本发明涉及一种预防、治疗或抑制粘膜疾病或症状的组合物及其制备方法，这种组合物可以是液体制剂或者半固体制剂形式，使用这种组合物施用于皮肤、黏膜表面，如口腔、鼻腔、胃肠道和呼吸道、阴道、膀胱、生殖器、表皮等，起到预防和治疗粘膜疾病或病症，包括溃疡、炎症、创伤性损伤或腐蚀性损伤、感染微生物等，如口腔溃疡(口疮)、唇疱疹、放疗性皮肤溃疡、生殖道溃疡、胃粘膜溃疡、肠道粘膜溃疡、光线性角化病、白塞氏综合症、疣、口臭、牙龈肿痛等；使用这种组合物驻留给药部位，释放出抗微生物剂能有效的杀灭有害微生物，同时这种组合物具有生物粘附性，保持长时间停留在给药部位，隔离微生物感染，防止二次感染，加速创面愈合的作用。
背景技术：
粘膜疾病是属于溃疡、炎症、创伤性损伤或者腐蚀性损伤类疾病或病症，包括口腔溃疡(口疮)、唇疱疹、放疗性皮肤溃疡、生殖道溃疡、胃粘膜溃疡、肠道粘膜溃疡、光线性角化病、白塞氏综合症、疣、口臭、牙龈肿痛等其中一种或者二种以上疾病或病症。
口腔疾病是一种常见的多发病，而且发病率高，对人体健康危害性很大，但往往不被广大患者重视。口腔疾病其主要的发病原因是由于龈缘区牙菌斑的堆积而导致大量致病菌的繁殖，其释放出的细菌毒素及代谢物对牙周、牙龈损害所致。常见的口腔疾病有牙龈炎、口腔粘膜炎、咽炎等，口腔疾病在人群中的发病率非常高，几乎每个人都有口腔问题，60％左右的人群患有不同程度的口腔溃疡、口臭、咽炎，而顽固复发性口腔溃疡达到10％左右，特别是口腔、鼻咽及牙周手术后；放疗化疗、呼吸科、传染科病人及经口腔粘膜插管病。
口腔溃疡即复发性阿弗他溃疡(recurrent aphthous ulcer，RAU)，又称复发性口疮、复发性口腔溃疡(recurrent oral ulceration，ROU)、复发性阿弗他口炎(recurrent aphthous stomaitis)，是口腔粘膜疾病中发病率最高的一种疾病。其发病机制仍不明确，可能与消化系统功能紊乱、内分泌异常、精神状态、遗传因素等有关系。另外，癌症患者在进行放化疗治疗时，其诱发的毒性也是导致口腔溃疡的重要因素,据资料报告，头颈部放疗患者中口腔溃疡的发生率为85％-100％，化疗后出现口腔溃疡的发病率高达50％-90％。临床表现主要为口腔粘膜红斑、水肿、溃疡及坏死，能引起疼痛、感染，从而对患者的生活质量及 治疗的依从性产生严重影响，甚至导致治疗计划的中断。
目前限制粘膜炎程度和控制症状的措施主要分为激光治疗、药物治疗和口腔护理，用于减轻症状、促进愈合。但仍没有公认的措施能彻底防治口腔溃疡。
牙周病是发生在牙周组织的一种常见口腔疾病，是由牙周致病菌(如粘放线杆菌、牙龈卟啉单胞菌、变形链球菌、金黄色葡萄球菌、白色念珠菌等)、非致病菌以及创伤等引起，可出现牙菌斑、牙周脓肿、疼痛、出血、口臭及牙齿松动等症状，主要分为牙龈炎、牙周炎、牙周创伤以及牙周萎缩等。
国内相关粘膜给药制剂的研究，主要是针对消炎抗过敏药氨来咕诺进行设计的药物制剂，如专利公开号为CN1850059A、CN102429893A的中国发明；在口腔含漱方面主要是针对葡糖糖氯己定、中草药提取成分抗微生物剂进行设计的药物制剂，如专利公开号为CN102335102A、CN103446027A的中国发明。本发明优势在使用这种组合物驻留给药部位，释放出抗微生物剂能有效的杀灭有害微生物，同时这种组合物具有生物粘附性，保持长时间停留在给药部位，隔离微生物感染，防止二次感染，加速创面愈合的作用。
