(R)-3-(1H-1,2,3-三唑基-4-基硫代)-2-羟基-3,4-二氢-2H-苯并[e][1,2]氧杂硼杂环己二烯-8-羧酸(12)与实施例1(步骤1-6)所描述的程序相似，用1H-1,2,3-三唑-4-硫醇替换步骤5中的2-巯基-1,3,4-噻二唑来制备化合物12。1HNMR(400MHz,CD3OD)δ7.79(s,1H),7.78(dd,1H,J＝0.8,8.0Hz),7.33(d,1H,J＝7.6Hz),6.92(dd,1H,J＝8.0,8.0Hz),3.67(t,1H,J＝4.4Hz),3.23(dd,1H,J＝5.2,15.2Hz),2.95(dd,1H,J＝3.6,15.2Hz)。(C11H10BN3O4S)的MS计算值：291MS(ESI，正离子)实测值：(M+1)：292MS(ESI，负离子)实测值：(M-1)：290实施例13：(R)-3-(苄氧基)-2-羟基-3,4-二氢-2H-苯并[e][1,2]氧杂硼杂环己二烯-8-羧酸(13)与实施例1(步骤1-5)所描述的程序相似，用苄醇替换步骤5中的2-巯基-1,3,4-噻二唑来制备(R)-3-(苄氧基)-2-羟基-3,4-二氢-2H-苯并[e][1,2]氧杂硼杂环己二烯-8-羧酸(13)，以用EP1550657中所描述的程序得到苄基化的产物。在实施例19的步骤7中所描述的程序之后，由异丁基硼酸完成最终的去保护(步骤6)。1HNMR(400MHz,CD3OD)δ7.74(d,1H,J＝8.0Hz),7.05–7.37(m,6H),6.84(dd,1H,J＝4.0,4.0Hz),4.26–4.60(m,2H),3.55(t,1H,J＝6.4Hz),2.94–3.05(m,2H)。(C16H15BO5)的MS计算值：298MS(ESI，正离子)实测值：(M+1)：299实施例14：(R)-3-(4-氨基-4H-1,2,4-三唑-3-基硫代)-2-羟基-3,4-二氢-2H-苯并[e][1,2]氧杂硼杂环己二烯-8-羧酸(14)与实施例1(步骤1-6)所描述的程序相似，用4-氨基-4H-1,2,4-三唑-3-硫醇替换步骤5中的2-巯基-1,3,4-噻二唑来制备化合物14。1HNMR(400MHz,CD3OD)δ8.45(s,1H),7.78(dd,1H,J＝0.8,8.0Hz),7.33(d,1H,J＝7.6Hz),6.92(dd,1H,J＝8.0,8.0Hz),3.77(t,1H,J＝4.4Hz),3.23(dd,1H,J＝5.2,15.2Hz)。(C11H11BN4O4S)的MS计算值：306MS(ESI，正离子)实测值：(M+1)：307MS(ESI，负离子)实测值：(M-1)：305实施例15：(R)-2-羟基-3-(4-甲基-4H-1,2,4-三唑-3-基硫代)-3,4-二氢-2H-苯并[e][1,2]氧杂硼杂环己二烯-8-羧酸(15)与实施例1(步骤1-6)所描述的程序相似，用4-甲基-4H-1,2,4-三唑-3-硫醇替换步骤5中的2-巯基-1,3,4-噻二唑来制备化合物15。1H-NMR(400MHz,CD3OD)δ8.41(s,1H),7.76(d,1H),7.33(d,1H),6.92(t,1H),3.92(dd,1H),3.52(s,3H),3.25(dd,1H),3.05(dd,1H)。(C12H12BN3O4S)的MS计算值：305MS(ESI，正离子)实测值：(M+1)：306实施例16：(R)-2-羟基-3-(甲硫基)-3,4-二氢-2H-苯并[e][1,2]氧杂硼杂环己二烯-8-羧酸(16)与实施例1(步骤1-6)所描述的程序相似，用甲基硫醇替换步骤5中的2-巯基-1,3,4-噻二唑来制备化合物16。1H-NMR(400MHz,CD3OD)δ7.73(d,1H),7.33(d,1H),6.82(t,1H),2.85–3.00(m,2H),2.49(m,1H),2.06(s,3H)。(C10H11BO4S)的MS计算值：238MS(ESI，负离子)实测值：(2M-1)：475实施例17：(R)-2-羟基-3-甲氧基-3,4-二氢-2H-苯并[e][1,2]氧杂硼杂环己二烯-8-羧酸(17)与实施例1所描述的程序相似，用甲醇替换步骤5中的2-巯基-1,3,4-噻二唑来制备化合物17，同实施例19的步骤6。