本发明涉及一种治疗小儿急性上呼吸道感染的药物及其制备方法，具体地说，是涉及以中药升麻、生姜、射干和陈皮为原料制成的药物，属中药领域。
背景技术：
小儿急性上呼吸道感染(child acute upper respiratory infection,CAURI)是小儿呼吸系统的常见疾病，一年四季均有发生，尤其在冬春干燥季节多发。
现代研究表明，病毒感染和细菌感染是小儿急性上呼吸道感染最主要致病的因素，其中病毒和细菌感染约占急性上呼吸道感染的95％以上，常见病原体包括呼吸道合胞病毒、流感病毒、腺病毒、鼻病毒、副流感病毒、冠状病毒等。
小儿急性上呼吸道感染的主要临床表现有发热、恶风寒、鼻塞、流涕、喷嚏、咳嗽、头痛、全身酸痛等。本病伴有兼证者，可见咳嗽加剧、喉间有痰，脘腹胀满、不思饮食、嗳腐恶心、大便不调、烦躁不宁、惊惕抽风等表现。
小儿急性上呼吸道感染多为自限性疾病，病程较短，但若不进行及时的对症治疗，易转变为肺炎、气管炎、支气管炎、中耳炎、脑膜炎等，严重影响患者的身体健康。
急性上呼吸道感染属于中医的伤风，伤寒范畴，小儿伤风具有“肌肤嫩，神气怯，易于感触”的特点。当卫气不足、卫外不固时，六淫邪气或疠气容易乘虚侵袭，自口鼻或皮毛而入，客于肺卫，致使卫表调节失司，卫阳受遏，肺气失宣，从而引起一系列病理变化，出现发热、恶风寒、鼻塞流涕、咳嗽等症状。可见本病的病机关键为肺卫失宣，病因为内因(卫气虚，元府不闭，腠理常疏)和外因(六淫邪气或疠气的侵袭)的综合。小儿乃“纯阳之体”,寒邪袭表易入里化热，出现咽干、口渴、烦躁、便干尿赤等里热炽盛之证，形成表寒里热证，治疗宜采用辛温解表和清热解毒。
目前对于小儿急性上呼吸感染尚缺乏有效的药物，大多采取对症处理、去因治疗和支持疗法。以充分休息，保持通风、良好的周围环境，重视一般护理，预防并发症为主。抗病毒治疗是目前临床治疗的主要手段之一，主要包括核苷类抗病毒药(阿昔洛韦、利巴韦林、拉米夫定、齐多夫定等)和非核苷类抗病毒药(干 扰素、金刚烷胺、神经氨酸酶抑制剂等)，起效快但普遍具有不同程度的不良反应。细菌性上呼吸道感染或病毒性上呼吸道感染继发细菌感染者可选用抗生素治疗，但不作为常规推荐用药，若为病毒感染所致者，抗生素非但无效，还可引起机体菌群失调，必须避免滥用。高热或有热惊厥史者，应积极降温，可以头部冷敷，或安乃近滴鼻，或小儿解热栓肛门塞入，或口服对乙酰氨基酚、布洛芬、阿司匹林、尼美舒利等。
传统中医药在治疗小儿急性上呼吸道感染方面采用辨证论治的方法，积累了较为丰富的经验，并取得了良好的临床疗效，形成了一定数量的中成药，代表性品种包括小儿翅鞘清热颗粒、小儿咽扁颗粒、小儿感冒颗粒、小儿感冒舒颗粒、午时茶颗粒等。
每年冬春季节，天气普遍比较寒冷和干燥，受到近年来雾霾等恶劣天气、儿童体质较差、流感病毒不断变异等因素的影响，小儿急性上呼吸道感染风寒证的发病率逐年上升。该病发病急，易转化，危害性较大。目前专门用于治疗该疾病西药和中成药品种还非常短缺，难以满足临床需求。