技术实现要素：
本发明要解决的技术问题是提供一种预防、治疗或抑制粘膜疾病或症状的组合物及其制备方法。组合物各成分能很好的融和，产品稳定，可以兼具抗菌、隔离、镇痛、保湿的功能。使用这种组合物驻留给药部位，释放出抗微生物剂能有效的杀灭有害微生物，同时这种组合物具有生物粘附性，保持长时间停留在给药部位，隔离微生物感染，防止二次感染，加速创面愈合的作用，特别适用于口腔、鼻腔、胃肠道和呼吸道、阴道、膀胱、生殖器、表皮等部位粘膜疾病。
一种预防、治疗或抑制粘膜疾病的组合物及其制备方法，其特征在于所述组合物的组分和重量百分比含量为：
本发明中所述的粘膜疾病是属于溃疡、炎症、创伤性损伤或者腐蚀性损伤类疾病或病症，包括口腔溃疡(口疮)、唇疱疹、放疗性皮肤溃疡、生殖道溃疡、胃粘膜溃疡、肠道粘膜溃疡、光线性角化病、白塞氏综合症、疣、口臭、牙龈肿痛等其中一种或者二种以上疾病或病症；
本发明中组合物可以是溶液剂、凝胶剂、口胶剂、喷雾剂、含漱液、乳液剂、软膏剂的形式；较好组合物形式为溶液剂、喷雾剂、含漱液、乳液剂；最优组合物形式为溶液剂、喷雾剂、含漱液。
本发明中所述的抗微生物剂是葡萄糖氯己定、醋酸氯己定、苯扎氯铵、苄索氯铵、西曲溴铵、聚六亚甲基胍盐、氯化十六烷基吡啶、溴化十六烷基吡啶、对氯间二甲苯酚、2,4,4’-三氯-2’-羟基二苯醚、聚维酮碘、苯酚衍生物、葡萄糖氧化酶、溶菌酶、过氧化氢、过氧化脲、木糖醇等其中一种或二种以上混合物；较好抗微生物剂选择为葡萄糖氯己定、醋酸氯己定、苯扎氯铵、苄索氯铵、氯化十六烷基吡啶、2,4,4’-三氯-2’-羟基二苯醚、聚维酮碘、葡萄糖氧化酶、溶菌酶、木糖醇等其中一种或二种以上混合物；最优抗微生物剂选择为葡萄糖氯己定、苯扎氯铵、苄索氯铵、氯化十六烷基吡啶、2,4,4’-三氯-2’-羟基二苯醚、葡萄糖氧化酶、溶菌酶、木糖醇等其中一种或二种以上混合物。
本发明中所述的抗微生物剂较好用量是0.01％～10.0％，最优用量是0.1％～5.0％。
本发明中所述的镇痛剂是地布卡因、利多卡因、苯佐卡因、普鲁卡因、丁卡因、甲哌卡因、可卡因、达克罗宁、苯甲醇、苯甲酸等其中一种或二种以上混合物；较好镇痛剂选择是利多卡因、普鲁卡因、苯甲醇、苯甲酸等其中一种或二种以上混合物；最优镇痛剂是苯甲醇。
本发明中所述的镇痛剂较好用量是0.001％～5.0％，最优用量是0.1％～3.0％。
本发明中所述的生物粘附剂是卡波姆、羟乙纤维素、羟丙基纤维素、羟丙甲基纤维素、羧甲基纤维素钠、聚丙酸钠、海藻酸钠、羧甲基壳聚糖、羟丙基壳聚糖、乳酸盐壳聚糖、褐藻糖、壳寡糖、透明质酸、芦荟胶、黄芪胶、黄原胶、卡拉胶、聚乙烯吡咯烷酮等其中一种或二种以上混合物；较好生物粘附剂是卡波姆、羟乙纤维素、羟丙甲基纤维素、羧甲基纤维素钠、聚丙酸钠、海藻酸钠、芦荟胶、羧甲基壳聚糖、羟丙基壳聚糖、乳酸盐壳聚糖、透明质酸钠、聚乙烯吡咯烷酮等其中一种或二种以上混合物；最优生物粘附剂是卡波姆、羟乙 纤维素、羟丙基壳聚糖、透明质酸钠、羧甲基纤维素钠、聚丙烯钠等其中一种或二种以上混合物。
本发明中所述的生物粘附剂较好用量是0.01％～10.0％，最优用量是0.1％～5.0％。
本发明中所述的保湿剂是甘油、聚乙二醇、丙二醇、赤藓糖醇、山梨糖醇、甘露醇、麦芽糖醇、胶原蛋白等其中一种或二种以上混合物；较好保湿剂选择是甘油、聚乙二醇、丙二醇、胶原蛋白、山梨糖醇等其中一种或二种以上混合物；最优保湿剂选择是甘油、聚乙二醇、胶原蛋白、山梨糖醇等其中一种或二种以上混合物。
