用于纤维化治疗的赛尼克韦罗组合疗法的制作方法

相关申请本申请要求保护2014年11月6日提交的美国申请第62/076,264号和2014年9月12日提交的美国申请第62/049,591号的权益，每个申请的内容通过引用整体并入本文。本公开涉及含赛尼克韦罗(cenicriviroc)的药物组合物、其制备方法及其在组合疗法中用于治疗炎症和结缔组织疾病和病症，诸如包括nash在内的纤维化的用途。发明背景赛尼克韦罗(也称为cvc)是(s,e)-8-(4-(2-丁氧基乙氧基)苯基)-1-(2-甲基丙基)-n-(4-(((1-丙基-1h-咪唑-5-基)甲基)亚磺酰基)苯基)-1,2,3,4-四氢苯并[b]吖辛因-5-羧酰胺的通用名。赛尼克韦罗甲磺酸盐的化学结构出现在图1中。赛尼克韦罗结合并抑制c-c趋化因子受体2型(ccr2)和c-c趋化因子受体5型(ccr5)受体的活性(24)。这些受体不但在病毒诸如人免疫缺陷病毒(hiv)进入细胞中起作用，而且对于免疫细胞向损伤部位的募集也很重要。对这种受体活性的抑制可具有抗炎作用。最近，已经检查了炎症在纤维化发展中的作用[30]。已经证实c-c趋化因子受体2型(ccr2)和ccr5可能在促进肝纤维化中起作用[3,4,5,3132]。发明概述在一个实施方案中，本发明提供了一种在有需要的受试者中治疗纤维化或纤维化疾病或病状的方法，其包括向所述受试者联合施用治疗有效量的赛尼克韦罗或其盐或溶剂化物；和一种或多种附加活性剂。在另一个实施方案中，附加活性剂为抗炎剂。在另一个实施方案中，附加活性剂为趋化因子受体拮抗剂。在另一个实施方案中，附加活性剂抑制趋化因子与趋化因子受体的结合。在另一个实施方案中，附加活性剂抑制配体与ccr1的结合。在另一个实施方案中，附加活性剂抑制ccr5配体与ccr1的结合。在另一个实施方案中，附加活性剂选自由以下组成的组：法尼酯x受体(fxr)激动剂、高剂量维生素e(>400iu/d)，及过氧化物酶体增殖物活化受体α、γ和δ(ppar-α、-γ和-δ)激动剂。再另一个实施方案中，附加活性剂选自由以下组成的组：奥贝胆酸(obeticholicacid)、吡格列酮(pioglitazone)、3-[2-[2-氯-4-[[3-(2,6-二氯苯基)-5-(1-甲基乙基)-4-异噁唑基]甲氧基]苯基]乙烯基]苯甲酸(gw4064)、2-甲基-2-[[4-[2-[[(环己基氨基)羰基](4-环己基丁基)氨基]乙基]苯基]硫代]-丙酸(gw7647)和2-[2,6二甲基-4-[3-[4-(甲硫基)苯基]-3-氧代-1(e)-丙烯基]苯氧基]-2-甲基丙酸(gft505)。在一个实施方案中，所述纤维化或纤维化疾病或病状为肝纤维化或肾纤维化。在另一个实施方案中，肝纤维化与非酒精性脂肪性肝炎(nash)相关。在另一个实施方案中，肝纤维化与非酒精性脂肪肝病(nafld)相关。在另一个实施方案中，肝纤维化与新发肝硬化相关。再另一个实施方案中，肝纤维化包括非硬化性肝纤维化。在一个实施方案中，受试者感染了人免疫缺陷病毒(hiv)。在另一个实施方案中，受试者具有选自由以下组成的组的疾病或病状：酒精性肝病、hiv和hcv共感染、病毒性肝炎(诸如hbv或hcv感染)、2型糖尿病(t2dm)、代谢综合征(ms)及其组合。在一个实施方案中，本发明提供了一种在有需要的受试者中治疗nash的方法，其包括向所述受试者共同施用治疗有效量的赛尼克韦罗或其盐或溶剂化物和一种或多种附加活性剂；其中所述nash与2型糖尿病(t2dm)相关。在一个实施方案中，本发明提供了一种在有需要的受试者中治疗nash的方法，其包括向所述受试者共同施用治疗有效量的赛尼克韦罗或其盐或溶剂化物和一种或多种附加活性剂；其中所述nash与代谢综合征(ms)相关。在一个实施方案中，本发明提供了一种在有需要的受试者中治疗nash的方法，其包括向所述受试者共同施用治疗有效量的赛尼克韦罗或其盐或溶剂化物和一种或多种附加活性剂；其中所述nash与hiv和hcv共感染相关。在一个实施方案中，附加活性剂选自由以下组成的组：法尼酯x受体(fxr)激动剂和过氧化物酶体增殖物活化受体α(ppar-α和-δ)激动剂。在另一个实施方案中，附加活性剂选自由以下组成的组：奥贝胆酸、3-[2-[2-氯-4-[[3-(2,6-二氯苯基)-5-(1-甲基乙基)-4-异噁唑基]甲氧基]苯基]乙烯基]苯甲酸(gw4064)、2-甲基-2-[[4-[2-[[(环己基氨基)羰基](4-环己基丁基)氨基]乙基]苯基]硫代]-丙酸(gw7647)和2-[2,6二甲基-4-[3-[4-(甲硫基)苯基]-3-氧代-1(e)-丙烯基]苯氧基]-2-甲基丙酸(gft505)。在一个实施方案中，将赛尼克韦罗或其盐或溶剂化物配制成包含赛尼克韦罗或其盐或溶剂化物和富马酸的药物组合物。在一个实施方案中，将赛尼克韦罗或其盐或溶剂化物配制成口服组合物。在一个实施方案中，赛尼克韦罗或其盐或溶剂化物每天施用一次或每天施用两次。在另一个实施方案中，所述联合施用包括同时施用、依序施用、交叠施用、间隔施用、连续施用或其组合。在另一个实施方案中，所述联合施用进行一个或多个治疗周期。在另一个实施方案中，所述联合施用进行1至24个治疗周期。在另一个实施方案中，所述每个治疗周期包括约7天或更多天。再一个实施方案中，所述每个治疗周期包括约28天或更多天。在另一个实施方案中，所述联合施用包括一个或多个治疗周期，并且每个治疗周期包括约28天。在一个实施方案中，所述联合施用包括口服施用、肠胃外施用或其组合。在另一个实施方案中，所述肠胃外施用包括静脉施用、动脉施用、肌肉施用、皮下施用、骨内施用、鞘内施用或其组合。在一个实施方案中，赛尼克韦罗或其盐或溶剂化物口服施用；并且所述附加活性剂口服或肠胃外施用。在一个实施方案中，所述联合施用包括同时施用。在另一个实施方案中，赛尼克韦罗或其盐或溶剂化物和所述附加活性剂同时联合施用约28天或更多天。在另一个实施方案中，本发明还提供了一种方法，其还包括检测治疗纤维化或纤维化疾病或病状的受试者中一种或多种生物分子的水平，并且基于一种或多种生物分子水平的提高或降低而确定治疗方案，其中所述生物分子选自由以下组成的组：脂多糖(lps)、lps结合蛋白(lbp)、16srdna、scd14、肠脂肪酸结合蛋白(i-fabp)、连蛋白-1(zonulin-1)、胶原1a1和3a1、tgf-β、纤连蛋白-1(fibronectin-1)、hs-crp、il-1β、il-6、il-33、纤维蛋白原、mcp-1、mip-1α和mip-1β、rantes、scd163、tgf-β、tnf-α、肝细胞凋亡的生物标志物诸如ck-18(半胱天冬酶裂解的和总的)及其组合。在另一个实施方案中，所述方法还包括检测治疗纤维化或纤维化疾病或病状的受试者中一种或生物分子的水平，其中与预定标准水平相比一种或多种生物分子的水平提高或降低预示纤维化或纤维化疾病或病状的治疗功效，其中所述生物分子选自由以下组成的组：脂多糖(lps)、lps结合蛋白(lbp)、16srdna、scd14、肠脂肪酸结合蛋白(i-fabp)、连蛋白-1、胶原1a1和3a1、tgf-β、纤连蛋白-1、hs-crp、il-1β、il-6、il-33、纤维蛋白原、mcp-1、mip-1α和mip-1β、rantes、scd163、tgf-β、tnf-α、肝细胞凋亡的生物标志物诸如ck-18(半胱天冬酶裂解的和总的)、α2-巨球蛋白、载脂蛋白a1(apolipoproteina1)、结合珠蛋白(haptoglobin)、透明质酸(hyaluronicacid)、羟脯氨酸、iii型胶原的n端前肽、金属蛋白酶的组织抑制剂及其组合。在一个实施方案中，在来自治疗纤维化或纤维化疾病或病状的受试者的生物样品中测量所述一种或多种生物分子。在另一个实施方案中，所述生物样品选自血液、皮肤、毛囊、唾液、口腔粘液、阴道粘液、汗液、泪液、上皮组织、尿液、精子、精液、精浆、前列腺液、预射精液(考珀液(cowper'sfluid))、排泄物、活检、腹水、脑脊髓液、淋巴、脑部及组织提取物样品或活检样品。本发明还提供了一种药物组合物，其包含治疗有效量的赛尼克韦罗或其盐或溶剂化物；和一种或多种附加活性剂。在一个实施方案中，该药物组合物还包含一种或多种药学上可接受的赋形剂。在另一个实施方案中，所述药学上可接受的赋形剂包含富马酸。在一个实施方案中，本发明提供了一种组合包，其包含(a)至少一个个体剂量的赛尼克韦罗或其盐或溶剂化物；和(b)至少一个个体剂量的一种或多种附加活性剂。在另一个实施方案中，所述组合包还包含提供联合施用(a)和(b)的方案的说明书文件。在一个实施方案中，本发明提供了一种分配抗纤维化剂的方法，其包括与预定量的包含至少一种或多种活性剂的第二药物组合物组合，向受试者分配预定量的包含赛尼克韦罗或其盐或溶剂化物的第一药物组合物。在另一个实施方案中，本发明提供了一种分配抗纤维化剂的方法，其包括结合施用所述第一药物组合物的说明书，向受试者分配预定量的包含赛尼克韦罗或其盐或溶剂化物的第一药物组合物与预定量的包含至少一种或多种活性剂的第二药物组合物。附图简述图1是赛尼克韦罗甲磺酸盐的化学式。图2是比较化合为口服溶液的赛尼克韦罗甲磺酸盐与通过湿法制粒制备并与各种酸性增溶剂赋形剂混合的赛尼克韦罗甲磺酸盐在比格犬(beagledogs)中的绝对生物利用度的图表。图3是在与干燥剂一起包装时在40℃和75％相对湿度下经受加速稳定性试验的不同赛尼克韦罗制剂的杂质总量和降解物含量的图表。图4是不同赛尼克韦罗制剂的动态蒸气吸附等温线。图5显示在肾纤维化小鼠uuo模型中对cvc的评估的研究示意图。媒介物对照和cvc每天施用两次(bid)；抗tgf-β1抗体，即化合物1d11(阳性对照)腹膜内(i.p.)施用，每天一次(qd)；cvc，赛尼克韦罗；ip，腹膜内施用；pbs，磷酸盐缓冲盐水；qd，每天一次；tgf，转化生长因子；uuo，单侧输尿管闭塞。图6显示肾纤维化小鼠uuo模型中每个治疗组的体重变化(第5天)。图7显示肾纤维化小鼠uuo模型中每个治疗组的胶原容积分数(cvf；面积％)得分。呈现的数据不包括来自cvc20mg/kg/天组的动物的单个离群值，其具有具有比该组中任何其它动物高>2个标准偏差的cvf值。图8a-b显示来自假手术的肾皮质组织的mrna表达图9显示用赛尼克韦罗(低或高剂量)治疗的动物中直到第9周的体重变化。图10a-c显示用赛尼克韦罗(低或高剂量)治疗的动物中直到第9周的肝重和体重变化。图a显示体重变化，图b显示肝重变化，并且图c显示肝重-体重比的变化。图11a-f显示在第9周用赛尼克韦罗(低或高剂量)治疗的动物的全血和生物化学特性。图a显示全血葡萄糖，图b显示血浆alt，图c显示血浆mcp-1，图d显示血浆mip-1β，图e显示肝脏甘油三酯，并且图f显示肝脏羟脯氨酸。图12显示在第9周用赛尼克韦罗(低或高剂量)治疗的动物的he染色肝脏切片。图13显示在第9周用赛尼克韦罗(低或高剂量)治疗的动物的nafld活动性得分。图14显示在第9周用赛尼克韦罗(低或高剂量)治疗的动物的天狼星红(siriusred)染色肝脏切片的代表性显微照片。图15显示在第9周用赛尼克韦罗(低或高剂量)治疗的动物的f4/80免疫染色肝脏切片的代表性显微照片。图16显示在第9周用赛尼克韦罗(低或高剂量)治疗的动物的炎症面积的百分比。图17显示在第9周用赛尼克韦罗(低或高剂量)治疗的动物的f4/80和cd206双重免疫染色肝脏切片的代表性显微照片。图18显示在第9周用赛尼克韦罗(低或高剂量)治疗的动物的f4/80阳性细胞的f4/80和cd206双阳性细胞的百分比。