专利名称：用于治疗癌症和免疫和自身免疫疾病的细胞程序死亡诱导药剂的制作方法
技术领域：
本发明涉及抑制Bcl-2抗凋亡蛋白的活性的化合物、含有该化合物的组合物和治疗疾病的方法，在该疾病期间，抗凋亡Bcl-2蛋白被表达。
背景技术：
抗凋亡Bcl-2蛋白与许多疾病有关。因此，在治疗领域还需要可抑制抗凋亡Bcl-2蛋白的活性的化合物。在各种癌症和免疫系统的病症中，Bcl-2蛋白的超表达与对化疗的耐受性、临床结果、疾病发展、总体预后或其组合有关。Bcl-2蛋白与膀胱癌、脑癌症、乳腺癌、骨髓癌、宫颈癌、慢性淋巴细胞性白血病、 结肠直肠癌、食道癌、肝细胞癌、原始淋巴细胞性(lymphoblastic)白血病、滤泡性淋巴瘤，T细胞或B细胞源的淋巴恶性肿瘤、黑素瘤、粒细胞性白血病、骨髓瘤、口腔癌、卵巢癌、 非小细胞肺癌、前列腺癌、小细胞肺癌、脾癌等等的相关性描述在自身一起拥有的PCT US 2004/36770(公开为 WO 2005/049593)和 PCT US 2004/37911 (公开为 WO 2005/024636) 中。Bcl-2蛋白在免疫和自身免疫疾病中的相关性描述在下列中-.Current Allergy 和 Asthma Reports 2003， 3， 378—384; British Journal of Haematology 2000， 110(3)，584-90; Blood 2000, 95 (4), \2似-92 \ 私 New England Journal of Medicine 2004, 351(14)，1409-1418。Bcl_2蛋白与关节炎的相关性公开在自身一起拥有的美国临时专利申请系列60/988，479中。Bcl-2蛋白与骨髓移植排斥的相关性公开在自身一起拥有的美国专利申请系列11/941，196中。本发明概述
因此，本发明的一个实施方案涉及化合物或其治疗可接受的盐、前体药物、代谢物或前体药物的盐，其用作抗凋亡Bcl-2蛋白的抑制剂，具有式I的化合物
权利要求
1.具有式I的化合物
2.权利要求1的化合物或其治疗可接受的盐、前体药物、前体药物的盐或代谢物， 其中A1是呋喃基，咪唑基，异噻唑基，异01 唑基，吡唑基，吡咯基，噻唑基，噻二唑基，噻吩基，三唑基，杂环烷基或杂环烯基；其每个是未稠合的或与苯、杂芳烃(heteroarene)或Aia 稠合；Aia是杂环烯；其中A1是未取代的或被一或两个或三个或四个或五个独立地选自下列的取代基取代 R1，OR1, C(O)OR1, NHR1，N(R1)2, C(N)C(O)R1, C(O)NHR1, NHC(O)R1, NR1C(O)R1, (0)，NO2, F，Cl, Br, I，CF3; R1 是 R2、R3、R4 或 R5; R2是苯基； R3是杂芳基； R4是杂环烷基；R5是烷基或烯基，其每个是未取代的或被下列取代R7，SR7, N(R7)2, NHC(O)R7, F, Cl, Br或I取代基；R7 是 R8、R9、R1Q 或 R11; R8是苯基； R9是杂芳基； R10是杂环烷基； Rn是烷基； Z1 是 R26 ； Z2 是 R30 ； L1 是 R37 ；R26是亚苯基； R30是亚杂环烷基； R37 是 R37a ；R37a是亚烷基或亚烯基，其每个是未取代的或被R37b取代； R37b是苯基； Z3 是 R38 或 R40 ；R38是苯基；R40是环烷基或环烯基；其中R26和R27代表的部分是未取代的或被OR41取代； R41 是 R42 或 R43 ；R42是苯基，其是未稠合的或与杂芳烃(heteroarene)稠合； R43是杂芳基，其是未稠合的或与杂芳烃(heteroarene)稠合； 其中每个前述环状部分独立地是未取代的、进一步未取代的、或被一个或多个独立地选自下列的取代基取代或进一步取代R57，OR57, C(O)OR57, F, Cl, Br或I ；R57 是 R58 或 R61 ； R58是苯基； R61是烷基；和其中R58代表的部分是未取代的或被一个或多个独立地选自F、Cl、Br或I的取代基取代。
