含醋酸棉酚的热敏凝胶剂及其制备方法与应用与流程

本发明涉及药物制剂领域，具体涉及一种含醋酸棉酚的热敏凝胶剂及其制备方法与应用。

背景技术：

棉酚是从锦葵科植物棉籽中分离得到的一种黄色多酚类化合物，以醋酸棉酚的形式被广泛应用于医药领域。醋酸棉酚口服早期主要用于男性避孕，并有抗肿瘤、抗病毒等活性。但是醋酸棉酚的严重低钾血症毒副反应长期阻碍其在临床上的推广与使用。

技术实现要素：

本发明是为了解决上述问题而进行的，目的在于提供含醋酸棉酚的热敏凝胶剂及其制备方法与应用。

本发明提供了一种含醋酸棉酚的热敏凝胶剂，具有这样的特征，包括：醋酸棉酚，占含醋酸棉酚的热敏凝胶剂的质量百分比为0.02～1％；泊洛沙姆，占含醋酸棉酚的热敏凝胶剂的质量百分比为16～25％；防腐剂，占含醋酸棉酚的热敏凝胶剂的质量百分比为0.05～0.3％；去离子水，占含醋酸棉酚的热敏凝胶剂的质量百分比为72.7～83.83％；以及乳酸，占含醋酸棉酚的热敏凝胶剂的质量百分比为0.1～1.0％，其中，含醋酸棉酚的热敏凝胶剂的PH为4.5～5.5。

在本发明提供的含醋酸棉酚的热敏凝胶剂，还可以具有这样的特征：其中，泊洛沙姆的型号为泊洛沙姆407。

在本发明提供的含醋酸棉酚的热敏凝胶剂，还可以具有这样的特征：其中，防腐剂为山梨酸、尼泊金甲酯、尼泊金乙酯、尼泊金丙酯等中的一至多种。

本发明还提供了上述的含醋酸棉酚的热敏凝胶剂的制备方法，具有这样的特征，包括：步骤一，将泊洛沙姆与醋酸棉酚溶解于有机溶剂中，得到混合溶液；步骤二，将混合溶液进行旋转干燥成膜，转速为100～150r/min；步骤三，向装有膜的容器中加入乳酸溶液、防腐剂以及去离子水，在-4～0℃的冰浴下进行震荡水化；以及步骤四，待容器中的溶液为澄明无气泡的棕色溶液时，调节PH为4.5～5.5，得到含醋酸棉酚的热敏凝胶剂。上述步骤中的各物质的比例按照上述含醋酸棉酚的热敏凝胶剂的各物质的比例添加。

本发明提供的含醋酸棉酚的热敏凝胶剂的制备方法，还具有这样的特征：其中，在步骤一中，有机溶剂为三氯甲烷或乙腈。

本发明提供的含醋酸棉酚的热敏凝胶剂的制备方法，还具有这样的特征：其中，在步骤二中，将混合溶液旋转干燥成膜之前进行超声波震荡。

本发明提供的含醋酸棉酚的热敏凝胶剂的制备方法，具有这样的特征：其中，在步骤三中，在添加乳酸溶液、防腐剂以及去离子水之前在真空条件下放置3～4h。

本发明提供的含醋酸棉酚的热敏凝胶剂能够在妇科疾病上得到应用。

发明的作用与效果

根据本发明所涉及的含醋酸棉酚的热敏凝胶剂及其制备方法与应用，因为向热敏凝胶剂中加入醋酸棉酚，施用于阴道，所以，本发明的含醋酸棉酚的热敏凝胶剂不仅避免了醋酸棉酚口服而引起的严重低钾血症毒副作用，使得醋酸棉酚能够在临床上得到推广与应用，而且能够有效增溶醋酸棉酚，药物在制剂中分散充分，容易被粘膜吸收，具有良好的安全性，降低了醋酸棉酚对阴道粘膜的刺激性。

另外，本发明的含醋酸棉酚的热敏凝胶剂在室温下呈液态，给药方便，给入阴道后由于温度的升高而发生相转变，在阴道内原位凝胶化，能够实现制剂与粘膜组织之间的紧密接触，并能够渗入阴道粘膜褶皱，达到充分铺展，并且能够在阴道内滞留一段时间，达到长效作用。