本处方由源于唐朝孙思邈《备急千金要方》之“升麻汤”，原书描述为：升麻，生姜，射干各2两，橘皮1两。取上四味，以水六升，蒸取两升，去渣，分三服。治小儿喉痛，若毒气盛，便咽塞，并主大人咽喉不利方。后该处方又收录于清朝谈金章《诚书》卷六之“千金升麻散”，原书描述为：升麻3钱，射干3钱，姜3钱，橘皮1钱(有方加大黄)，水煎服，主治热毒喉痛、咽塞。现代研究表明，升麻中含有三萜及其苷类，苯丙素类等化学成分，生姜中含有挥发油、姜辣素等化学成分，射干中主要含有异黄酮类化合物，陈皮中主要含有挥发油和黄酮类成分，这些成分都是处方发挥疗效的主要活性成分之一，但在常规的水煎煮过程中往往提取率较低或损失严重，大大降低了处方的疗效，而且汤剂的小儿临床顺应性较差。为了更好地体现现代中药安全、有效、可控的特点，需要开展深入的研究工作。
本处方中，升麻为毛茛科植物大三叶升麻Cimicifuga heraclei folia Kom.，兴安升麻Cimicifuga dahurica(Turcz.)Maxim或升麻Cimicifuga foetida L.的干燥根茎。升麻具有祛风解表，清热解毒，升举阳气的功效。升麻善治阴阳毒，起到清利咽喉、解肌发表、解毒排脓的作用，能解毒，清咽喉而排脓血。生姜是姜科姜 属植物姜(Zingiber officinale Rosc.)的新鲜根茎，属辛温解表药。归肺、脾、胃经，多用于风寒感冒，具有发汗解表，祛风散寒作用。射干是鸢尾科植物射干Belamcanda chinensis(L.)DC或川射干Iris tectorum Maxim.的干燥根茎，具清热解毒、利咽消痰、散血消肿的功能，适用于咽喉肿痛、痰咳气喘等症，为治疗喉痹咽痛之要药。陈皮为芸香科植物橘(Citrus reticulate Blaneo)及其栽培变种的干燥成熟果皮,具有理气健脾、燥湿化痰作用。根据前面的分析，将本发明药物的功能主治归纳为：温阳解表，清热解毒，用于小儿急性上呼吸道感染风寒证，症见发热恶寒、咽喉肿痛、痰盛咳嗽、脘腹胀满等。
综上，小儿急性上呼吸道感染为儿科常见疾病，目前化药治疗多针对外部病源进行治疗，忽视了小儿卫气虚，元府不闭，腠理常疏的内因，疗效往往欠佳。本处方源于经典古籍，疗效确切，但制备方法与主要药物化学成分及其药理作用不吻合，通过本发明的工作，将为本处方在临床上发挥更好的疗效创造条件。
技术实现要素：
本发明所要解决的技术方案是提供一种治疗小儿急性上呼吸道感染的药物及其制备方法。
本发明提供一种治疗小儿急性上呼吸道感染的中药组合物，其特征在于，所述原料的重量配比为：
升麻2份，生姜2份，射干2份，陈皮1份，或
升麻3份，生姜3份，射干3份，陈皮1份。
所述的中药组合物的制备方法，所述方法包括以下步骤：
1)取处方用量称取药材，采用10-20倍水提取挥发油1-5小时，挥发油分离后，备用；
2)将步骤1所得水提液温度控制为50-75℃，减压浓缩至相对密度1.10～1.30，备用；
3)将步骤1所得药渣继续加6-20倍10％-95％乙醇回流提取1-3次，每次提取时间1-3h，减压浓缩所得提取液，温度控制为50-75℃，至相对密度1.10～1.30，备用；
4)将步骤2和步骤3所得浓缩液混合均匀；
5)将步骤1所得挥发油和步骤4所得稠膏混合并搅拌均匀，即得中药组合物。
所述的中药组合物在制备用于治疗小儿急性上呼吸道感染的药物中的应用。
本发明还提供一种治疗小儿急性上呼吸道感染的药物，该药物包括所述的中药组合物，以及药学上可接受的辅料。
本发明所述药物的制剂中，剂型为口服液、颗粒剂、片剂、胶囊剂、滴丸剂、软胶囊剂、口服泡腾片。