在实施例19的步骤7中所述的程序之后，由丁基硼酸完成去保护。1H-NMR(400MHz,CD3OD)δ7.74(d,1H),7.34(d,1H),6.82(t,1H),3.38(s,1H),3.33(s,3H),2.95–3.20(m,2H)。(C10H11BO5)的MS计算值：222MS(ESI，负离子)实测值：(2M-1)：443实施例18：(R)-3-(氮杂环丁基-3-基氧基)-2-羟基-3,4-二氢-2H-苯并[e][1,2]氧杂硼杂环己二烯-8-羧酸(18)以实施例1所述的程序相似，用N-Boc-3-羟基-吖丁啶替换步骤5中的2-巯基-1,3,4-噻二唑来制备化合物18，同实施例19的步骤6。在实施例19的步骤7中所描述的程序之后，由丁基硼酸完成去保护。1H-NMR(400MHz,CD3OD)δ7.73–7.78(m,1H),7.32–7.34(m,1H),6.77–6.89(m,1H),3.70–4.70(m,6H),2.90–3.20(m,2H)。(C12H14BNO5)的MS计算值：263MS(ESI，负离子)实测值：(2M-1)：525实施例19：(R)-7-氟-2-羟基-3-甲氧基-3,4-二氢-2H-苯并[e][1,2]氧杂硼杂环己二烯-8-羧酸(19)步骤1：19B的合成在室温下，向2-溴-5-氟苯酚(19A)(13.5g，71mmol)和Boc2O(18.5g，85mmol)在DCM(300mL)中的溶液加入DMAP(439mg，3.6mmol)，将混合物在室温下搅拌0.5h，浓缩至干燥，并通过硅胶色谱法纯化以提供化合物19B(20.1g，97％)。1HNMR(400MHz,CDCl3)δ7.54(m,1H),6.98(m,1H),6.89(m,1H),1.56(s,9H)。步骤2：19C的合成在-78℃下，向化合物19B(21.7g，74.6mmol)在THF(150mL)中的溶液加入新制备的LDA溶液(140mL，82.1mmol)，将混合物在-78℃下搅拌1h，然后缓慢升温至室温，用1NHCl(aq.，200mL)淬灭，用EtOAc萃取，用水和盐水洗涤，经Na2SO4干燥，过滤并将滤液蒸发至干燥，以提供化合物19C(17.9g，83％)，其直接用于下一步骤而不需进一步纯化。1HNMR(400MHz,CDCl3)δ12.23(s,1H),7.59(m,1H),6.53(m,1H),1.61(s,9H)。步骤3：19D的合成在室温下，向化合物19C(17.99g，62mmol)和Boc2O(20.2g，92.7mmol)在DCM(200mL)中的溶液加入DMAP(400mg，3.1mmol)，将混合物在室温下搅拌过夜，蒸发至干燥，经硅胶色谱法纯化以提供化合物19D(19.1g，79％)。1HNMR(400MHz,CDCl3)δ7.59(m,1H),6.93(m,1H),1.56(s,9H),9,1.52(s,9H)。步骤4：19F的合成在室温下向Zn粉(10.8g，166mmol)和化合物19E(WO2013/56163)(362mg，1.3mmol)在无水THF(60mL)中的混合物加入DIBAL-H(2mL，3mmol，1.5M甲苯液)，混合物在室温下搅拌5min，然后将更多化合物19E(17.7g，65mmol)的无水THF溶液(60mL)在20min内逐滴加入到该混合物中，将反应混合物升温至50℃并在此温度下搅拌1h，然后将上层的澄清溶液转移至化合物19D(17.3g，44mmol)和Pd(t-Bu3P)2(558mg，1.1mmol)在THF(60mL)中的混合物中，在N2下将混合物于室温搅拌1h，浓缩，并直接经硅胶色谱法纯化以提供标题化合物19F(18.5g，83％)。1HNMR(400MHz,CDCl3)δ7.27-7.39(m,1H),6.88-6.92(m,1H),4.25-4.27(m,1H),2.26-2.32(m,1H),2.20(m,3H),2.00-2.03(m,1H),1.81-1.88(m,2H),1.56(s,9H),1.54(s,9H),1.38(s,3H),1.27(s,3H),1.16-1.19(d,1H),0.82(s,3H)。