附图说明

图1是本发明的实施例1中的含醋酸棉酚的热敏凝胶剂的流变学结果示意图；

图2是本发明的实施例1中含醋酸棉酚的热敏凝胶剂的体外释放结果示意图；

图3是本发明的实施例1中模型小鼠的阴道药物滞留结果示意图；以及

图4是本发明的实施例1中模型小鼠的阴道局部刺激性结果示意图。

具体实施方式

为了使本发明实现的技术手段、创作特征、达成目的与功效易于明白了解，以下实施例结合附图对本发明含醋酸棉酚的热敏凝胶剂及其制备方法与应用作具体阐述。

<实施例一>

步骤一，向容器中加入有机溶剂，取质量百分比为17.5％的泊洛沙姆与质量百分比1.0％的醋酸棉酚溶解于有机溶剂中，得到混合溶液。在本实施例中，有机溶剂为三氯甲烷，泊洛沙姆的型号为泊洛沙姆407。

步骤二，将混合溶液进行5min的超声波震荡。

步骤三，将震荡后的混合溶液进行旋转干燥，待容器内的混合溶液沿容器壁成膜后停止，旋转干燥的转速为100～150r/min。在本实施例中，旋转干燥的转速为120r/min。

步骤四，将装有膜的容器在真空条件下放置3～4h。在本实施例中，放置时间为3h。

步骤五，向容器中加入质量百分比为1.0％的乳酸溶液、质量百分比为0.05％的防腐剂以及质量百分比为80.45％的去离子水，进行冰浴震荡水化，冰浴震荡的温度范围为-4～0℃。防腐剂为山梨酸、尼泊金甲酯、尼泊金乙酯、尼泊金丙酯等中的一至多种。在本实施例中，冰浴的温度为-4℃。防腐剂为山梨酸，乳酸溶液以及防腐剂的溶剂均为去离子水。

步骤六，待容器中的溶液为澄明无气泡的棕色溶液时，用少量乳酸或者氢氧化钠进行调节PH到4.5～5.5，得到含醋酸棉酚的热敏凝胶剂。

得到的含醋酸棉酚的热敏凝胶剂在低温时为液体，可以自由流动，体温时为半固体；可以施用于阴道，用于治疗妇科疾病。

采用旋转流变仪，在震荡模式下对得到的含醋酸棉酚的热敏凝胶剂进行不同温度下的复合模量-温度曲线的测定。

图1是本发明的实施例1中的含醋酸棉酚的热敏凝胶剂的流变学结果示意图。

如图1所示，随着温度的上升，含醋酸棉酚的热敏凝胶剂中的复合模量也有所增加，临界凝胶化的温度为28～30℃。

图2是本发明的实施例1中含醋酸棉酚的热敏凝胶剂的体外释放结果示意图。

如图2所示，在37℃下，采用无膜法以pH～5的阴道模拟液为释放介质进行含醋酸棉酚的热敏凝胶剂的醋酸棉酚的释放。醋酸棉酚以基本恒定的速度释放，在4小时内释放醋酸棉酚量约为70％，6小时内释药完毕。

图3是本发明的实施例1中模型小鼠的阴道药物滞留结果示意图。

以健康雌性小鼠为模型动物，每两只为一组。每组中的一支经阴道给予10微升的含醋酸棉酚的热敏凝胶剂，另一只经阴道给予10微升的含醋酸棉酚的溶剂为去离子水的混合溶液。每隔1h、2h、4h以生理盐水进行阴道灌洗，分别收集每只小鼠的阴道灌洗液，对其中的醋酸棉酚浓度进行定量测定，计算各个时间点相对于初始时间点的滞留百分比。

如图3所示，给药1h后，含醋酸棉酚的热敏凝胶剂组的醋酸棉酚的滞留量约为80％，含醋酸棉酚的溶剂组的醋酸棉酚的滞留量约为40％，给药2h后，含醋酸棉酚的热敏凝胶剂组的醋酸棉酚的滞留量约为52％，含醋酸棉酚的溶剂组的醋酸棉酚的滞留量约为18％，给药4h后，含醋酸棉酚的热敏凝胶剂组的醋酸棉酚的滞留量约为20％，含醋酸棉酚的溶剂组的醋酸棉酚的滞留量约为1％。由此可知，阴道给药4h内，含醋酸棉酚的热敏凝胶剂组的醋酸棉酚的滞留量始终优于含醋酸棉酚的溶剂组的醋酸棉酚的滞留量。

