一种吸入用环索奈德混悬液组合物的制作方法

本发明涉及一种吸入用环索奈德一水合物混悬溶液组合物。属于制药
技术领域：
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背景技术：
：：药物雾化吸入疗法作为一种新型治疗方法，是利用高速度气流将药物喷成雾状直接冲至小支气管、终末支气管及肺泡，使药物直接接触到病变处，从而提高局部药物浓度，起到扩张支气管和消炎的作用，并可以保持气道湿润、稀化痰液以利于排痰，因此，对上呼吸道感染、气管及支气管炎症、肺炎、支气管哮喘、支气管扩张也有其重要的临床意义；不仅如此，研究发现，另外一些疾病的治疗通过药物雾化吸入疗法也具有明显的治疗效果。常用的雾化吸入有三种，即超声雾化吸入、压缩雾化吸入(压缩雾化吸入包括：压缩雾化器吸入和氧气吸入装置雾化吸入)、蒸汽雾化吸入。糖皮质激素是目前治疗哮喘和慢性肺阻最常见的药物。环索奈德为肾上腺皮质激素类化合物，较难溶于水，由德国Altana公司研发，2004年环索奈德气雾剂在澳大利亚批准上市，之后陆续在美、欧、日等国家和地区上市。该公司还研究了环索奈德混悬鼻喷剂，2008年环索奈德混悬鼻喷剂首先在美国上市，之后陆续在欧、日等国家和地区上市。目前药物的晶型研究工作已经变得越来越重要，中国专利ZL200580026414.0公开了特定药物的结晶多晶型常常是药物制备的难易、稳定性、溶解度、储存稳定性，制剂难易和体内药理学的一个重要判断因素。文献JOURNALOFPHARMACEUTICALSCIENCES,VOL.97,NO.9,2008，P3765、EP929566、WO2008062450、WO2008035066、WO2007092574、US2010120737、EP2022796等报道了环索奈德存在无水环索奈德无定形物、4种无水环索奈德结晶多晶型(I、II、III、IV)和环索奈德甲醇溶剂化物。环索奈德晶型I的XRD谱图如WO2008062450附图1所示。环索奈德晶型II的XRD谱图如WO2007092574附图1和WO2008062450附图2所示。环索奈德晶型III的XRD谱图如WO2008062450附图3所示。环索奈德晶型IV的XRD谱图如WO2007092574附图2所示。目前没有关于环索奈德一水合物的研究和报道。我们在开发环索奈德原料药的时候，对其晶型情况进行了深入的研究，并参考文献的方法制备了无水环索奈德无定形物、环索奈德结晶多晶型I和II，没有得到环索奈德结晶多晶型III和IV。例如，通过重复WO2007092574对比实施例1以及实施例2和3，发现得到的都是环索奈德晶型II，未得到环索奈德晶型IV。通过重复WO2008062450实施例8，发现得到的是环索奈德晶型I，未得到环索奈德晶型III。通过连续10天高温、高湿、光照的影响因素实验发现，在上述环索奈德多晶型中，只有环索奈德晶型II的晶型稳定，XRD谱图没有发生变化(详见说明书附图1)；在高温下环索奈德晶型I会向环索奈德晶型II转变(详见说明书附图4)；在光照和高湿下环索奈德无定形物的XRD谱图会出现明显的衍射峰(详见说明书附图5)。另外，我们过滤分离出市售环索奈德鼻喷剂中的环索奈德原料，进行X射线粉末衍射测定，发现其也为晶型II。对于制备所含药物为水不溶性化合物的雾化吸入混悬液，通常都需将原料药进微粉化，采用微粉化后的环索奈德晶型II制备的雾化吸入混悬液，在放置过程中微细粒子分数(通过新一代药用撞击器装置测定5μm以下颗粒百分数，简称为FPF)不断下降。可见，提供一种环索奈德吸入混悬溶液解决上述不足，尤为重要。技术实现要素：：本发明提供了一种环索奈德一水合物的吸入混悬溶液。