步骤5：19G的合成在-100℃下，在1h内向DCM(4.73mL，73.4mmol)在无水THF(400mL)中的溶液逐滴加入n-BuLi(2.5M己烷液，21mL，51.2mmol)，混合物在此温度下搅拌30min，然后将化合物19F(18.5g，36.7mmol)在无水THF(100mL)中的溶液于-100℃在30min内逐滴加入至此混合物中，将混合物缓慢升温至室温并在室温下搅拌过夜，蒸发至干燥，并经硅胶色谱法纯化以提供标题化合物19G(16.3g，80％)。1HNMR(400MHz,CDCl3)δ7.35-7.39(m,1H),6.92-6.96(m,1H),4.35-4.37(m,1H),3.61-3.65(m,1H),3.13-3.19(m,1H),2.94-3.00(m,1H),2.33-2.36(m,1H),2.30-2.31(m,1H),2.18-2.20(m,1H),1.89-1.93(m,2H),1.56(s,9H),1.54(s,9H),1.38(s,3H),1.28(s,3H),1.08(d,1H),0.82(s,3H)。步骤6：19H的合成向化合物19G(490mg，0.89mmol)在DMF(6mL)中的溶液加入MeOH(43mg，1.33mmol)，接着加入K2CO3(490mg，3.55mmol)。将所得的混合物在50℃下搅拌1小时，然后用EtOAc/己烷稀释并用饱和NH4Cl和水洗涤。将有机层浓缩至干燥并经柱色谱法(100％己烷～20％EtOAc-己烷)纯化以获得呈浅黄色油状的标题化合物19H(250mg，51％收率)。(C29H42BFO8)的MS计算值：548MS(ESI，正离子)实测值：(M+1)：549MS(ESI，负离子)实测值：(M-1)：547步骤7：19的合成向化合物19H(240mg，0.44mmol)在THF(2mL)中的溶液加入异丁基硼酸(89mg，0.88mmol)，接着加入浓HCl(2mL)。将所得的溶液在室温下搅拌2小时，然后浓缩至干燥.。残余物经制备-HPLC(C18，乙腈和水作为流动相，0.1％甲酸)纯化以获得白色固体的标题化合物19(50mg)。1H-NMR(400MHz,CD3OD)δ7.24(dd,1H),6.56(dd,1H),3.36(s,3H),3.05(m,1H),2.92(m,2H)。(C10H10BFO5)的MS计算值：240MS(ESI，正离子)实测值：(M+1)：241实施例20：(R)-3-(4-氨基-4H-1,2,4-三唑-3-基硫代)-7-氟-2-羟基-3,4-二氢-2H-苯并[e][1,2]氧杂硼杂环己二烯-8-羧酸(20)以实施例1的步骤5和6中所述的方法，利用4-氨基-4H-1,2,4-三唑-3-硫醇，由19G(实施例19)制备化合物(20)。1H-NMR(400MHz,CD3OD)δ8.34(s,1H),7.14(dd,1H),6.57(dd,1H),3.70(s,1H),3.17(dd,1H),2.94(dd,1H)。(C11H10BFN4O4S)的MS计算值：324MS(ESI，负离子)实测值：(M-1)：323实施例21：2-羟基-3-(4-甲基-4H-1,2,4-三唑-3-基硫代)-3,4-二氢-2H-苯并[e][1,2]氧杂硼杂环己二烯-8-羧酸(R)-(异丙氧基羰基氧基)甲酯(21)向酸15(0.5mmol)在DMF(5mL)中的溶液加入氯甲基异丙基碳酸酯(1mmol)，接着加入K2CO3(0.75mmol)。将所得的混合物在50℃下搅拌18小时，使其达到室温并浓缩。残余物经制备-HPLC(C18，乙腈和水作为流动相，0.1％甲酸)纯化以获得标题化合物。1H-NMR(400MHz,CD3OD)δ8.33(s,1H),7.47(d,1H),7.22(d,1H),6.78(t,1H),5.89(dd,2H),3.70(m,1H),3.52(s,3H),3.17(dd,1H),2.93(dd,1H),1.28(d,6H)。(C17H20BN3O7S)的MS计算值：421MS(ESI，正离子)实测值：(M+Na)：444实施例22：3-(2-氨基-2-氧代乙基)-2-羟基-3,4-二氢-2H-苯并[e][1,2]氧杂硼杂环己二烯-8-羧酸(22)步骤1：化合物22B的合成在-10℃下，向TFAA(225mL)和TFA(370mL)的混合物缓慢加入化合物22A(45g，292mmol)，接着在1h内加入丙酮(60g，1.03mmol)的TFA溶液(77mL)。