本发明主要涉及制药
技术领域：
，具体涉及一种澄清度好的(S)-4-羟基-2氧代-1-吡咯烷乙酰胺注射液及其制备方法。
背景技术：
：奥拉西坦(oxiracetam，CASNo.：62613-82-5)化学名为4-羟基-2-氧代-1-吡咯烷乙酰胺，为意大利ISFS.P.A公司于1974年首次合成的抗缺氧类促智药(化合物披露于US4118396)，是环GABOB衍生物，可促进磷酰胆碱和磷酰乙醇胺合成，促进脑代谢，透过血脑屏障，对特异性中枢神经道路有刺激作用，可以改善智力和记忆，对脑血管病、脑外伤、脑瘤、颅内感染、脑变性疾病等也具有较好的疗效，并且该药物毒性极低，无致突变和致癌作用及生殖毒性。Giorgio等人在US4118396中披露了奥拉西坦的化学结构和制备方法，Chiodini等人在WO9306826A中披露，临床结果证明S构型(左旋)的奥拉西坦的药效强于R构型(右旋)，奥拉西坦和左旋奥拉西坦结构如下所示。现有(S)-4-羟基-2氧代-1-吡咯烷乙酰胺注射液其主要存在稳定性不好，储存过程中容易结晶，澄清度不好，患者注射过程疼痛感明显，顺应性差等问题。技术实现要素：本发明的目的在于提供一种稳定性好、澄清度好的(S)-4-羟基-2氧代-1-吡咯烷乙酰胺注射液。本发明的另一目的在于提供上述(S)-4-羟基-2氧代-1-吡咯烷乙酰胺注射液的制备方法。本发明的目的是通过如下技术措施实现的：一种澄清度好的(S)-4-羟基-2氧代-1-吡咯烷乙酰胺注射液，其特征在于，它是以(S)-4-羟基-2氧代-1-吡咯烷乙酰胺为原料，再加入一定量的附加剂制得；其中所述附加剂为葡萄糖、氯化钠、甘露醇、甘油、L-丝氨酸、谷氨酸钠、丙氨酸、甘氨酸、卵磷脂、丙二醇、苯甲醇、三氯叔丁醇、亚硫酸钠、亚硫酸氢钠、焦亚硫酸钠中、维生素C、乙二胺四乙酸的一种或多种。发明人在研究过程中发现，选择一定比例的丙二醇、卵磷脂和苯甲醇组成的复合附加剂，再配合特定的制备工艺，可使得产品稳定性好，储存过程中不会结晶，产品澄清度具有显著提高，患者注射使用过程中疼痛感降低，患者顺应性好；上述澄清度好的(S)-4-羟基-2氧代-1-吡咯烷乙酰胺注射液，其特征在于：它是以(S)-4-羟基-2氧代-1-吡咯烷乙酰胺、丙二醇、卵磷脂、苯甲醇为原辅料，通过浓配、稀配、灌封、灭菌，检验包装步骤制得；其中所述原辅料的用量为重量百分比的(S)-4-羟基-2氧代-1-吡咯烷乙酰胺58％～78％，丙二醇10％～25％，卵磷脂10％～30％，苯甲醇1％～3％；所述浓配步骤为将原辅料加入配料罐中，随即加入灭菌注射用水，搅拌，溶解，得浓配液；所述稀配步骤为取浓配液，加入0.1mol/L～0.5mol/L氢氧化钠溶液，调节pH至6.5～7.0，向上述溶液中加入总体积0.2％～0.6％(g/ml)的壳聚糖，搅拌，混匀，静置30～50min，用0.8μm的滤膜滤过，加入总体积0.1％～0.3％(g/ml)的活性炭，吸附脱色，用0.45μm的滤膜滤过，收集滤液，加入灭菌注射用水至处方量，经中间品检验合格，即可。最优选地，上述(S)-4-羟基-2氧代-1-吡咯烷乙酰胺注射液，其特征在于，它是由下列重要百分比的原辅料制得：(S)-4-羟基-2氧代-1-吡咯烷乙酰胺65％～72％，丙二醇15％～20％，卵磷脂12％～18％，苯甲醇1％～3％，将上述原辅料加入配料罐中，随即加入1/3处方量的灭菌注射用水，搅拌，溶解，得浓配液；取浓配液，加入0.1mol/L氢氧化钠溶液，调节pH至6.5～7.0，向上述溶液中加入总体积0.2％～0.6％(g/ml)的壳聚糖，搅拌，混匀，静置30～50min，用0.8μm的滤膜滤过，加入总体积0.1％～0.3％(g/ml)的活性炭，吸附脱色，用0.45μm的滤膜滤过，收集滤液，加入灭菌注射用水至处方量，经中间品检验合格，即可。一种澄清度好的(S)-4-羟基-2氧代-1-吡咯烷乙酰胺注射液的制备方法，其特征在于，它是按如下步骤制得的：1.