图4是本发明的实施例1中模型小鼠的阴道局部刺激性结果示意图。

以健康雌性小鼠为模型动物，每三只为一组。每组中的一支经阴道给予10微升的含醋酸棉酚的热敏凝胶剂，一只经阴道给予10微升的含醋酸棉酚的溶剂为去离子水的混合溶液，另一只经阴道给予10微升的生理盐水。分别在给药24小时后和回复一周后，处死动物。采用冷冻切片机，对小鼠阴道粘膜组织H&E染色后，进行组织学观察。

如图4所示，含醋酸棉酚热敏凝胶组基本没有引起阴道粘膜形态学上的明显改变。含醋酸棉酚的溶剂为去离子水的混合溶液组阴道粘膜表面组织脱落严重，即使经过一周的恢复，仍然没能恢复到正常生理状态。

<实施例二>

步骤一，向容器中加入有机溶剂，取质量百分比为20.0％的泊洛沙姆与质量百分比1.0％的醋酸棉酚溶解于有机溶剂中，得到混合溶液。在本实施例中，有机溶剂为三氯甲烷，泊洛沙姆的型号为泊洛沙姆407。

步骤二，将混合溶液进行5分钟的超声波震荡。

步骤三，将震荡后的混合溶液进行旋转干燥，待容器内的混合溶液沿容器壁成膜后停止，旋转干燥的转速为100～150r/min。在本实施例中，旋转干燥的转速为120r/min。

步骤四，将装有膜的容器在真空条件下放置3～4h。在本实施例中，放置时间为3h。

步骤五，向容器中加入质量百分比为0.5％的乳酸溶液、质量百分比为0.05％的防腐剂以及质量百分比为78.45％的去离子水，进行冰浴震荡水化，冰浴震荡的温度范围为-4～0℃。防腐剂为山梨酸、尼泊金甲酯、尼泊金乙酯、尼泊金丙酯等中的一至多种。在本实施例中，冰浴的温度为-4℃。防腐剂为尼泊金乙酯，乳酸溶液以及防腐剂的溶剂均为去离子水。

步骤六，待容器中的溶液为澄明无气泡的棕色溶液时，用少量乳酸或者氢氧化钠进行调节PH到4.5～5.5，得到含醋酸棉酚的热敏凝胶剂。

得到的含醋酸棉酚的热敏凝胶剂在低温时为液体，可以自由流动，体温时为半固体；可以施用于阴道，用于治疗妇科疾病。

采用旋转流变仪，在震荡模式下对得到的含醋酸棉酚的热敏凝胶剂进行不同温度下的复合模量-温度曲线的测定。随着温度的上升，含醋酸棉酚的热敏凝胶剂中的复合模量也有所增加，临界凝胶化的温度为22～24℃。

<实施例三>

步骤一，向容器中加入有机溶剂，取质量百分比为20.0％的泊洛沙姆与质量百分比1.0％的醋酸棉酚溶解于有机溶剂中，得到混合溶液。在本实施例中，有机溶剂为三氯甲烷，泊洛沙姆的型号为泊洛沙姆407。

步骤二，将混合溶液进行5分钟的超声波震荡。

步骤三，将震荡后的混合溶液进行旋转干燥，待容器内的混合溶液沿容器壁成膜后停止，旋转干燥的转速为100～150r/min。在本实施例中，旋转干燥的转速为120r/min。

步骤四，将装有膜的容器在真空条件下放置3～4h。在本实施例中，放置时间为3h。

步骤五，向容器中加入质量百分比为0.1％的乳酸溶液、质量百分比为0.05％的防腐剂以及质量百分比为78.85％的去离子水，进行冰浴震荡水化，冰浴震荡的温度范围为-4～0℃。防腐剂为山梨酸、尼泊金甲酯、尼泊金乙酯、尼泊金丙酯等中的一至多种。在本实施例中，冰浴的温度为-4℃。防腐剂为尼泊金甲酯，乳酸溶液以及防腐剂的溶剂均为去离子水。

