包含对患病组织具有选择性的药效团的组合物及其制备方法与流程

文档序号:12505198阅读:来源:国知局

技术特征:

1.确定至少一种治疗活性分子的药效团的方法,所述方法包括:

a)对所述至少一种治疗活性分子进行置换,以合成所述分子的类似物;

b)对治疗活性分子和合成的类似物进行细胞结合和内化测定;

c)确定来自步骤b)的任何残基和序列模式,其需要分子保守以保留治疗活性;

d)对治疗活性分子和类似物进行计算机模拟,以产生小的化合物文库并进一步确定药效团的保守分子特征;

e)将类似物模型叠加到治疗活性分子模型上;和

f)分析所述叠加的类似物的保守结构模式。

2.根据权利要求1所述的方法,其特征在于,其中所述至少一种治疗性分子通过选择性靶向肿瘤血管系统、再生组织、受伤组织、发炎组织、纤维化组织、重建组织、受损内皮、以升高的乙酰肝素酶水平为特征的组织来表达对疾病的可测量的治疗效果,并且具有内化进入这些患病细胞的能力。

3.根据权利要求2所述的方法,其特征在于,所述疾病选自由肺部疾病,肺动脉高血压,间质性肺病,急性肺损伤,急性呼吸窘迫综合征,哮喘,败血症,败血性休克,感染,肺结节病,结缔组织疾病包括系统性红斑狼疮、类风湿性关节炎、硬皮病和多发性肌炎、皮肌炎的肺部表现,支气管扩张,石棉肺,铍中毒,矽肺,X组织细胞增多症,肺实变性炎症,肺组织炎症,吸烟性肺炎,闭塞性细支气管炎,肺纤维化,其它纤维化疾病如心肌梗塞、心内膜心肌纤维化、纵隔纤维化、骨髓纤维化、腹膜后纤维化、进行性大块纤维化、尘肺病、肾源性系统性纤维化、瘢痕形成、瘢痕疙瘩、关节纤维化、粘连性囊炎、放射性纤维化、纤维囊性乳腺病症、肝硬化、肝炎、肝纤维化、非酒精性脂肪肝病、急性肝衰竭、非酒精性脂肪性肝炎、淋巴结或其他器官的结节病,炎症性肠病,克罗恩病,恶病质,慢性肾脏疾病,急性肾损伤,急性肾衰竭,多囊肾病,溃疡性结肠炎,原发性胆汁性肝硬化,胰腺炎,间质性膀胱炎,慢性阻塞性肺病,动脉粥样硬化,缺血性心脏病,血管炎,赘生的/转移性/肿瘤性疾病(包括癌症),尘肺病,自身免疫性疾病,血管生成疾病,伤口愈合,感染,外伤损伤和系统性结缔组织疾病包括系统性红斑狼疮、类风湿性关节炎硬皮病、多发性肌炎、皮肌炎,囊性纤维化,勃起功能障碍,α1-抗胰蛋白酶缺乏症,糖尿病,以高乙酰肝素酶水平为特征的疾病,神经炎性病症,中风,中枢神经系统退行性疾病如阿尔茨海默氏病、帕金森病(PD)、亨廷顿舞蹈病、肌萎缩性侧索硬化症,多发性硬化、创伤性脑损伤,组织缺氧,脑老化,湿性黄斑变性,新生血管性老年性黄斑变性,糖尿病性视网膜病,成胶质细胞瘤和衰老相关疾病组成的群组。

4.根据权利要求3所述的方法,其特征在于,所述疾病选自由肺动脉高压、败血症、肾脏疾病、癌症和恶病质组成的群组。

5.一种治疗患有疾病的个体的方法,其特征在于,所述方法包括:

a)提供包含与CAR药效团基本上相同的序列的靶向肽,所述序列选自SEQ ID NO:16-SEQ ID NO:33或其变体;