于-4℃搅拌3h之后，将溶液升温至室温并搅拌2天，然后在真空中浓缩至干燥。将残余物溶解在EtOAc中，用NaHCO3溶液洗涤，经Na2SO4干燥。柱色谱法(己烷/乙酸乙酯/DCM，v/v/v，20/1/20)产生了呈浅黄色油状的标题化合物22B(28g，49％收率)。步骤2：化合物22C的合成在-78℃下，向化合物22B(28g，144.2mmol)和三乙胺(73g，721mmol)在二氯甲烷(300mL)中的溶液加入Tf2O(81.3g，288.4mmol，2当量)。将所得的混合物缓慢升温至0℃并在0℃下搅拌1小时，然后用水淬灭。用DCM萃取混合物并经Na2SO4干燥。在浓缩至干燥之后，残余物经柱色谱法(乙酸乙酯/己烷，v/v，1/40)纯化以产生呈浅黄色油状的标题化合物22C(44g，94％)。1H-NMR(400MHz,CDCl3)δ7.99(d,1H),7.50(d,1H),7.17(t,1H),1.78(s,6H)。步骤3：化合物22D的合成将化合物22C(6.55g，20mmol)、乙烯基三氟硼酸钾(3.22g，24mmol)、三乙胺(5.6mL，40mmol)和PdCl2(dppf)(820mg，1mmol)在2-丙醇(150mL)中的混合物脱气且用氮气填充(3次)并回流15小时。冷却反应混合物并浓缩至干燥。残余物经柱色谱法(乙酸乙酯/己烷，v/v，1/6至1/3)纯化以产生呈浅黄色固体的标题化合物22D(4.1g，75％)。1H-NMR(400MHz,CDCl3)δ7.86(d,1H),7.72(d,1H),7.18(t,1H),6.86(dd,1H),5.82(d,1H),5.39(d,1H),1.77(s,6H)。步骤4：化合物22E的合成在85℃下，向t-BuOH(160mL)加入PdCl2(MeCN)2(130mg，0.5mmol)和1,4-苯醌(2.5g，23mmol)，接着加入水(0.36mL，20mmol)和化合物22D(4.1g，20mmol)。将反应混合物在85℃下搅拌约30分钟直到TLC显示22D消失。冷却反应混合物并浓缩至干燥。残余物经柱色谱法(乙酸乙酯/己烷，v/v，1/3至1/2)纯化以产生黄色固体的标题化合物22E(3.15g，70％)。1H-NMR(400MHz,CDCl3)δ9.75(s,1H),7.92(d,1H),7.42(d,1H),7.11(t,1H),3.73(s,1H),1.72(s,6H)。步骤5：化合物22F的合成向化合物22E(2.51g，11.4mmol)在THF(40mL)中的溶液加入(叔丁氧基羰基亚甲基)三苯基正膦(5.15g，13.7mmol)。将反应混合物回流1.5小时，然后冷却并浓缩至干燥。残余物经柱色谱法(乙酸乙酯/己烷，v/v，1/40至1/20)纯化以产生黄色固体的标题化合物22F(2.73g，75％)。1H-NMR(400MHz,CDCl3)δ7.88(d,1H),7.39(d,1H),7.08(t,1H),6.92(m,1H),5.70(d,1H),3.47(dd,2H),1.73(s,6H),1.45(s,9H)。步骤6：化合物22G的合成向化合物22F(2.0g，6.3mmol)在THF(10mL)中的溶液加入双(频哪醇基)二硼(2.4g，9.4mmol)、4-甲基吡啶(58.7mg，0.63mmol)，接着加入CuSO4(16mg，0.063mmol)的水溶液(19mL)。将反应混合物在室温下搅拌过夜，然后浓缩至干燥。残余物经柱色谱法(乙酸乙酯/己烷，v/v，1/40至1/20)纯化以产生黄色固体的标题化合物22G(0.94g，33％)。(C24H35BO7)的MS计算值：446MS(ESI，正离子)实测值：(M+1)：447步骤7：化合物22H的合成将化合物22G(720mg，1.6mmol)和(+)-蒎烷二醇(412mg，2.4mmol)在THF(15mL)中的溶液在室温下搅拌过夜，然后浓缩至干燥。残余物经柱色谱法(乙酸乙酯/己烷，v/v，1/40至1/20)纯化以产生黄色固体的标题化合物22H(756mg，95％)。