与环索奈德晶型II制备的吸入混悬液相比较，在稳定性放置的过程中，环索奈德一水合物制备的吸入混悬溶液更稳定，粒度更小，FPF值较高。本发明涉及一种吸入用环索奈德混悬液组合物，其特征在于含有作为活性成分的环索奈德一水合物，水以及其他辅料，所述其他辅料选自pH调节剂、渗透压调节剂、表面活性剂、螯合剂中的一种或几种。所述的一种吸入用环索奈德混悬液组合物，其特征在于所述的环索奈德一水合物以晶体形式存在，其X射线粉末衍射在衍射角2θ＝5.1°、9.0°、11.2°、12.8°、15.0°、16.2°、16.9°、20.7°处有特征峰。所述的一种吸入用环索奈德混悬液组合物，其特征在于所述的表面活性剂选自吐温-80、聚氧乙烯蓖麻油60、聚氧乙烯氢化蓖麻油60、聚乙二醇－硬脂酸酯、聚乙二醇、卵磷脂、蔗糖酯、聚氧乙烯烷基醚、聚氧硬脂酸盐、聚氧乙烯-聚氧丙烯二醇、泰洛沙泊中的一种或几种。所述的一种吸入用环索奈德混悬液组合物，其特征在于所述螯合剂选自依地酸或其药学上可接受的钠盐或钾盐中的一种或几种。所述的一种吸入用环索奈德混悬液组合物，其特征在于所述螯合剂选自依地酸二钠或依地酸钙钠及其混合物。所述的一种吸入用环索奈德混悬液组合物，其特征在于所述渗透压调节剂选自葡萄糖、甘油、丙二醇、氯化钠、氯化钾、山梨糖醇或甘露醇。所述的一种吸入用环索奈德混悬液组合物，其特征在于所述渗透压调节剂选自氯化钠、甘油或葡萄糖。所述的一种吸入用环索奈德混悬液组合物，其特征在于所述pH调节剂选自磷酸及其盐、硼酸及其盐、枸橼酸及其盐、醋酸及其盐、酒石酸及其盐、硫酸、盐酸、氢氧化钠、氢氧化钾、碳酸钠、碳酸钾、碳酸氢钠、碳酸氢钾、氨基丁三醇中的一种或几种。所述的一种吸入用环索奈德混悬液组合物，其特征在于所述pH调节剂为枸橼酸及其盐。在进行环索奈德晶型研究过程中，发现了一种全新的环索奈德一水合物。目前经过稳定性试验考察，该全新的环索奈德一水合物和已有的无水环索奈德相比更加便于粉碎，且在相同的处方和制备条件下制得的吸入混悬溶液具有更高的FPF值，如发明实施例7和8所示。因此这种全新的环索奈德一水合物原料药可以成为环索奈德吸入混悬液的新选择。环索奈德一水合物化学结构式如下式所示：所述的环索奈德一水合物，其特征是所述的化合物以晶体形式存在，其X射线粉末衍射在衍射角2θ＝5.1°、9.0°、11.2°、12.8°、15.0°、16.2°、16.9°、20.7°处有特征峰。所述的环索奈德一水合物，其特征是所述的化合物以晶体形式存在，其X射线粉末衍射在衍射角2θ＝5.1°、9.0°、11.2°、12.8°、15.0°、16.2°、16.9°、20.7°、21.8°、24.3°、29.1°、32.7°处有特征峰。应当理解为特征峰的衍射强度随着晶体制备技术、样品安装方法和测量仪器的不同可以有所微量变化，也应该在本发明的范围内。此外，仪器的差异和其他因素可能影响衍射角2θ值，所以上述有特征峰的衍射角2θ值可以在现有值±0.1°内变化。所述的环索奈德一水合物的制备方法，其特征是是采用超临界流体技术制备，步骤如下：(1)配置环索奈德溶液：将5g环索奈德在50℃下完全溶于200ml丙酮和20ml水的混合溶液中；(2)将步骤(1)中配置的环索奈德溶液与溶液泵相连，工作压力控制为10MPa；(3)二氧化碳进料：将钢瓶内的CO2通过增压泵输入超临界流体抗溶剂设备体系，进入结晶釜，流量控制在10ml/min，控制启动温度50℃，压力为10MPa；(4)将上述步骤(1)中配置的环索奈德溶液通过溶液泵经超临界流体抗溶剂设备体系中喷嘴急速喷入结晶釜内，流量控制为1.5ml/min，喷嘴温度为50℃，其喷射距离为5cm；同时将夹带剂乙醇通过夹带溶液泵喷入结晶釜内，流量控制为1.5ml/min；操作时间为140min；持续通入CO2将结晶釜内剩余的溶剂洗净；(5)环索奈德一水合物结晶析出；在结晶釜底收集从溶液中析出的环索奈德一水合物。