b)提供至少一种治疗性分子,其向疾病提供可测量的治疗效果,所述疾病选自由肺部疾病,肺动脉高血压,间质性肺病,急性肺损伤,急性呼吸窘迫综合征,哮喘,败血症,败血性休克,感染,肺结节病,结缔组织疾病包括系统性红斑狼疮、类风湿性关节炎、硬皮病和多发性肌炎、皮肌炎的肺部表现,支气管扩张,石棉肺,铍中毒,矽肺,X组织细胞增多症,肺实变性炎症,肺组织炎症,吸烟性肺炎,闭塞性细支气管炎,肺纤维化,其它纤维化疾病如心肌梗塞、心内膜心肌纤维化、纵隔纤维化、骨髓纤维化、腹膜后纤维化、进行性大块纤维化、尘肺病、肾源性系统性纤维化、瘢痕形成、瘢痕疙瘩、关节纤维化、粘连性囊炎、放射性纤维化、纤维囊性乳腺病症、肝硬化、肝炎、肝纤维化、非酒精性脂肪肝病、急性肝衰竭、非酒精性脂肪性肝炎、淋巴结或其他器官的结节病,炎症性肠病,克罗恩病,恶病质,慢性肾脏疾病,急性肾损伤,急性肾衰竭,多囊肾病,溃疡性结肠炎,原发性胆汁性肝硬化,胰腺炎,间质性膀胱炎,慢性阻塞性肺病,动脉粥样硬化,缺血性心脏病,血管炎,赘生的/转移性/肿瘤性疾病(包括癌症),尘肺病,自身免疫性疾病,血管生成疾病,伤口愈合,感染,外伤损伤和系统性结缔组织疾病包括系统性红斑狼疮、类风湿性关节炎硬皮病、多发性肌炎、皮肌炎,囊性纤维化,勃起功能障碍,α1-抗胰蛋白酶缺乏症,糖尿病,以高乙酰肝素酶水平为特征的疾病,神经炎性病症,中风,中枢神经系统退行性疾病如阿尔茨海默氏病、帕金森病(PD)、亨廷顿舞蹈病、肌萎缩性侧索硬化症,多发性硬化、创伤性脑损伤,组织缺氧,脑老化,湿性黄斑变性,新生血管性老年性黄斑变性,糖尿病性视网膜病,成胶质细胞瘤和衰老相关疾病组成的群组;

c)将包含a)和b)的组合物联合用药给有需要的个体;和

d)测量对个体的治疗效果。

6.根据权利要求5所述的方法,其特征在于,所述组合物通过口服、胃肠外、经肌内注射、经腹膜内注射、经皮、体外或局部联合用药。

7.根据权利要求5所述的方法,其特征在于,所述疾病选自由肺动脉高压、败血症、肾脏疾病、癌症和恶病质组成的群组。

8.根据权利要求5所述的方法,其特征在于,所述至少一种治疗性分子选自由伊马替尼、西维来司钠、紫杉醇、抗凝血酶III和氢化可的松组成的群组。

9.一种用于治疗患有疾病的个体的偶联物,其特征在于,所述肽包含:

a)至少一种包含具有SEQ ID NO:1-8、12和16-33的序列的氨基酸片段的肽,相关氨基酸序列或CAR药效团;和

b)连接到a)的肽的基团。

10.根据权利要求9所述的偶联物,其特征在于,所述氨基酸序列含有一个或多个保守氨基酸取代。

11.根据权利要求9所述的偶联物,其特征在于,所述基团选自油抗血管生成剂、促血管生成剂、癌症化疗剂、细胞毒剂、抗炎剂、抗关节炎剂、多肽、核酸分子、小分子、荧光团、荧光素、罗丹明、放射性核素、铟-111、锝-99、碳-11、碳-13或其组合组成的群组,所述基团可以是治疗剂、可检测试剂、病毒或噬菌体。

