透析液的制作方法

含钙的碳酸氢盐缓冲的透析液通常含有生理有效浓度的电解质、缓冲液和葡萄糖。

从现有技术中已知以容纳于双室袋中的单独溶液的形式提供这些溶液。通过混合两个室的内容物来获得即用型透析液。

对于除了钙或镁之外还含有碳酸氢盐作为缓冲剂的透析液存在这样的问题：在某些条件下，特别是在相对高的pH和较高的温度下，可能形成具有低溶解度的碳酸盐，而这是不希望的。由脱气引起的CO₂损失导致的pH增加特别是造成沉淀反应的原因。

在热力学方面，存在透析液保持稳定的最大pH，即不超过该值时不发生所述沉淀。如果透析液的pH在诸如透析机的泵送和加热的使用条件下升高，则可能达到亚稳态。如果这种状态崩溃，则具有低溶解度的碳酸盐沉淀，这可能导致治疗中相当严重的并发症。在这方面，由于在碱性条件下的溶解性差，碳酸镁和碳酸钙代表了最关键的化合物。

一方面单独储存钙，而另一方面单独储存碳酸氢根，从而可以通过在双室袋中提供单独溶液来实现透析液储存中的增加的稳定性。从现有技术还知道，由高阻隔膜制造袋膜以抵抗CO₂的逸出，并因此抑制含有碳酸氢根的单独溶液中pH的升高。

然而，尽管有这种特殊的包装，含有碳酸氢根的透析液的pH仍随着储存时间而升高，结果是在两种单独溶液混合时，混合溶液(即在其使用之前完成的透析液)的pH同样会升高。

为了避免混合中或在透析机上使用时的沉淀，必须确保含有碳酸氢根的透析液的pH和由单独溶液制备的混合物的pH处于相对窄的范围。

因此，本发明的基本目的是另外开发最初所命名类型的透析液，使得相对于已知的透析液，降低出现沉淀的可能性。

该目的通过具有权利要求1的特征的透析液来实现。因此提出：透析液含有浓度不超过0.4mmol/l，优选不超过0.375mmol/l，或不超过0.25mmol/l，特别优选不超过0.2mmol/l的磷酸根。

假设CaHPO₄(水溶液)配合物在碳酸钙表面的吸附导致所谓的活性晶体生长位点的阻塞，则磷酸根的存在阻碍了碳酸钙的沉淀。

通过存在权利要求1中所述浓度范围内的磷酸根，透析液和获得透析液的单独溶液的稳定性显著增加，这是由于亚稳态区域的崩溃被延迟或完全阻止的事实。因此可以确保在产品的整个寿命周期内，优选在24个月或更长时间内安全应用的透析液。

在这一点上应指出，术语“透析液”包括可以在透析情形下使用的任何期望溶液。例如必须在用于透析之前进一步稀释的浓缩物也应这样理解，并且可以在透析情形下如此使用的即用型溶液也是这样。

还应指出，术语“磷酸根”包含磷酸根阴离子本身以及含有该离子的化合物，例如磷酸的盐或酯。磷酸根优选为正磷酸根。

透析液或下述单独溶液的稳定化因此通过加入磷酸根来进行，由此将发生碳酸钙沉淀的pH上限进一步向碱性条件移动，即移向更高的pH值。然后任何沉淀反应仅发生在这样高的pH值下，而在透析处理期间或在透析液的储存期间通常不会达到这样的pH值。

这不仅导致存储时间的延长，而且显著提高透析液在透析机上使用的安全性。

由于磷酸根浓度低于生理浓度值的事实，透析液的医疗功效不受影响。

在本发明的一个优选实施方案中，透析液包含0.05mmol/l至0.25mmol/l，特别是不超过0.20mmol/l的磷酸根。

透析液中磷酸根浓度的下限优选为0.05mmol/l。

透析液优选含有电解质和任选的碳水化合物，其优选是葡萄糖。

在本发明的另一实施方案中提出，透析液包含钠、钾、钙、镁和盐酸根中的一种或更多种。在本发明的框架下元素的命名涉及它们的离子。

本发明还涉及数种，优选正好两种单独溶液的组合，其被配置为使得在将它们彼此混合之后形成根据权利要求1至5之一所述的透析液。

在这方面可以提出，所述单独溶液中仅一种包含磷酸根。

磷酸根一般可以例如磷酸二氢根的形式存在。

本发明的另一优选实施方案包括含钙的一种单独溶液和不含钙而含磷酸根的另一种单独溶液。钙和磷酸根优选彼此分开存储。此外，钙和碳酸氢根优选彼此分开存储，即存在于不同的单独溶液中。