图19显示在第9周用赛尼克韦罗(低或高剂量)治疗的动物的f4/80和cd16/32双重免疫染色肝脏切片的代表性显微照片。图20显示在第9周用赛尼克韦罗(低或高剂量)治疗的动物的f4/80阳性细胞的f4/80和cd16/32双阳性细胞的百分比。图21显示在第9周用赛尼克韦罗(低或高剂量)治疗的动物的m1/m2比率。图22显示在第9周用赛尼克韦罗(低或高剂量)治疗的动物的油红染色肝脏切片的代表性显微照片。图23显示在第9周用赛尼克韦罗(低或高剂量)治疗的动物的脂肪沉积面积的百分比。图24显示在第9周用赛尼克韦罗(低或高剂量)治疗的动物的肝脏中tunel阳性细胞的代表性显微照片。图25显示在第9周用赛尼克韦罗(低或高剂量)治疗的动物的tunel阳性细胞的百分比。图26显示在第9周用赛尼克韦罗(低或高剂量)治疗的动物的定量rt-pcr。测量了tnf-α、mcp-1、1型胶原和timp-1的水平。图27a-f显示在第9周用赛尼克韦罗(低或高剂量)治疗的动物的定量rt-pcr的原始数据。图a显示36b4的水平，图b显示tnf-α的水平，图c显示timp-1的水平，图d显示1型胶原的水平，图e显示36b4的水平，并且图f显示mcp-1的水平。图28显示从6至18周用赛尼克韦罗(低或高剂量)治疗的动物的体重变化。图29显示从6至18周用赛尼克韦罗(低或高剂量)治疗的动物的存活曲线。图30a-c显示在第18周用赛尼克韦罗(低或高剂量)治疗的动物的体重和肝重。图a显示体重，图b显示肝重，并且图c显示肝重-体重比。图31a-c显示在第18周用赛尼克韦罗(低或高剂量)治疗的动物的肝脏的宏观外观。图a显示仅用媒介物治疗的动物的肝脏，图b显示用低剂量赛尼克韦罗治疗的动物的肝脏，并且图c显示用高剂量赛尼克韦罗治疗的动物的肝脏。图32显示在第18周用赛尼克韦罗(低或高剂量)治疗的动物的可见肿瘤结节的数量。图33显示在第18周用赛尼克韦罗(低或高剂量)治疗的动物的可见肿瘤结节的最大直径。图34显示在第18周用赛尼克韦罗(低或高剂量)治疗的动物的he染色肝脏切片的代表性显微照片。图35显示在第18周用赛尼克韦罗(低或高剂量)治疗的动物的gs免疫染色肝脏切片的代表性显微照片。图36显示在第18周用赛尼克韦罗(低或高剂量)治疗的动物的cd31免疫染色肝脏切片的代表性显微照片。图37显示在第18周用赛尼克韦罗(低或高剂量)治疗的动物的cd31阳性面积的百分比。图38随时间推移直到第48周hiv-1rna<50拷贝/ml的受试者比例-快照算法-itt-研究202。图39显示随时间推移直到第48周scd14水平(106pg/ml)从基线的ls平均变化-itt。图40显示根据在基线、第24周和第48周的apri和fib-4纤维化指数得分分组的cvc(合并数据)和efv治疗的受试者。图41显示从基线apri的变化相对于从基线scd14的变化的散点图-第48周(itt)。图42显示从基线fib-4的变化相对于从基线scd14的变化的散点图-第48周(itt)。图43显示用于研究包含cvc和附加治疗剂的联合治疗的研究设计。详述应理解，单数形式诸如“一”、“一种(个)”和“所述(该)”为了方便起见在本申请通篇使用，然而，除了上下文或明确的陈述另有说明外，单数形式旨在包括复数。进一步地，应理解本文提到的每个期刊论文、专利、专利申请、出版物等据此通过引用整体并入本文并用于所有目的。所有数值范围都应理解为包括该数值范围内的每个数值点，并且应解释为单独陈述每个数值点。涉及相同组分或性质的所有范围的端点是包括在内的，并且旨可独立地组合。定义：除下面讨论的术语外，本申请中使用的所有术语旨在具有在本发明时本领域技术人员将归于它们的含义。“约”包括具有与参考值基本相同的效果或提供基本上相同的结果的所有值。因此，术语“约”所涵盖的范围将根据使用该术语的上下文，例如与参考值相关联的参数而变化。因此，根据上下文，“约”可以意指，例如，±15％、±10％、±5％、±4％、±3％、±2％、±1％或±小于1％。重要的是，对术语“约”前面的参考值的所有陈述也旨在为单独的参考值的陈述。尽管如此，在本申请中术语“约”对于药代动力学参数，诸如曲线下面积(包括auc、auct和auc∞)c最大、t最大等具有特殊含义。当关于药代动力学参数的值使用时，术语“约”意指参考参数的80％至125％。“赛尼克韦罗”是指化学化合物(s)-8-[4-(2-丁氧基乙氧基)苯基]-1-异丁基-n-(4-{[(1-丙基-1h-咪唑-5-基)甲基]亚磺酰基}苯基)-1,2,3,4-四氢-1-苯并吖辛因-5-羧酰胺(以下所示结构)。在通过引用整体并入用于所有目的的美国专利申请公布第2012/0232028号中公开了赛尼克韦罗物质组成的详情。在通过引用整体并入用于所有目的的美国申请第61/823,766号中公开了有关制剂的详情。“本发明的化合物”或“本化合物”是指赛尼克韦罗或其盐或溶剂化物。“基本上相似”意指组合物或制剂在很大程度上在组合物或制剂的特性和量方面类似于参考组合物或制剂。“药学上可接受的”是指材料或方法可以用于医药或药学中，包括用于兽医用途，例如向受试者施用。“盐”和“药学上可接受的盐”包括酸和碱加成盐。“酸加成盐”是指保持游离碱的生物有效性和性质的那些盐，其不是生物学上或其它方面不合需要的，并且其是与无机酸和有机酸形成的。“碱加成盐”是指保持游离酸的生物有效性和性质的那些盐，其不是生物学上或其它方面不合需要的，并且其是通过将无机碱或有机碱添加到游离酸中制备的。药学上可接受的盐的实例包括但不限于碱性残基诸如胺的无机或有机酸加成盐；酸性残基的碱或有机加成盐；等等，或包含一种或多种上述盐的组合。药学上可接受的盐包括活性剂的盐和季铵盐。例如，酸式盐包括衍生自无机酸诸如盐酸、氢溴酸、硫酸、氨基磺酸、磷酸、硝酸等的那些；其它可接受的无机盐包括金属盐，诸如钠盐、钾盐、铯盐等；和碱土金属盐，诸如钙盐、镁盐等，或包含一种或多种上述盐的组合。药学上可接受的有机盐包括由有机酸诸如乙酸、丙酸、琥珀酸、乙醇酸、硬脂酸、乳酸、苹果酸、酒石酸、柠檬酸、抗坏血酸、扑酸、马来酸、羟基马来酸、苯乙酸、谷氨酸、苯甲酸、水杨酸、甲磺酸(mesylic)、乙磺酸(esylic)、苯磺酸(besylic)、对氨基苯磺酸(sulfanilic)、2-乙酰氧基苯甲酸、富马酸、甲苯磺酸、甲烷磺酸、乙二磺酸、草酸、羟乙磺酸、hooc-(ch2)n-cooh(其中n为0-4)等；有机胺盐诸如三乙胺盐、吡啶盐、甲基吡啶盐、乙醇胺盐、三乙醇胺盐、二环己基胺盐、n,n’-二苄基乙二胺盐等；和氨基酸盐诸如精氨酸盐、天冬氨酸盐、谷氨酸盐等；或包含一种或多种上述盐的组合。在一个实施方案中，赛尼克韦罗的酸加成盐为赛尼克韦罗甲磺酸盐，例如，(s)-8-[4-(2-丁氧基乙氧基)苯基]-1-异丁基-n-(4-{[(1-丙基-1h-咪唑-5-基)甲基]亚磺酰基}苯基)-1,2,3,4-四氢-1-苯并吖辛因-5-羧酰胺单甲烷磺酸盐。在一个实施方案中，赛尼克韦罗甲磺酸盐为晶体物质，诸如浅绿-黄色晶体粉末。在一个实施方案中，赛尼克韦罗甲磺酸盐易溶于冰醋酸、甲醇、苄醇、二甲亚砜和n,n-二甲基甲酰胺；可溶于吡啶和乙酸酐；且微溶于99.5％乙醇；略溶于乙腈、1-辛醇和四氢呋喃；并且几乎不溶于乙酸乙酯和二乙醚。在一个实施方案中，赛尼克韦罗甲磺酸盐在ph1至2时易溶于的水溶液；在ph3时微溶并且在ph4至13时几乎不溶于水。“溶剂化物”意指通过溶剂化(溶剂分子与本发明活性剂的分子或离子的组合)形成的复合物，或由溶质离子或分子(本发明的活性剂)与一个或多个溶剂分子组成的聚集物。在本发明中，优选的溶剂化物为水合物。“药物组合物”是指本公开的化合物和本领域通常接受的用于将生物活性化合物递送至哺乳动物例如人的介质的制剂。此类介质包括其所有药学上可接受的载体、稀释剂或赋形剂。“治疗”包括改善、减轻和减少疾病或病状的情况，或疾病或病状的症状。“施用”包括任何施用模式，诸如口服、皮下、舌下、经粘膜、肠胃外、静脉、动脉、颊、舌下、局部、阴道、直肠、眼、耳、鼻、吸入、肌肉内、骨内、鞘内和透皮或其组合。“施用”还可以包括为包含特定化合物的剂量形式开具处方或填写处方。“施用”还可以包括提供实施涉及特定化合物或包含该化合物的剂量形式的方法的说明。“治疗有效量”意指活性物质在施用给受试者用于治疗疾病、病症或其它不期望的医学病状时，足以对该疾病、病症或病状产生有益效果的量。治疗有效量将根据活性物质的化学特性和制剂形式、所述疾病或病状及其严重程度，以及待治疗患者的年龄、体重和其它相关特征而变化。确定给定活性物质的治疗有效量在本领域的普通技术范围内并且通常仅需要常规实验。纤维化：纤维化是在修复或反应过程中器官或组织中过量纤维结缔组织的形成。这可以是反应性、良性或病理性状态。结缔组织在器官和/或组织中的沉积可以消除下层器官或组织的结构和功能。纤维化是这种纤维组织过度沉积的病理状态，以及愈合中结缔组织沉积的过程。纤维化与瘢痕形成的过程类似，因为两者都涉及敷设结缔组织的受刺激细胞，包括胶原和糖胺聚糖。介导许多免疫和炎症反应的细胞因子在纤维化的发展中起作用。由诸如脂肪积聚、病毒剂、过量饮酒、肝毒素等因素引起的肝细胞损伤不可避免地引发炎症性免疫应答。肝脏中细胞因子和趋化因子的生成增加导致促炎性单核细胞(前体细胞)的募集，其随后成熟为促炎性巨噬细胞。促炎性巨噬细胞本质上是促纤维化的并且最终导致主要负责细胞外基质(ecm)沉积的肝星状细胞(hsc)的活化。导致炎症的各种免疫细胞群的浸润是急性和慢性肝损伤后的主要致病特征。慢性肝脏炎症导致持续的肝细胞损伤，这可导致纤维化、肝硬化、esld和hcc。肝内免疫细胞之间的相互作用导致库普弗细胞(kupffercell)和hsc的活化和迁移增加并且是发展肝纤维化的关键事件。另外，有越来越多的证据表明ccr2和ccr5在肝纤维化发病机制中的作用[1-7,9,31]。c-c趋化因子家族的这些成员由促纤维化细胞(包括促炎性单核细胞和巨噬细胞、库普弗细胞和hsc)表达[1-4]。ccr2信号通过调节骨髓来源的成纤维细胞在肾纤维化的发病机制中起重要作用[8]。ccr2-和ccr5阳性单核细胞以及ccr5阳性t淋巴细胞被局部释放的mcp-1和rantes吸引，并且可以促进肾脏中的慢性间质炎症[10,11]。在啮齿类动物中，cvc在肝脏、肠系膜淋巴结和肠中具有高分布，也描述肠-肝轴。肠道微生物群的破坏及其对肠-肝轴的下游效应在代谢紊乱诸如肥胖、非酒精性脂肪肝病(nafld)和非酒精性脂肪性肝炎(nash)中都起重要作用[16,23]。表1列出了肝细胞表达的趋化因子[30]。肝星状细胞(hsc)的活化在肝纤维化的发病机制中发挥重要作用。在肝损伤后，肝星状细胞(hsc)变得活化并且表达基质金属蛋白酶(mmp)及其特异性组织抑制因子(timp)的组合[32]。在肝损伤的早期阶段，hsc瞬时表达mmp-3、mmp-13和尿激酶型血纤维蛋白溶酶原活化因子(upa)并表现出基质降解表型。细胞外基质的降解似乎不依赖于ccr2或ccr5。活化hsc可以通过诱导单核和多形核白细胞的浸润来增强炎症反应。浸润单核细胞和巨噬细胞经由几种机制参与纤维化的发展，包括增加细胞因子的分泌和产生氧化应激相关产物。活化hsc可以表达ccr2和ccr5并产生包括mcp-1、mip-1α、mip-1β和rantes在内的趋化因子。ccr2促进hsc趋化性和肝纤维化的发展。在人类肝病中，mcp-1增加与巨噬细胞募集及肝纤维化和原发性胆汁性肝硬化的严重程度相关。ccr5刺激hsc迁移和增殖。