浓配：将原辅料加入配料罐中，随即加入1/3处方量的灭菌注射用水，搅拌，溶解，得浓配液；2.稀配：取浓配液，加入0.1mol/L氢氧化钠溶液，调节pH至6.5～7.0，向上述溶液中加入总体积0.2％～0.6％质量体积比的壳聚糖，搅拌，混匀，静置30～50min，用0.8μm的滤膜滤过，加入总体积0.1％～0.3％质量体积比的活性炭，吸附脱色，用0.45μm的滤膜滤过，收集滤液，加入灭菌注射用水至处方量，经中间品检验合格，即可；3.灌封：中间体检验合格后用0.22μm的过滤器过滤，检查可见异物，细菌内毒素合格后，上流水线进行灌装，封口；4.灭菌：将灌装好的安剖半成品送入蒸汽灭菌锅灭菌，121℃灭菌15min，灭菌程序：10℃/min，升至121℃，在121℃保持15min；压缩空气鼓风3～5℃/min降温，8～12min冷却至70～80℃，冷却水2～3℃/min降温，15～18min冷却至30℃，灭菌完成，按规定条件检漏。5.检验：将灭菌后样品检查可见异物，将检验合格的样品进行包装，全检，入库。本发明具有如下的有益效果：本发明一种澄清度好的(S)-4-羟基-2氧代-1-吡咯烷乙酰胺注射液具有澄清度好，澄清度低于0.5号标准浊度液，稳定性好，储存过程中不会产生结晶，有效期长，可达到18个月以上，有效期内产品杂质少，其总杂质低于0.36％，患者注射过程中疼痛感降低，患者顺应性好。具体实施方式下面通过实施例对本发明进行具体的描述，有必要在此指出的是以下实施例只用于对本发明进行进一步说明，不能理解为对本发明保护范围的限制，在不背离本发明精神和实质的情况下，对本发明方法、步骤或条件所作的修改或替换，均属于本发明的范围。实施例1一种澄清度好的(S)-4-羟基-2氧代-1-吡咯烷乙酰胺注射液，按以下步骤制得：制剂工艺：1.浓配：将原辅料加入配料罐中，随即加入1/3处方量的灭菌注射用水，搅拌，溶解，得浓配液；2.稀配：取浓配液，加入0.1mol/L氢氧化钠溶液，调节pH至6.5～7.0，向上述溶液中加入总体积0.2％～0.6％质量体积比的壳聚糖，搅拌，混匀，静置30～50min，用0.8μm的滤膜滤过，加入总体积0.1％～0.3％质量体积比的活性炭，吸附脱色，用0.45μm的滤膜滤过，收集滤液，加入灭菌注射用水至处方量，经中间品检验合格，即可；3.灌封：中间体检验合格后用0.22μm的过滤器过滤，检查可见异物，细菌内毒素合格后，上流水线进行灌装，封口；4.灭菌：将灌装好的安剖半成品送入蒸汽灭菌锅灭菌，121℃灭菌15min，灭菌程序：10℃/min，升至121℃，在121℃保持15min；压缩空气鼓风3～5℃/min降温，8～12min冷却至70～80℃，冷却水2～3℃/min降温，15～18min冷却至30℃，灭菌完成，按规定条件检漏；5.检验：将灭菌后样品检查可见异物，将检验合格的样品进行包装，全检，入库。为了更好的理解本发明，以下通过本发明稳定性试验来进一步阐述发明药物的有益效果，而非对本发明的限制。实验一：本发明一种澄清度好的(S)-4-羟基-2氧代-1-吡咯烷乙酰胺注射液稳定性实验实验材料：(S)-4-羟基-2氧代-1-吡咯烷乙酰胺注射液样品：为实施例1制得加速实验方法：将实施例1制得的(S)-4-羟基-2氧代-1-吡咯烷乙酰胺注射液按上市包装，置加速实验箱中，一定时间取样，对考察项目进行检验。加速实验温度：40±2℃湿度：RH75％±5％考察时间：0、1、2、3、6月考察指标：性状、可见异物、澄清度、pH、有关物质、含量、无菌检查加速试验稳定性记录：加速实验结果表明：加速6月样品与0月样品各项检测指标质量相当，表明本品加速实验6月，质量保持稳定，本品稳定性较好。长期实验方法：将实施例1制得的(S)-4-羟基-2氧代-1-吡咯烷乙酰胺注射液按上市包装，置长期留样箱中，一定时间取样，对考察项目进行检验。