3.具有式II的化合物A1是呋喃基，咪唑基，异噻唑基，异Ug唑基，Pg 二唑基，Ig唑基，吡嗪基，吡唑基，哒嗪基，2-吡啶基，4-吡啶基，嘧啶基，吡咯基，四唑基，噻唑基，噻二唑基，噻吩基，三嗪基，三唑基，环烷基，环烯基，杂环烷基或杂环烯基；其每个是未稠合的或与苯、杂芳烃或其治疗可接受的盐、前体药物、前体药物的盐或代谢物， 其中(heteroarene)或Aia稠合；Aia是环烷，环烯，杂环烷或杂环烯；其中A1是未取代的或被一或两个或三个或四个或五个独立地选自下列的取代基取代 R1，OR1, SR1, S(O)R1, SO2R1, C(O) R1, C(O)OR1, OC(O) R1, NHR1, N(R1)2, C(N)C(O) R1, C(O) NHR1, C(O)N(R1)2, C(O)NHOH, C(O)NHOR1, C(O)NHSO2R1, NHC(O)R1, NR1C(O)R1, NHC(O)OR1, NR1C(O) OR1, NR1C(O)NHR1, NR1C(O)N(R1)2, NHC (0) NH2, NHC (0) NHR1, NHC(O)N(R1)2, SO2NH2, SO2NHR1, SO2N(R1)2, NHS(O)R1, NHSO2R1, NR1SO2R1, NHSO2NHRi, N(CH3) SO2N(CH3) R1, (0)， NH2, NO2, N3, 0H, F, Cl, Br, I，CN, CF3, OCF3, CF2CF3, OCF2CF3, C(O)H, C(O) OH, C(N) NH2, C(N)NHR1, C(N)N(R1)2, CNOH, CNOCH3, C (0) NH2 或 C (0) ORia ； R1 是 R2、R3、R4 或 R5; Ria是环烷基，环烯基或环炔基；R2是苯基，其是未稠合的或与苯、杂芳烃(heteroarene)或R2a稠合；R2a是环烷，环烯， 杂环烷或杂环烯；R3是杂芳基，其是未稠合的或与苯、杂芳烃(heteroarene)或R3a稠合；R3a是环烷，环烯，杂环烷或杂环烯；R4是环烷基，环烯基，杂环烷基或杂环烯基，其每个是未稠合的或与苯、杂芳烃 (heteroarene)或R4a稠合；R4a是环烷，环烯，杂环烷或杂环烯；R5是烷基，烯基或炔基，其每个是未取代的或被一或两个或三个独立地选自下列的取代基取代R6，NC(R6a) (R6b), R7, OR7, SR7, S(O)R7, SO2R7, NHR7, N(R7)2, C(O) R7, C(O) NH2, C (0) NHR7, C(O)N(R7)2, NHC(O)R7, NR7C(O)R7, NHSO2R7, NHC (0) OR7, SO2NH2, SO2NHR7, SO2N(R7)2, NHC (0) NH2, NHC (0) NHR7, NHC (0) CH (CH3) NHC (0) CH (CH3) NH2, NHC(O) CH(CH3) NHC(0)CH(CH3)NHR1, 0H, (0)，C(O)OH, (0)，N3, CN, NH2, CF3, CF2CF3, F, Cl, Br或I;R6是C2-C5-螺烷基，其每个是未取代的或被下列取代0H，(0)，N3, CN, CF3, CF2CF3, F, Cl, Br, I，NH2, NH (CH3)或 N (CH3) 2 ；R6a和R6b独立地选自烷基，或与它们相连接的N —起形成R6e ； R6c是氮丙啶-1-基，氮杂环丁烷-1-基，吡咯烷-1-基或哌啶-1-基，每个具有一个未被替代的或被下列替代的CH2部分0，C(O), CNOH, CNOCH3, S, S(O), SO2或NH ； R7 是 R8、R9、R1Q 或 R11;R8是苯基，其是未稠合的或与苯、杂芳烃(heteroarene)或Rai稠合；R8a是环烷，环烯， 杂环烷或杂环烯；R9是杂芳基，其是未稠合的或与苯、杂芳烃(heteroarene)或R9a稠合；R9a是环烷，环烯，杂环烷或杂环烯；R10是环烷基，环烯基，杂环烷基，或杂环烯基，其每个是未稠合的或与苯、杂芳烃 (heteroarene)或Ricia稠合；Ricia是环烷，环烯，杂环烷或杂环烯；R11是烷基，烯基或炔基，其每个是未取代的或被一或两个或三个独立地选自下列的取代基取代R12，OR12, SR12, S(O)R12, SO2R12, C(O) R12, C(O)OR12, OC(O)R12, OC(O)OR12, NH2, NHR12, N(R12)2, NHC(O)R12, NR12C(0)R12, NHS(O)2R12, NR12S(0)2R12, NHC(O)OR12, NR12C(0) OR12, NHC(O)NH2, NHC (0) NHR12, NHC (O)N(R12)2, NR12C (0) NHR12, NR12C(O)N(R12)2, C(O)NH2, C(O)NHR12, C(O)N(R12)2, C(O)NHOH, C (0) NHOR12, C (0) NHSO2R12, C (0) NR12SO2R12, SO2NH2, SO2NHR12, SO2N(R12)2, C(O)H, C(O)OH, C(N)NH2, C(N)NHR12, C(N)N(R12)2, CNOH, CNOCH3,0H, (0)，CN, N3, NO2, CF3, CF2CF3, OCF3, OCF2CF3, F, Cl, Br 或 I ；R12 是 R13、R14、R15 或 R16;R13是苯基，其是未稠合的或与苯、杂芳烃(heteroarene)或1 134稠合；R13a是环烷，环烯， 杂环烷或杂环烯；R14是杂芳基，其是未稠合的或与苯、杂芳烃(heteroarene)或R14a稠合；R14a是环烷，环烯，杂环烷或杂环烯；R15是环烷，环烯，杂环烷或杂环烯，其每个是未稠合的或与苯、杂芳烃(heteroarene) 或Rlffl稠合；R15a是环烷，环烯，杂环烷或杂环烯；R16是烷基，烯基或炔基；其中 Rlt11 代表的部分是H，R41, OR41, SR41, S(O)R41, SO2R41, C(O)R41, C(O)OR41, OC(O) R41, OC(O)OR41, NH2, NHR41, N(R41)2, NHC(O)R41, NR41C(O)R41, NHS(O)2R41, NR41S (0) 2R41, NHC(O)OR41, NR41C(O)OR41, NHC(O)NH2, NHC(O) NHR41, NHC(O)N(R41)2, NR41C(O) NHR41, NR41C(O)N(R41)2, C(O)NH2, C(O)NHR41, C(O)N(R41)2, C(O)NHOH, C(O) NHOR41, C(O)NHSO2R41, C(O) NR41SO2R41, SO2NH2, SO2NHR41, SO2N(R41)2, C(O)H, C(O)OH, C(N)NH2, C(N)NHR41, C(N) N(R41)2, CNOH, CNOCH3, OH, (0)，CN, N3, NO2, CF3, CF2CF3, OCF3, OCF2CF3, F, Cl, Br 或I取代基；R41 是 R42，R43，R44 或 R45 ；R42是苯基，其是未稠合的或与苯、杂芳烃(heteroarene)或炉24稠合；R42a是环烷，环烯， 杂环烷或杂环烯；R43是杂芳基，其是未稠合的或与苯、杂芳烃(heteroarene)或R43a稠合；R43a是环烷，环烯，杂环烷或杂环烯；R44是环烷基，环烯基，杂环烷基，或杂环烯基，其每个是未稠合的或与苯、杂芳烃 (heteroarene)或R44a稠合；R44a是环烷，环烯，杂环烷或杂环烯；R45是烷基，烯基或炔基，其每个是未取代的或被一或两个独立地选自下列的取代基取代R46，OR46, SR46, S(O)R46, SO2R46, C(O)R46, C(O)OR46, OC(O)R46, OC(O) OR46, NH2, NHR46, N(R46)2, NHC(O)R46, NR46C(O)R46, NHS (O)2R46, NR46S (O)2R46, NHC(O) OR46, NR46C(O) OR46, NHC(O)NH2, NHC (0) NHR46, NHC (O)N(R46)2, NR46C (0) NHR46, NR46C (O)N(R46)2, C(O)NH2, C(O)NHR46, C(O)N(R46)2, C(O)NHOH, C (0) NHOR46, C (0) NHSO2R46, C (0) NR46SO2R46, SO2NH2, SO2NHR46, SO2N(R46)2, C(O)H, C(O)OH, C(N)NH2, C(N)NHR46, C(N)N(R46)2, CNOH, CNOCH3, 0H, (0)，CN, N3, NO2, CF3, CF2CF3, OCF3, OCF2CF3, F, Cl, Br 或 I ；R46是烷基，烯基，炔基，R47，R48或R49 ；R47是苯基，其是未稠合的或与苯、杂芳烃(heteroarene)或R-稠合；R47a是环烷，环烯， 杂环烷或杂环烯；R48是杂芳基，其是未稠合的或与苯、杂芳烃(heteroarene)或R4ai稠合；R48a是环烷，环烯，杂环烷或杂环烯；R49是环烷基，环烯基，杂环烷基，或杂环烯基，其每个是未稠合的或与苯、杂芳烃 (heteroarene)或R49a稠合；R49a是环烷，环烯，杂环烷或杂环烯；R42、R43、R44、R47、R48和R49代表的部分独立地是未取代的或被一个或多个独立地选自下列的取代基取代R5 ，OR50, SR50, S(O)R5ci, SO2R50, C(O) R50, C(O)OR5ci, OC(O) R50, OC(O)OR5ci, NH2, NHR50, N(R50)2, NHC(O)R5ci, NR50C (0) R50, NHS(O)2R5ci, NR5qS(O)2R5ci, NHC(O)OR5ci, NR50C (0) OR50, NHC(O)NH2, NHC (0) NHR50, NHC (O)N(R50)2, NR50C (0) NHR50, NR5ciC(O)N(R5ci)2, C(O)NH2, C (0) NHR50, C(O)N(R50)2, C(O)NHOH, C (0) NHOR50, C (0) NHSO2R50, C (0) NR50SO2R50, SO2NH2, SO2NHR50, SO2N(R50)2, C(O)H, C(O)OH, C(N)NH2, C (N) NHR50, C(N)N(R50)2, CN0H, CNOCH3, 0H, (0)，CN, N3, NO2, CF3, CF2CF3, OCF3, OCF2CF3, F, Cl, Br 或 I ； R50 是 R51，R52，R53 或 R54 ；R51是苯基，其是未稠合的或与苯、杂芳烃(heteroarene)或俨4稠合；R51a是环烷，环烯， 杂环烷或杂环烯；铲2是杂芳基，其是未稠合的或与苯、杂芳烃(heteroarene)或R52a稠合；R52a是环烷，环烯，杂环烷或杂环烯；R53是环烷基，环烯基，杂环烷基，或杂环烯基，其每个是未稠合的或与苯、杂芳烃 (heteroarene)或R53a稠合；R53a是环烷，环烯，杂环烷或杂环烯；R54是烷基，烯基或炔基，其每个是未取代的或被一或两个或三个独立地选自下列的取代基取代R55，OR55, SR55, S(O)R55, SO2R55, C(O)R55, C(O)OR55, OC(O)R55, OC(O)OR55, NH2, NHR55, N(R55)2, NHC(O) R55, NR55C(O) R55, NHS (O)2R55, NR55S (O)2R55, NHC(O) OR55, NR55C(O) OR55, NHC(O)NH2, NHC (0) NHR55, NHC (O)N(R55)2, NR55C (0) NHR55, NR55C (O)N(R55)2, C(O)NH2, C(O)NHR55, C(O)N(R55)2, C(O)NHOH, C (0) NHOR55, C (0) NHSO2R55, C (0) NR55SO2R55, SO2NH2, SO2NHR55, SO2N(R55)2, C(O)H, C(O)OH, C(N)NH2, C (N) NHR55, C(N)N(R55)2, CNOH, CNOCH3, 0H, (0)，CN, N3, NO2, CF3, CF2CF3, OCF3, OCF2CF3, F, Cl, Br 或 I ；R55是烷基，烯基，炔基，苯基，杂芳基，环烷基，环烯基，杂环烷基或杂环烯基； 其中每个前述环状部分独立地是未取代的、进一步未取代的、或被一个或多个独立地选自下列的取代基取代或进一步取代R57，OR57, SR57, S(O)R57, SO2R57, C(O)R57, C(O) OR57, OC(O)R57, OC(O)OR57, NH2, NHR57, N(R57)2, NHC(O)R57, NR57C(O)R57, NHS (0) 2R57, NR57S(O)2R57, NHC(O)OR57, NR57C(O)OR57, NHC (0) NH2, NHC (0) NHR57, NHC(O)N(R57)2, NR57C (0) NHR57, NR57C(O)N(R57)2, C (0) NH2, C (0) NHR57, C(O)N(R57)2, C(O)NHOH, C(O) NHOR57, C(O)NHSO2R57, C(O)NR57SO2R57, SO2NH2, SO2NHR57, SO2N(R57)2, C(O)H, C(O)OH, C(N) NH2, C (N) NHR57, C(N)N(R57)2, CNOH, CNOCH3, OH, (0)，CN, N3, NO2, CF3, CF2CF3, OCF3, OCF2CF3, F, Cl, Br 或 I ； R57 是 R58, R59, R60 或 R61 ；铲8是苯基，其是未稠合的或与苯、杂芳烃(heteroarene)或妒84稠合；R5ai是环烷，环烯， 杂环烷或杂环烯；R59是杂芳基，其是未稠合的或与苯、杂芳烃(heteroarene)或R59a稠合；R59a是环烷，环烯，杂环烷或杂环烯；R6tl是环烷基，环烯基，杂环烷基或杂环烯基，其每个是未稠合的或与苯、杂芳烃 (heteroarene)或R6cia稠合；R6cia是环烷，环烯，杂环烷或杂环烯；R61是烷基，烯基或炔基，其每个是未取代的或被一或两个或三个独立地选自下列的取代基取代R62，OR62, SR62, S(O)R62, SO2R62, C(O)R62, C(O)OR62, OC(O)R62, OC(O)OR62, NH2, NHR62, N(R62)2, NHC(O)R62, NR62C(O)R62, NHS(O)2R62, NR62S (0) 2R62, NHC(O)OR62, NR62C (0) OR62, NHC(O)NH2, NHC (0) NHR62, NHC (O)N(R62)2, NR62C (0) NHR62, NR62C(O)N(R62)2, C(O)NH2,C(O)NHR62, C(O)N(R62)2, C(O)NHOH, C (0) NHOR62, C (0) NHSO2R62, C (0) NR62SO2R62, SO2NH2, SO2NHR62, SO2N(R62)2, C(O)H, C(O)OH, C(N)NH2, C(N)NHR62, C(N)N(R62)2, CNOH, CNOCH3, 0H, (0)，CN, N3, NO2, CF3, CF2CF3, OCF3, OCF2CF3, F, Cl, Br 或 I ；R62 是 R63，R64，R65 或 R66 ；R63是苯基，其是未稠合的或与苯、杂芳烃(heteroarene)或1 634稠合；R63a是环烷，环烯， 杂环烷或杂环烯；R64是杂芳基，其是未稠合的或与苯、杂芳烃(heteroarene)或R64a稠合；R64a是环烷，环烯，杂环烷或杂环烯；R65是环烷基，环烯基，杂环烷基或杂环烯基，其每个是未稠合的或与苯、杂芳烃 (heteroarene)或R65a稠合；R65a是环烷，环烯，杂环烷或杂环烯；R66是烷基，烯基(alkenyl)或烯基(alkenyl)，其每个是未取代的或被一或两个或三个独立地选自下列的取代基取代R67，OR67, SR67, S(O)R67, SO2R67, C(O)R67, C(O) OR67, OC(O)R67, OC(O)OR67, NH2, NHR67, N(R67)2, NHC(O)R67, NR67C(O)R67, NHS (0) 2R67, NR67S(O)2R67, NHC(O)OR67, NR67C (0) OR67, NHC (0) NH2, NHC (0) NHR67, NHC(O)N(R67)2, NR67C (0) NHR67, NR67C(O)N(R67)2, C (0) NH2, C (0) NHR67, C(O)N(R67)2, C(O)NHOH, C(O) NHOR67, C(O)NHSO2R67, C(O)NR67SO2R67, SO2NH2, SO2NHR67, SO2N(R67)2, C(O)H, C(O)OH, C(N) NH2, C (N) NHR67, C(N)N(R67)2, CNOH, CNOCH3, OH, (0)，CN, N3, NO2, CF3, CF2CF3, OCF3, OCF2CF3, F, Cl, Br 或 I ；R67是烷基，烯基，炔基，苯基，杂芳基，环烷基，环烯基，杂环烷基或杂环烯基；其中R58、R59、R6°、R63、R64、R65和R67代表的部分是未取代的或被一个或多个独立地选自下列的取代基取代R68，OR68, SR68, S(O)R68, SO2R68, C(O)R68, C(O)OR68, OC(O)R68, OC(O) OR68, NH2, NHR68, N(R68)2, NHC(O)R68, NR68C (0) R68, NHS(O)2R68, NR68S (0) 2R68, NHC(O)OR68, NR68C (0) OR68, NHC(O)NH2, NHC (0) NHR68, NHC (O)N(R68)2, NR68C (0) NHR68, NR68C (0) N (R68) 2, C(O)NH2, C(O)NHR68, C(O)N(R68)2, C(O)NHOH, C (0) NHOR68, C (0) NHSO2R68, C (0) NR68SO2R68, SO2NH2, SO2NHR68, SO2N(R68)2, C(O)H, C(O)OH, C(N)NH2, C(N)NHR68, C(N)N(R68)2, CNOH, CNOCH3, OH, (0)，CN, N3, NO2, CF3, CF2CF3, OCF3, OCF2CF3, F, Cl, Br 或 I ；R68 是 