在肝损伤和hsc活化的后期阶段，模式变化并且细胞表达具有降解正常肝脏基质的能力，同时抑制在肝纤维化中积聚的纤维状胶原降解的mmp的组合。该模式的特征在于pro-mmp-2和膜1型(mt1)-mmp表达的组合，这驱动细胞周产生活性mmp-2和正常肝脏基质的局部降解。此外，存在timp-1的表达显著增加，导致通过间质胶原酶(mmp-1/mmp-13)对纤维状肝胶原的降解更全面的抑制。在与慢性酒精性肝病相关的肝损伤中，tnf-α、il-1、il-6以及趋化因子il-8/cxcl8的生成增加。tnf-α也是非酒精性脂肪肝病的重要介质。这些途径在肝纤维化的进展中起重要作用。抑制hsc的活化和加速活化hsc的清除可能是解决肝纤维化的有效策略。趋化因子家族在炎症中起重要的调节作用。这个家族的成员包括但不限于cxc受体和配体，包括但不限于cxcr1、cxcr2、cxcr3、cxcr4、cxcr5、cxcr6、cxcr7、cxcr8、cxcr9、cxcr10、cxcl1、cxcl2、cxcl3、cxcl4、cxcl5、cxcl6、cxcl7、cxcl8、cxcl9、cxcl10、cxcl11、cxcl12、cxcl13、cxcl14、cxcl15、cxcl16和cxcl17；cc趋化因子和受体，包括但不限于ccl1、ccl2、ccl3、ccl4、ccl5、ccl6、ccl7、ccl8、ccl9、ccl10、ccl11、ccl12、ccl13、ccl14、ccl15、ccl16、ccl17、ccl18、ccl19、ccl20、ccl21、ccr1、ccr2、ccr3、ccr4、ccr5、ccr6、ccr7、ccr8、ccr和ccr10；c趋化因子，包括但不限于xcl1、xcl2和xcr1；及cx3c趋化因子，包括但不限于cs3cl1和cx3cr1。这些分子可以在纤维化器官或组织中上调。在另外的实施方案中，这些分子可以在纤维化器官或组织中下调。在另外的实施方案中，这些趋化因子的信号传导途径中的分子可以在纤维化器官或组织中上调。在另外的实施方案中，这些趋化因子的信号传导途径中的分子可以在纤维化器官或组织中下调。纤维化可以发生在身体内的许多组织中，包括但不限于肺部、肝脏、骨髓、关节、皮肤、消化道、淋巴结、血管或心脏并且通常是炎症或损伤的结果。纤维化或纤维化疾病和/或病状的非限制性实例包括肺纤维化、特发性肺纤维化、囊性纤维化、肝硬化、心内膜心肌纤维化、心肌梗死、心房纤维化、纵隔纤维化、骨髓纤维化、腹膜后纤维化、进行性块状纤维化、来自肺尘病的并发症、肾源性系统性纤维化、克罗恩氏病、瘢痕瘤、硬皮病/系统性硬化症、关节纤维化、佩罗尼氏病(peyronie'sdisease)、杜普伊特伦挛缩(dupuytren'scontracture)、与动脉粥样硬化相关的纤维化、淋巴结纤维化、新发肝硬化、非硬化性肝纤维化、肾纤维化和粘连性囊炎。治疗效用的实施方案本发明提供了治疗纤维化和/或纤维化疾病和/或病状的组合疗法。当在肝损伤(taa)发作时或不久(taa；hfd)开始cvc治疗但不是一旦确立肝硬化(taa)时，观察cvc在动物研究中的抗纤维化作用。这表明cvc的抗纤维化作用可以在具有已确立的肝纤维化和处于显著疾病进展风险的群体中更明显。这些包括：与2型糖尿病(t2dm)和代谢综合征(ms)、hiv和hcv共感染或hcv感染相关的非酒精性脂肪性肝炎(nash)、酒精性肝病、病毒性肝炎、(诸如hbv或hcv感染)、新发肝硬化、非硬化性肝纤维化及其组合。nash本文公开的组合疗法可用于治疗由非酒精性脂肪性肝炎(nash)(一种影响2％至5％美国人的常见肝病)引起的肝纤维化。虽然由于nash引起的肝损伤具有酒精性肝病的一些特征，但它发生在饮酒很少或不饮酒的人中。nash的主要特征是肝脏中的脂肪，连同炎症和肝细胞损伤(气球样变性)。nash可以是严重的并且可以导致肝硬化，其中肝脏受永久性损伤且有瘢痕，并且不再能够正常工作。非酒精性脂肪性肝病(nafld)是与肥胖相关病症相关的常见的，往往是“沉默的”肝病，诸如2型糖尿病和代谢综合征，发生在饮酒很少或不饮酒的人中并且其特征是脂肪在肝脏中的积聚，无其它明显的原因。[32-43]在开始时，nafld谱是简单的脂肪变性，其特征在于脂肪在肝脏内的积累。无炎症的肝脂肪变性通常是良性和缓慢的或非进行性的。nash是nafld更晚期和严重的亚型，其中脂肪变性并发肝细胞损伤和炎症，有或无纤维化。肥胖相关病症的患病率上升导致了nash患病率的快速增加。大约10％至20％的nafld受试者将进展到nash[44]。nafld是慢性肝病最常见的原因。[45]大多数美国研究报告nafld的患病率为10％至35％；然而，这些速率随着研究群体和诊断方法而变化。[46]因为大约三分之一的美国人口被认为是肥胖，所以nafld在美国人口中的患病率可能为约30％。[46]一项研究已发现，nafld影响大约27％至34％的美国人，或估计有0.86至1.08亿患者。[44]nafld不是美国唯一的。来自世界其它国家，包括巴西、中国、印度、以色列、意大利、日本、韩国、斯里兰卡和台湾的报告表明，患病率范围为6％至35％(中值为20％)。[46]澳大利亚胃肠病学会/澳大利亚肝脏协会(gastroenterologicalsocietyofaustralia/australianliverassociation)的一项研究发现，nafld影响估计550万澳大利亚人，包括年龄≥50岁的所有成人的40％。[47]澳大利亚对重度肥胖患者的研究发现，这些患者中的25％患有nash。[48]需要肝脏活检才能进行nash的确定性诊断。在美国对中年个体的研究中，组织学证实的nash的患病率为12.2％。[49]目前估计nash患病率在美国为大约900万至1500万(美国人口的3％至5％)，在欧盟和中国的患病率相似。[46,50]nash在肥胖人群中的换了范围为10％至56％(中值为33％)。[46]在来自加拿大的偏瘦个体的尸体解剖系列中，脂肪性肝炎和纤维化的患病率分别为3％和7％。[46]在发展中地区，nash的患病率也在增加，已经将这归因于这些地区的人们开始采取更加久坐的生活方式和由高脂肪和糖/果糖含量的加工食品组成的西方化饮食[51]。[52]nash是由存在肝脂肪变性和具有肝细胞损伤的炎症(有或无纤维化)定义的严重慢性肝病。[34]慢性肝脏炎症是纤维化的前兆，其可以进展为肝硬化、终末期肝病和肝细胞癌。除了胰岛素抗性外，改变的脂质储存和代谢、胆固醇在肝脏内的积聚、导致肝损伤增加的氧化应激及继发于肠道微生物群破坏(与含高果糖饮食相关)的细菌移位[34,53-56]，都已被认为是导致nash进展的重要辅因子[57-60]。由于肥胖和糖尿病的流行性增加，nash预计将成为晚期肝病最常见的原因和肝移植最常见的适应症。[46,61-63]nash的负担，加上缺乏任何经批准的治疗干预，提出了未满足的医疗需求。在另外的实施方案中，肝纤维化与新发肝硬化相关。在一些实施方案中，肝硬化与酒精损伤相关。在另外的实施方案中，肝硬化与肝炎感染(包括但不限于乙型肝炎和丙型肝炎感染)、原发性胆汁性肝硬化(pbc)、原发性硬化性胆管炎、hiv感染或脂肪性肝病相关。在一些实施方案中，本发明提供了治疗处于发展肝纤维化或肝硬化风险的受试者的方法。在另一个实施方案中，纤维化包括非硬化性肝纤维化。再一个实施方案中，受试者感染了人免疫缺陷病毒(hiv)。再一个实施方案中，受试者感染了肝炎病毒，包括但不限于hcv(丙型肝炎病毒)。在另一个实施方案中，受试者患有糖尿病。在另一个实施方案中，受试者患有2型糖尿病。在另一个实施方案中，受试者患有1型糖尿病。在另一个实施方案中，受试者患有代谢综合征(ms)。在另一个实施方案中，受试者患有酒精性肝病。在另一个实施方案中，受试者患有病毒性肝炎。在一个实施方案中，病毒性肝炎由hbv感染引起。在另一个实施方案中，病毒性肝炎由hcv感染引起。在另一个实施方案中，受试者患有这些疾病或病症中的一种或多种。在另一个实施方案中，受试者处于发展这些疾病中的一种或多种的风险中。在另一个实施方案中，受试者具有胰岛素抗性。在另一个实施方案中，受试者具有增高的血糖浓度、高血压、升高的胆固醇水平、升高的甘油三酯水平，或肥胖。在另一个实施方案中，受试者患有多囊卵巢综合征。在一个实施方案中，本发明提供了一种治疗方法，其中赛尼克韦罗或其盐或溶剂化物与一种或多种附加活性剂联合施用。在另一个实施方案中，附加活性剂为抗炎剂。在另一个实施方案中，附加活性剂为趋化因子受体拮抗剂。在另一个实施方案中，附加活性剂抑制趋化因子与趋化因子受体的结合。在另一个实施方案中，附加活性剂抑制配体与ccr1的结合。在另一个实施方案中，附加活性剂抑制ccr5配体与ccr1的结合。在另一个实施方案中，所述一种或多种附加治疗剂可以阻遏肝载脂蛋白ciii表达，阻遏胆固醇7α-羟化酶(cyp7a1)表达，诱导高密度脂蛋白介导的经肝胆固醇流出，防止胆汁淤积性肝损伤，减弱肝脏炎症和/或纤维化，减少肝脂质积聚，和/或抑制促炎性和/或促纤维化基因表达。在一个实施方案中，所述一种或多种附加治疗剂选自包括但不限于以下的组：法尼酯x受体(fxr)激动剂、过氧化物酶体增殖物活化受体α(ppar-α)激动剂、ppar-γ激动剂、ppar-δ激动剂、高剂量维生素e(>400iu/d)、奥贝胆酸、3-[2-[2-氯-4-[[3-(2,6-二氯苯基)-5-(1-甲基乙基)-4-异噁唑基]甲氧基]苯基]乙烯基]苯甲酸(gw4064)、2-甲基-2-[[4-[2-[[(环己基氨基)羰基](4-环己基丁基)氨基]乙基]苯基]硫代]-丙酸(gw7647)和2-[2,6二甲基-4-[3-[4-(甲硫基)苯基]-3-氧代-1(e)-丙烯基]苯氧基]-2-甲基丙酸(gft505)、3-(3,4-二氟苯甲酰基)-1,2,3,6-四氢-1,1-二甲基氮杂卓[4,5-b]吲哚-5-羧酸1-甲基乙酯(way-36245)、胆汁酸衍生物(例如int-767、int-777)、氮杂卓[4,5-b]吲哚、1-[(4-氯苯基)甲基]-3-[(1,1-二甲基乙基)硫代]-α,α-二甲基-5-(1-甲基乙基)-1h-吲哚-2-丙酸(mk886)、n-((2s)-2-(((1z)-1-甲基-3-氧代-3-(4-(三氟甲基)苯基)丙-1-烯基)氨基)-3-(4-(2-(5-甲基-2-苯基-1,3-噁唑-4-基)乙氧基)苯基)丙基)丙酰胺(gw6471)、2-[2,6二甲基-4-[3-[4-(甲硫基)苯基]-3-氧代-1(e)-丙烯基]苯氧基]-2-甲基丙酸(gft505)或其组合。某些实施方案包括监测和/或预测如本文所述的本治疗的治疗功效的方法。此类方法包括检测治疗纤维化或纤维化疾病或病状的受试者中(或来自受试者的生物样品中)一种或多种生物分子(例如生物标志物)的水平，其中与预定标准水平相比一种或多种生物分子的水平提高或降低预示本治疗的治疗功效。在一个实施方案中，本发明提供了一种治疗方法，其包括检测治疗纤维化或纤维化疾病或病状的受试者中一种或多种生物分子的水平，并且基于一种或多种生物分子水平的提高或降低而确定治疗方案，其中所述生物分子选自由以下组成的组：脂多糖(lps)、lps结合蛋白(lbp)、16srdna、scd14、肠脂肪酸结合蛋白(i-fabp)、连蛋白-1、胶原1a1和3a1、tgf-β、纤连蛋白-1、hs-crp、il-1β、il-6、il-33、纤维蛋白原、mcp-1、mip-1α和mip-1β、rantes、scd163、tgf-β、tnf-α、肝细胞凋亡的生物标志物诸如ck-18(半胱天冬酶裂解的和总的)，或细菌移位的生物标志物(诸如lps、lbp、scd14和i-fabp)、α2-巨球蛋白、载脂蛋白a1、结合珠蛋白、透明质酸、羟脯氨酸、iii型胶原的n端前肽、金属蛋白酶的组织抑制剂或其组合。