用于预防及治疗多种自身免疫疾病的新化合物的制作方法
【专利摘要】本发明提供一系列新化合物或盐，用于预防及治疗多种免疫性疾病。该类化合物具有良好的JAK1，JAK2，和JAK3激酶活性抑制作用。多种免疫性疾病是由不正常的细胞因子信号通过这些激酶传导引发的。这些疾病包括自身免疫性疾病、炎症和过敏性疾病(多发性硬化症，红斑狼疮，类风湿性关节炎，牛皮癣，癌症，哮喘，眼干燥症，特应性皮炎，自身免疫性甲状腺疾病，慢性或急性器官移植排斥反应，溃疡性结肠炎，Crohn氏病，白血病，阿尔茨海默氏病，1型糖尿病等)。
【专利说明】用于预防及治疗多种自身免疫疾病的新化合物
【技术领域】
[0001]本发明涉及一系列新异恶唑和3-氧代丁腈类化合物及其制备方法，包含它们作为有效成份的药物组合物及其在免疫性疾病中应用。
[0002]发明背景
[0003]Janus激酶(JAKS)是一类细胞内非受体酪氨酸激酶，属于蛋白质激酶家族中成员。JAKs的分子量约为120-140kDa。在哺乳动物中，JAKs家族共有四个成员JAK1，JAK2和JAK3和TYK2。这些激酶通过同细胞因子和细胞因子受体的相互作用来发挥自己的作用(参考文献:Rodig S.et al" Disruption of the Jakl gene demonstratesobligatoryand nonredundant roles of the Jaks in cytokine-1nduced biologic responses".Celll998，93(3),373-83)。
[0004]JAKS激酶存在于细胞因子受体中富含脯氨酸的区域。细胞因子同细胞因子受体的结合导致受体构象变化和相关的Janus激酶聚集，触发Janus激酶之间的磷酸化反应，并显著增加它们的催化活性，从而加速了细胞因子受体的磷酸化活化和Janus激酶受体链的聚集。这些过程最终会产生一个激活的受体复合物(参考文献:Pellegrini S.et al, Eur.J.Biochem.1997，248(3)，615-33)。
[0005]这种复合物会吸附新的底物分子并将其进一步磷酸化。STATs蛋白便是其中一种底物分子。STATs蛋白被磷酸化后会从激活的受体复合物上脱落，然后形成二聚体。磷酸化的STATs 二聚体然后再转运到细胞核内，在那里他们调节选定的基因的转录，从而发挥作用(参考文献:Leonard WJ and O’Shea JJ, " JAKs and STATs:biological implications".Annu.Rev.Tmmunol.1998,16,293-322)。
[0006]哺乳动物JAK激酶的四个成员在血液的形成和免疫反应中细胞因子受体信号传输中是至关重要的。JAK基因的突变和易位会导致JAKs蛋白质的组成性激活。组成性激活导致各种造血系统恶性肿瘤，包括骨髓增生性疾病和白血病。与此相反，损失功能性JAK3和TYK2基因突变导致免疫缺陷。JAK3主要表达在造血细胞中，如NK细胞，T细胞和B细胞。它通过响应于白细胞介素受体的酪氨酸磷酸化来激活和转导信号。JAK3非活性突变会导致常染色体显性遗传的SCID (重症联合免疫缺陷病)。JAK/STAT传输路径也已被证明在哮喘反应，慢性阻塞性肺病，支气管炎，慢性过敏性反应及其他呼吸道炎症性疾病的发病机制中有重要的作用。
[0007]总之，许多疾病同被上调的JAKs活性所涉及的细胞因子信号传导有关。抑制JAKs激酶的活性可能提供一种治疗，预防和抑制由JAKs介导的疾病的方法，例如，自身免疫性疾病，炎症性疾病，过敏性疾病和癌症等。具体包括(但不限于):多发性硬化症，红斑狼疮，类风湿关节炎，牛皮癣， 癌症，哮喘，眼干燥症，过敏性皮炎，自身免疫性甲状腺疾病，慢性或急性器官移植排斥反应，溃疡性结肠炎，Crohn氏病，白血病，I型糖尿病和其它可通过免疫抑制来治疗的疾病(参考文献:Costa-Pereira,A.et al etc." Dysregulation of Januskinases and signal transducers and activators oftranscription in cancer ",Am.J.Cancer.Res.2011,1 (6), 806-816)。[0008]头菲替尼Tofacitinib是目前唯一被FDA批准在美国市场上销售的JAKs抑制剂，用于治疗类风湿关节炎(参考文献:Kremer, J.et al " The safety and efficacyof a JAKinhibitor in patients with active rheumatoid arthritis:Results of adouble-blind, placebo-controlled phase IIa trial of three dosage levels ofCP-690,550versus placebo".Arthritis&Rheumatism 2009，60 (7)，1895-1905)。
