本发明属于药物制剂技术领域，具体涉及一种温敏型的盐酸达克罗宁凝胶制剂及其制备方法。
背景技术：
温敏型凝胶是近年来研究的一种新剂型，在室温下，制剂为流动性良好的液体状态，当温度升至体温，流动性和粘附性增加，能够在腔道或患部形成凝胶状，从而在同等给药体积条件下，滞留时间和覆盖面积比大幅增加。因此，制剂的用量和药物浓度均可以显著降低，既能提高患者的适应性，又降低了制剂成本。
盐酸达克罗宁是一种局部麻醉药，已有报道显示其可显著降低患者上消化道内窥镜检查的不适感。因此，市场上已有以盐酸达克罗宁为主药的胶浆和溶液剂（如，CN200510040093.1公开了一种盐酸达克罗宁口服制剂），溶液剂主要是外用。胶浆由于其自身物理性质的原因，口服或灌肠后在食管和肠道的停留时间较短，且流动性太高，难以覆盖整个腔道内表面，造成麻醉效果降低。若要不改变剂型而达到较好的效果，则需提高给药剂量，增加了用药成本，同时由于盐酸达克罗宁本身具有苦味，浓度提高后患者服用时仍会产生一定的不适感。因此，关于温敏型盐酸达克罗宁凝胶的研发迫在眉睫。
技术实现要素：
本发明目的在于克服现有技术缺陷，提供一种温敏型的盐酸达克罗宁凝胶制剂的制备方法，采用该方法制备的凝胶制剂不仅可以缓解临床消化道内窥镜检查对患者带来的刺激和不适感，还可以提高窥镜检查的清晰度，从而使诊断结果更加可靠。
为实现上述目的，本发明采用如下技术方案：
一种温敏型盐酸达克罗宁凝胶，其由以下重量百分比的成分组成：盐酸达克罗宁1% ~5%、温敏凝胶基质1% ~10%、粘度调节剂5% ~10%、pH调节剂0.1% ~1%、防腐剂0.01% ~0.1%、矫味剂0.1% ~5%、医用消泡剂2% ~8%，余量为纯化水。
上述温敏型盐酸达克罗宁凝胶的制备方法，具体包括如下步骤：
1）在2-6℃条件下，将温敏凝胶基质溶于适量纯化水中，搅拌均匀，放入配制罐中备用；
2）用适量纯化水将粘度调节剂溶解后，加入步骤1）所得溶液中；
3）将主药盐酸达克罗宁用适量纯化水溶解，并与pH调节剂同时加入步骤2）所得溶液中，搅拌溶解；
4）向步骤3）所得溶液中加入防腐剂、矫味剂、医用消泡剂以及余量的纯化水，混合均匀，即得。
具体的，所述的温敏凝胶基质可以是泊洛沙姆系列及壳聚糖中的一种或两种以上的混合物。其中，优选为泊洛沙姆407和泊洛沙姆188。泊洛沙姆具有良好的耐受性，其水溶液具有受热反向胶凝的性质，其中泊洛沙姆407 的胶凝温度比其他型号的泊洛沙姆都低，所以其与泊洛沙姆188联用，可提高其胶凝温度。
具体的，所述的粘度调节剂可以是卡波姆、甲基纤维素、羟丙基甲基纤维素、聚乙烯醇、海藻酸钠和透明质酸钠等中的一种或两种以上的混合物。其中，优选为聚乙烯醇。
具体的，所述的pH调节剂优选为枸橼酸和枸橼酸钠。
具体的，所述的防腐剂可以为苯甲酸、山梨酸、甲酸、丙酸或其盐类（如苯甲酸钠、山梨酸钾等）。所述的防腐剂还可以为尼泊金类，如：对羟基苯甲酸甲酯、对羟基苯甲酸乙酯、对羟基苯甲酸丙酯、对羟基苯甲酸丁酯和羟苯乙酯中的一种或两种以上的混合物。其中，优选为羟苯乙酯。
具体的，所述的矫味剂可以为蔗糖、乳糖等其他糖类、多元醇（如山梨醇、甘油等）、香精、糖精钠、阿司帕坦和甜菊素中的一种或两种以上的混合物。其中，优选为甜菊素，甘油，薄荷脑和甜橙味水溶性香精。
具体的，所述的医用消泡剂是一种非离子型表面活性剂，优选为聚氧乙烯聚氧丙烯季戊四醇醚，用量少而消泡效果好；其亲水性强，易于均匀分散于上消化道粘膜上消除泡沫，使内镜视野更清晰。