在一个实施方案中，本发明提供了一种治疗方法，其包括检测治疗纤维化或纤维化疾病或病状的受试者中一种或多种生物分子的水平，其中与预定标准水平相比一种或多种生物分子的水平提高或降低预示纤维化或纤维化疾病或病状的治疗功效。在另一个实施方案中，在来自治疗纤维化或纤维化疾病或病状的受试者的生物样品中测量所述一种或多种生物分子。再一个实施方案中，所述生物样品选自血液、皮肤、毛囊、唾液、口腔粘液、阴道粘液、汗液、泪液、上皮组织、尿液、精子、精液、精浆、前列腺液、预射精液(考珀液)、排泄物、活检、腹水、脑脊髓液、淋巴、脑部及组织提取物样品或活检样品。nash的cdaa小鼠模型胆碱缺乏的l-氨基酸限定(cdaa)饮食已经用作nash的啮齿动物模型，并且特征在于脂肪变性、炎性细胞浸润和纤维化(nakae等人(1995)toxic.pathol.23(5):583-590)。nash可以通过抑制肝细胞中的脂肪酸氧化而产生。cdaa饮食的小鼠不增重或在外周胰岛素敏感性上具有变化(kodama等人(2009)gastroenterology137(4):1467-1477)。cdaa模型，和mcd模型一样，可以用于研究nash光谱的炎症和纤维化要素。组合疗法：本发明的化合物可单独使用或联合一种或多种附加活性剂使用。所述一种或多种附加活性剂可以是可以对有需要的受试者发挥治疗效果的任何化合物、分子或物质。所述一种或多种附加活性剂可“联合施用”，即作为单独的药物组合物或混于单一药物组合物中，以协同方式一起施用给受试者。通过“联合施用”，所述一种或多种附加活性剂也可随本化合物同时施用，或与本化合物单独地施用，包括在不同时间且以不同频率施用。所述一种或多种附加活性剂可通过任何已知途径施用，诸如经口服、静脉、皮下、肌肉、经鼻等；并且治疗剂也可通过任何常规途径施用。在许多实施方案中，所述一种或多种附加活性剂中的至少一种和任选地两种可口服施用。这些一种或多种附加活性剂包括但不限于，阻遏肝载脂蛋白ciii表达，阻遏胆固醇7α-羟化酶(cyp7a1)表达，诱导高密度脂蛋白介导的经肝胆固醇流出，防止胆汁淤积性肝损伤，减弱炎症和/或纤维化，减少肝脂质积聚，抑制促炎性和/或促纤维化基因表达的试剂，即法尼酯x受体(fxr)激动剂、过氧化物酶体增殖物活化受体α(ppar-α和δ)激动剂和/或过氧化物酶体增殖物活化受体γ(ppar-γ)激动剂、抗炎剂、趋化因子受体拮抗剂或其组合。当两种或更多种药品组合使用时，每种药品的剂量通常与该药品独立使用时的剂量相同，但是当药品干扰其它药品的代谢时，适当调节每种药品的剂量。每种药品可同时施用或单独地按小于12小时的时间间隔施用。如本文所述的剂量形式，诸如胶囊，可按适当间隔施用。例如，每天一次、每天两次、每天三次等。具体而言，该剂量形式每天施用一次或两次。甚至更具体地，该剂量形式每天施用一次。同样，更具体地，该剂量形式每天施用两次。在一个实施方案中，所述一种或多种附加治疗剂包括但不限于，法尼酯x受体(fxr)激动剂、高剂量维生素e(>400iu/d)、过氧化物酶体增殖物活化受体α(ppar-α)激动剂、ppar-γ激动剂和ppar-δ激动剂、奥贝胆酸、吡格列酮、3-[2-[2-氯-4-[[3-(2,6-二氯苯基)-5-(1-甲基乙基)-4-异噁唑基]甲氧基]苯基]乙烯基]苯甲酸(gw4064)、2-甲基-2-[[4-[2-[[(环己基氨基)羰基](4-环己基丁基)氨基]乙基]苯基]硫代]-丙酸(gw7647)，及2-[2,6二甲基-4-[3-[4-(甲硫基)苯基]-3-氧代-1(e)-丙烯基]苯氧基]-2-甲基丙酸(gft505)、3-(3,4-二氟苯甲酰基)-1,2,3,6-四氢-1,1-二甲基氮杂卓[4,5-b]吲哚-5-羧酸1-甲基乙酯(way-36245)、胆汁酸衍生物(例如int-767、int-777)、氮杂卓[4,5-b]吲哚、1-[(4-氯苯基)甲基]-3-[(1,1-二甲基乙基)硫代]-α,α-二甲基-5-(1-甲基乙基)-1h-吲哚-2-丙酸(mk886)、n-((2s)-2-(((1z)-1-甲基-3-氧代-3-(4-(三氟甲基)苯基)丙-1-烯基)氨基)-3-(4-(2-(5-甲基-2-苯基-1,3-噁唑-4-基)乙氧基)苯基)丙基)丙酰胺(gw6471)、2-[2,6二甲基-4-[3-[4-(甲硫基)苯基]-3-氧代-1(e)-丙烯基]苯氧基]-2-甲基丙酸(gft505)或其组合。在一个实施方案中，附加治疗剂包括抗炎剂。在另一个实施方案中，附加活性剂为趋化因子受体拮抗剂。在另一个实施方案中，附加活性剂抑制趋化因子配体与趋化因子受体的结合。在另一个实施方案中，附加活性剂抑制配体与ccr1的结合。在另一个实施方案中，附加活性剂抑制ccr5配体与ccr1的结合。在一个实施方案中，趋化因子配体包括但不限于mcp-1(ccl2)、mip-1α(ccl3)、rantes(ccl5)、mip-3β(ccl19)、slc(ccl21)、mig(cxcl9)、ip-10(cxcl10)、cscl16、lec(ccl16)、il-8(cxcl8)、嗜酸细胞活化趋化因子(ccl11)、mip-1β(ccl4)、cx3cl1、kc(cxcl1)、mip-2(cxcl2)、mip-3α(ccl20)、cxcl16、teck(ccl25)、ccl6、ccl7、ccl8、ccl9、ccl10、ccl12、ccl13、ccl14、ccl15、ccl17和ccl18或其组合。在一个实施方案中，趋化因子受体包括但不限于ccr1、ccr2、ccr3、ccr4、ccr5、ccr6、ccr7、ccr8、ccr9和ccr10；c趋化因子，包括但不限于xcl1、xcl2和xcr1；及cx3c趋化因子，包括但不限于cs3cl1和cx3cr1或其组合。在一个示例性实施方案中，附加治疗剂抑制ccr5配体(例如mip-1α、rantes)与ccr1的结合。在一个实施方案中，附加治疗剂为阿拉韦罗(aplaviroc)、维克利诺(vicriviroc)、马拉韦罗(maraviroc)、趋化因子肽衍生物、小分子抑制剂、抗体、met-rantes、aop-rantes、rantes(3–68)、嗜酸细胞活化趋化因子(3–74)、met-ckbeta7、i-tac/e0h1、cpwyfwpc-肽、衍生自化合物j113863的小分子、化合物j113863的小分子反式异构体、sb-328437(glaxo-smithkline)、ro116-9132-238(rochebioscience)、化合物25(merck)、a-122058(abbottlaboratories)、dpca37818、dpc168、化合物115(bristol-myerssquibb)、哌啶拮抗剂、cp-481,715(pfizer)、mln3897(millennium/sanofiaventis)、bx471(以下所示结构，berlex/scherringag)、azd-4818(astra-zeneca)、bms-817399(bristol-myerssquibb)、cam-3001(medimmune)、ccx354-c(chemo-centryx)、ccx915/mk-0812、incb8696(incyte)、ro5234444、gw766994、jc1、bkt140、丙帕锗(propagermanium)、紫草素(shikonin)、bx471和/或ym-344031。联合施用的方法一方面，本发明提供了一种在有需要的患者中治疗纤维化或纤维化疾病或病状的方法。该方法包括向有需要的患者联合施用治疗有效量的以上公开的至少一种附加治疗剂；和如上所述的至少一种cvc化合物、或其盐、溶剂化物、酯和/或前药。术语“患者”或“受试者”包括人和动物，优选哺乳动物。在一个实施方案中，该方法还包括联合施用附加治疗剂。即，该方法包括向有需要的患者联合施用治疗有效量的至少一种附加治疗剂；和如上所述的至少一种cvc化合物、或其盐、溶剂化物、酯和/或前药。附加活性剂可以是具有生物活性或治疗作用的任何化合物、试剂、分子、组合物或药剂。附加活性剂可以(1)激动法尼酯x受体(fxr)；(2)激动过氧化物酶体增殖物活化受体α(ppar-α)；(3)阻遏肝载脂蛋白ciii表达；(4)阻遏胆固醇7α-羟化酶(cyp7a1)表达；(5)诱导高密度脂蛋白介导的经肝胆固醇流出；(6)防止胆汁淤积性肝损伤；(7)减弱肝脏炎症和/或纤维化；(8)减少肝脂质积聚；和/或(9)抑制促炎性和/或促纤维化基因表达，(10)起抗炎剂的作用，和/或(11)抑制趋化因子结合。优选地，附加活性剂为法尼酯x受体(fxr)或过氧化物酶体增殖物活化受体α(ppar-α)激动剂或趋化因子拮抗剂。如本文中所用，术语“法尼酯x受体(fxr)”激动剂是活化法尼酯x受体(fxr)的药物或分子。如本文中所用，术语“过氧化物酶体增殖物活化受体α(ppar-α)”是活化过氧化物酶体增殖物活化受体α(ppar-α)的药物或分子。如本文中所用，术语“趋化因子拮抗剂”是抑制、减少、消除或阻断趋化因子与其一种或多种同源受体的结合的药物或分子。fxr和ppar-α激动剂的实例包括但不限于奥贝胆酸、3-[2-[2-氯-4-[[3-(2,6-二氯苯基)-5-(1-甲基乙基)-4-异噁唑基]甲氧基]苯基]乙烯基]苯甲酸(gw4064)、2-甲基-2-[[4-[2-[[(环己基氨基)羰基](4-环己基丁基)氨基]乙基]苯基]硫代]-丙酸(gw7647)和2-[2,6二甲基-4-[3-[4-(甲硫基)苯基]-3-氧代-1(e)-丙烯基]苯氧基]-2-甲基丙酸(gft505)、3-(3,4-二氟苯甲酰基)-1,2,3,6-四氢-1,1-二甲基氮杂卓[4,5-b]吲哚-5-羧酸1-甲基乙酯(way-36245)、胆汁酸衍生物(例如int-767、int-777)、氮杂卓[4,5-b]吲哚、1-[(4-氯苯基)甲基]-3-[(1,1-二甲基乙基)硫代]-α,α-二甲基-5-(1-甲基乙基)-1h-吲哚-2-丙酸(mk886)、n-((2s)-2-(((1z)-1-甲基-3-氧代-3-(4-(三氟甲基)苯基)丙-1-烯基)氨基)-3-(4-(2-(5-甲基-2-苯基-1,3-噁唑-4-基)乙氧基)苯基)丙基)丙酰胺(gw6471)、2-[2,6二甲基-4-[3-[4-(甲硫基)苯基]-3-氧代-1(e)-丙烯基]苯氧基]-2-甲基丙酸(gft505)或其组合。趋化因子拮抗剂的实例包括但不限于阿拉韦罗、维克利诺、马拉韦罗、met-rantes、aop-rantes、rantes(3–68)、嗜酸细胞活化趋化因子(3–74)、met-ckbeta7、i-tac/e0h1、cpwyfwpc-肽、衍生自化合物j113863的小分子、化合物j113863的小分子反式异构体、sb-328437(glaxo-smithkline)、ro116-9132-238(rochebioscience)、化合物25(merck)、a-122058(abbottlaboratories)、dpca37818、dpc168、化合物115(bristol-myerssquibb)、哌啶拮抗剂、cp-481,715(pfizer)、mln3897(millennium/sanofiaventis)、bx471(berlex/scherringag)、azd-4818(astra-zeneca)、bms-817399(bristol-myerssquibb)、cam-3001(medimmune)、ccx354-c(chemo-centryx)、ccx915/mk-0812、incb8696(incyte)、ro5234444、gw766994、jc1、bkt140、丙帕锗(propagermanium)、紫草素、bx471和/或ym-344031。