[0009]然而，服用头菲替尼的患者有一些不良反应，可能有严重的感染及增加癌症和心脏衰竭的风险。这些不良反应可能是由tofacitinib对JAK1，JAK2和JAK3具有抑制作用所导致。另外，tofacitinib在某些动物或人体中的半衰期较短，需要日服两次。因此，具有更好药代特性的JAKs抑制剂会提供更好的疗效和减少患者的不良反应。
【发明内容】
[0010]本发明的一方面涉及一种治疗，预防或抑制患者体内的不良免疫和炎症性疾病的的方法，其特征在于，包括给予所述患者有效剂量的通式I，II化合物或其药学上可接受的盐。
[0011]在本发明的第一方面，本发明提供了通式1、II化合物或者其药学上可接受的盐或立体异构体及其溶剂化物:
[0012]
【权利要求】
1.通式I或II表示的化合物，它们的立体异构体，或者其药学上可接受的盐及其溶剂化物
2.在权利要求1中由通式I表示的化合物中，优选当R2 = H时所产生的由通式V表示的化合物，它们的对映体和非对映体或其可药用的盐。
3.在权利要求2中由通式V表示的化合物中，首选当R1为CH3时所产生的由通式VI表示的化合物，它们的对映体和非对映体或其可药用的盐:
4.权利要求2中由通式V表示的化合物，在人或哺乳动物体内会转化产生的由通式VII表示的化合物。优选通式VII表示的化合物，它们的对映体和非对映体或其可药用的盐作为权利要求4:
5.在权利要求4中由通式VII表示的化合物中，首选R1为CH3时由通式VIII表示的化合物，它们的对映体和非对映体或其可药用的盐:
6.根据权利要求1~5任一项所述的化合物，其中Ar为式(VII):
7.通式IX和XI表示的化合物，它们的立体异构体，或者其药学上可接受的盐及其溶剂化物:
8.根据权利要求7所述的化合物，其中Ar为式(VII):
9.由通式XII和XIII表示的化合物，它们的对映体和非对映体或其可药用的盐:
10.下列结构式表示的化合物，或者其药学上可接受的盐及其溶剂化物
11.一种药物组合物，其中包含活性有效量的权利要求1~10任一项所述的化合物。
12.根据权利要求11所述的药物组合物，其中还含有依那西普、英利昔单抗、阿达木单抗、甲氨喋呤和/或艾拉莫德。
13.权利要求1~10任一项所述的化合物在制备能够治疗或者预防一种或者多种与抑制JAKs激酶活性相关的疾病的药物中的应用。
14.根据权利要求13所述的应用，其中所述疾病为自身免疫性疾病，炎症性疾病，过敏性疾病和癌症。
15.根据权利要求13或14所述的应用，其中所述疾病为多发性硬化症，红斑狼疮，类风湿性关节炎，牛皮癣，癌症，哮喘，眼干燥症，特应性皮炎，自身免疫性甲状腺疾病，慢性或急性器官移植排斥反应，溃疡性结肠炎，Crohn氏病，白血病，阿尔茨海默氏病，I型糖尿病。
16.根据权利要求15所述的应用，其中所述疾病为类风湿性关节炎。
17.一种治疗或者预防与抑制JAKs激酶活性相关的疾病的方法，包括给药对象治疗有效量的权利要求1~10任一项的化合物。
18.一种用于治疗，预防和抑制自身免疫性疾病，炎症性疾病，过敏性疾病和癌症等这些类疾病的方法。其中包括(但不限于)多发性硬化症，红斑狼疮，类风湿性关节炎，牛皮癣，癌症，哮喘，眼干燥症，特应性皮炎，自身免疫性甲状腺疾病，慢性或急性器官移植排斥反应，溃疡性结肠炎，Crohn氏病，白血病，阿尔茨海默氏病，I型糖尿病和其它免疫抑制剂会有疗效的方法，所述方法包括给患者或动物有效剂量的对治疗有帮助的如权利要求ι-?ο中的化合物。
19.一种根据权利要求18的用于治疗类风湿性关节炎方法。
20.一种用有效剂量的如权利要求1-10中的化合物来抑制一种或者多种JAKs激酶活性的方法，来达到治疗所述患者的目的。
21.—种药物,它包括一种惰性载体和化合物,如权利要求1-10 (优选自权利要求10的化合物)中任意一项所述的化合物或其可药用的盐作为活性成分、并含有可药用的载体或赋形剂；针剂，口服，皮肤或肌肉注射，眼滴。
22.—种产品，其包含药物组合物或复方药(例如依那西普，英利昔单抗，阿达木单抗，甲氨喋呤，艾拉莫德等等)。
【文档编号】A61P35/00GK103896946SQ201210579810
【公开日】2014年7月2日 申请日期:2012年12月28日 优先权日:2012年12月28日
【发明者】何伟 申请人:浙江导明医药科技有限公司