所述的一种环索奈德一水合物的制备方法，其特征是在环索奈德的饱和溶液M中，加入晶种，冷却析晶，所述溶液M由1体积份的乙醇，0.1～0.15体积份的水，0.1～0.15体积份的乙腈组成,所述晶种的X射线粉末衍射在衍射角2θ＝5.1°、9.0°、11.2°、12.8°、15.0°、16.2°、16.9°、20.7°、21.8°、24.3°、29.1°、32.7°处有特征峰。本发明环索奈德一水合物经热重差热分析研究，确定含有一个结晶水。DTA谱图在室温～200℃范围内，在132℃有一个吸热峰，对应的TG谱为阶状失重线，失重为3.1％，计算一个结晶水的量为3.2％，证明存在一个结晶水。在研究中发现，利用一种或多种有机溶剂(甲醇、乙醇、异丙醇、正丙醇、叔丁醇、丙酮、乙腈、四氢呋喃等)与水的混合溶剂重结晶，即使在非常温和的室温真空干燥条件下也很难得到环索奈德一水合物。通过超临界流体技术意外得到了环索奈德一水合物结晶，将该结晶粉碎后可作为下步反应的晶种。通过研究，惊奇发现，在上述环索奈德一水合物的制备方法中，重结晶所需混合溶剂M中乙醇/水/乙腈的体积比很重要，例如：当乙醇/水/乙腈的体积比不在上述范围时，即使加入环索奈德一水合物的晶种，得到的产物也为无水环索奈德，例如对照实施例1。另一方面，环索奈德一水合物的晶种的加入也很重要，在不加入晶种，但其他制备条件相同的情况下，得到的也为无水环索奈德，例如对照实施例2。从发明实施例7和8可以看出，该全新的环索奈德一水合物和已有的无水环索奈德晶型II相比，在相同的处方和制备条件下制得的吸入混悬液更稳定、具有更高的FPF值。另外在进行影响因素、加速试验及24个月室温留样长期稳定性试验考察结果表明，此环索奈德一水合物各检测项目(性状、含量、有关物质)没有出现显著变化，具有良好的稳定性，此外还进行了X射线粉末衍射测试，结果表明晶型没有发生改变，该晶型能保持很好的稳定性。本发明中所用粉末衍射仪器是RigakuD/max-2500粉末衍射仪为日本理学公司产品。本发明中所用热重-差热分析仪为日本理学标准型TG-DTA分析仪。附图说明：图1是对照实施例14制得的环索奈德晶型Ⅱ的X射线粉末衍射谱图及10天影响因素实验结果图2发明实施例1制得的环索奈德一水合物的X射线粉末衍射谱图图3是发明实施例1中超临界流体抗溶剂设备连接及流程示意图。其中，1为环索奈德溶液，2为溶液泵，3为喷嘴，4为结晶釜，5为气液分离釜，6为气体排放口，7为残液收集器，8为增压泵，9为CO2，10为夹带剂溶液泵，P1为设备体系压力，P2为结晶釜工作压力图4是对照实施例15制得的环索奈德晶型I的X射线粉末衍射谱图及10天影响因素实验结果图5是对照实施例12制得的环索奈德无定形的X射线粉末衍射谱图及10天影响因素实验结果具体实施方式：下面将通过实施例对本发明作进一步的描述，这些描述并不是对本