如本文中所用，术语“治疗有效量”指可以在患者中产生一种或多种预期生物效应，诸如改善、缓解、改良或补救受试者中的所述病状、症状，和/或纤维化和/或纤维化疾病或病状的影响的量。该量是指呈组合给予的(a)附加治疗剂和(b)cvc或其盐、溶剂化物、酯和/或前药的量。术语“治疗有效量”也可指呈组合给予的(a)附加治疗剂和(b)cvc或其盐、溶剂化物、酯和/或前药的量。本领域的技术人员应理解，治疗有效量对于每位患者而言可根据个别患者的状况而改变。在一个实施方案中，按约30mg/天至约500mg/天的剂量施用cvc或其盐、溶剂化物、酯和/或前药。在一个实施方案中，按约5mg/m2至约3g/m2的剂量施用附加治疗剂。施用的剂量可用mg/m2/天的单位表示，其中可使用各种可用公式，使用患者的身高和体重按m2计算患者的体表面积(bsa)。施用的剂量可选地可用mg/天的单位表示，这未考虑患者的bsa。考虑到患者的身高和体重，从一种单位转换为另一种单位是直接的。术语“联合-施用”或“联合施用”是指以协同方式施用(a)附加治疗剂和(b)cvc或其盐、溶剂化物、酯和/或前药。例如，联合施用可以是同时施用、依序施用、交叠施用、间隔施用、连续施用或其组合。在一个实施方案中，所述联合施用进行一个或多个治疗周期。用“治疗周期”意指联合施用附加治疗剂和cvc或其盐、溶剂化物、酯和/或前药的预定时间段。通常，在每个治疗周期结束时为患者做检查以评估本组合疗法的效果。在一个实施方案中，所述联合施用进行1至48个治疗周期。在另一个实施方案中，所述联合施用进行1至36个治疗周期。在一个实施方案中，所述联合施用进行1至24个治疗周期。在一个实施方案中，每个治疗周期有约3天或更多天。在另一个实施方案中，每个治疗周期有约3天至约60天。在另一个实施方案中，每个治疗周期有约5天至约50天。在另一个实施方案中，每个治疗周期有约7天至约28天。在另一个实施方案中，每个治疗周期有28天。在一个实施方案中，治疗周期有约29天。在另一个实施方案中，治疗周期有约30天。在另一个实施方案中，治疗周期有约31天。在另一个实施方案中，治疗周期有一个月长的治疗周期。在另一个实施方案中，治疗周期为3周至6周的任何时长。在另一个实施方案中，治疗周期为4周至6周的任何时长。再一个实施方案中，治疗周期为4周。在另一个实施方案中，治疗周期为一个月。在另一个实施方案中，治疗周期为5周。在另一个实施方案中，治疗周期为6周。根据患者的状况和预期治疗效果，对于附加治疗剂和cvc或其盐、溶剂化物、酯和/或前药中的每一种的给药频率，可在每天一次到每天六次之间变化。即，给药频率可为每天一次、每天两次、每天三次、每天四次、每天五次或每天六次。在治疗周期中可存在一个或多个空白日。用“空白日”意指既不施用附加治疗剂也不施用cvc或其盐、溶剂化物、酯和/或前药时的那一天。换言之，附加治疗剂和cvc或其盐、溶剂化物、酯和/或前药在空白日都不施用。任何治疗周期都必须具有至少一个非空白日。用“非空白日”意指意指附加治疗剂和cvc或其盐、溶剂化物、酯和/或前药中的至少一种时的那一天。用“同时施用”意指在同一天施用附加治疗剂和cvc或其盐、溶剂化物、酯和/或前药。对于同时施用而言，附加治疗剂和cvc或其盐、溶剂化物、酯和/或前药可同时施用或一次施用一种。在同时施用的一个实施方案中，cvc或其盐、溶剂化物、酯和/或前药每天施用1至4次，施用7至28天；并且附加治疗剂每天施用1至4次，施用7至28天。在同时施用的另一个实施方案中，cvc或其盐、溶剂化物、酯和/或前药每天施用1次，施用28天；并且附加治疗剂每天施用1次，施用28天。用“依序施用”意指在两天或更多天无任何空白日的连续联合施用期间，在任何给定日期仅施用附加治疗剂和cvc或其盐、溶剂化物、酯和/或前药中的一种。在依序施用的一个实施方案中，cvc或其盐、溶剂化物、酯和/或前药每天施用1至4次，施用7至21天；并且附加治疗剂每天施用1至4次，施用7至21天。在依序施用的另一个实施方案中，cvc或其盐、溶剂化物、酯和/或前药每天施用1至4次，施用14天；并且附加治疗剂每天施用1至4次，施用14天。在依序施用的一个具体实施方案中，本方法包括一个或多个治疗周期并且每个治疗周期有28天，其中附加治疗剂每天施用1次，施用7天，并且cvc或其盐、溶剂化物、酯和/或前药每天施用1次，施用21天。施用附加治疗剂的7天和施用cvc或其盐、溶剂化物、酯和/或前药的21天是独立连贯的或不连贯的。例如，在连贯施用中，施用附加治疗剂的7天是治疗周期中的第1天至第7天，并且施用cvc或其盐、溶剂化物、酯和/或前药的21天是治疗周期中的第8天至第28天。用“交叠施用”意指在两天或更多天无任何空白日的连续联合施用期间，有至少一天同时施用和至少一天仅施用附加治疗剂和cvc或其盐、溶剂化物、酯和/或前药中的一种。在交叠施用的一个实施方案中，cvc或其盐、溶剂化物、酯和/或前药每天施用1至4次，施用28天；并且附加治疗剂每天施用1至4次，施用7至14天。在交叠施用的一个具体实施方案中，本方法包括一个或多个治疗周期并且每个治疗周期有28天，其中附加治疗剂每天施用1次，施用7天，并且cvc或其盐、溶剂化物、酯和/或前药每天施用1次，施用28天。施用附加治疗剂的7天可以是连贯的或不连贯的。例如，在连贯施用中，施用附加治疗剂的7天是治疗周期中的第1天至第7天。用“间隔施用”意指有至少一个空白日的联合施用时期。用“连续施用”意指无任何空白日的联合施用时期。如上所述，连续施用可以是连续的、依序的或交叠的。在间隔施用的一个实施方案中，cvc或其盐、溶剂化物、酯和/或前药每天施用1至4次，施用7至21天；附加治疗剂每天施用1至4次，施用7至21天，并且在治疗周期中存在1至14个空白日。在间隔施用的一个具体实施方案中，本方法包括一个或多个治疗周期并且每个治疗周期有28天，其中附加治疗剂每天施用1次，施用7天，cvc或其盐、溶剂化物、酯和/或前药每天施用1次，施用7至14天，并且治疗周期中存在7至14个空白日。例如，从第1天至第7天每天施用附加治疗剂1次；从第15天至第28天每天施用cvc或其盐、溶剂化物、酯和/或前药1次；并且在治疗周期中第7天至第14天为空白日。在本方法中，联合施用包括口服施用、肠胃外施用或其组合。肠胃外施用的实例包括但不限于静脉(iv)施用、动脉施用、肌肉施用、皮下施用、骨内施用、鞘内施用或其组合。附加治疗剂和cvc或其盐、溶剂化物、酯和/或前药，可独立地口服或肠胃外施用。在一个实施方案中，cvc或其盐、溶剂化物、酯和/或前药口服施用；而附加治疗剂肠胃外施用。肠胃外施用可经由注射或输注进行。在本方法的一个实施方案中，组合疗法包含cvc或其盐、溶剂化物、酯和/或前药并且附加治疗剂包含法尼酯x受体(fxr)激动剂。在本方法的一个实施方案中，组合疗法包含cvc或其盐、溶剂化物、酯和/或前药并且附加治疗剂包含高剂量维生素e(>400iu/d)。在本方法的一个实施方案中，组合疗法包含cvc或其盐、溶剂化物、酯和/或前药并且附加治疗剂包含过氧化物酶体增殖物活化受体α(ppar-α)激动剂。在本方法的一个实施方案中，组合疗法包含cvc或其盐、溶剂化物、酯和/或前药并且附加治疗剂包含ppar-γ激动剂。在本方法的一个实施方案中，组合疗法包含cvc或其盐、溶剂化物、酯和/或前药并且附加治疗剂包含ppar-δ激动剂。在本方法的一个实施方案中，组合疗法包含cvc或其盐、溶剂化物、酯和/或前药并且附加治疗剂包含3-[2-[2-氯-4-[[3-(2,6-二氯苯基)-5-(1-甲基乙基)-4-异噁唑基]甲氧基]苯基]乙烯基]苯甲酸(gw4064)。在本方法的一个实施方案中，组合疗法包含cvc或其盐、溶剂化物、酯和/或前药并且附加治疗剂包含2-甲基-2-[[4-[2-[[(环己基氨基)羰基](4-环己基丁基)氨基]乙基]苯基]硫代]-丙酸(gw7647)。本方法的一个实施方案中，组合疗法包含cvc或其盐、溶剂化物、酯和/或前药并且附加治疗剂包含吡格列酮。本方法的一个实施方案中，组合疗法包含cvc或其盐、溶剂化物、酯和/或前药并且附加治疗剂包含趋化因子拮抗剂。在一个实施方案中，对于一个治疗周期而言，连续7天施用附加治疗剂，之后连续14天施用cvc或其盐、溶剂化物、酯和/或前药。在另一个实施方案中，对于一个治疗周期而言，连续14天施用cvc或其盐、溶剂化物、酯和/或前药，之后连续7天施用附加治疗剂。再一个实施方案中，对于一个治疗周期而言，前7天连续施用附加治疗剂并且前14天连续施用cvc或其盐、溶剂化物、酯和/或前药。再一个实施方案中，对于一个治疗周期而言，前7天连续施用附加治疗剂，并且前28天连续施用cvc或其盐、溶剂化物、酯和/或前药。再一个实施方案中，对于一个治疗周期而言，连续28天施用cvc或其盐、溶剂化物、酯和/或前药并且在与cvc或其盐、溶剂化物、酯和/或前药施用交叠的连续7天施用附加治疗剂。在另一个实施方案中，在治疗周期的第1至7天施用附加治疗剂并且在第1至14天施用cvc或其盐、溶剂化物、酯和/或前药。在另一个实施方案中，在治疗周期的第1至7天施用附加治疗剂并且在第1至28天施用cvc或其盐、溶剂化物、酯和/或前药。在另一个实施方案中，在治疗周期的第1至7天施用附加治疗剂并且在第8至21天施用cvc或其盐、溶剂化物、酯和/或前药。再一个实施方案中，在治疗周期的第1至14天施用cvc或其盐、溶剂化物、酯和/或前药并且在第15至21天施用附加治疗剂。在另一个实施方案中，治疗周期为28天、29天、30天或31天。在另一个实施方案中，治疗周期为4周至6周长的任何时长。在一个实施方案中，每天通过24小时连续输注施用附加治疗剂。在另一个实施方案中，每12小时通过1至2小时的静脉输注施用附加治疗剂。在另一个实施方案中，皮下施用附加治疗剂每天两次。在另一个实施方案中，在一个治疗周期中，每隔一天施用附加治疗剂，总共施用3天。在另一个实施方案中，在一个治疗周期中，每隔一天施用附加治疗剂，总共施用4天。在另一个实施方案中，在一个治疗周期中，在第1、3和5天施用附加治疗剂。再一个实施方案中，在一个治疗周期中，在第1、3、5和7天施用附加治疗剂。在另一个实施方案中，在一个治疗周期中，前14天连续施用cvc或其盐、溶剂化物、酯和/或前药，在完成cvc或其盐、溶剂化物、酯和/或前药施用之后连续7天施用第一附加治疗剂并且在与第一附加治疗性化合物施用交叠的3天施用第二附加治疗剂。在另一个实施方案中，在一个治疗周期中，前28天连续施用cvc或其盐、溶剂化物、酯和/或前药，完成14天施用cvc或其盐、溶剂化物、酯和/或前药之后连续7天施用第一附加治疗剂并且在与第一附加治疗剂施用交叠的3天施用第二附加治疗剂。在另一个实施方案中，在一个治疗周期中，前7天连续施用第一附加治疗剂，在与第一附加治疗剂施用交叠的3天连续施用第二附加治疗剂并且前28天连续施用cvc或其盐、溶剂化物、酯和/或前药。