R69，R70，R71 或 R72 ；R69是苯基，其是未稠合的或与苯、杂芳烃(heteroarene)或1 694稠合；R69a是环烷，环烯， 杂环烷或杂环烯；R 是杂芳基，其是未稠合的或与苯、杂芳烃(heteroarene)或Rtoa稠合；Rtoa是环烷，环烯，杂环烷或杂环烯；R71是环烷基，环烯基，杂环烷基或杂环烯基，其每个是未稠合的或与苯、杂芳烃 (heteroarene)或R71a稠合；Rm是环烷，环烯，杂环烷或杂环烯；R72是烷基，烯基(alkenyl)或烯基(alkenyl)，其每个是未取代的或被一或两个或三个独立地选自下列的取代基取代R73，OR73, SR73, S(O)R73, SO2R73, C(O)R73, C(O) OR73, OC(O)R73, OC(O)OR73, NH2, NHR73, N(R73)2, NHC(O)R73, NR73C (0) R73, NHS (0) 2R73, NR73S(O)2R73, NHC(O)OR73, NR73C(O)OR73, NHC (0) NH2, NHC (0) NHR73, NHC(O)N(R73)2, NR73C (0) NHR73, NR73C(O)N(R73)2, C (0) NH2, C (0) NHR73, C(O)N(R73)2, C(O)NHOH, C(O) NHOR73, C(O)NHSO2R73, C(O)NR73SO2R73, SO2NH2, SO2NHR73, SO2N(R73)2, C(O)H, C(O)OH, C(N)NH2, C (N) NHR73, C(N)N(R73)2, CNOH, CNOCH3, 0H, (0)，CN, N3, NO2, CF3, CF2CF3, OCF3, OCF2CF3, F, Cl, Br 或 I ；R73是烷基，烯基，烯基，苯基，杂芳基，环烷基，环烯基，杂环烷基或杂环烯基；和 R69、R70和R71代表的部分是未取代的或被一个或多个独立地选自下列的取代基取代 NH2, C(O)NH2, C(O)NHOH, SO2NH2, CF3, CF2CF3, C(O) H, C(O)OH, C(N)NH2, 0H, (0)，CN, N3, NO2, CF3, CF2CF3, OCF3, OCF2CF3, F, Cl, Br 或 I。
4.具有式III的化合物
5.权利要求1的化合物，其中该化合物选自4- -(环己基甲基)-4-甲氧基哌啶-1-基]-N-{[5-({(lR)-3-(二甲基氨基)-1-[(苯硫基)甲基]丙基}氨基)-4-硝基噻吩-2-基]磺酰基}苯甲酰胺；N-{[5-({(lR)-3-( 二甲基氨基)-1-[(苯硫基)甲基]丙基}氨基)-4-硝基噻吩-2-基]磺酰基}-4-W-甲氧基-4-(3-甲基苄基)哌啶-1-基]苯甲酰胺；N-{[5-({(lR)-3-( 二甲基氨基)-1-[(苯硫基)甲基]丙基}氨基)-4-硝基噻吩-2-基]磺酰基}-4-W-(3，3-二苯基丙-2-烯基)哌嗪-1-基]苯甲酰胺；4-{4-[(4，_氯-1，1，-联苯-2-基)甲基]哌嗪-1-基}-N-K4-{[2-(苯硫基)乙基] 氨基}哌啶-ι-基)磺酰基]苯甲酰胺；N-[(4-{乙酰基[2-(苯硫基)乙基]氨基}哌啶-1-基)磺酰基]-4-{4-Κ4’_氯-1，1’-联苯-2-基)甲基]哌嗪-l-基}苯甲酰胺；4-{4-
哌嗪-1-基}-Ν-[(4-{甲基[2-(苯硫基) 乙基]氨基}哌啶-ι-基)磺酰基]苯甲酰胺；4-{4-
哌嗪-1-基}4-{[5-({(11 )-3-[异丙基 (甲基)氨基]-1-[(苯硫基)甲基]丙基}氨基)-4-硝基噻吩-2-基]磺酰基}苯甲酰胺；4-(4-{[2-(4-氯苯基)环己-1-烯-1-基]甲基}哌嗪-1-基)-N-{[5-({(1R)-3-[异丙基(甲基)氨基]-1-[(苯硫基)甲基]丙基}氨基)-4-硝基噻吩-2-基]磺酰基}苯甲酰胺；4-{[2-(4-氯苯基)-5，5_ 二甲基环己-1-烯-1-基]甲基}哌嗪-1-基)-N_{[5-({(lR)-3-[异丙基(甲基)氨基]-1-[(苯硫基)甲基]丙基}氨基)-4-硝基噻吩-2-基]磺酰基}苯甲酰胺；N-{[(5Z)-5-(乙酰亚胺基)-4-甲基-4，5- 二氢-1，3，4-噻二唑-2-基]磺酰基}-4-{4-Κ4’_氯-1，1’-联苯-2-基)甲基]哌嗪-l-基}苯甲酰胺；Ν-{[2-(乙酰氨基)-4-甲基-1，3-噻唑-5-基]磺酰基}-4-{4-K4’_氯-1，1，-联苯-2-基)甲基]哌嗪-l-基}苯甲酰胺；Ν-({5-[(苯甲酰氨基)甲基]噻吩-2-基}磺酰基)-4-{4-Κ4’_氯-1，1’-联苯-2-基)甲基]哌嗪-l-基}苯甲酰胺；4-{4-Κ4’_氯-1，Γ-联苯-2-基)甲基]哌嗪-1-基}-Ν-[(6-氯咪唑并[2，l_b] [1,3]噻唑-5-基)磺酰基]苯甲酰胺；4-{4-