(C28H39BO7)的MS计算值：498MS(ESI，正离子)实测值：(M+1)：499步骤8：化合物22I的合成向化合物22H(756mg，1.5mmol)在DCM(10mL)中的溶液加入TFA(10mL，90％水溶液)。将溶液在室温下搅拌1小时，然后浓缩至干燥。残余物为黄色油状的标题化合物22I粗品(749mg)，其可以用于下一步骤而不需进一步纯化。MS计算值(C24H31BO7)：442MS(ESI，正离子)实测值：(M+1)：443步骤9：化合物22J的合成向化合物22I(100mg，0.23mmol)在DMF(4.5mL)中的溶液加入CDI(48mg，0.30mmol)。将溶液在36℃下搅拌1小时然后冷却至室温。鼓入氨气。在室温2小时之后，将反应混合物浓缩并经柱色谱法(乙酸乙酯/己烷，v/v，1/10至1/1)纯化以产生黄色固体的标题化合物22J(81mg，81％)。(C24H32BNO6)的MS计算值：441MS(ESI，正离子)实测值：(M+1)：442步骤10：化合物22的合成向化合物22J(81mg，0.18mmol)和三乙基硅烷(0.7mL)的混合物加入TFA(6.5mL，90％水溶液)。将溶液在50℃下搅拌1.5小时然后冷却至室温。将反应混合物浓缩至干燥并经制备-HPLC(C18，乙腈和水作为流动相，0.1％甲酸)纯化以获得白色固体的标题化合物22(8.8mg)。1H-NMR(400MHz,CD3OD)δ7.82(d,1H),7.33(d,1H),6.93(t,1H),2.86–2.99(m,2H),2.53–2.58(m,1H),2.22–2.28(m,1H),1.61–1.65(m,1H)。(C11H12BNO5)的MS计算值：249MS(ESI，正离子)实测值：(M+1)：250MS(ESI，负离子)实测值：(M-1)：248实施例23：(R)-3-(5-氨基-1,3,4-噻二唑-2-基硫代)-7-氟-2-羟基-3,4-二氢-2H-苯并[e][1,2]氧杂硼杂环己二烯-8-羧酸(23)以实施例1的步骤5和6中所描述的方法，利用2-氨基-5-巯基-1,3,4-噻二唑，由化合物19G(实施例19)制备化合物23。1HNMR(400MHz,CD3OD)δ7.15(dd,1H),6.61(dd,1H),3.56,(s,1H),3.16(dd,1H),2.94(dd,1H)。(C11H9BFN3O4S2)的MS计算值：341MS(ESI，正离子)实测值：(M+1)：342MS(ESI，负离子)实测值：(M-1)：340实施例24：(R)-7-氟-2-羟基-3-(4-甲基-4H-1,2,4-三唑-3-基硫代)-3,4-二氢-2H-苯并[e][1,2]氧杂硼杂环己二烯-8-羧酸(24)以实施例1的步骤5和6中所描述的方法，利用4-甲基-3-巯基-1,2,4-三唑，由化合物19G(实施例19)制备化合物24。1HNMR(400MHz,CD3OD)δ8.38(s,1H),7.13(dd,1H),6.57(dd,1H),3.78,(s,1H),3.57(s,3H),3.16(dd,1H),2.94(dd,1H)。(C12H11BFN3O4S)的MS计算值：323MS(ESI，正离子)实测值：(M+1)：324MS(ESI，负离子)实测值：(M-1)：322实施例25.(R)-3-(4-氨基-4H-1,2,4-三唑-3-基硫代)-2-羟基-7-(甲硫基)-3,4-二氢-2H-苯并[e][1,2]氧杂硼杂环己二烯-8-羧酸(25)步骤1：化合物25B的合成向化合物25A(100g，0.64mol)和烯丙基溴(232g，1.92mol)在DMF(500mL)中的混合物加入K2CO3(265g，1.92mol)。将所得的混合物在室温下搅拌16小时，然后在真空浓缩。残余物经快速柱色谱(乙酸乙酯/己烷，v/v，1/200～1/100)纯化以产生黄色油状的标题化合物25B(162g)。步骤2：化合物25C的合成在氮气下将化合物25B(162g，0.64mol)加热至200℃，持续8小时。柱色谱法(乙酸乙酯/己烷，v/v，1/200～1/100)产生了黄色油状的标题化合物25C(153g)。