所述的药物的制备方法，该制备方法包括：将所述中药组合物与所述药学上可接受的辅料进行混合。
本发明药物的制备方法还包括采用制药领域的常规方法，使用常规的药用载体，制备得到通过各种途径给药的所需制剂。例如采用一般方法将4)浸膏均匀混合后，与任何一种或一种以上药剂学上常用的载体或辅料混合，然后制成各种所需的剂型。所述的载体或辅料例如赋形剂、填充剂、粘合剂、稀释剂、润滑剂、湿润剂、崩解剂、表面活性剂、增溶剂、乳化剂、消泡剂、防腐剂、甜味剂、芳香剂等。具体的，所述载体或辅料例如淀粉、糊精、乳糖、微晶纤维素、羟丙甲基纤维素、低取代羟丙基纤维素、交联聚维酮、羧甲基淀粉钠、聚乙二醇、硬脂酸镁、微粉硅胶、葡萄糖、甘露醇、木糖醇、甘氨酸、柠檬酸、富马酸、酒石酸、苹果酸、蛋白糖、糖精钠、苹果香精、菠萝香精、桔子香精、滑石粉、可溶性淀粉、十二烷基硫酸镁等。
本发明的另一目的是提供了本发明药物在治疗小儿急性上呼吸道感染和病毒感染造成的病毒性肺炎等症方面的应用。本发明的药物具有解热、抗炎、抗病毒、抗菌等作用，可用于治疗小儿急性上呼吸道感染。
本发明药物的有益效果为：它作为一种药物，不但具有较好的解热、抗炎、抗病毒、抗菌等作用，可有效治疗小儿急性上呼吸道感染。而且本发明的制备方法将古籍记载和现代研究报道相结合，且通过药效学进行工艺合理性确证，并可根据需要制成各种剂型，从而为临床提供更加方便、更加有效、质量更加可控的现代中药，为患者带来更多的临床获益，并创造出良好的社会效益。
药效学试验
为了更好地说明本发明在制备治疗或预防小儿急性上呼吸道感染的作用，设计和安排了如下药效学试验。
1、试验试剂及动物
QJSM-1：本处方按照古籍记载方法制得的药理样品。棕褐色浸膏，5.12g生药/g浸膏，批号140620。
QJSM-2：本处方按照实施例1制得的药理样品。棕褐色浸膏，3.25g生药/g浸膏，批号140621。
美林(布洛芬混悬液)，上海强生制药有限公司生产，批号：141012015，20mg/ml。
消炎痛：厦门中药厂生产，批号：20140903。
头孢呋辛钠：深圳信立泰制药有限公司生产，批号：1211721。
SD大鼠，SPF级，雄性，若干，由北京维通利华实验动物技术有限公司(许可证号：SCXK(京)2012-0001)，体重为40-60g，周龄为3周。
ICR种小鼠，雌雄各半，合格证号：中国医学科学院放射医学研究所。合格证号：SCXK(津)2005-0001。
SD种大鼠，雌雄各半，北京维通利华实验动物技术有限公司，合格证号：SCXK(京)2007-0001。
内毒素，Sigma，批号：109K4075。
氨水，天津市成宝工贸有限公司生产，分析纯，批号：20071121。
2、实验方法与结果分析
2.1 对内毒素引起的发热作用的影响
选用SD种幼龄大鼠，雄性，70只，体重40-60g。动物适应3天。试验前测量肛温，使大鼠习惯肛温测定操作并按测定肛温结果随机分组，分为对照组、模型组、阳性药组、QJSM方样品1(高、低)组、QJSM方样品2(高、低)组。给药后即刻腹腔注射新鲜配制的大肠杆菌内毒素溶液50μg/kg，引起细菌感染性发热，对照组给予生理盐水。于给药前和致热后1、2、3、4、5、6小时，分别测肛温。将各给药组大鼠的肛温变化平均数与模型组大鼠的肛温变化平均数比较，进行统计学t检验。