发明内容作进一步的限定。本领域的技术人员应理解，对本发明的技术特征所作的等同替换，或相应的改进，仍属于本发明的保护范围之内。以下实施例中相同的试药、试剂、聚乙烯瓶均采用同一批号。发明实施例1超临界法制备环索奈德一水合物(1)配置环索奈德溶液1：将5g环索奈德在50℃下完全溶于200ml丙酮和20ml水的混合溶液中；(2)将步骤(1)中配置的环索奈德溶液1与溶液泵2相连，工作压力控制为10MPa；(3)二氧化碳进料：将钢瓶内的CO2通过增压泵8输入超临界流体抗溶剂设备体系，进入结晶釜4，流量控制在10ml/min,控制启动温度50℃，压力为10MPa；(4)将上述步骤(1)中配置的环索奈德溶液1通过溶液泵2经超临界流体抗溶剂设备体系中喷嘴3急速喷入结晶釜4内，流量控制为1.5ml/min，喷嘴温度为50℃，其喷射距离为5cm；同时将夹带剂乙醇通过夹带溶液泵10喷入结晶釜4内，流量控制为1.5ml/min；操作时间为140min；持续通入CO2将结晶釜4内剩余的溶剂洗净；(5)环索奈德一水合物结晶析出；在结晶釜底4收集从溶液中析出的环索奈德一水合物。(6)残留物经气液分离釜5处理，气体经由气体排放口6排出，残液流入残液收集器7。将干燥后的晶体利用TG-DTA分析，失重约3.1％，确认为环索奈德一水合物。将得到的晶体进行X射线粉末衍射测定，测得特征峰位置为2θ＝5.1°、9.0°、11.2°、12.8°、15.0°、16.2°、16.9°、20.7°、21.8°、24.3°、29.1°、32.7°，如图2所示。将发明实施例1制备的环索奈德一水合物结晶用研钵碾碎后，做发明实施例2-5的晶种。发明实施例2环索奈德一水合物的制备取5g环索奈德加入100ml的乙醇，10ml的水，10ml的乙腈的混合溶液中加热至50℃，热过滤滤去不溶物，降温至30℃(若有晶体析出，取上层清液)，然后加入发明实施例1制备的晶种，保温搅拌30分钟，析出大量晶体，冷却至0～5℃，过滤，干燥,将干燥后的晶体利用TG-DTA分析，失重约3.1％，确认为环索奈德一水合物。将得到的晶体进行X射线粉末衍射测定，测得特征峰位置为2θ＝5.1°、9.0°、11.2°、12.8°、15.0°、16.2°、16.9°、20.7°、21.8°、24.3°、29.1°、32.7°。发明实施例3环索奈德一水合物的制备取5g环索奈德加入100ml的乙醇，10ml的水，15ml的乙腈的混合溶液中加热至50℃，热过滤滤去不溶物，降温至30℃(若有晶体析出，取上层清液)，然后加入发明实施例1制备的晶种，保温搅拌30分钟，析出大量晶体，冷却至0～5℃，过滤，干燥，将干燥后的晶体利用TG-DTA分析，失重约3.1％，确认为环索奈德一水合物。将得到的晶体进行X射线粉末衍射测定，测得特征峰位置为2θ＝5.1°、9.0°、11.2°、12.8°、15.0°、16.2°、16.9°、20.7°、21.8°、24.3°、29.1°、32.7°。发明实施例4环索奈德一水合物的制备取5g环索奈德加入100ml的乙醇，15ml的水，10ml的乙腈的混合溶液中加热至50℃，热过滤滤去不溶物，降温至30℃(若有晶体析出，取上层清液)，然后加入发明实施例1制备的晶种，保温搅拌30分钟，析出大量晶体，冷却至0～5℃，过滤，干燥，将干燥后的晶体利用TG-DTA分析，失重约3.1％，确认为环索奈德一水合物。将得到的晶体进行X射线粉末衍射测定，测得特征峰位置为2θ＝5.1°、9.0°、11.2°、12.8°、15.0°、16.2°、16.9°、20.7°、21.8°、24.3°、29.1°、32.7°。发明实施例5环索奈德一水合物的制备取5g环索奈德加入100ml的乙醇，15ml的水，15ml的乙腈的混合溶液中加热至50℃，热过滤滤去不溶物，降温至30℃(若有晶体析出，取上层清液)，然后加入发明实施例1制备的晶种，保温搅拌30分钟，析出大量晶体，冷却至0～5℃，过滤，干燥，将干燥后的晶体利用TG-DTA分析，失重约3.1％，确认为环索奈德一水合物。将得到的晶体进行X射线粉末衍射测定，测得特征峰位置为2θ＝5.1°、9.0°、11.2°、12.8°、15.0°、16.2°、16.9°、20.7°、21.8°、24.3°、29.1°、32.7°。