本发明中所述的保湿剂较好用量是0.01％～15.0％，最优用量是0.5％～5.0％。
本发明中所述的pH调节剂是酒石酸、苹果酸、枸橼酸、异柠檬酸、磷酸、乳酸、精氨酸、氢氧化钠、氢氧化钾、三乙醇胺、二异丙醇胺、三异丙醇胺、氨丁三醇、氨基甲基丙醇、四羟基丙基乙二胺等其中一种或二种以上混合物；较好pH调节剂选择是酒石酸、苹果酸、枸橼酸、磷酸、乳酸、精氨酸、氢氧化钠、氢氧化钾、三乙醇胺、氨丁三醇、氨基甲基丙醇等其中一种或二种以上混合物；最优pH调节剂选择是酒石酸、枸橼酸、乳酸、氢氧化钠、氢氧化钾、三乙醇胺、氨丁三醇、氨基甲基丙醇等其中一种或二种以上混合物。
本发明中所述的调味剂是糖精钠、甜菊素、甜蜜素、蔗糖素、山梨醇、薄荷醇、木糖醇等其中一种或二种以上混合物；较好调味剂选择是糖精钠、甜菊素、蔗糖素、山梨醇、木糖醇等其中一种或二种以上混合物；最优调味剂选择是甜菊素、山梨醇、木糖醇等其中一种或二种以上混合物。
本发明中所述的乳化剂是聚山梨酯、月桂硫酸钠、单硬脂酸甘油酯、聚氧乙烯基蓖麻油衍生物等其中一种或二种以上混合物；较好乳化剂是聚山梨酯、聚氧乙烯基蓖麻油衍生物等其中一种或二种以上混合物；最优乳化剂选择是聚山梨酯60、聚氧乙烯基蓖麻油衍生物等其中一种或二种以上混合物；
本发明中所述的辅助抗微生物剂是咪唑烷基脲、已内酰脲、碘代丙炔基氨基甲酸丁脂、苄醇、苯甲酸、山梨酸钾、苯氧乙醇、尼泊金酯类等其中一种或二种以上混合物；较好辅助抗微生物剂选择是咪唑烷基脲、碘代丙炔基氨基甲酸丁脂、山梨酸钾、苯氧乙醇、尼泊金酯类等其中一种或二种以上混合物；最优抗微生物剂选择是碘代丙炔基氨基甲酸丁脂、尼泊金酯类、山梨酸钾等其中一种或二种以上混合物。
发明人在以上所提供的方案的基础上，根据本发明所提供的组合方式，更进一步的提供了以下优选方案。
在上述优先方案中，各成分优先为：抗微生物剂可以是葡萄糖氯己定、苯扎氯铵、苄索氯铵、氯化十六烷基吡啶、2,4,4’-三氯-2’-羟基二苯醚、葡萄糖氧化酶、溶菌酶等其中一种或二种以上混合物；镇痛剂可以是利多卡因、普鲁卡因、苯甲醇、苯甲酸等其中一种或二种以上混合物；生物粘附剂可以是卡波姆、羟乙纤维素、羟丙基壳聚糖、透明质酸钠、羧甲基纤维素钠、聚丙烯钠等其中一种或二种以上混合物；
保湿剂可以是甘油、聚乙二醇、胶原蛋白、山梨糖醇等其中一种或二种以上混合物；pH调节剂可以是酒石酸、枸橼酸、乳酸、氢氧化钠、氢氧化钾、三乙醇胺、氨丁三醇、氨基甲基丙醇；调味剂可以是糖精钠、甜菊素、蔗糖素、山梨醇、木糖醇等其中一种或二种以上混合物；乳化剂可以是聚山梨酯60、聚氧乙烯基蓖麻油衍生物等其中一种或二种以上混合物；辅助抗微生物剂可以是咪唑烷基脲、碘代丙炔基氨基甲酸丁脂、山梨酸钾、苯氧乙醇、尼泊金酯类等其中一种或二种以上混合物。
本发明组合物的制备方法是：
(1)溶解：取生物粘附剂，加适量水，加热，不断搅拌使溶解，得溶液A，备用；取保湿剂，微生物剂，辅助抗微生物剂，乳化剂，镇痛剂，加适量水，不断搅拌使溶解，得溶液B，备用；取矫味剂，加适量水，不断搅拌使溶解，得溶液C，备用；取pH调节剂，加适量水，不断搅拌使溶解，得溶液D。
(2)调配：溶液A中，加入溶液B，搅匀；加入溶液C，搅匀；加入溶液D，搅匀，用适量水定容，即得。
具体实施方式
实施例一