在本发明的一个优选实施方案中，磷酸根和碳酸氢根存在于同一单独溶液中。在另一优选的实施方案中，在任何另外的单独溶液中不包含磷酸根和碳酸氢根。

在本发明的另一实施方案中提出，第一单独溶液含有钙和/或镁和/或盐酸根和/或葡萄糖和/或钾，而第二单独溶液含有钠和/或盐酸根和/或碳酸氢根和/或磷酸根。第一单独溶液优选不含磷酸根和碳酸氢根。在一个实施方案中，钠也仅存在于第二单独溶液中。第二溶液优选不含钙和镁。第二单独溶液优选不含任何钾和/或葡萄糖。

例如，钙可以以20mmol/l至40mmol/l，优选30mmol/l的浓度存在于单独溶液中；镁可以以5mmol/l至15mmol/l，优选10mmol/l的浓度存在于单独溶液中；钾可以例如以0mmol/l至100mmol/l的浓度存在于单独溶液中；钠可以例如以100mmol/l至200mmol/l，优选140mmol/l至160mmol/l，优选147.5mmol/l的浓度存在于单独溶液中；碳酸氢根可以例如以30mmol/l至50mmol/l，优选37mmol/l的浓度存在于单独溶液中；磷酸根可以例如以0.05mmol/l至0.15mmol/l，优选0.11mmol/l的浓度存在于单独溶液中；葡萄糖可以例如以100mmol/l至120mmol/l，优选111mmol/l的浓度存在于单独溶液中；并且盐酸根可以存在于两种单独溶液中。

在这方面，含有葡萄糖的单独溶液中盐酸根的浓度可以为60mmol/l至100mmol/l，优选82mmol/l；并且含有磷酸根的单独溶液中盐酸根的浓度可以为100mmol/l至120mmol/l，优选为110mmol/l。

混合溶液可以包含120mmol/l至160mmol/l、优选140mmol/l的钠浓度，0至4mmol/l的钾，1.0mmol/l至2.0mmol/l、优选1.5mmol/l的钙，0.2mmol/l至0.8mmol/l、优选0.5mmol/l的镁，100mmol/l至120mmol/l、优选109mmol/l的盐酸根，30mmol/l至40mmol/l、优选35mmol/l的碳酸氢根，0.05mmol/l至0.15mmol/l、优选0.1mmol/l的磷酸根或磷酸二氢根，0mmol/l至7mmol/l、优选6.5mmol/l的葡萄糖。

单独溶液和由其制成的混合溶液的可能组成由下表得出：

溶液A中所含钾的浓度可以例如通常为40、60或80mmol/l；在混合溶液中所得的钾浓度则为2、3或4mmol/l。

从该表可以看出，含磷酸根的单独溶液(溶液B)可以以比含钙的单独溶液(溶液A)更大的体积存在。在这里所示的实例中，一种单独溶液的体积为4.75l，另一种单独溶液的体积为0.25l。

可以设想，含钙的第一单独溶液不含任何碳酸氢根和/或任何磷酸根和/或任何钠。

此外可以设想，含磷酸根的第二单独溶液不含任何钙和/或任何镁和/或任何钾和/或任何葡萄糖。

一种单独溶液的pH可以为2.4至3.0。这种单独溶液优选是含钙但不含碳酸氢根的溶液。

含碳酸氢根的另一单独溶液的pH可为7.0至7.8。

通过混合单独溶液所获得的透析液的pH优选为7.0至7.6。

本发明还涉及多室袋，其包含至少两个室，其中所述室之一具有根据权利要求6至12之一所述的组合的单独溶液，并且另一个室具有根据权利要求6至12之一所述的组合的单独溶液。

在本发明的一个优选实施方案中提出，多室袋具有将两个室彼此分离的至少一个接缝或另一个分离装置，其中接缝或其他分离装置可以优选地通过对所述室之一的压力打开。

将参照附图中所示的实施方案更详细地解释本发明的其他细节和优点。

其中示出：

图1：透析液pH随时间的发展，其中通过CO₂脱除而使pH升高；

图2：含和不含磷酸根的透析液的pH随时间的发展，其中通过脱CO₂而使pH升高；

图3：碳酸钙沉淀的持续时间和碳酸钙沉淀时透析液的pH对透析液的磷酸根浓度的依赖性；和

图4：在没有添加任何柠檬酸根或磷酸根、添加柠檬酸根和添加磷酸根的情况下，碳酸钙沉淀的持续时间对透析液的磷酸根浓度的依赖性。

图1示出了在从透析液中脱CO₂期间透析液的pH随时间的时间发展。

“临界pH方法”的“快速控制沉淀法”可以用于确定透析液的稳定性，如在F.Hui等：Journal European of Water Quality(Journal Européen d′Hydrologie)T.33Fasc.1(2002)中所述的。

在本发明的框架下描述的结果通过经修饰的快速控制沉淀法而获得。实验装置包含6个三颈烧瓶(来自Radleys的Carousel-6)，其向顶部开口以确保从溶液中均匀地脱除CO₂。此外，该设置允许在线测量例如pH和电导率以及同时加热烧瓶。