表1 QJSM方对内毒素致大鼠发热的影响(造模后各组大鼠体温)
对照组与模型组比较：***p<0.001；给药组与模型组比较：#p<0.05##p<0.01###p<0.001
实验数据表明，样品QJSM-1和QJSM-2给药后均显示出良好的降温作用，其中样品QJSM-1给药后3小时有显著的降温作用，QJSM-2给药后3、4、5、6小时均有显著的降温作用，因此QJSM-2相比QJSM-1的降温作用更加明显。
2.2 对感染金葡菌小鼠的保护作用
菌液制备：将金黄色葡萄球菌接种于血碟中，37℃培养20h，再将此菌二次传代，培养20h，用比浊法测定实验感染的活菌数，用5％酵母液稀释成108个菌/ml浓度的细菌悬液备用。
选用ICR种小鼠，体重18-22g，随机分组，每组10只，雌雄各半。按表2所示剂量ig给药，QJSM-2每天1次，连续5天，对照组灌胃给予同体积的蒸馏水；对照药头孢呋辛钠于第5天给药。末次给药后，每只小鼠腹腔注射金黄色葡萄球菌(108个菌/ml)0.5ml(经预试验确定动物90％-100％死亡的细菌量)，各药物组再连续给药3天(方案为给药7天，因3天后存活动物状态良好，故停止给药)并观察记录7日内各组小鼠存活数及存活时间。
表2 QJSM-2对体内感染金黄色葡萄球菌小鼠的保护作用
与对照组比较*p<0.05 **p<0.01 ***p<0.001
实验数据显示，QJSM-2可显著增加小鼠存活数，能够显著延长动物的平均存活时间，表明QJSM-2对感染金黄色葡萄球菌的小鼠有显著的保护作用。
3.对体内感染肺炎链球菌小鼠的保护作用
菌液制备：将肺炎链球菌接种于血碟中，37℃培养20h，再将此菌二次传代，培养20h后生理盐水离心洗涤3次，用比浊法测定实验感染的活菌数，用5％酵母液稀释成一定浓度的细菌悬液备用。
选用ICR种小鼠，体重20±2g，随机分组，每组10只，雌雄各半。按表3所示剂量ig给药，QJSM-2每天1次，连续5天；对照组给予同体积的蒸馏水；对照药头孢呋辛钠于第5天给药。末次给药后，每只小鼠腹腔注射肺炎链球菌(1×108个菌/ml)0.5ml，各药物组再连续给药7天，记录7日内各组小鼠存活数及存活时间。
表3 QJSM-2对体内感染肺炎链球菌小鼠的保护作用
与对照组比较*p<0.05***p<0.001
实验数据显示，QJSM-2可显著提高体内感染肺炎链球菌小鼠的存活只数，并能明显延长小鼠平均存活时间，表明对肺炎链球菌感染的小鼠有一定的保护作用。
4、对急性咽炎模型大鼠的影响
试验选用SD大鼠70只，随机分成7组，每组10只，雌雄各半。按表4所示剂量分别ig给药，连续6天，对照组及模型组灌胃给予同体积的蒸馏水。前三天每天给药1次，于给药第4天至第6天，除对照组外，各组大鼠上下午各给药一次(给药体积减半，即每次给药剂量减半，但每日总剂量不变)，并于给药后 30分钟用喉头喷雾器朝各组大鼠咽喉喷入25％氨水70μL，连喷三次。