12.根据权利要求9所述的偶联物,其特征在于,所述疾病选自由肺部疾病,肺动脉高血压,间质性肺病,急性肺损伤,急性呼吸窘迫综合征,哮喘,败血症,败血性休克,感染,肺结节病,结缔组织疾病包括系统性红斑狼疮、类风湿性关节炎、硬皮病和多发性肌炎、皮肌炎的肺部表现,支气管扩张,石棉肺,铍中毒,矽肺,X组织细胞增多症,肺实变性炎症,肺组织炎症,吸烟性肺炎,闭塞性细支气管炎,肺纤维化,其它纤维化疾病如心肌梗塞、心内膜心肌纤维化、纵隔纤维化、骨髓纤维化、腹膜后纤维化、进行性大块纤维化、尘肺病、肾源性系统性纤维化、瘢痕形成、瘢痕疙瘩、关节纤维化、粘连性囊炎、放射性纤维化、纤维囊性乳腺病症、肝硬化、肝炎、肝纤维化、非酒精性脂肪肝病、急性肝衰竭、非酒精性脂肪性肝炎、淋巴结或其他器官的结节病,炎症性肠病,克罗恩病,恶病质,慢性肾脏疾病,急性肾损伤,急性肾衰竭,多囊肾病,溃疡性结肠炎,原发性胆汁性肝硬化,胰腺炎,间质性膀胱炎,慢性阻塞性肺病,动脉粥样硬化,缺血性心脏病,血管炎,赘生的/转移性/肿瘤性疾病(包括癌症),尘肺病,自身免疫性疾病,血管生成疾病,伤口愈合,感染,外伤损伤和系统性结缔组织疾病包括系统性红斑狼疮、类风湿性关节炎硬皮病、多发性肌炎、皮肌炎,囊性纤维化,勃起功能障碍,α1-抗胰蛋白酶缺乏症,糖尿病,以高乙酰肝素酶水平为特征的疾病,神经炎性病症,中风,中枢神经系统退行性疾病如阿尔茨海默氏病、帕金森病(PD)、亨廷顿舞蹈病、肌萎缩性侧索硬化症,多发性硬化、创伤性脑损伤,组织缺氧,脑老化,湿性黄斑变性,新生血管性老年性黄斑变性,糖尿病性视网膜病,成胶质细胞瘤和衰老相关疾病组成的群组。

13.一种用于诊断患有疾病的个体的偶联物,其特征在于,所述肽包含:

a)至少一种肽包含具有SEQ ID NO:1-8,12和16-33的序列的氨基酸片段,相关氨基酸序列或CAR药效团;和

b)连接到a)的肽的基团。

14.根据权利要求13所述的偶联物,其特征在于,所述氨基酸序列含有一个或多个保守氨基酸取代。

15.根据权利要求13所述的偶联物,其特征在于,所述基团选自由抗血管生成剂、促血管生成剂、癌症化疗剂、细胞毒剂、抗炎剂、抗关节炎剂、多肽、核酸分子、小分子、荧光团、荧光素、罗丹明、放射性核素、钆、氧化铁、含碘造影剂、硫酸钡、镓、18F-氟脱氧葡萄糖、64Cu-氯化铜、3'-脱氧-3-[18F]氟胸苷、铟-111、锝-99、碳-11、碳-13、治疗剂、可检测试剂、病毒、或噬菌体组成的群组。

16.根据权利要求13所述的偶联物,其特征在于,所述疾病选自由肺部疾病,肺动脉高血压,间质性肺病,急性肺损伤,急性呼吸窘迫综合征,哮喘,败血症,败血性休克,感染,肺结节病,结缔组织疾病包括系统性红斑狼疮、类风湿性关节炎、硬皮病和多发性肌炎、皮肌炎的肺部表现,支气管扩张,石棉肺,铍中毒,矽肺,X组织细胞增多症,肺实变性炎症,肺组织炎症,吸烟性肺炎,闭塞性细支气管炎,肺纤维化,其它纤维化疾病如心肌梗塞、心内膜心肌纤维化、纵隔纤维化、骨髓纤维化、腹膜后纤维化、进行性大块纤维化、尘肺病、肾源性系统性纤维化、瘢痕形成、瘢痕疙瘩、关节纤维化、粘连性囊炎、放射性纤维化、纤维囊性乳腺病症、肝硬化、肝炎、肝纤维化、非酒精性脂肪肝病、急性肝衰竭、非酒精性脂肪性肝炎、淋巴结或其他器官的结节病,炎症性肠病,克罗恩病,恶病质,慢性肾脏疾病,急性肾损伤,急性肾衰竭,多囊肾病,溃疡性结肠炎,原发性胆汁性肝硬化,胰腺炎,间质性膀胱炎,慢性阻塞性肺病,动脉粥样硬化,缺血性心脏病,血管炎,赘生的/转移性/肿瘤性疾病(包括癌症),尘肺病,自身免疫性疾病,血管生成疾病,伤口愈合,感染,外伤损伤和系统性结缔组织疾病包括系统性红斑狼疮、类风湿性关节炎硬皮病、多发性肌炎、皮肌炎,囊性纤维化,勃起功能障碍,α1-抗胰蛋白酶缺乏症,糖尿病,以高乙酰肝素酶水平为特征的疾病,神经炎性病症,中风,中枢神经系统退行性疾病如阿尔茨海默氏病、帕金森病(PD)、亨廷顿舞蹈病、肌萎缩性侧索硬化症,多发性硬化、创伤性脑损伤,组织缺氧,脑老化,湿性黄斑变性,新生血管性老年性黄斑变性,糖尿病性视网膜病,成胶质细胞瘤和衰老相关疾病组成的群组。