本发明温敏型盐酸达克罗宁凝胶的作用是可以液体口服给药，进入体内之后即变成凝胶状。在温敏型盐酸达克罗宁凝胶剂混合基质的选择方面，黏膜粘附性、温度敏感性和可延长滞留时间等指标是选择材料的重要标准，也是本发明所设计的新型给药系统与传统剂型相比所具有的优越性之所在。因温敏型凝胶材料分子量较大，在水中溶解过程缓慢，且对温度极为敏感，搅拌过程中产生的热量也会影响凝胶的性质，所以关于凝胶的制备方法相比普通制剂也会有很大的区别。
本发明温敏型盐酸达克罗宁凝胶是一种局部麻醉药，用于上消化道内窥镜检查时的喉头麻醉和润滑，在室温下，制剂为液体状态，当温度升至体温，能够在腔道或患部形成凝胶状，在同等给药体积条件下，滞留时间和覆盖面积比大幅增加，具有麻醉强、药效发挥快、祛泡效果好及口感适宜等特点，提高了患者的依从性，值得临床推广和应用。
本发明温敏型盐酸达克罗宁凝胶可有效的提高患者术前准备工作，不仅可以缓解临床消化道内窥镜检查对患者带来的刺激和不适感，还可以提高窥镜检查的清晰度，从而使诊断结果更加可靠。根据相关临床报道，现阶段国内每年内窥镜检查的病人突破2000万例，市场潜力较大，具有广阔的前景。本发明在确保与同类产品相近的有效性及安全性基础上，进一步改善药物的稳定性，增加用药顺应性，减少了患者胃镜检查的痛苦。经国内多家重点医院临床报告证实：其在插镜及麻醉效果、祛泡效果、疗效判定和口感方面，明显优于同类的胶浆剂型产品，被越来越多地应用于上消化道内镜检查中。
具体实施方式
以下结合实施例对本发明的技术方案作进一步地详细介绍，但本发明的保护范围并不局限于此。
实施例1
一种温敏型盐酸达克罗宁凝胶，其由以下重量百分比的成分组成：盐酸达克罗宁1%，泊洛沙姆407 2.5%，泊洛沙姆188 0.5%，聚乙烯醇5%，枸橼酸0.3%，枸橼酸钠0.1%，羟苯乙酯0.03%，甘油2.5%，甜菊素0.08%，薄荷脑0.05%，甜橙味水溶性香精0.5%，聚氧乙烯聚氧丙烯季戊四醇醚3%，余量为纯化水。
上述温敏型盐酸达克罗宁凝胶的制备方法，具体包括如下步骤：
1）在4℃条件下，将称好的温敏凝胶基质（泊洛沙姆407和泊洛沙姆188）溶于适量纯化水中，搅拌均匀，放入配制罐中备用；
2）用适量热的（40-60℃）纯化水将粘度调节剂（聚乙烯醇）溶解后，加入配制罐中；
3）将主药盐酸达克罗宁用适量纯化水溶解，并与pH调节剂（枸橼酸和枸橼酸钠）同时加入配制罐中，搅拌溶解；
4）向配制罐中加入防腐剂（羟苯乙酯）、矫味剂（甘油、甜菊素、薄荷脑和甜橙味水溶性香精）、医用消泡剂（聚氧乙烯聚氧丙烯季戊四醇醚）以及余量的纯化水，搅拌均匀，过滤，灌装，即得。
实施例2
一种温敏型盐酸达克罗宁凝胶，其由以下重量百分比的成分组成：盐酸达克罗宁1%，泊洛沙姆407 2%，泊洛沙姆188 0.3%，聚乙烯醇6%，枸橼酸0.2%，枸橼酸钠0.2%，尼泊金乙酯0.05%，甜菊素0.05%，甘油2%，甜橙味水溶性香精0.3%，聚氧乙烯聚氧丙烯季戊四醇醚5%，余量为纯化水。
上述温敏型盐酸达克罗宁凝胶的制备方法参照实施例1。
实施例3
一种温敏型盐酸达克罗宁凝胶，其由以下重量百分比的成分组成：盐酸达克罗宁1%，泊洛沙姆407 1.8%，泊洛沙姆188 0.1%，聚乙烯醇5%，枸橼酸0.3%，枸橼酸钠0.2%，羟苯乙酯0.01%，甘油2%，三氯蔗糖0.05%，薄荷脑0.05%，甜橙味水溶性香精0.5%，聚氧乙烯聚氧丙烯季戊四醇醚4%，余量为纯化水。
上述温敏型盐酸达克罗宁凝胶的制备方法参照实施例1。
实施例4
一种温敏型盐酸达克罗宁凝胶，其由以下重量百分比的成分组成：盐酸达克罗宁2%，壳聚糖3%、海藻酸钠3%，甲基纤维素2%，枸橼酸0.1%，枸橼酸钠0.1%，苯甲酸钠0.05%，甘油1%，甜菊素0.05%，薄荷脑1%，聚氧乙烯聚氧丙烯季戊四醇醚5%，余量为纯化水。