发明实施例6环索奈德粉碎实验实验设备：WLFM-P-85型气流粉碎机北京微菱互信机械设备有限公司粒度测量仪器：Easysizer20激光粒度仪珠海欧美克科技有限公司样品分组：6.1组为发明实施例2方法所制的环索奈德一水合物结晶500g，平均分为十次粉碎，进料粒度80-100目，五次粉碎的粒度d(0.9)进行再平均；6.2组为对照实施例14制备的环索奈德晶型II500g，平均分为十次粉碎，进料粒度80-100目，五次粉碎的粒度d(0.9)进行再平均。粉碎条件：粉碎气流1.0Mpa进料速度0.5kg/h将上述6.1组和6.2组样品分别按照上述粉碎条件进行气流粉碎，将得到的产品粒度为：6.1组样品的平均d(0.9)＝5.1μm，6.2组样品平均d(0.9)＝10.5μm。当6.2组样品继续粉碎时，由于粉碎产生的静电，粒子团聚严重。发明实施例7环索奈德一水合物吸入混悬溶液和环索奈德晶型II吸入混悬溶液制备和稳定性研究表1吸入混悬溶液处方根据上述处方，制备了环索奈德一水合物吸入混悬溶液(A组)和环索奈德吸入混悬溶液(B组)，并针对稳定性进行比较。A组采用了微粉化的无菌环索奈德一水合物，用激光粒度仪检测，粒度为D(0.9)＝4.812μm。B组采用了微粉化的无菌环索奈德晶型II，用激光粒度仪检测，粒度为D(0.9)＝4.823μm。两组混悬液的制备方法为：(1)将表面活性剂、透压调节剂、pH调节剂和螯合剂用适量的纯化水搅拌溶解后，将该溶液通过0.22μm膜除菌过滤，得到辅料溶液；(2)辅料溶液中加入无菌的环索奈德一水合物或环索奈德晶型II，高速搅拌使其分散，得到混悬水溶液，然后加入余量过0.22μm膜除菌的纯化水。(3)将高速搅拌改为慢速搅拌，保持慢速搅拌，将混悬水溶液灌装至聚乙烯瓶中。7.1稳定性两组样品在30℃±2℃，40％RH±5％RH相对湿度下放置24个月，放置过程中对制剂质量进行检测。(1)含量采用HPLC方法，分别于0时、3个月、6个月、12个月、18个月和24个月末检测两组样品含量，结果见下表，通过对比得知，两组样品的环索奈德含量均较稳定，但环索奈德晶型II组(B组)的主药含量在24个月末略有降低。表2环索奈德含量考察结果(n＝10)组别0时3个月6个月12个月18个月24个月A组98.4±0.9398.1±1.0198.1±0.8998.0±0.8997.5±0.9197.8±0.97B组98.7±0.8798.4±0.9798.0±1.0097.7±0.9597.6±0.9697.3±0.89(2)粒度采用库尔特计数器(CoulterCounter)于0时和长期放置24个月末测定样品粒度，方法如下：取环索奈德一水合物吸入混悬溶液(A组)适量，置含有200ml空白溶液(取氯化钠40g，TritonX-1001.0g，加水1000ml使溶解，边搅拌边加入环索奈德一水合物使之成饱和溶液，继续搅拌上述饱和溶液12小时，用0.2μm的滤膜滤过)的烧杯中，超声15分钟，采用库尔特计数器(CoulterCounter)测定。环索奈德吸入混悬溶液(B组)粒度的测定参考上述方法。结果见下表，通过对比得知，长期放置的过程中，两组样品均发生主药团聚现象，环索奈德晶型II组(B组)较环索奈德一水合物组(A组)团聚现象更严重。表3粒度考察结果(3)肺部有效沉积率考察于0时和长期放置24个月末，采用Aeroneb超声雾化器配对使用新一代药用撞击器(NGI)，气流流速30L/min，HPLC外标法以峰面积计算各层级药物量，用NGI计算软件计算两组样品的直径小于5微米的微细粒子百分率(FPF)，结果见下表，通过对比得知，0时，A组的FPF值高于B组；24个月时，两组样品的FPF值均有下降，环索奈德晶型II组(B组)较环索奈德一水合物组(A组)的FPF值下降更多。