步骤3：化合物25D的合成向25C(153g，0.64mol)在THF(1.2L)中的溶液加入Pd(PPh3)4(22g，19.2mmol)和吗啉(557g，6.4mmol)。所得的溶液在室温下搅拌两天。将反应混合物浓缩至干燥并且经柱色谱法(乙酸乙酯/己烷，v/v，1/20～1/8)纯化以获得呈浅黄色油状的标题化合物25D。1H-NMR(400MHz,CDCl3)δ11.50(bs,1H),7.45–7.70(m,1H),7.25–7.31(m,1H),6.55–6.62(m,1H),5.93–6.01(m,1H),5.08(d,1H),3.38(s,2H)。步骤4：化合物25E的合成向化合物25D(95g，0.48mol)在THF(1.0L)中的溶液加入Boc2O(418g，1.92mol)、DMAP(2.9g，24mmol)和tBuOH(1.0L)。将所得的溶液在60℃下搅拌过夜，然后在真空中浓缩。残余物经快速柱色谱(乙酸乙酯/己烷，v/v，1/200～1/100)纯化以产生呈浅黄色油状的标题化合物25E。1H-NMR(400MHz,CDCl3)δ7.20–7.26(m,1H),6.92–6.97(m,1H),5.85–5.90(m,1H),5.05–5.11(m,2H),3.30(d,2H),1.57(s,9H),1.53(s,9H)。步骤5：化合物25F的合成在100℃下，将25E(109g，0.31mol)和PdCl2(MeCN)2(4.0g，15.5mmol)在甲苯(500mL)中的溶液加热3小时。在浓缩之后，残余物经快速柱色谱(乙酸乙酯/己烷，v/v，1/200～1/100)纯化以产生无色油状的标题化合物25F，其包含了一些Boc-耗尽的副产物。1H-NMR(400MHz,CDCl3)δ7.44–7.49(m,1H),6.92–6.97(m,1H),6.34–6.39(m,1H),6.16–6.20(m,1H),1.87(d,3H),3.30(d,2H),1.57(s,9H),1.53(s,9H)。步骤6：化合物25G的合成在-78℃下，向25F(27g，77mmol，其包含一些Boc-耗尽的副产物)在MeOH(100mL)和DCM(500mL)中的溶液鼓入臭氧气体(由氧气原位产生)直至出现浅蓝色。鼓入氮气以去除蓝色，然后加入Me2S(50mL)。将所得的溶液缓慢升温至室温并过夜。在浓缩之后，残余物经柱色谱法(乙酸乙酯/己烷，v/v，1/50～1/20)纯化以获得呈浅黄色油状的标题化合物25G(其包含一些Boc-耗尽的副产物)。1H-NMR(400MHz,CDCl3)δ10.10(s,1H),7.95(dd,1H),7.14(dd,1H),1.59(s,9H),1.57(s,9H)。步骤7：化合物25H的合成向25G(19g，56mmol，其包含一些Boc-耗尽的副产物)在DMF(150mL)中的溶液加入NaSMe(11.8g，168mmol)。将所得的溶液在80℃下搅拌过夜，冷却至室温，浓缩至小体积，并用1NHCl溶液调节pH至5，用EtOAc萃取，用水和盐水洗涤，蒸发至干燥，残余物经柱色谱法(乙酸乙酯/己烷，v/v，1/20～1/10)纯化以获得呈浅黄色油状的标题化合物25H。1H-NMR(400MHz,CDCl3)δ12。03(s,1H),10。14(s,1H),7。67(d,1H),6。79(d,1H),2。48(s,3H),1。65(s,9H)。步骤8：化合物25I的合成向化合物25H(9.0g，34mmol)在THF(50mL)中的溶液加入Boc2O(7.4g，34mol)、DMAP(210mg，1.7mmol)和tBuOH(50mL)。将所得的溶液在60℃下搅拌过夜，然后在真空中浓缩。残余物经快速柱色谱(乙酸乙酯/己烷，v/v，1/200～1/100)纯化以产生呈浅黄色油状的标题化合物25I。1H-NMR(400MHz,CDCl3)δ10.00(s,1H),7.82(d,1H),7.21(d,1H),2.52(s,3H),1.65(s,9H),1.61(s,9H)。步骤9：化合物25J的合成向化合物25I(2.95g，8.0mmol)在无水THF(30mL)中的溶液加入NaBH4(240mg，6.4mmol)。将所得的溶液在室温下搅拌40分钟，然后用饱和NH4Cl溶液淬灭。