于试验第七天20％乌拉坦麻醉大鼠，腹主动脉取血0.9ml，加入装有3.8％枸橼酸钠0.1ml的试管中，以3000r/min离心10min分离血浆；取血浆0.20ml，加蒸馏水3.6ml，10mol/l醋酸0.04m1(1％醋酸溶液0.1ml)，充分混合后置于4℃冰箱中10min，再离心10min(3000r/min)，弃去上清液，白色沉淀即优球蛋白加入pH9的硼酸缓冲液0.2ml，轻轻搅溶1min，放入37℃水浴中，再加25mmol/L氯化钙溶液0.2ml，待优球蛋白凝固后，立即计时.每隔l0min，观察一次，直至凝块完全溶解,即为优球蛋白溶解时间，纤维蛋白溶解活力＝10000/优球蛋白溶解时间。
表4 QJSM-2对急性咽炎模型大鼠优球蛋白溶解时间及溶解活力的影响
与模型组比较*p<0.05**p<0.01***p<0.001
实验数据显示，模型组大鼠优球蛋白溶解时间明显延长，QJSM-2可非常显著减少优球蛋白溶解时间，增加优球蛋白溶解活力，表明QJSM-2能显著促进氨水所致急性咽炎大鼠优球蛋白溶解。
5、抗炎作用
试验选用ICR种小鼠，雄性，体重18-22g。随机分为6组，每组10只，各药物组按表5所示剂量ig给药，每天1次，连续3天；对照组同时给予同体积蒸馏水。末次给药后40分钟，尾静脉注射伊文思兰溶液(1％)0.05ml/只，同时腹腔注射冰醋酸溶液(0.67％)0.2ml/只。20分钟后脱颈处死动物，用5ml生理盐水冲洗腹腔，收集洗脱液，2500转/分离心10分钟，上清液用SUNRISE酶标仪于波长580nm处比色，测定光密度(OD值)。
表5 QJSM-2对小鼠毛细血管通透性的影响
与对照组比较*p<0.05 **P<0.01 ***p<0.001
实验数据显示，QJSM-2各剂量组OD值与对照组OD值比较均显著降低，表明该药能显著抑制醋酸引起的小鼠毛细血管通透性增加，有显著的抗炎作用。
具体实施方式
实施例1 QJSM浸膏的制备
取升麻2kg，生姜2kg，射干2kg，陈皮1kg，加10倍量水，水蒸气蒸馏提取挥发油3小时，收集挥发油备用；过滤，滤液液60℃下减压回收溶剂至相对密度1.20，备用；滤渣加50％乙醇回流提取2次，每次溶剂量为10倍量，提取时间为1.5小时，过滤，滤液合并，60℃下减压回收溶剂至相对密度1.20；备用，将前面得到的挥发油和水提浓缩液、乙醇提取浓缩液合并，即为QJSM浸膏。
实施例2 QJSM浸膏的制备
取升麻3kg，生姜3kg，射干3kg，陈皮1kg，加20倍量水，水蒸气蒸馏提取挥发油1小时，收集挥发油备用；过滤，滤液液75℃下减压回收溶剂至相对密度1.15，备用；滤渣加30％乙醇回流提取1次，溶剂量为20倍量，提取时间为2小时，过滤，滤液合并，65℃下减压回收溶剂至相对密度1.15，备用；将前面得到的挥发油和水提浓缩液、乙醇提取浓缩液合并，即为QJSM浸膏。
实施例3 QJSM浸膏的制备
取升麻2kg，生姜2kg，射干2kg，陈皮1kg，加15倍量水，水蒸气蒸馏提取挥发油2小时，收集挥发油备用；过滤，滤液液65℃下减压回收溶剂至相对密度1.18，备用；滤渣加10％乙醇回流提取1次，溶剂量为15倍量，提取时间为3小时，过滤，滤液合并，60℃下减压回收溶剂至相对密度1.18，备用；将前面得到的挥发油和水提浓缩液、乙醇提取浓缩液合并，即为QJSM浸膏。
实施例4 QJSM浸膏的制备