上述温敏型盐酸达克罗宁凝胶的制备方法参照实施例1。
实施例5
一种温敏型盐酸达克罗宁凝胶，其由以下重量百分比的成分组成：盐酸达克罗宁2%，壳聚糖4%、卡波姆0.4%，羟丙基甲基纤维素4%，枸橼酸0.4%，枸橼酸钠0.3%，对羟基苯甲酸乙酯0.08%，甘油3%，薄荷脑1%，甜橙味水溶性香精0.5%，聚氧乙烯聚氧丙烯季戊四醇醚6%，余量为纯化水。
上述温敏型盐酸达克罗宁凝胶的制备方法参照实施例1。
实施例6
一种温敏型盐酸达克罗宁凝胶，其由以下重量百分比的成分组成：盐酸达克罗宁2%，壳聚糖4%，聚乙烯醇8%，枸橼酸0.6%，枸橼酸钠0.4%，山梨酸钾0.03%，甘油1%，糖精钠0.5%，聚氧乙烯聚氧丙烯季戊四醇醚3%，余量为纯化水。
上述温敏型盐酸达克罗宁凝胶的制备方法参照实施例1。
本发明所述凝胶中的主药盐酸达克罗宁及其辅料的重量组成，目的在于说明它们的比例关系，在实际使用中，只要是所述比例，即应在本发明的保护范围之内，且不限于具体的重量。另外，各组分的比例也不是绝对的数值，允许在实际使用中有上下误差，因此都应在本发明的保护范围之内。
本发明温敏型盐酸达克罗宁凝胶在室温放置为流动性良好的乳白色液体，37℃时为凝胶状。研究发现pH值在3.0~5.0时，温敏凝胶的稳定性最好，本品测得的pH值为4.1。
本发明温敏型盐酸达克罗宁凝胶，经过药学影响因素试验，其中考察条件为40±2℃、相对湿度75±5%；考察标准：含量为0.09-0.11g/支（每支10ml），pH值为3.0~5.0，黏度与胶凝温度为30℃时参照黏度测定法（中国药典2015年版第四部通则0633第三法）进行测定，其动力黏度应不超过0.03Pa·S，37℃时动力黏度应不低于0.10Pa·S。
考察结果如下表所示。
表1温敏型盐酸达克罗宁凝胶的稳定性加速考察结果
由上表可以看出，经过6个月的稳定性加速考察试验，温敏型盐酸达克罗宁凝胶的外观性状较为稳定，含量变化不大，其他指标也都符合要求，说明本发明凝胶是一种质量非常稳定的剂型。
本发明是一种用于上消化道内窥镜检查时的喉头麻醉和润滑的温敏型盐酸达克罗宁凝胶，规格：0.1g:10ml，用法为：用时摇匀，在胃镜检查前将本品8～10ml含于咽喉部，然后慢慢吞下，约10～15分钟后可进行胃镜检查。本发明在体温时会变成凝胶，覆盖于上消化道。
临床治疗效果：
选择自愿接受内窥镜检查的患者共计200例，其中100例用于对照药物（现市场有售的盐酸达克罗宁胶浆-达己苏），100例使用本发明温敏型盐酸达克罗宁凝胶（实施例1至5产品各20例），按下述判断依据对疗效进行考察。结果见表2至4。
疗效主要判定依据如下。
1）插镜及麻醉效果：
优：插镜顺利，患者无疼痛等不适反应，麻醉效果好；
良：插镜顺利，患者稍有恶心无疼痛，麻醉效果好；
中：患者偶尔恶心稍疼痛，基本不影响检查；
差：患者有恶心且疼痛，影响检查。
2）祛泡效果：
优：胃及十二指肠无泡沫，视野清晰；
良：胃及十二直肠稍有泡沫，不影响视野；
中：胃及十二指肠有较多泡沫，但基本不影响视野；
差：胃及十二指肠泡沫过多，影响视野。
3）患者的口感依从性：
优：口感好，容易吞服；
良：口感还可以，易于吞服；
中：口感一般，可以吞服；
差：口感不好，无法吞服。
表2插镜及麻醉效果观察
表3祛泡效果观察
表4口感依从性效果观察
表2至4的考察结果表明：本发明温敏型盐酸达克罗宁凝胶用于患者检查，插镜及麻醉效果、祛泡效果和口感依从性均明显优于对照组，并对比同类产品，术后咽痛率明显降低。