用EtOAc萃取反应混合物三次，在真空中浓缩之后，残余物经快速柱色谱(乙酸乙酯/己烷，v/v，1/20～1/5)纯化以产生无色油状的标题化合物25J(1.5g，51％收率)。1H-NMR(400MHz,CDCl3)δ7.47(d,1H),7.20(d,1H),4.55(s,2H),2.47(s,3H),1.65(s,9H),1.61(s,9H)。步骤10：化合物25K的合成向化合物25J(1.5g，4.0mmol)在DCM(15mL)中的溶液加入CBr4(1.99g，6.0mmol)，接着加入PPh3(1.57g，6.0mmol)。将所得的反应混合物在室温下搅拌一小时，然后在真空中浓缩至干燥。残余物经快速柱色谱(乙酸乙酯/己烷，v/v，1/200～1/100)纯化以产生黄色固体的标题化合物25K。1H-NMR(400MHz,CDCl3)δ7.40(d,1H),7.13(d,1H),4.41(s,2H),2.46(s,3H),1.60(s,9H),1.55(s,9H)。步骤11：化合物25L的合成将化合物25K(1.4g，3.2mmol)、双(蒎烷二醇基)二硼(1.03g，2.88mmol)、PdCl2(dppf)(130mg，0.16mmol)和KOAc(940mg，9.6mmol)在二氧六环(10mL)中的混合物用氮气冲洗(3次)然后在100℃下搅拌10小时，然后在真空中浓缩至干燥。残余物经快速柱色谱(乙酸乙酯/己烷，v/v，1/200～1/100)纯化以产生呈浅黄色油状的标题化合物25L。(C28H41BO7S)的MS计算值：532MS(ESI，正离子)实测值：(M+1)：533步骤12：化合物25M的合成在-100℃下，在氮气下，向CH2Cl2(0.18mL，2.9mmol)在THF(20mL)中的溶液沿着瓶的内壁缓慢加入2.5M正丁基锂的己烷溶液(0.8mL，2.03mmol)，保持温度在-90℃以下。将反应混合物在-100℃下再搅拌30分钟，然后在-90℃下加入化合物25L(0.77g，1.45mmol)的THF溶液(10mL)，然后使反应升温至室温并搅拌16h。将反应直接在真空中浓缩至干燥并经柱色谱法(100％己烷～20％EtOAc-己烷)纯化以获得呈浅黄色油状的标题化合物25M。(C29H42BClO7S)的MS计算值：580MS(ESI，正离子)实测值：(M+1)：581以实施例1的步骤5和6中所描述的方法，利用4-氨基-4H-1,2,4-三唑-3-硫醇，由化合物25M制备化合物(25)。1HNMR(400MHz,CD3OD)δ8.33(s,1H),7.15(d,1H),6.81(d,1H),3.74,(s,1H),3.18(dd,1H),2.94(dd,1H),2.35(s,3H)。(C12H13BN4O4S2)的MS计算值：352MS(ESI，正离子)实测值：(M+1)：353MS(ESI，负离子)实测值：(M-1)：351实施例26：NDM-1的碳青霉烯酶活性的抑制使用三种不同的碳青霉烯(亚胺培南、替比培南和比阿培南)以分光光度计测定抑制NDM-1的Ki值。以1/512、1/256和1/64比率稀释NDM-1制剂(分别对于亚胺培南、替比培南和比阿培南而言)，并在反应缓冲液(pH为7.0的50mM磷酸钠，0.1mg/ml牛血清白蛋白)中与多种浓度的β-内酰胺酶抑制剂(BLI)混合，并在37℃下孵育10min。加入100μM的底物并在37℃下每隔1min记录294nm处的吸光度谱，持续1h。通过WaleySG(BiochemJ.1982年9月1日；205(3)：631-3)的方法计算Ki值。EDTA用作阳性对照。这些实验的结果示于表1中。这些实验表明若干所述的化合物是NDM-1的有效抑制剂。表1.BLI对抑制NDM-1裂解碳青霉烯的活性(Ki，μM)实施例27：VIM-1的活性的抑制使用头孢硝噻(NCF)作为报告底物以分光光度计测定抑制VIM-1的IC50值。携带pUCP24-VIM-1质粒的ECM6711菌株在37℃下生长以达到OD600＝0.6-0.8。细胞悬液以4000g离心10min，收集上清液，以1/64比率稀释，在反应缓冲液中与多种浓度的BLI混合并在37℃下孵育10min。