取升麻3kg，生姜3kg，射干3kg，陈皮1kg，加18倍量水，水蒸气蒸馏提取挥发油4小时，收集挥发油备用；过滤，滤液液60℃下减压回收溶剂至相对密度1.22，备用；滤渣加70％乙醇回流提取2次，溶剂量为15倍量，提取时间 为1小时，过滤，滤液合并，55℃下减压回收溶剂至相对密度1.22，备用；将前面得到的挥发油和水提浓缩液、乙醇提取浓缩液合并，即为QJSM浸膏。
实施例5 QJSM浸膏的制备
取升麻2kg，生姜2kg，射干2kg，陈皮1kg，加12倍量水，水蒸气蒸馏提取挥发油5小时，收集挥发油备用；过滤，滤液液55℃下减压回收溶剂至相对密度1.25，备用；滤渣加95％乙醇回流提取1次，溶剂量为18倍量，提取时间为2.5小时，过滤，滤液合并，50℃下减压回收溶剂至相对密度1.25，备用；将前面得到的挥发油和水提浓缩液、乙醇提取浓缩液合并，即为QJSM浸膏。
实施例6 QJSM浸膏的制备
取升麻3kg，生姜3kg，射干3kg，陈皮1kg，加16倍量水，水蒸气蒸馏提取挥发油3小时，收集挥发油备用；过滤，滤液液50℃下减压回收溶剂至相对密度1.30，备用；滤渣加10％乙醇回流提取3次，溶剂量为6倍量，提取时间为1小时，过滤，滤液合并，70℃下减压回收溶剂至相对密度1.16，备用；将前面得到的挥发油和水提浓缩液、乙醇提取浓缩液合并，即为QJSM浸膏。
实施例7 QJSM口服液的制备
取实施例1所用的QJSM浸膏，取QJSM浸膏260g，木糖醇20g，山梨酸20g，混合均匀，加水稀释至1000mL，过滤，每瓶10mL进行灌装，即制得含有2份升麻、2份生姜、2份射干和1份陈皮的口服液。
实施例8 QJSM胶囊剂的制备
用实施例2所用的QJSM浸膏，取QJSM浸膏14g和淀粉40g，混合均匀，用85％乙醇制粒，60℃干燥，整粒，装胶囊，即制得含有3份升麻、3份生姜、3份射干和1份陈皮的胶囊剂型的药物。
实施例9 QJSM片剂的制备
用实施例3所用的QJSM浸膏，取QJSM浸膏8g和蔗糖40g，混合均匀，制粒，60℃干燥，将制得的颗粒经进一步压片，即制得含有2份升麻、2份生姜、2份射干和1份陈皮的片剂剂型的药物。
实施例10 QJSM泡腾片剂的制备
将聚乙二醇(PEG6000)10g水浴加热熔融，加入36g碳酸氢钠混合均匀，冷却粉碎过80目筛；将实施例4得到的QJSM浸膏，减压干燥，得到干膏粉，取干膏10g、乳糖20g和枸橼酸32g，过80目筛混匀；将以上粉末混匀，用10％ 淀粉浆制粒，60℃以下干燥，整粒，硬脂酸镁1g，混合均匀，压片，即制得含有3份升麻、3份生姜、3份射干和1份陈皮的泡腾片剂型的药物。
实施例11 QJSM滴丸的制备
用实施例5所用的射总黄酮干，取QJSM浸膏20g，混合均匀，加入40g熔融的聚乙二醇6000中，搅拌均匀，保温90℃状态下倒入滴丸装置中，以30d/min的滴速滴入10℃的液体石蜡中，制成滴丸，即制得含有2份升麻、2份生姜、2份射干和1份陈皮的滴丸剂型的药物。
实施例12 QJSM软胶囊剂的制备
用实施例6所用的QJSM浸膏，取QJSM浸膏6g和植物油60g，混匀，用明胶作囊壳材料，压制成软胶囊，即制得含有3份升麻、3份生姜、3份射干和1份陈皮的软胶囊剂型的药物。
实施例13 QJSM颗粒剂的制备
用实施例6所用的QJSM浸膏，取QJSM浸膏8g和蔗糖40g，混合均匀，用70％乙醇作为粘合剂制粒，50℃干燥，即制得含有3份升麻、3份生姜、3份射干和1份陈皮的颗粒剂型的药物。