表4肺部有效沉积率考察结果发明实施例8环索奈德吸入混悬溶液和稳定性研究表5环索奈德吸入混悬溶液处方实施例8-1a～8-10a中的主药为微粉化的无菌环索奈德一水合物，用激光粒度仪检测，粒度为D(0.9)＝4.812μm，投料量均为0.25g(以环索奈德计)，8-1b～8-10b组中的主药为微粉化的无菌环索奈德晶型II，用激光粒度仪检测，粒度为D(0.9)＝4.823μm，投料量也均为0.25g，制备方法参见实施例7。8.1稳定性将各组样品在30℃±2℃，40％RH±5％RH相对湿度下放置24个月，放置过程中对制剂质量进行检测。(1)含量采用HPLC方法，分别于0时、3个月、6个月、12个月、18个月和24个月末检测两组样品含量，结果见下表，由结果可知，长期放置的过程中，样品均较稳定，环索奈德晶型II制备的样品，在长期放置的过程中含量下降的更多。表6含量考察结果(n＝10)组别0时3个月6个月12个月18个月24个月8-1a99.2±0.8698.8±1.0198.7±0.9498.4±0.9198.4±1.0098.6±0.838-1b99.0±0.9998.7±0.8698.4±0.8398.5±1.0198.2±0.9498.0±0.888-2a99.0±1.0398.8±0.9798.7±0.9298.5±0.8998.4±0.8698.3±0.918-2b98.7±0.8398.4±0.9298.3±0.9197.9±0.8897.4±0.8497.2±1.008-3a99.2±0.8599.0±0.9199.1±0.8698.7±0.8498.5±0.9698.3±0.958-3b99.4±0.9199.1±0.8898.8±0.8398.2±0.9297.8±0.8797.1±0.878-4a99.0±0.9498.8±0.8698.5±0.9898.4±0.9298.1±1.0097.8±0.888-4b99.1±0.9498.6±0.8898.4±0.9298.1±0.9997.6±0.8497.1±0.918-5a99.0±0.8798.8±0.8698.7±0.9598.6±0.8898.4±0.9998.2±0.868-5b100.0±0.8399.6±0.9499.2±0.8498.8±0.9498.1±1.0197.6±0.918-6a99.5±0.9499.5±0.8399.8±0.9799.4±0.9098.5±0.8998.6±0.948-6b99.3±0.8799.1±0.9998.9±0.9198.2±0.8897.8±0.9297.2±0.838-7a99.6±0.9399.2±0.8798.7±1.0398.5±0.8298.8±0.9998.6±1.018-7b99.5±0.9299.1±0.8898.7±0.9998.4±0.8698.1±1.0197.6±0.928-8a99.5±0.9199.5±0.9699.3±0.8799.5±1.0399.2±0.9798.9±0.918-8b99.6±0.8899.8±1.0299.2±1.0098.7±0.9298.4±0.9997.7±0.868-9a99.4±0.9999.2±0.9899.1±1.0198.8±0.9398.5±0.8498.6±0.968-9b99.6±0.8299.5±1.0199.2±0.9899.0±0.8498.7±0.9398.3±0.848-10a99.3±