一种预防、治疗或抑制粘膜疾病的组合物及其制备方法，其特征在于所述组合物的组分含量：
体系稳定性：体系为单一稳定的粘性液体，在温度37℃±2℃，相对湿度75％±5％的条件下放置3个月供试品各项质量指标无明显变化。
杀灭微生物效果：按照《消毒技术规范》的检测方法，原液作用1min，对金黄色葡萄球菌和大肠杆菌杀灭对数值均＞6.00；原液作用1min，对白色念珠菌杀灭对数值均＞6.00。实验表明对口腔致病菌有良好的杀灭作用。
生物学评价：
采用MTT法对实施例一组合物进行了细胞毒性试验，以细胞相对增殖度(RGR)来判断细胞毒性级别，结果其细胞毒性为1级，为合格。
将实施例一组合物浸提液注射于试验兔的皮内，注射后24h、48h和72h，肉眼观察试验兔都未见红斑、水肿及坏死现象，该对动物机体无皮内刺激反应。
以白色豚鼠为受试动物，采用最大剂量试验(GPMT)，将实施例一组合物的浸提液注射于豚鼠皮内，进行皮内诱导后，在诱导阶段未试验部位局部贴敷进行激发，在不同时间分别观察豚鼠激发部位的皮肤情况，用Magnusson和Kligman分级标准对每一激发部位和每一观察时间的皮肤红斑和水肿反应进行分级。结果未出现红斑和水肿，致敏试验为阴性，表明实施例一组合物对动物机体无致敏反应。
将实施例一组合物的氯化钠浸提液及植物油浸提液作为试验组，与对照组分别注射于小白鼠体内，并于4h、24h、48h、72h观察和记录试验组和对照组的一般状态、毒性表现和死亡动物数。结果表明，即时反应、4h、24h、48h、72h观察都无毒性症状，体重也并未下降，说明实施例一组合物无急性全身毒性反应。
实施例二
一种预防、治疗或抑制粘膜疾病的组合物及其制备方法，其特征在于所述组合物的组分含量：
体系稳定性：体系为单一稳定的粘性液体，在温度37℃±2℃，相对湿度75％±5％的条件下放置3个月供试品各项质量指标无明显变化。
杀灭微生物效果：按照《消毒技术规范》的检测方法，原液作用3min，对金黄色葡萄球菌和大肠杆菌杀灭对数值均＞3.00；原液作用3min，对白色念珠菌杀灭对数值均＞3.00。实验表明对口腔致病菌有良好的杀灭作用。
生物学评价：
采用MTT法对实施例二组合物进行了细胞毒性试验，以细胞相对增殖度(RGR)来判断细胞毒性级别，结果其细胞毒性为1级，为合格。
将实施例二组合物浸提液注射于试验兔的皮内，注射后24h、48h和72h，肉眼观察试验兔都未见红斑、水肿及坏死现象，该对动物机体无皮内刺激反应。
以白色豚鼠为受试动物，采用最大剂量试验(GPMT)，将实施例二组合物的浸提液注射于豚鼠皮内，进行皮内诱导后，在诱导阶段未试验部位局部贴敷进行激发，在不同时间分别观察豚鼠激发部位的皮肤情况，用Magnusson和Kligman分级标准对每一激发部位和每一观察时间的皮肤红斑和水肿反应进行分级。结果未出现红斑和水肿，致敏试验为阴性，表明实施例二组合物对动物机体无致敏反应。
将实施例二组合物的氯化钠浸提液及植物油浸提液作为试验组，与对照组分别注射于小白鼠体内，并于4h、24h、48h、72h观察和记录试验组和对照组的一般状态、毒性表现和死亡动物数。结果表明，即时反应、4h、24h、48h、72h观察都无毒性症状，体重也并未下降，说明实施例二组合物无急性全身毒性反应。
实施例三
一种预防、治疗或抑制粘膜疾病的组合物及其制备方法，其特征在于所述组合物的组分含量：