步骤六，待容器中的溶液为澄明无气泡的棕色溶液时，用少量乳酸或者氢氧化钠进行调节PH到4.5～5.5，得到含醋酸棉酚的热敏凝胶剂。

得到的含醋酸棉酚的热敏凝胶剂在低温时为液体，可以自由流动，体温时为半固体；可以施用于阴道，用于治疗妇科疾病。

采用旋转流变仪，在震荡模式下对得到的含醋酸棉酚的热敏凝胶剂进行不同温度下的复合模量-温度曲线的测定。随着温度的上升，含醋酸棉酚的热敏凝胶剂中的复合模量也有所增加，临界凝胶化的温度为22～24℃。

<实施例四>

步骤一，向容器中加入有机溶剂，取质量百分比为20.0％的泊洛沙姆与质量百分比0.1％的醋酸棉酚溶解于有机溶剂中，得到混合溶液。在本实施例中，有机溶剂为三氯甲烷，泊洛沙姆的型号为泊洛沙姆407。

步骤二，将混合溶液进行5分钟的超声波震荡。

步骤三，将震荡后的混合溶液进行旋转干燥，待容器内的混合溶液沿容器壁成膜后停止，旋转干燥的转速为100～150r/min。在本实施例中，旋转干燥的转速为120r/min。

步骤四，将装有膜的容器在真空条件下放置3～4h。在本实施例中，放置时间为3h。

步骤五，向容器中加入质量百分比为0.4％的乳酸溶液、质量百分比为0.05％的防腐剂以及质量百分比为79.45％的去离子水，进行冰浴震荡水化，冰浴震荡的温度范围为-4～0℃。防腐剂为山梨酸、尼泊金甲酯、尼泊金乙酯、尼泊金丙酯等中的一至多种。在本实施例中，冰浴的温度为-4℃。防腐剂为尼泊金丙酯与山梨酸的混合物，乳酸溶液以及防腐剂的溶剂均为去离子水。

步骤六，待容器中的溶液为澄明无气泡的棕色溶液时，用少量乳酸或者氢氧化钠进行调节PH到4.5～5.5，得到含醋酸棉酚的热敏凝胶剂。

得到的含醋酸棉酚的热敏凝胶剂在低温时为液体，可以自由流动，体温时为半固体；可以施用于阴道，用于治疗妇科疾病。

采用旋转流变仪，在震荡模式下对得到的含醋酸棉酚的热敏凝胶剂进行不同温度下的复合模量-温度曲线的测定。随着温度的上升，含醋酸棉酚的热敏凝胶剂中的复合模量也有所增加，临界凝胶化的温度为22～24℃。

实施例的作用与效果

根据本实施例中的含醋酸棉酚的热敏凝胶剂及其制备方法与应用，因为向热敏凝胶剂中加入醋酸棉酚，施用于阴道，所以，本发明的含醋酸棉酚的热敏凝胶剂不仅避免了醋酸棉酚口服而引起的严重低钾血症毒副作用，使得醋酸棉酚能够在临床上得到推广与应用，而且能够有效增溶醋酸棉酚，药物在制剂中分散充分，容易被粘膜吸收，具有良好的安全性，降低了醋酸棉酚对阴道粘膜的刺激性。

另外，本实施例的含醋酸棉酚的热敏凝胶剂在室温下呈液态，给药方便，给入阴道后由于温度的升高而发生相转变，在阴道内原位凝胶化，能够实现制剂与粘膜组织之间的紧密接触，并能够渗入阴道粘膜褶皱，达到充分铺展，并且能够在阴道内滞留一段时间，达到长效作用。

此外，当以质量百分比为1.0％的醋酸棉酚；质量百分比为17.5％的泊洛沙姆；质量百分比为0.05％的防腐剂；质量百分比为80.45％的去离子水以及质量百分比为1.0％的乳酸为条件制备得到的含醋酸棉酚的热敏凝胶剂的凝胶化温度为28～30℃，较为接近人体温度，是比较理想的实验条件。

上述实施方式为本发明的优选案例，并不用来限制本发明的保护范围。