在另一个实施方案中，在一个治疗周期中，前7天连续施用第一附加治疗剂，在与第一附加治疗剂施用交叠的3天连续施用第二附加治疗剂并且前14天连续施用cvc或其盐、溶剂化物、酯和/或前药。在另一个实施方案中，在一个治疗周期中，在第1至7天施用第一附加治疗剂并在第1至3天施用第二附加治疗剂并且在第1至14天施用cvc或其盐、溶剂化物、酯和/或前药。在另一个实施方案中，在一个治疗周期中，在第1至7天施用第一附加治疗剂并在第1至3天施用第二附加治疗剂并且在第1至28天施用cvc或其盐、溶剂化物、酯和/或前药。在另一个实施方案中，在第1至7天施用第一附加治疗剂并在第1至3天施用第二附加治疗剂并且在第1至7天和第15至21天施用cvc或其盐、溶剂化物、酯和/或前药。在另一个实施方案中，对于一个治疗周期而言，在第1至14天按200mg/天口服施用cvc或其盐、溶剂化物、酯和/或前药并且在第1至7天按100mg/m2/天静脉施用第一附加治疗剂并在第1至3天按60mg/m2/天静脉施用第二附加治疗剂。再一个实施方案中，对于一个治疗周期而言，在第1至7天和第15至21天按200mg/天口服施用cvc或其盐、溶剂化物、酯和/或前药并且在第1至7天按100mg/m2/天静脉施用第一附加治疗剂并在第1至3天按60mg/m2/天静脉施用第二附加治疗剂。在另一个实施方案中，对于一个治疗周期而言，在第1至14天按60mg/天口服施用cvc或其盐、溶剂化物、酯和/或前药并且在第1至7天按100mg/m2/天静脉施用第一附加治疗剂并在第1至3天按60mg/m2/天静脉施用第二附加治疗剂。在另一个实施方案中，对于一个治疗周期而言，在第1至28天按60mg/天口服施用cvc或其盐、溶剂化物、酯和/或前药并且在第1至7天按100mg/m2/天静脉施用第一附加治疗剂并在第1至3天按60mg/m2/天静脉施用第二附加治疗剂。再一个实施方案中，对于一个治疗周期而言，在第1至7天和第15至21天按60mg/天口服施用cvc或其盐、溶剂化物、酯和/或前药并且在第1至7天按100mg/m2/天静脉施用第一附加治疗剂并在第1至3天按60mg/m2/天静脉施用第二附加治疗剂。在一个具体实施方案中，对于一个治疗周期而言，在第1至7天按100mg/m2/天静脉施用第一附加治疗剂并在第1至3天按60mg/m2/天静脉施用第二附加治疗剂并且在第8至21天按200mg/天口服施用cvc或其盐、溶剂化物、酯和/或前药。再一个实施方案中，组合方案作为一线疗法给予(例如，给予不适于肝或肾纤维化标准治疗的患者)。在另一个实施方案中，组合方案作为二线疗法给予(例如，在接受先前疗法之后给予患有肝或肾纤维化的患者)。药物组合物、剂量和施用：一方面，本发明提供了药物组合物和用于治疗纤维化和/或纤维化疾病或病状的组合包。所述组合物旨在通过合适途径，包括但不限于口服、肠胃外、直肠、外用和局部施用。对于口服施用而言，可以配制胶囊和片剂。所述组合物呈液体、半液体或固体形式并且以适于每种施用途径的方式配制。在一个实施方案中，药物组合物包含治疗有效量的(a)附加治疗剂；和(b)cvc或其盐、溶剂化物、酯和/或前药。成分(a)和(b)是药物活性成分。除(a)和(b)外药物组合物可包含附加活性成分。例如，药物组合物可包含如上所述的附加活性剂。在一个实施方案中，附加活性剂为fxr或ppar-α激动剂。在一个实施方案中，附加活性剂为趋化因子拮抗剂。在一个具体实施方案中，药物组合物包含fxr激动剂和cvc或其盐、溶剂化物、酯和/或前药。在另一个具体实施方案中，药物组合物包含ppar-α激动剂和cvc或其盐、溶剂化物、酯和/或前药。在一个具体实施方案中，药物组合物包含趋化因子拮抗剂和cvc或其盐、溶剂化物、酯和/或前药。可以根据受试者的年龄、体重、总体健康状况、性别、膳食、施用时间、施用途径、排泄率和要治疗的特定疾病状况程度，通过考虑这些及其它因素来确定特定受试者的剂量。本发明提供了一种治疗方法，其中将赛尼克韦罗或其盐或溶剂化物配制成口服组合物。本发明提供了一种治疗方法，其中赛尼克韦罗或其盐或溶剂化物，例如每天施用一次或每天施用两次。该剂量形式可以施用足以治疗纤维化疾病或病状的持续时间。在口服施用的情况下，作为活性成分(即作为本发明的化合物)每个体重50kg的成人，日剂量在约5至1000mg，优选约10至600mg，且更优选约10至300mg，最优选约15至200mg的范围内，并且该药品可以每天施用例如一次或分2至3个分剂量。可以将赛尼克韦罗或其盐或溶剂化物配制成适于口服或注射施用的任何剂量形式。当口服施用化合物时，将其配制成用于口服施用的固体剂量形式，例如片剂、胶囊、丸剂、粒剂等等。也可将其配制成用于口服施用的液体剂量形式，例如口服液、口服混悬液、糖浆等。如本文所用的术语“片剂”，是指通过均匀混合并将化合物和合适的辅助材料压成圆形或不规则锭剂而制备的那些固体制剂，主要是在用于口服施用的常见片剂中，还包括口含片、舌下片剂、口含糯米纸囊剂、咀嚼片、分散片、可溶片剂、泡腾片、缓释片剂、控释片剂、肠溶衣片等。如本文所用的术语“胶囊剂”，是指通过将化合物或化合物连同合适的辅助材料一起填充入中空胶囊或密封成软胶囊材料而制备的那些固体制剂。根据溶解性和释放性质，胶囊剂可以分为硬胶囊剂(常规胶囊剂)、软胶囊剂(软壳胶囊剂)、缓释胶囊剂、控释胶囊剂、肠溶衣胶囊剂等。如本文所用的术语“丸剂”，是指通过合适的方法混合化合物和合适的辅助材料而制备的球形或近似球形的固体制剂，包括滴丸、糖衣丸、小药丸等。如本文所用的术语“粒剂”，是指通过混合化合物和合适的辅助材料制备的并具有一定粒度的干燥颗粒制剂。粒剂可以分为可溶性粒剂(通常称为粒剂)、混悬粒剂、泡腾粒剂，肠溶衣粒剂、缓释粒剂、控释粒剂等。如本文所用的术语“口服溶液剂”，是指通过将化合物溶解在用于口服施用的合适溶剂中制备的沉降液体制剂。如本文所用的术语“口服混悬剂”，是指用于口服施用的混悬剂，其通过将不溶性化合物分散在液体媒介物中制备，还包括干燥混悬剂或浓缩混悬剂。如本文所用的术语“糖浆”，是指含有所述化合物的浓缩蔗糖水溶液。可注射剂量形式可以通过配制领域中的常规方法制备，并且可以选择水性溶剂或非水性溶剂。最常用的水性溶剂是注射用水，以及0.9％氯化钠溶液或其它合适的水溶液。常用的非水性溶剂是植物油，主要是注射用大豆油，及其它醇、丙二醇、聚乙二醇等的水溶液。在一个实施方案中，提供了一种包含赛尼克韦罗或其盐或溶剂化物的药物组合物。在某些实施方案中，赛尼克韦罗或其盐为赛尼克韦罗甲磺酸盐。在另外的实施方案中，赛尼克韦罗或其盐与富马酸的重量比为约7:10至约10:7，诸如约8:10至约10:8、约9:10至约10:9或约95:100至约100:95。在其它另外的实施方案中中，按组合物的重量计，富马酸按约15％至约40％，诸如约20％至约30％，或约25％的量存在。在其它另外的实施方案中中，按组合物的重量计，赛尼克韦罗或其盐按约15％至约40％，诸如约20％至约30％，或约25％的量存在。在其它另外的实施方案中中，赛尼克韦罗或其盐和富马酸的组合物还包含一种或多种填充剂。在更多具体实施方案中，所述一种或多种填充剂选自微晶纤维素、磷酸氢钙、纤维素、乳糖、蔗糖、甘露醇、山梨醇、淀粉和碳酸钙。例如，在某些实施方案中，所述一种或多种填充剂是微晶纤维素。在特定实施方案中，所述一种或多种填充剂与赛尼克韦罗或其盐的重量比为约25:10至约10:8，诸如约20:10至约10:10，或约15:10。在其它特定实施方案中，按组合物的重量计，所述一种或多种填充剂按约25％至约55％，诸如约30％至约50％或约40％的量存在。在其它另外的实施方案中，组合物还包含一种或多种崩解剂。在更多具体实施方案中，所述一种或多种崩解剂选自交联聚乙烯吡咯烷酮、交联羧甲基纤维素钠和淀粉羟乙酸钠。例如，在某些实施方案中，所述一种或多种崩解剂是交联羧甲基纤维素钠。在特定实施方案中，所述一种或多种崩解剂与赛尼克韦罗或其盐的重量比为约10:10至约30:100，诸如约25:100。在其它特定实施方案中，按组合物的重量计，所述一种或多种崩解剂按约2％至约10％，诸如约4％至约8％，或约6％的量存在。在其它另外的实施方案中，组合物还包含一种或多种润滑剂。在更多具体实施方案中，所述一种或多种润滑剂选自滑石、二氧化硅、硬脂精(stearin)、硬脂酸镁和硬脂酸。例如，在某些实施方案中，所述一种或多种润滑剂是硬脂酸镁。在特定实施方案中，按组合物的重量计，所述一种或多种润滑剂按约0.25％至约5％，诸如约0.75％至约3％，或约1.25％的量存在。在其它另外的实施方案中，赛尼克韦罗或其盐和富马酸的组合物基本上与表2的相似。在其它另外的实施方案中，赛尼克韦罗或其盐和富马酸的组合物基本上与表3和4的相似。在其它另外的实施方案中，赛尼克韦罗或其盐和富马酸的任何组合物均通过涉及干法制粒的方法生产。在其它另外的实施方案中，赛尼克韦罗或其盐和富马酸的任何组合物当与干燥剂一起包装时，在约75％相对湿度下暴露于40℃六周后，具有不超过约4重量％，诸如不超过2重量％的含水量。在其它另外的实施方案中，以上提到的任何组合物当与干燥剂一起包装时，在75％相对湿度下暴露于40℃12周后，具有不超过约2.5％，诸如不超过1.5％的总杂质水平。在其它另外的实施方案中，以上提到的任何组合物的赛尼克韦罗或其盐在口服施用后具有的平均绝对生物利用度，基本上类似于赛尼克韦罗或其盐于溶液中在口服施用后的生物利用度。在另外的实施方案中，在比格犬中赛尼克韦罗或其盐具有约10％至约50％，诸如约27％的绝对生物利用度。在另一个实施方案中，提供了包含赛尼克韦罗或其盐和富马酸的组合物的药物调配物。在另外的实施方案中，调配物中的组合物可以呈颗粒形式。在其它另外的实施方案中，调配物中的组合物置于胶囊壳中。在其它另外的实施方案中，将调配物的组合物置于小袋中。在其它另外的实施方案中，调配物的组合物是片剂或片剂的组分。还有其它另外的实施方案中，调配物的组合物是一层或多层的多层片剂。在其它另外的实施方案中，调配物包含一种或多种附加药物非活性成分。在其它另外的实施方案中，调配物基本上类似于表9的调配物。在其它另外的实施方案中，提供了具有基本上类似于表9的组成的片剂。在其它另外的实施方案中，任何上述实施方案均为涂层基材。在另一个实施方案中，提供了制备以上提到的任何实施方案的方法。在另外的实施方案中，该方法包括将赛尼克韦罗或其盐与富马酸混合以形成混合物，并将混合物干法制粒。在其它另外的实施方案中，该方法还包括将一种或多种填充剂与赛尼克韦罗或其盐和富马酸混合以形成混合物。在其它另外的实施方案中，该方法还包括将一种或多种崩解剂与赛尼克韦罗或其盐和富马酸混合以形成混合物。在其它另外的实施方案中，该方法还包括将一种或多种润滑剂与赛尼克韦罗或其盐和富马酸混合以形成混合物。在其它另外的实施方案中，该方法还包括将干燥的颗粒混合物压制成片剂。在其它另外的实施方案中，该方法包括用干燥的颗粒混合物填充胶囊。此外，本发明的化合物可以包括或与输血用血液或血液衍生物组合使用。在一个实施方案中，本发明的化合物可以包括或与一种或多种清除潜在hiv储库的试剂组合使用并添加到输血用血液或血液衍生物中。通常，通过混合从多个人获得的血液来产生输血用血液或血液衍生物，并且在一些情况下，未感染的细胞被感染了hiv病毒的细胞污染。在此类情况下，未感染的细胞很可能被hiv病毒感染。当将本发明的化合物连同一种或多种清除潜在hiv储库的试剂一起添加到输血用血液或血液衍生物中时，可以防止或控制病毒的感染和增殖。特别是，当储存血液衍生物时，通过添加本发明的化合物有效地防止或控制病毒的感染和增殖。