所用方法的基本原理包括通过CO₂的受控脱除而使混合溶液或透析液的pH缓慢升高，直到透析液达到亚稳态。这可以在图1中直到时间tg处看到。

如果透析液由于碳酸钙的沉淀而崩溃，则这可以通过pH和电导率的下降来检测。在此后的时间中，可以肉眼观察到白色沉积。在图1中标记为“最大pH”的最大pH(在不超过该值的情况下不发生沉淀)被认为是透析液的稳定性的特征。

如上所述，时间tg(time of germination，产生时间)是检测到pH下降的第一测量点。

在图1中，直到时间tg的pH升高可以通过从透析液中脱除CO₂来解释。从图1还可以看出，出现了局部pH最大值。在这一点之后，发生透析液的过饱和并发生碳酸钙的沉淀。在沉淀时碳酸根离子被从透析液中除去。由于与碳酸氢根的平衡反应，pH下降并且越来越多地形成质子，这导致pH的下降。

通过添加磷酸根或正磷酸根可以显著提高透析液或单独溶液的稳定性，同时完全延迟或防止对亚稳态范围的破坏。

这可以从图2中看出。该图示出了含有钠、钙、镁、盐酸根、碳酸氢根和葡萄糖但不含磷酸根的透析液随时间的pH发展的线A。线B示出了相同的透析液的pH发展，所述透析液的仅有差异是含有0.1mmol/l磷酸根。

图2所根据的实验以275ml的填充体积进行，并且通过具有直径为3mm之开口的隔膜来封闭3颈烧瓶以控制CO₂的脱除。该实验在初始pH为7.4和温度为60℃下进行。

从根据线A的发展可以看出，pH最初升高至最大值7.47。然后pH由于碳酸钙的沉淀而下降。这发生在实验开始后45分钟的时间，即tg＝45分钟。

线B表明磷酸根的添加对pH具有显著影响。可达到的最大pH达到8.02，并且直到发生碳酸钙沉淀的时间长度达到约22小时。这意味着由于磷酸根的存在，不仅发生碳酸钙沉淀的pH升高，而且直到该沉淀发生的时间间隔也延长。

磷酸根作为稳定透析液的手段的作用取决于温度和浓度。

图3显示了最大pH(即在沉淀开始时测得的pH)以及从实验开始直到沉淀所经过的时间间隔(tg)的发展。使用图1中所述的实验设置进行实验。

从图3可以看出，正磷酸根的稳定作用取决于温度和浓度。透析液的稳定性显著取决于磷酸根浓度，其表示为所分别达到的pH最大值(即在不超过该值时透析液保持稳定的最大pH值)和tg值(即从实验开始直到沉淀开始并且pH再次下降所经过的时间间隔)。

在图3中，线D、E和F是溶液温度为25℃(线D)、40℃(线E)和60℃(线F)时pH最大值的发展。

从图3中还清楚地得到所述稳定作用的温度依赖性。因此，从图3可以容易地认识到，例如在25℃的温度下(柱D’)，磷酸根含量为0.375mmol/l的透析液具有最大的稳定性；但在40℃的温度下(柱E’)，磷酸根含量为0.2mmol/l的透析液是最稳定的。在60℃的温度下(柱F’)，磷酸根浓度为0.15mmol/l的透析液显示出最大的稳定性。

图4示出了例如对于40℃的溶液温度而言，稳定作用的浓度依赖性。

从图4可以看出，与图3一致，在该温度下，磷酸根浓度为0.2mmol/l时达到稳定性最大值。含磷酸根的透析液用字母P标记。在该温度下，随着磷酸根浓度进一步增加，透析液的稳定性再次下降，这可以通过直至再次出现沉淀的时间间隔tg变小的事实来确认。

在磷酸根浓度为0.2mmol/l的情况下，在40℃的指定温度下透析液的稳定性下降，这是由于形成了低溶解度的钙的磷酸根的事实。

在范围G1内没有观察到磷酸钙沉淀；相比之下，磷酸钙沉淀发生在范围G2内。

从图4还可以看出，无可否认，与没有稳定化手段的透析液(字母K)相比，添加柠檬酸根(c＝1mmol/l；无磷酸根)(字母C)实现了透析液的一定稳定性，但是在磷酸根的情况下稳定作用要显著得多。

因此，在上述指定实验条件下，含0.1mmol/l磷酸根的透析液的稳定时间约为含1mmol/l柠檬酸根的透析液的两倍长。

从图4进一步得出，0.8mmol/l至1.25mmol/l(字母H)的医学相关范围内的磷酸根浓度以及其他类似溶液组合物不具有任何增加的稳定性。

综上，因此可以说，在请求保护的浓度范围内添加磷酸根或正磷酸根导致含钙的碳酸氢盐缓冲的透析液的稳定性显著增加。沉淀反应的概率可以显著降低，这显著增加了透析液的安全性和持久性，而不影响医疗功效。根据本发明的小的磷酸根浓度没有医疗功效，这使得透析液可以在透析的情形下容易地使用。