加入200μMNCF并在37℃下每隔30秒记录490nm处的吸光度谱，持续30min。将IC50值计算为使VIM-1上清液降解NCF的速度降低50％的BLI浓度。EDTA用作阳性对照。这些实验的结果示于表2中。这些实验表明若干所描述的化合物为VIM-1的有效抑制剂。表2.BLI抑制VIM-1裂解头孢硝噻的活性(IC50，μM)实施例28：A、B和D类碳青霉烯酶的碳青霉烯酶活性的抑制使用亚胺培南(对于NDM-1)或比阿培南(对于KPC-2和OXA-48)作为底物，以分光光度计测定抑制纯化的A(KPC-2)、B(NDM-1)和D(OXA-48)类碳青霉烯酶的Ki值。纯化的酶(对于KPC-2和OXA-48分别为6nM和145nM，1/512的NDM-1酶制剂)在反应缓冲液中与多种浓度的抑制剂混合并在室温下孵育10min。加入100μM底物并在37℃下每隔1min记录294nm处的吸光度谱，持续1小时。通过WaleySG(BiochemJ.1982年9月1日；205(3)：631-3)的方法计算Ki值。这些实验的结果示于表3中。这些实验表明所描述的化合物是对多类碳青霉烯酶具有活性的抑制剂。表3.BLI抑制纯化的A、B和D类碳青霉烯酶裂解碳青霉烯的活性(Ki，μM)实施例29：多种β-内酰胺酶的活性的抑制使用头孢硝噻作为报告底物以分光光度计测定抑制多种纯化的A、C和D类酶的Ki值。纯化的酶在反应缓冲液中与多种浓度的抑制剂混合并在室温下孵育10min。加入头孢硝噻并每隔10秒记录490nm处的底物裂解谱，持续10min。这些实验的结果示于表4中。这些实验确认所描述的化合物对多种β-内酰胺酶是具有广谱活性的抑制剂。表4.BLI抑制纯化的A、C和D类酶裂解头孢硝噻的活性(Ki，μM)实施例30：亚胺培南通过化合物1抗大肠杆菌菌株(表达克隆的NDM-1和VIM-1)的增效以降低对大肠杆菌的工程化菌株(包含携带NDM-1或VIM-1基因的质粒)的亚胺培南MIC的能力，首次评估了化合物1的碳青霉烯增效(popentiation)活性。与单独包含载体质粒的菌株相比，表达NDM-1和VIM-1菌株增加了亚胺培南的MIC(表5)。在化合物1以固定的4μg/ml或8μg/ml存在的情况下，产生NDM-1和VIM-1的菌株的亚胺培南MIC降低至包含空载体的菌株的水平(表5)。表5.化合物1抗大肠杆菌(表达克隆的NDM-1或VIM-1金属-β-内酰胺酶)菌株的亚胺培南增效活性实施例31：碳青霉烯通过化合物1抗临床分离菌株(表达多种A、B和D类碳青霉烯酶)的增效将一组表达A、B和D类碳青霉烯酶的临床分离株单独或与其他β-内酰胺酶组合用于评估化合物1的碳青霉烯增效活性。以单独或在化合物1于生长培养基中以固定的5μg/ml存在的情况下，测定这些菌株的比阿培南、多利培南、亚胺培南和美罗培南的MIC。结果呈现在表6中。化合物1显著降低了所有表达多种碳青霉烯酶的菌株的碳青霉烯MIC。表6.化合物1抗临床分离株(表达A、B和D类碳青霉烯酶)的碳青霉烯增效活性实施例32：比阿培南抗临床分离株菌株(表达多种A、B和D类碳青霉烯酶)的增效使用相同组的临床菌株评估其他两个化合物(化合物3和化合物4)的比阿培南增效活性。结果呈现在表7中。结果表明若干化合物能够加强比阿培南抗表达多种碳青霉烯酶的临床菌株。表7.若干BLI抗临床分离株(表达A、B和D类碳青霉烯酶)的比阿培南增效活性实施例33.美罗培南和亚胺培南通过化合物14抗肠杆菌科(过表达多种碳青霉烯酶)菌株的增效将更大组的临床分离株(表达A和B类碳青霉烯酶)单独或与其他β-内酰胺酶组合用于评估化合物14的碳青霉烯增效活性。使用接合构建的同时表达A类和B类碳青霉烯酶的若干菌株也包含在组中。以单独或在化合物14于生长培养基中以固定的4μg/ml浓度存在的情况下，测定这些菌株的亚胺培南和美罗培南的MIC。结果示于下列表8中。如表中所示，化合物14显著降低了菌株(表达多种碳青霉烯酶，包括那些同时表达A类和B类酶的菌株)的碳青霉烯MIC。表8.化合物14抗肠杆菌科菌株(产生多种碳青霉烯酶)的美罗培南和亚胺培南增效活性虽然参考实施方案和实例描述了本发明，但是应理解，在不背离本发明的精神的情况下，可以进行大量的和不同的修改。相应地，仅仅由下列权利要求对本发明进行限制。当前第1页1 2 3 当前第1页1 2 3