0.8799.2±0.9999.0±0.9198.9±0.8898.8±0.9298.6±0.838-10b99.1±0.8498.8±0.8198.5±0.9297.8±0.8497.6±0.9297.3±1.00(2)粒度采用库尔特计数器(CoulterCounter)于0时和长期放置24个月末测定样品粒度，方法参考实施例7,结果见下表，由结果可知，长期放置的过程中，两组样品均发生主药团聚现象，环索奈德晶型II组(b组)较环索奈德一水合物组(a组)团聚现象更严重。表7粒度考察结果(3)肺部有效沉积率考察于0时和长期放置24个月末，采用Aeroneb超声雾化器配对使用新一代药用撞击器(NGI)，气流流速30L/min，HPLC外标法以峰面积计算各层级药物量，用NGI计算软件计算十组样品的直径小于5微米的微细粒子百分率(FPF)，结果见下表，通过对比得知，0时，环索奈德一水合物组的FPF值高于环索奈德晶型II组；24个月时，两组样品的FPF值均有下降，环索奈德晶型II组较环索奈德一水合物组的FPF值下降更多。表4肺部有效沉积率考察结果结果0时24个月8-1a49.80％45.70％8-1b44.10％38.60％8-2a48.90％44.10％8-2b45.30％39.60％8-3a48.20％43.60％8-3b44.20％38.40％8-4a48.30％45.10％8-4b43.80％38.80％8-5a48.10％43.00％8-5b44.70％38.40％8-6a48.60％45.80％8-6b43.10％38.40％8-7a47.80％44.20％8-7b42.20％37.20％8-8a48.80％43.90％8-8b45.50％39.60％8-9a48.50％44.70％8-9b43.90％39.10％8-10a50.10％46.30％8-10b46.70％40.20％对照实施例无水环索奈德的制备对照实施例1取5g环索奈德加入100ml的乙醇，10ml的水，20ml的乙腈的混合溶液中加热至50℃，热过滤滤去不溶物，降温至30℃(若有晶体析出，取上层清液)，然后加入发明实施例1制备的晶种，保温搅拌30分钟，析出大量晶体，冷却至0～5℃，过滤，室温真空干燥，将干燥后的晶体利用卡尔费休法测含水量，确认为环索奈德无水合物。对照实施例2取5g环索奈德加入100ml的乙醇，10ml的水，10ml的乙腈的混合溶液中加热至50℃，热过滤滤去不溶物，冷却析晶，过滤，室温真空干燥，将干燥后的晶体利用卡尔费休法测含水量，确认为环索奈德无水合物。对照实施例3对照实施例3-1将0.5g环索奈德溶于1.8mL乙腈中，搅拌回流下加入0.3mL纯水，冷至室温，析晶，过滤，室温真空干燥，将干燥后的晶体利用卡尔费休法测含水量，确认为环索奈德无水合物。对照实施例3-2将0.5g环索奈德溶于1.5mL乙腈中，搅拌回流下加入0.2mL纯水，冷至室温，析晶，过滤，室温真空干燥，将干燥后的晶体利用卡尔费休法测含水量，确认为环索奈德无水合物。对照实施例4以下参考文献张德斌的硕士论文《哮喘治疗药物-22R环索奈德的合成研究》，P23页：将环索奈德1g溶于5mL无水乙醇中，加入0.2倍活性碳，搅拌回流30分钟，趁热过滤，滤液减压浓缩至余4倍乙醇，加热，回流下加入0.2mL纯水，静置降温，待析出结晶后过滤，用50％乙醇/水洗涤，室温真空干燥，将干燥后的晶体利用卡尔费休法测含水量，确认为环索奈德无水合物。对照实施例5对照实施例5-1将0.5g环索奈德溶于5mL丙酮中，搅拌回流下加入0.3mL纯水，静置自然降温，待析出结晶后过滤，室温真空干燥，将干燥后的晶体利用卡尔费休法测含水量，确认为环索奈德无水合物。