哌嗪-1-基}-N-(吗啉-4-基磺酰基)苯甲酰胺；4-{4-[(4，_ 氯-1，Γ-联苯-2-基)甲基]哌嗪-1-基}-N-[(2，4-二甲基-1，3-噻唑-5-基)磺酰基]苯甲酰胺；4-{4-[(4，-氯-1，Γ-联苯-2-基)甲基]哌嗪-1-基}-N-{[4-苯基-5-(三氟甲基) 噻吩-3-基]磺酰基}苯甲酰胺；4-{4-
哌嗪-1-基}-N-[(5-氟-3-甲基-1-苯并噻吩-2-基)磺酰基]苯甲酰胺；N-(l，3-苯并噻唑-2-基磺酰基)-4-{4-K4'-氯-1，Γ-联苯-2-基)甲基]哌嗪-l-基}苯甲酰胺；4-{4-
哌嗪-1-基}-N-(噻吩-2-基磺酰基)苯甲酰胺；4-{4-[(4，-氯-1，Γ-联苯-2-基)甲基]哌嗪-1-基}4-[(5，7-二甲基[1,2,4]三唑并[1，5-a]嘧啶-2-基)磺酰基]苯甲酰胺；4-{[(4-{4-K4'-氯-1，Γ-联苯-2-基)甲基]哌嗪-l-基}苯甲酰基)氨基]磺酰基} -5-甲基-1，2- 二苯基-IH-吡咯-3-甲酸乙酯；5-{[(4-{4-Κ4’_氯-1，1’-联苯-2-基)甲基]哌嗪-l-基}苯甲酰基)氨基]磺酰基}-1-甲基-IH-吡咯-2-甲酸甲酉旨；4-{4-
哌嗪-1-基}-N-{[5-(1,3-二甲基-IH-吡唑-5-基)异I 唑-4-基]磺酰基}苯甲酰胺；4-{4-Κ4’_氯-1，1’-联苯-2-基)甲基]哌嗪-1-基}-Ν-[(4-氯-3-甲基异噻唑-5-基)磺酰基]苯甲酰胺；N- [ (5-溴-3-甲基-1-苯并噻吩-2-基)磺酰基]-4- {4- [ 0’ -氯-1，1’ -联苯-2-基) 甲基]哌嗪-ι-基}苯甲酰胺；4-{4-[ 0’ -氯-1，1’ -联苯-2-基)甲基]哌嗪-1-基} -N-({5-[ (E) -2-(1, 2，4-二唑-3-基)乙烯基]噻吩-2-基}磺酰基)苯甲酰胺；4-{4-K4’_氯-1，1’-联苯-2-基)甲基]哌嗪-1-基}-N-{[1-(2-氯乙基)-3，5-二甲基-IH-吡唑-4-基]磺酰基}苯甲酰胺；5-{[(4-{4-Κ4’_氯-1，1’-联苯-2-基)甲基]哌嗪-l-基}苯甲酰基)氨基]磺酰基} -N- (1-乙基丙基)-1，3，4-噻二唑-2-甲酰胺；4-{4-Κ4’_氯-1，Γ-联苯-2-基)甲基]哌嗪-1-基}-Ν-[(5-氯-1，3-二甲基-IH-吡唑-4-基)磺酰基]苯甲酰胺；4-{4-
哌嗪-1-基}-N-[(4-硝基-5-哌啶-1-基噻吩-2-基)磺酰基]苯甲酰胺；4-{4-[(4，-氯-1，Γ-联苯-2-基)甲基]哌嗪-1-基}-N-[(5-异 Bfg 唑-5-基-2-呋喃基)磺酰基]苯甲酰胺；4-{4-Κ4，_氯-1，1，_联苯-2-基)甲基]哌嗪-1-基}-Ν-[(3，5-二甲基异噁唑-4-基)磺酰基]苯甲酰胺；4- (4- {[2- (4-氯苯基)-4，4- 二甲基环己-1-烯-1-基]甲基}哌嗪-1-基)-2- (1Η-吲哚-5-基氧基)-Ν-({4-硝基-5-[(3-吡咯烷-1-基丙基)氨基]噻吩-2-基}磺酰基) 苯甲酰胺；4-(4-{[2-(4-氯苯基)-4，4_ 二甲基环己-1-烯-1-基]甲基}哌嗪-1-基)-Ν_[(5-{[3-( 二甲基氨基)丙基]氨基}-4_硝基噻吩-2-基)磺酰基]-2-(1Η-吲哚-5-基氧基)苯甲酰胺；4-{[2-(4-氯苯基)-4，4-二甲基环己-1-烯-1-基]甲基}哌嗪-1-基)-2-(1Η-吲哚-5-基氧基)-N- ({5- [ (3-吗啉-4-基丙基)氨基]-4-硝基噻吩-2-基}磺酰基)苯甲酰胺；N-{[5-({(lR)-3-( 二甲基氨基)-1-[(苯硫基)甲基]丙基}氨基)-4-硝基噻吩-2-基]磺酰基}-4-{4-[2-(三氟甲基)亚苄基]哌啶-l-基}苯甲酰胺；4-{4-[ (4’ -氯-1，1'-联苯-2-基)亚甲基]哌啶-1-基}-N-[ (1，1- 二氧化四氢噻吩-3-基)磺酰基]苯甲酰胺；4-{4-K4’_氯-1，1’-联苯-2-基)亚甲基]哌啶-1-基}-N-[(5-氯-3-甲基-1-苯19并噻吩-2-基)磺酰基]苯甲酰胺；4-{4-