另外，当向人施用被hiv病毒污染的输血用血液或血液衍生物时，可以通过将本发明的化合物与一种或多种清除潜在hiv储库的试剂组合添加到血液或血液衍生物中来防止病毒在人体内的感染和增殖。例如，通常，为了通过口服施用来预防在使用血液或血液衍生物后的hiv感染性疾病，作为ccr5/ccr2拮抗剂每个体重60kg的成人，剂量在约0.02至50mg/kg，优选约0.05至30mg/kg，且更优选约0.1至10mg/kg的范围内，并且该药品可以每天施用一次或分2至3个剂量。当然，尽管可以基于分割日剂量所需的单位剂量来控制剂量范围，但是如上所述，可以根据受试者的年龄、体重、总体健康状况、性别、膳食、施用时间、施用途径、排泄率和要治疗的特定疾病状况程度，通过考虑这些及其它因素来确定特定受试者的剂量。在这种情况下，也适当选择施用途径，并且本发明的用于预防hiv感染性疾病的药品可以在输血或使用血液衍生物之前直接添加到输血用血液或血液衍生物中。在此类情况下，希望本发明的药品在输血或使用血液衍生物之前24小时之前立即，优选12小时之前立即，更优选6小时之前立即与血液或血液衍生物混合。除输血用血液或血液衍生物外，当本发明的组合物连同输血用血液或血液衍生物和/或其它活性剂一起施用时，优选在输血或使用血液衍生物的同时至1小时之前施用该药品。更优选地，例如，该药品每天施用一次至3次并且连续施用4周。在另一个实施方案中，药物组合物还包含药学上可接受的赋形剂。药学上可接受的赋形剂可以是用于制备药物组合物，作为活性成分的媒介物、载体或施用介质的任何惰性或低活性物质。在一个实施方案中，药学上可接受的赋形剂是释放速率控制成分。用“释放速率控制成分”意指可以控制活性成分的释放速率的成分。药学上可接受的赋形剂可与活性成分一起用于配制用于口服施用的合适药物制剂，诸如溶液剂、混悬剂、片剂、分散片、丸剂、胶囊剂、粉剂、缓释调配物或酏剂，或用于肠胃外施用的溶液或混悬剂中，以及透皮贴剂和干粉吸入器中。通常，使用本领域熟知的技术和程序将上述活性成分配制成药物组合物。在一个实施方案中，组合包包含(a)至少一个个体剂量的附加治疗剂；和(b)至少一个个体剂量的cvc或其盐、溶剂化物、酯和/或前药。在另一个实施方案中，组合包还包含提供联合施用(a)和(b)的方案的说明书文件。通常，配制组合物用于单剂量施用。为了配制组合物，按有效浓度将重量分数的(a)和(b)溶解、悬浮、分散或以其它方式混合在所选媒介物中，以便缓解或改善所治病状。适于施用本文提供的(a)和(b)的药物载体、媒介物或其它介质包括本领域技术人员已知适于特定施用模式的任何此类载体。另外，(a)和(b)可配制成组合物中的唯一药物活性成分或者可与其它活性成分组合。脂质体悬浮液，包括组织靶向脂质体，诸如肿瘤靶向脂质体，也可适于作为药学上可接受的载体。这些可根据本领域技术人员已知的方法制备。例如，可如本领域已知的那样制备脂质体调配物。简言之，可以通过在烧瓶内部干燥卵磷脂酰胆碱和脑磷脂酰丝氨酸(7:3摩尔比)来形成脂质体诸如多层膜囊泡(mlv)。添加本文提供的化合物于没有二阶阳离子的磷酸盐缓冲盐水(pbs)中的溶液并振荡烧瓶直至脂质膜分散。洗涤所得囊泡以去除未封装的化合物，通过离心团块化，然后重新悬浮在pbs中。活性成分以足以发挥治疗有效作用的量包括在药学上可接受的赋形剂中，对受治患者具有最小的或没有不良副作用。药物组合物中活性成分的浓度将取决于活性化合物的吸收、失活和排泄速率，化合物的物理化学特征，剂量方案和施用量以及本领域技术人员已知的其它因素。通常治疗有效剂量应产生约0.1ng/ml至约50至约100μg/ml的活性成分血清浓度。通常药物组合物应提供约0.001mg至约2000mg化合物/kg体重/天的剂量。将药物剂量单位形式制备成每个剂量单位形式提供约1mg至约1000mg并且在某些实施方案中，约10mg至约500mg、约20mg至约250mg或约25mg至约100mg的必需活性成分或必需成分的组合。在某些实施方案中，将药物剂量单位形式制备成提供约1mg、20mg、25mg、50mg、100mg、250mg、500mg、1000mg或2000mg的必需活性成分。在某些实施方案中，将药物剂量单位形式制备成提供约50mg的必需活性成分。活性成分可一次性施用，或者可分成许多更小的剂量，以一定时间间隔施用。应理解治疗的确切剂量和持续时间是所治疾病的函数并且可使用已知的试验方案或通过由体内或体外试验数据推断而凭经验确定。应当注意，浓度和剂量值也可以随待缓解的病症的严重程度和/或患者的年龄、体重和其它健康问题而变化。应进一步理解，对于任何特定受试者，应根据个体需要和施用组合物或监督组合物施用的人员的专业判断随时间而调整具体剂量方案，并且本文提出的浓度范围仅为示例性并非旨在限制要求保护的组合物的范围或实践。因此，将的有效浓度或量的本文描述的活性成分或其药学上可接受的衍生物与用于全身、外用或局部施用的合适药物载体、赋形剂或其它介质混合，以形成药物组合物。化合物以有效改善纤维化和/或纤维化疾病或病状的一种或多种症状，或治疗或预防纤维化和/或纤维化疾病或病状的量包括在内。组合物中活性化合物的浓度将取决于活性化合物的吸收、失活、排泄速率、剂量方案、施用量，特定调配物以及本领域技术人员已知的其它因素。用于肠胃外、皮内、皮下或外部应用的溶液或悬浮液可包括任何以下组分：无菌稀释剂，诸如注射用水、盐水溶液、不挥发性油、聚乙二醇、甘油、丙二醇、二甲基乙酰胺或其它合成溶剂；抗微生物剂，诸如苯甲醇和对羟基苯甲酸甲酯；抗氧化剂，诸如抗坏血酸和亚硫酸氢钠；螯合剂，诸如乙二胺四乙酸(edta)；缓冲剂，诸如乙酸盐、柠檬酸盐和磷酸盐；及用于调节张力的试剂诸如氯化钠或葡萄糖。肠胃外制剂可以包封在安瓿、一次性注射器或由玻璃、塑料或其它合适材料制成的单剂量或多剂量小瓶中。在活性成分显示溶解性不足的情况下，可以使用使化合物增溶的方法。此类方法是本领域技术人员已知的，并且包括但不限于使用助溶剂，诸如二甲亚砜(dmso)，使用表面活性剂诸如或溶解在碳酸氢钠水溶液中。在混合或添加活性成分时，所得混合物可以是溶液、悬浮液、乳液等。所得混合物的形式取决于许多因素，包括预期施用模式和化合物在所选载体或媒介物中的溶解性。在一个实施方案中，有效浓度足以改善所治疾病、病症或病状的症状并且可以根据经验确定。提供药物组合物用于呈单位剂量形式诸如片剂、胶囊剂、丸剂，粉剂、粒剂、无菌肠胃外溶液剂或混悬剂和口服溶液剂或混悬剂以及含有适量化合物或其药学上可接受的衍生物的油水乳状液向人和动物施用。药学上有治疗活性的化合物及其衍生物通常以单位剂量形式或多剂量形式配制和施用。如本文所用的单位剂量形式是指适于人和动物受试者并且如本领域已知那样单独包装的物理离散单元。每个单位剂量含有预定量的足以产生所需治疗效果的治疗活性化合物，联合所需药物载体、媒介物或稀释剂。单位剂量形式的实例包括安瓿和注射器和单独包装的片剂或胶囊剂。单位剂量形式可以分多份或多次施用。多剂量形式是包装在单个容器中呈分开的单位剂量形式施用的多个相同的单位剂量形式。多剂量形式的实例包括小瓶、片剂或胶囊剂的瓶或品脱或加仑的瓶。因此，多剂量形式是在包装中未分开的多个单位剂量。也可以制备控释制剂。控释制剂的合适实例包括含有本文提供的活性成分的固体疏水性聚合物的半透性基质，所述基质呈成形制品例如膜或微胶囊的形式。控释基质的实例包括聚酯、水凝胶(例如，聚(2-羟乙基-甲基丙烯酸酯)或聚(乙烯醇))、聚丙交酯、l-谷氨酸和l-谷氨酸乙酯的共聚物、不可降解的乙烯-乙酸乙烯酯、可降解的乳酸-乙醇酸共聚物诸如luprondepottm(由乳酸-乙醇酸共聚物和醋酸亮丙瑞林组成的可注射微球)和聚-d-(-)-3-羟基丁酸。虽然聚合物诸如乙烯-乙酸乙烯酯和乳酸-乙醇酸使得分子能够释放超过100天，但是某些水凝胶在更短的时间内释放蛋白质。当封装的活性成分长时间保留在体内时，它们可能由于暴露于37℃的湿度而变性或聚集，导致生物活性丧失及其结构可能变化。可以根据所涉及的作用机制设计用于稳定化的合理策略。例如，如果发现聚集机制是通过硫代-二硫化物交换形成分子间s-s键，则可以通过修饰巯基残基，从酸性溶液冻干，控制水分含量，使用适当的添加剂和开发特异性聚合物基质组合物来实现稳定化。控释制剂的其它实例包括包衣组合物。例如，包衣可以用作屏障以降低活性成分的释放速率；或包衣是肠溶性的，即在酸性环境中是几乎先不溶的，从而延迟活性成分的释放，直至组合物到达下胃肠(gi)道，其中ph环境为中性或碱性。可以制备含有在0.005％至100％范围内的活性成分，余量由无毒赋形剂构成的剂量形式或组合物。对于口服施用而言，通过掺入任何一般采用的赋形剂，例如药物级的甘露醇、乳糖、淀粉、硬脂酸镁、滑石、纤维素衍生物、交联羧甲纤维素钠、葡萄糖、蔗糖、碳酸镁或糖精钠来形成药学上可接受的无毒赋形剂。此类组合物包括溶液剂、混悬剂、片剂、胶囊剂、粉剂和持续释放制剂，诸如但不限于植入物和微胶囊递送系统，以及可生物降解的生物相容性聚合物，诸如胶原、乙烯乙酸乙烯酯，聚酸酐、聚乙醇酸、聚原酸酯、聚乳酸等。制备这些组合物的方法是本领域技术人员已知的。所考虑到的组合物可含约0.001％-100％活性成分，在某些实施方案中，为约0.1-85％，通常为约75-95％。活性成分或药学上可接受的衍生物可以用保护活性成分免于从体内快速消除的载体制备，诸如定时释放调配物或包衣。组合物可以包括其它活性化合物以获得所需的性质组合。本文提供的活性成分或如本文所述的其药学上可接受的衍生物，也可以有利地与一般领域中已知在治疗上文所提及的疾病或医疗状况，诸如纤维化和/或纤维化疾病或病状上有价值的另一种药理学试剂一起施用，用于治疗或预防目的。应当理解，此类组合疗法构成本文提供的组合物和治疗方法的另一个方面。用于口服施用的组合物口服药物剂量形式为固体、凝胶或液体。固体剂量形式为片剂、胶囊剂、粒剂和散装粉剂。口服片剂的类型包括可以有肠溶衣、糖衣或薄膜包衣的压缩、可咀嚼锭剂和片剂。胶囊剂可为硬或软明胶胶囊剂，而粒剂和粉剂可与本领域技术人员已知的其它成分的组合一起呈非泡腾或泡腾形式提供。在某些实施方案中，所述调配物为固体剂量形式，诸如胶囊剂或片剂。片剂、丸剂、胶囊剂、糖锭等可含以下成分或类似性质的化合物中的任一种：粘合剂、稀释剂、崩解剂、润滑剂、助流剂、甜味剂和调味剂。粘合剂的实例包括微晶纤维素、黄蓍胶、葡萄糖溶液、阿拉伯胶浆、明胶溶液、蔗糖和淀粉糊。润滑剂包括滑石、淀粉、硬脂酸镁或硬脂酸钙、石松子(lycopodium)和硬脂酸。稀释剂包括例如乳糖、蔗糖、淀粉、高岭土、盐、甘露醇和磷酸二钙。助流剂包括但不限于胶体二氧化硅。崩解剂包括交联羧甲基纤维素钠、淀粉羟乙酸钠、海藻酸、玉米淀粉、马铃薯淀粉、膨润土、甲基纤维素、琼脂和羧甲基纤维素。着色剂包括例如任何批准认证的水溶性fd和c染料，其混合物；和悬浮在水合氧化铝上的非水溶性fd和c染料。甜味剂包括蔗糖、乳糖、甘露醇和人工甜味剂(诸如糖精)以及许多喷雾干燥的香料。调味剂包括从植物(诸如水果)提取的天然香料和产生愉悦感觉的化合物的合成掺合物，例如但不限于薄荷和水杨酸甲酯。润湿剂包括丙二醇单硬脂酸酯、脱水山梨醇单油酸酯、二甘醇单月桂酸酯和聚氧乙烯月桂醚。肠溶衣包括脂肪酸、脂肪、蜡、虫胶、氨化虫胶和邻苯二甲酸乙酸纤维素。薄膜包衣包括羟乙基纤维素、羧甲基纤维素钠、聚乙二醇4000和邻苯二甲酸乙酸纤维素。如果需要口服施用，可以在保护其免受胃的酸性环境的组合物中提供活性成分。例如，组合物可以配制于肠溶衣中，其在胃中保持其完整性而在肠中释放活性化合物。组合物还可以与抗酸剂或其它此类成分组合配制。当剂量单位形式为胶囊时，除了上述类型的物质之外，其可以含液体载体诸如脂肪油。