对照实施例5-2将0.5g环索奈德溶于2.5mL丙酮中，搅拌回流下加入0.2mL纯水，静置自然降温，待析出结晶后过滤，室温真空干燥，将干燥后的晶体利用卡尔费休法测含水量，确认为环索奈德无水合物。对照实施例5-3以下参考文献张德斌的硕士论文《哮喘治疗药物-22R环索奈德的合成研究》，P23页：将2g环索奈德溶于5.6mL丙酮中，搅拌回流下加入1.2mL纯水，静置自然降温，待析出结晶后过滤，75％的丙酮/水洗涤，室温真空干燥，将干燥后的晶体利用卡尔费休法测含水量，确认为环索奈德无水合物。对照实施例6取5g环索奈德加入200ml的甲醇，10ml的水的混合溶液中加热至50℃，热过滤滤去不溶物，冷却析晶，过滤，室温真空干燥，将干燥后的晶体利用卡尔费休法测含水量，确认为环索奈德无水合物。对照实施例7取5g环索奈德加入50ml的乙醇，10ml的水，50ml的丙酮的混合溶液中加热至50℃，热过滤滤去不溶物，冷却析晶，过滤，室温真空干燥，将干燥后的晶体利用卡尔费休法测含水量，确认为环索奈德无水合物。对照实施例8将0.5g环索奈德加热溶于1.5mL异丙醇中，搅拌回流下加入0.4mL纯水，降至室温，待析出结晶后过滤，室温真空干燥，将干燥后的晶体利用卡尔费休法测含水量，确认为环索奈德无水合物。对照实施例9取5g环索奈德加入10ml的水，500ml的正丙醇的混合溶液中加热至50℃，热过滤滤去不溶物，冷却析晶，过滤，室温真空干燥，将干燥后的晶体利用卡尔费休法测含水量，确认为环索奈德无水合物。对照实施例10取5g环索奈德加入3ml的水，50ml的四氢呋喃的混合溶液中加热至50℃，热过滤滤去不溶物，冷却析晶，过滤，室温真空干燥，将干燥后的晶体利用卡尔费休法测含水量，确认为环索奈德无水合物。对照实施例11取市售品(环索奈德混悬型鼻喷剂)，过滤，将滤出物水洗，室温真空干燥，将干燥后的晶体利用卡尔费休法测含水量，确认为环索奈德无水合物。将得到的环索奈德晶体进行X射线粉末衍射测定，测得特征峰位置为2θ＝5.3°，6.7°，8.1°，10.6°，12.3°，14.7°，16.8°，17.2°，18.2°，确认为晶型II。对照实施例12具体方法参考WO2008062450实施例9，终产品室温真空干燥，将干燥后的产品利用卡尔费休法测含水量，确认为环索奈德无水合物。将得到的环索奈德晶体进行X射线粉末衍射测定确认为环索奈德无定形，XRD谱图和影响因素10天结果如图5所示。对照实施例13具体方法参考WO2007092574对比实施例1(comparativeexample1：repetitionofexample1ofEP929566)，终产品采用室温真空干燥，将干燥后的晶体利用卡尔费休法测含水量，确认为环索奈德无水合物。将得到的环索奈德晶体进行X射线粉末衍射测定，测得特征峰位置为2θ＝5.3°，6.7°，8.1°，10.6°，12.3°，14.7°，16.8°，17.2°，18.2°，确认为环索奈德晶型II。对照实施例14具体方法参考WO2007092574实施例2，终产品采用室温真空干燥，将干燥后的晶体利用卡尔费休法测含水量，确认为环索奈德无水合物。将得到的环索奈德晶体进行X射线粉末衍射测定，测得特征峰位置为2θ＝5.3°，6.7°，8.1°，10.6°，12.3°，14.7°，16.8°，17.2°，18.2°，确认为环索奈德晶型II，XRD谱图和影响因素10天结果如图1所示。对照实施例15具体方法参考WO2008062450实施例8。将得到的环索奈德晶体进行X射线粉末衍射测定确认为环索奈德晶型I，XRD谱图和影响因素10天结果如图4所示。当前第1页1 2 3