哌嗪-1-基}-N-[(5-氯-3-甲基-1-苯并噻吩-2-基)磺酰基]-2-苯氧基苯甲酰胺；2-(3-氯苯氧基)-4-{[2-(4-氯苯基)-4，4-二甲基环己-1-烯-1-基]甲基}哌嗪-1-基)-N_[(5，7-二甲基[1，2，4]三唑并[l，5-a]嘧啶_2_基)磺酰基]苯甲酰胺；4-{[2-(4-氯苯基)-4，4_ 二甲基环己-1-烯-1-基]甲基}哌嗪-I-基)-N_[(5，7- 二甲基[1，2，4]三唑并[l，5-a]嘧啶-2-基)磺酰基]-2-[(6-氟-IH-吲哚-5-基)氧基]苯甲酰胺；4-{[2-(4-氯苯基)-4，4_ 二甲基环己-1-烯-1-基]甲基}哌嗪-1-基)-2_[(6，7-二氟-IH-吲哚-5-基)氧基]-N-[(5，7-二甲基[1,2,4]三唑并 [1，5-a]嘧啶-2-基)磺酰基]苯甲酰胺；(2S)-2-{[(5-{[4-(4-{[2-(4-氯苯基)_4，4- 二甲基环己-1-烯-1-基]甲基} 哌嗪-1-基)-2-(1Η-吡咯并[2，3-b]吡啶-5-基氧基)苯甲酰基]氨磺酰基}-4_甲基-1，3-噻唑-2-基)氧基]甲基}吗啉-4-甲酸叔丁基酯；(2S) -2- {[ (5- {[2- (1H-苯并咪唑-4-基氧基)-4- (4- {[2- (4-氯苯基)-4，4- 二甲基环己-1-烯-1-基]甲基}哌嗪-1-基)苯甲酰基]氨磺酰基} -4-甲基-1，3-噻唑-2-基) 氧基]甲基}吗啉-4-甲酸叔丁基酯；4-G-{[2-(4-氯苯基)-4，4_ 二甲基环己-1-烯-1-基]甲基}哌嗪-1-基)-N_({2-[(4-氟四氢-2H-吡喃-4-基)甲氧基]-4-甲基-1，3-噻唑-5-基} 磺酰基)-2-(1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-5-基氧基)苯甲酰胺；2- (1H-苯并咪唑-4-基氧基)-4- (4- {[2- (4-氯苯基)_4，4- 二甲基环己-1-烯-1-基] 甲基}哌嗪-I-基)-N-({2-[(4-氟四氢-2H-吡喃-4-基)甲氧基]-4-甲基_1，3_噻唑_5_基}磺酰基)苯甲酰胺；OS)-2-{[(5-{[444-{[2-(4-氯苯基)-4，4_ 二甲基环己-1-烯-1-基]甲基}哌嗪-1-基)-2_(lH-吲唑-4-基氧基)苯甲酰基]氨磺酰基}-4-甲基-1，3-噻唑-2-基) 氧基]甲基}吗啉-4-甲酸叔丁基酯；4-(4-{[2-(4-氯苯基)-4，4_ 二甲基环己-1-烯-1-基]甲基}哌嗪-I-基)-N-({2-[(4-氟四氢-2H-吡喃-4-基)甲氧基]-4-甲基-1，3-噻唑-5-基} 磺酰基)-2-(1H-吲唑-4-基氧基)苯甲酰胺；和其治疗可接受的盐、前体药物、前体药物的盐和代谢物。
6.治疗下列的组合物膀胱癌、脑癌、乳腺癌、骨髓癌、宫颈癌、慢性淋巴细胞性白血病、结肠直肠癌、食道癌、肝细胞癌、原始淋巴细胞性(lymphoblastic)白血病、滤泡性淋巴瘤，T细胞或B细胞源的淋巴恶性肿瘤、黑素瘤、粒细胞性白血病、骨髓瘤、口腔癌、卵巢癌、 非小细胞肺癌、慢性淋巴细胞性白血病、骨髓瘤、前列腺癌、小细胞肺癌或脾癌，所述组合物包含赋形剂和治疗有效量的权利要求1的化合物。
7.在患者中治疗下列的方法膀胱癌、脑癌、乳腺癌、骨髓癌、宫颈癌、慢性淋巴细胞性白血病、结肠直肠癌、食道癌、肝细胞癌、原始淋巴细胞性(lymphoblastic)白血病、滤泡性淋巴瘤，T细胞或B细胞源的淋巴恶性肿瘤、黑素瘤、粒细胞性白血病、骨髓瘤、口腔癌、卵巢癌、非小细胞肺癌、慢性淋巴细胞性白血病、骨髓瘤、前列腺癌、小细胞肺癌或脾癌，所述方法包括给予患者治疗有效量的权利要求1的化合物。
8.在患者中治疗下列的方法膀胱癌、脑癌、乳腺癌、骨髓癌、宫颈癌、慢性淋巴细胞性白血病、结肠直肠癌、食道癌、肝细胞癌、原始淋巴细胞性(lymphoblastic)白血病、滤泡性淋巴瘤，T细胞或B细胞源的淋巴恶性肿瘤、黑素瘤、粒细胞性白血病、骨髓瘤、口腔癌、卵巢癌、非小细胞肺癌、慢性淋巴细胞性白血病、骨髓瘤、前列腺癌、小细胞肺癌或脾癌，所述方法包括给予患者治疗有效量的权利要求1的化合物和治疗有效量的一种额外治疗剂或一种以上额外治疗剂。
全文摘要
公开的是抑制抗凋亡的Bcl-2蛋白的活性的式(I)的化合物、含有该化合物的组合物和治疗疾病的用途，在该疾病期间，抗凋亡Bcl-2蛋白被表达。式中A1、Z1、Z1A、Z2、Z2A、L1和Z3如权利要求书中所定义。
文档编号C07D277/36GK102282128SQ201080004813
公开日2011年12月14日 申请日期2010年1月15日 优先权日2009年1月19日
发明者J. 索尔斯 A., R. 孔泽 A., M. 萨利文 G., T. 王 G., 赫克萨默 L., D. 温德特 M., W. 艾尔摩尔 S., 朴哲民, 王锡禄 申请人:雅培制药有限公司