体系稳定性：体系为单一稳定的粘性液体，在温度37℃±2℃，相对湿度75％±5％的条件下放置3个月供试品各项质量指标无明显变化。
杀灭微生物效果：按照《消毒技术规范》的检测方法，原液作用1min，对金黄色葡萄球菌和大肠杆菌杀灭对数值均＞3.00；原液作用1min，对白色念珠菌杀灭对数值均＞3.00。实验表明对口腔致病菌有良好的杀灭作用。
生物学评价：
采用MTT法对实施例三组合物进行了细胞毒性试验，以细胞相对增殖度(RGR)来判断细胞毒性级别，结果其细胞毒性为1级，为合格。
将实施例三组合物浸提液注射于试验兔的皮内，注射后24h、48h和72h，肉眼观察试验兔都未见红斑、水肿及坏死现象，该对动物机体无皮内刺激反应。
以白色豚鼠为受试动物，采用最大剂量试验(GPMT)，将实施例三组合物的浸提液注射于豚鼠皮内，进行皮内诱导后，在诱导阶段未试验部位局部贴敷进行激发，在不同时间分别观察豚鼠激发部位的皮肤情况，用Magnusson和Kligman分级标准对每一激发部位和每一观察时间的皮肤红斑和水肿反应进行分级。结果未出现红斑和水肿，致敏试验为阴性，表明实施例三组合物对动物机体无致敏反应。
将实施例三组合物的氯化钠浸提液及植物油浸提液作为试验组，与对照组分别注射于小白鼠体内，并于4h、24h、48h、72h观察和记录试验组和对照组的一般状态、毒性表现和死亡动物数。结果表明，即时反应、4h、24h、48h、72h观察都无毒性症状，体重也并未下降，说明实施例三组合物无急性全身毒性反应。
实施例四
一种预防、治疗或抑制粘膜疾病的组合物及其制备方法，其特征在于所述组合物的组分含量：
体系稳定性：体系为单一稳定的粘性液体，在温度37℃±2℃，相对湿度75％±5％的条件下放置3个月供试品各项质量指标无明显变化。
抑制微生物效果：按照《消毒技术规范》的检测方法，原液作用2min，对金黄色葡萄球菌和大肠杆菌抑制率＞50.0％；原液作用1min，对白色念珠菌抑制率＞50.0％。实验表明对口腔致病菌具有一定的抑制作用。
生物学评价：
采用MTT法对实施例四组合物进行了细胞毒性试验，以细胞相对增殖度(RGR)来判断细胞毒性级别，结果其细胞毒性为1级，为合格。
将实施例四组合物浸提液注射于试验兔的皮内，注射后24h、48h和72h，肉眼观察试验兔都未见红斑、水肿及坏死现象，该对动物机体无皮内刺激反应。
以白色豚鼠为受试动物，采用最大剂量试验(GPMT)，将实施例四组合物的浸提液注射于豚鼠皮内，进行皮内诱导后，在诱导阶段未试验部位局部贴敷进行激发，在不同时间分别观察豚鼠激发部位的皮肤情况，用Magnusson和Kligman分级标准对每一激发部位和每一观察时间的皮肤红斑和水肿反应进行分级。结果未出现红斑和水肿，致敏试验为阴性，表明实施例四组合物对动物机体无致敏反应。
将实施例四组合物的氯化钠浸提液及植物油浸提液作为试验组，与对照组分别注射于小白鼠体内，并于4h、24h、48h、72h观察和记录试验组和对照组的一般状态、毒性表现和死亡动物数。结果表明，即时反应、4h、24h、48h、72h观察都无毒性症状，体重也并未下降，说明实施例四组合物无急性全身毒性反应。
虽然，上文中，已用一般性说明及具体的实施例对本发明作了详尽的说明，但在本发明基础上，可以作一些修改或改进，这对本领域技术人员而言是显而易见的。因此，在不偏离本发明精神的基础上所做的修改或改进，均属于本发明要求保护的范围。