17.一种用于向患有疾病的个体施用的药效团,其特征在于,所述药效团由包含选自SEQ ID NO:1-8,12和16-33的氨基酸序列的肽组成。

18.根据权利要求16所述的药效团,其特征在于,所述药效团是用于选自以下疾病的治疗剂:肺部疾病,肺动脉高血压,间质性肺病,急性肺损伤,急性呼吸窘迫综合征,哮喘,败血症,败血性休克,感染,肺结节病,结缔组织疾病包括系统性红斑狼疮、类风湿性关节炎、硬皮病和多发性肌炎、皮肌炎的肺部表现,支气管扩张,石棉肺,铍中毒,矽肺,X组织细胞增多症,肺实变性炎症,肺组织炎症,吸烟性肺炎,闭塞性细支气管炎,肺纤维化,其它纤维化疾病如心肌梗塞、心内膜心肌纤维化、纵隔纤维化、骨髓纤维化、腹膜后纤维化、进行性大块纤维化、尘肺病、肾源性系统性纤维化、瘢痕形成、瘢痕疙瘩、关节纤维化、粘连性囊炎、放射性纤维化、纤维囊性乳腺病症、肝硬化、肝炎、肝纤维化、非酒精性脂肪肝病、急性肝衰竭、非酒精性脂肪性肝炎、淋巴结或其他器官的结节病,炎症性肠病,克罗恩病,恶病质,慢性肾脏疾病,急性肾损伤,急性肾衰竭,多囊肾病,溃疡性结肠炎,原发性胆汁性肝硬化,胰腺炎,间质性膀胱炎,慢性阻塞性肺病,动脉粥样硬化,缺血性心脏病,血管炎,赘生的/转移性/肿瘤性疾病(包括癌症),尘肺病,自身免疫性疾病,血管生成疾病,伤口愈合,感染,外伤损伤和系统性结缔组织疾病包括系统性红斑狼疮、类风湿性关节炎硬皮病、多发性肌炎、皮肌炎,囊性纤维化,勃起功能障碍,α1-抗胰蛋白酶缺乏症,糖尿病,以高乙酰肝素酶水平为特征的疾病,神经炎性病症,中风,中枢神经系统退行性疾病如阿尔茨海默氏病、帕金森病(PD)、亨廷顿舞蹈病、肌萎缩性侧索硬化症,多发性硬化、创伤性脑损伤,组织缺氧,脑老化,湿性黄斑变性,新生血管性老年性黄斑变性,糖尿病性视网膜病,成胶质细胞瘤和衰老相关疾病。

19.根据权利要求17所述的药效团,其特征在于,所述疾病选自肺动脉高压、败血症、肾脏疾病、癌症和恶病质。

20.根据权利要求16所述的药效团,其特征在于,所述药效团选择性地归巢于肿瘤脉管系统、再生组织、受伤组织、发炎组织、纤维化组织、改造组织、受损内皮、特征在于升高的乙酰肝素酶水平的组织、患病细胞,并具内化进入这些患病细胞的能力。

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