加速实验温度：25±2℃湿度：RH60％±10％考察时间：0、3、6、9、12、18月考察指标：性状、可见异物、澄清度、pH、有关物质、含量、无菌检查长期试验稳定性记录：长期试验表明：本品长期试验18个月性状、可见异物、澄清度、pH值、有关物质、含量以及无菌检查各项指标均无显著变化，均符合生产用质量标准草案的各项相关规定。本品长期试验18个月质量稳定，故本品有效期最少18个月，长期试验仍在继续考察过程中。实验二：本发明一种杂质少的(S)-4-羟基-2氧代-1-吡咯烷乙酰胺注射液澄明度对比试验研究1.实验材料：(S)-4-羟基-2氧代-1-吡咯烷乙酰胺注射液样品：为实施例1制得(S)-4-羟基-2氧代-1-吡咯烷乙酰胺注射液对照样品：分别单因素的改变pH调节剂、pH值和不加壳聚糖等因素后，按实施例1制得的注射用的(S)-4-羟基-2氧代-1-吡咯烷乙酰胺样品作为对照样品。2.实验方法：照2010年版药典附录IXB澄清度检查法进行检验。3.实验结果见下表：检验样品结果实施例1样品≤0.5标准浊度液对照样品1：以碳酸氢钠作为pH调节剂所制得样品0.5标准浊度液≤澄清度≤1.0标准浊度液对照样品2：pH调节至7.5～8.00.5标准浊度液≤澄清度≤1.0标准浊度液对照样品3：pH调节至6.0～6.50.5标准浊度液≤澄清度≤1.0标准浊度液对照样品4：未加壳聚糖处理的样品≥1.04.实验结论：实施例1所制得的样品澄清度优于各对照样品。实验三：小鼠扭体法观察注射过程中的疼痛感试验试验样品：按实施例1制得的(S)-4-羟基-2氧代-1-吡咯烷乙酰胺注射剂作为供试品，未加苯甲醇的处方按实施例1制得的(S)-4-羟基-2氧代-1-吡咯烷乙酰胺注射剂作为对照样品；目的：比较两种(S)-4-羟基-2氧代-1-吡咯烷乙酰胺注射剂注射过程中的疼痛程度方法：取小白鼠，皮下注射(S)-4-羟基-2氧代-1-吡咯烷乙酰胺注射剂，观察小白鼠是否会发生扭体反应，根据小鼠发生扭体反应的几率来判断注射过程中疼痛感的强弱，供试品与对照样品各重复30次试验；试验结果：试验结果见下表：产品名称实验样本(小鼠)发生扭体反应个体数扭体反应发生率％供试品30只8只26.7％对照样品30只25只83.3％结论：由上表可知，本发明(S)-4-羟基-2氧代-1-吡咯烷乙酰胺注射剂注射过程中疼痛感明显弱于对照样品。实施例2一种澄清度好的(S)-4-羟基-2氧代-1-吡咯烷乙酰胺注射液，按以下步骤制得：制剂工艺：照实施例1的制备工艺制得。按实施例1的试验方法，将实施例2样品分别进行稳定性试验考察、澄清度对比试验，稳定性试验结果表明加速6月样品质量稳定，长期18个月质量稳定，故本品有效期最少18个月。澄清度对比试验试验结果表明实施例2所生产的样品澄清度小于0.5号标准浊度液，本品澄清度好。小鼠扭体法观察注射过程中的疼痛感试验结果表明，实施例2样品左注射过程中疼痛感明显弱于对照样品。实施例3一种澄清度好的(S)-4-羟基-2氧代-1-吡咯烷乙酰胺注射液，按以下步骤制得：制剂工艺：照实施例1的制备工艺制得。按实施例1的试验方法，将实施例3样品分别进行稳定性试验考察、澄清度对比试 验，稳定性试验结果表明加速6月样品质量稳定，长期18个月质量稳定，故本品有效期最少18个月。澄清度对比试验试验结果表明实施例3所生产的样品澄清度小于0.5号标准浊度液，本品澄清度好。小鼠扭体法观察注射过程中的疼痛感试验结果表明，实施例3样品左注射过程中疼痛感明显弱于对照样品。实施例4-6：一种澄清度好的(S)-4-羟基-2氧代-1-吡咯烷乙酰胺注射液，按以下重量的原辅料制备而得，制备方法同实施例1：按实施例1的试验方法，将实施例4、5、6样品分别进行稳定性试验考察、澄清度对比试验，稳定性试验结果表明加速6月样品质量稳定，长期18个月质量稳定，故本品有效期最少18个月。澄清度对比试验试验结果表明实施例4、5、6所生产的样品澄清度小于0.5号标准浊度液，本品澄清度好。小鼠扭体法观察注射过程中的疼痛感试验结果表明，实施例4、5、6样品左注射过程中疼痛感明显弱于对照样品。当前第1页1 2 3