另外，剂量单位形式可以含有改变剂量单位的物理形式的各种其它物质，例如糖和其它肠溶剂的包衣。活性成分还可以作为酏剂、混悬剂、糖浆、糯米纸囊剂、喷洒剂、口香糖等的组分施用。除活性化合物外，糖浆可含作为甜味剂的蔗糖和某些防腐剂、染料及着色剂和香料。活性成分还可以与不损害所需作用的其它活性物质混合，或与补充所需作用的物质如抗酸剂、h2阻断剂和利尿剂混合。片剂中包括的药学上可接受的赋形剂为粘合剂、润滑剂、稀释剂、崩解剂、着色剂、调味剂和润湿剂。肠溶衣片剂由于肠溶衣而抵抗胃酸的作用并在中性或碱性肠道中溶解或崩解。糖衣片剂为压缩片剂，向其施加了不同层的药学上可接受的物质。薄膜包衣片剂是已经涂有聚合物或其它合适包衣的压缩片剂。多重压缩片剂是通过一个以上的压缩循环利用前面提到的药学上可接受的物质制成的压缩片剂。着色剂也可以用于上述剂量形式中。调味剂和甜味剂用于压缩片剂，糖衣、多重压缩和咀嚼片剂中。调味剂和甜味剂特别适用于形成咀嚼片剂和锭剂。液体口服剂量形式包括水溶液、乳液、混悬液、由非泡腾粒剂复水的溶液和/或混悬液，以及由泡腾粒剂复水的泡腾制剂。水溶液包括例如酏剂和糖浆。乳液为水包油或油包水型。酏剂是澄清的、增甜的水醇制剂。酏剂中使用的药学上可接受的赋形剂包括溶剂。糖浆是糖例如蔗糖的浓缩水溶液，并且可含有防腐剂。乳液是两相体系，其中一种液体呈小球的形式分散在另一种液体中。乳液中使用的药学上可接受的赋形剂为非水液体、乳化剂和防腐剂。混悬剂使用药学上可接受的助悬剂和防腐剂。有待复水成液体口服剂量形式的非泡腾粒剂中使用的药学上可接受的物质，包括稀释剂、甜味剂和润湿剂。有待复水成液体口服剂量形式的泡腾粒剂中使用的药学上可接受的物质包括有机酸和二氧化碳源。着色剂和调味剂用于所有上述剂量形式中。溶剂包括甘油、山梨醇、乙醇和糖浆。防腐剂的实例包括甘油、对羟基苯甲酸甲酯和对羟基苯甲酸丙酯、苯甲酸、苯甲酸钠和醇。乳液中利用的非水液体的实例包括矿物油和棉籽油。乳化剂的实例包括明胶、阿拉伯胶、黄蓍胶、膨润土和表面活性剂诸如聚氧乙烯山梨糖醇酐单油酸酯。助悬剂包括羧甲基纤维素钠、果胶、黄蓍胶、veegum和阿拉伯胶。稀释剂包括乳糖和蔗糖。甜味剂包括蔗糖、糖浆、甘油和人工甜味剂如糖精。润湿剂包括丙二醇单硬脂酸酯、脱水山梨醇单油酸酯、二甘醇单月桂酸酯和聚氧乙烯月桂基醚。有机添加剂包括柠檬酸和酒石酸。二氧化碳源包括碳酸氢钠和碳酸钠。着色剂包括任何批准认证的水溶性fd和c染料及其混合物。调味剂包括从植物如水果中提取的天然香料，以及产生令人愉悦的味觉的化合物的合成掺合物。对于固体剂量形式，将溶液或混悬液(例如在碳酸丙烯、植物油或甘油三酯中)封装在明胶胶囊中。对于液体剂量形式，溶液(例如在聚乙二醇中)可以用足量的药学上可接受的液体载体，例如水稀释，以容易测量以便施用。可选地，液体或半固体口服调配物可以通过将活性化合物或盐溶解或分散在植物油、二醇、甘油三酯、丙二醇酯(例如碳酸丙烯)和其它此类载体中，并将这些溶液或混悬液封装在硬或软明胶胶囊壳中来制备。其它有用的调配物包括但不限于含有以下的那些：本文提供的化合物、二烷基化单或聚亚烷基二醇，包括但不限于1,2-二甲氧基甲烷、二甘醇二甲醚、三甘醇二甲醚、四甘醇二甲醚、聚乙二醇-350-二甲基醚、聚乙二醇-550-二甲基醚，聚乙二醇-750-二甲基醚(其中350、550和750是指聚乙二醇的近似平均分子量)和一种或多种抗氧化剂如丁基化羟基甲苯(bht)、丁基化羟基茴香醚(bha)、没食子酸丙酯、维生素e、氢醌、羟基香豆素、乙醇胺、卵磷脂、脑磷脂、抗坏血酸、苹果酸、山梨醇、磷酸、硫代二丙酸及其酯和二硫代氨基甲酸酯。其它调配物包括但不限于包括药学上可接受的缩醛的水性醇溶液。这些调配物中使用的醇是具有一个或多个羟基的任何药学上可接受的水混溶性溶剂，包括但不限于丙二醇和乙醇。缩醛包括但不限于低级烷基醛的二(低级烷基)缩醛，例如乙醛二乙缩醛。在所有实施方案中，片剂和胶囊调配物可以如本领域技术人员已知的那样包衣，以改变或维持活性成分的溶解。因此，例如，它们可以涂有常规的肠可消化包衣，诸如水杨酸苯酯、蜡和邻苯二甲酸乙酸纤维素。注射剂、溶液和乳剂本文还考虑到了通常特征在于通过皮下、肌肉或静脉内注射的肠胃外施用。注射剂可以制备成常规形式，作为液体溶液或混悬液，适合于在注射前溶解或悬浮在液体中的固体形式，或作为乳液。合适的赋形剂是，例如水、盐水、葡萄糖、甘油或乙醇。另外，若需要，待施用的药物组合物还可以含有少量无毒辅助物质，诸如润湿剂或乳化剂、ph缓冲剂、稳定剂、溶解度增强剂和其它此类试剂，例如乙酸钠、脱水山梨糖醇单月桂酸酯、三乙醇胺油酸盐和环糊精。在一个实施方案中，组合物作为含作为赋形剂的羟丙基-β-环糊精(hpbcd)的水溶液施用。在一个实施方案中，水溶液含有约1％至约50％的hpbcd。在一个实施方案中，水溶液含有约1％、3％、5％、10％或约20％的hpbcd。本文还考虑到了缓释或持续释放系统的植入，以便维持恒定的剂量水平。简言之，将本文提供的化合物分散在固体内部基质例如聚甲基丙烯酸甲酯、聚甲基丙烯酸丁酯、增塑或未增塑的聚氯乙烯、增塑尼龙、增塑聚对苯二甲酸乙二醇酯、天然橡胶、聚异戊二烯、聚异丁烯、聚丁二烯、聚乙烯、乙烯-乙酸乙烯酯共聚物、硅橡胶、聚二甲基硅氧烷、硅酮碳酸酯共聚物、亲水性聚合物诸如丙烯酸和甲基丙烯酸酯的水凝胶、胶原、交联聚乙烯醇和交联的部分水解的聚乙酸乙烯酯，其被外部聚合物膜包围，例如聚乙烯、聚丙烯、乙烯/丙烯共聚物、乙烯/丙烯酸乙酯共聚物、乙烯/乙酸乙烯酯共聚物、硅橡胶、聚二甲基硅氧烷、氯丁橡胶、氯化聚乙烯、聚氯乙烯、氯乙烯与乙酸乙烯酯、偏二氯乙烯、乙烯和丙烯的共聚物、离聚物聚对苯二甲酸乙二醇酯、丁基橡胶表氯醇橡胶、乙烯/乙烯醇共聚物、-乙烯/乙酸乙烯酯/乙烯醇三元共聚物和乙烯/乙烯氧基乙醇共聚物(其不溶于体液中)。化合物在释放速率控制步骤中通过外部聚合物膜扩散。此类肠胃外组合物中所含的活性化合物的百分比高度取决于其具体性质，以及化合物的活性和受试者的需要。组合物的肠胃外施用包括静脉、皮下和肌肉内施用。用于肠胃外施用的制剂包括准备注射的无菌溶液，准备在使用前与溶剂组合的无菌干燥可溶性产品(诸如冻干粉)，包括皮下注射用片剂，准备注射的无菌混悬液，准备在使用前与媒介物组合的无菌干燥不溶性产品和无菌乳剂。溶液可以是水性或非水性的。如果静脉内施用，则合适的载体包括生理盐水或磷酸盐缓冲盐水(pbs)，以及含有增稠剂和增溶剂如葡萄糖、聚乙二醇和聚丙二醇及其混合物的溶液。肠胃外制剂中使用的药学上可接受的赋形剂包括水性媒介物、非水性媒介物、抗微生物剂、等渗剂、缓冲剂、抗氧化剂、局部麻醉剂、助悬剂和分散剂、乳化剂、掩蔽剂或螯合剂和其它药学上可接受的物质。水性媒介物的实例包括氯化钠注射液、林格氏注射液、等渗葡萄糖注射液、无菌水注射液、葡萄糖和乳酸林格氏注射液。非水性肠胃外媒介物包括植物来源的不挥发性油、棉籽油、玉米油、芝麻油和花生油。必须向包装在多剂量容器中的肠胃外制剂中添加抑菌或抑真菌浓度的抗微生物剂，其包括苯酚或甲酚、汞制剂、苯甲醇、氯丁醇、对羟基苯甲酸甲酯和丙酯、硫柳汞、苯扎氯铵和苄索氯铵。等渗剂包括氯化钠和葡萄糖。缓冲剂包括磷酸盐和柠檬酸盐。抗氧化剂包括硫酸氢钠。局部麻醉剂包括盐酸普鲁卡因。助悬剂和分散剂包括羧甲基纤维素钠、羟丙基甲基纤维素和聚乙烯吡咯烷酮。乳化剂包括聚山梨醇酯80(吐温80(80))。金属离子的掩蔽剂或螯合剂包括edta。药物载体还包括用于水混溶性媒介物的乙醇、聚乙二醇和丙二醇及用于ph调节的氢氧化钠、盐酸、柠檬酸或乳酸。调节药物活性化合物的浓度，使得注射提供有效量以产生所需的药理作用。准确剂量取决于如本领域已知的患者或动物的年龄、体重和状况。将单位剂量胃肠外制剂包装在安瓿、小瓶或带针的注射器中。本领域已知和实践的，用于肠胃外施用的所有制剂必须是无菌的。说明性地，静脉或动脉输注含有活性化合物的无菌水溶液是有效的施用模式。另一个实施方案是含有产生所需药理作用所必需注射的活性物质的无菌水性或油性溶液或混悬液。注射剂设计用于局部和全身施用。通常，将治疗有效剂量配制成对受治组织含有至少约0.1％w/w至约90％w/w或更高，例如超过1％w/w的活性化合物的浓度。活性成分可以一次性施用，或者可以分成多个更小的剂量，以一定时间间隔施用。应理解治疗的确切剂量和持续时间是受治组织的函数并且可使用已知的试验方案或通过由体内或体外试验数据推断而凭经验确定。应当注意，浓度和剂量值也可以随受治个体的年龄而变化。应进一步理解，对于任何特定受试者，应根据个体需要和施用调配物或监督调配物施用的人员的专业判断随时间而调整具体剂量方案，并且本文提出的浓度范围仅为示例性并非旨在限制要求保护的调配物的范围或实践。化合物可以呈微粒化或其它合适的形式悬浮或者可以衍生化以产生更易溶的活性产物或产生前药。所得混合物的形式取决于许多因素，包括预期施用模式和化合物在所选载体或媒介物中的溶解度。有效浓度足以改善所述病状的症状并且可以凭经验确定。持续释放组合物本文提供的活性成分可以通过控释方式或通过本领域的普通技术人员公知的递送装置施用。实例包括但不限于，美国专利：3,845,770、3,916,899、3,536,809、3,598,123；和4,008,719、5,674,533、5,059,595、5,591,767、5,120,548、5,073,543、5,639,476、5,354,556、5,639,480、5,733,566、5,739,108、5,891,474、5,922,356、5,972,891、5,980,945、5,993,855、6,045,830、6,087,324、6,113,943、6,197,350、6,248,363、6,264,970、6,267,981、6,376,461、6,419,961、6,589,548、6,613,358、6,699,500和6,740,634号中描述的那些，所述每个专利以引用的方式并入本文。此类剂量形式可用于提供一种或多种活性成分的缓释或控释，使用例如羟丙基甲基纤维素、其它聚合物基质、凝胶、渗透膜、渗透系统、多层包衣、微粒、脂质体、微球或其组合，以提供不同比例的所需释放曲线。本领域普通技术人员已知的合适控释调配物，包括本文所述的那些，可以容易地选择与本文提供的活性成分一起使用。所有控释药物产品具有改善药物治疗超过其非控制对应物所实现的药物治疗的共同目标。理想地，在医学治疗中使用优化设计的控释制剂的特征在于采用最少的原料药在最少量的时间内治愈或控制病状。控释调配物的优点包括药物的活性延长，给药频率降低和患者依从性增加。另外，控释调配物可用于影响作用开始的时间或其它特征，诸如药物的血液水平，并且因此可以影响副作用(例如不良作用)的发生。大多数控释调配物被设计成最初释放一定量的药物(活性成分)，其迅速产生所需治疗效果，并在较长的时间段逐渐且连续地释放另外量的药物以维持这种水平的治疗或预防效果。为了在体内维持这种恒定的药物水平，必须以一定速率从所述剂量形式中释放药物，其将代替正代谢并从体内排出的所述量的药物。活性成分的控释可以受各种条件刺激，包括但不限于ph、温度、酶、水或其它生理条件或化合物。在某些实施方案中，可以使用静脉输注、可植入渗透泵、透皮贴剂、脂质体或其它施用模式来施用药剂。在一个实施方案中，可以使用泵。在另一个实施方案中，可以使用聚合物材料。再一个实施方案中，可以讲控释系统放置在治疗靶标附近，即，因此仅需要全身剂量的一部分。在一些实施方案中，将控释装置引入到受试者体内靠近不适当的免疫活化部位或肿瘤。活性成分可以分散在固体内部基质中，例如聚甲基丙烯酸甲酯、聚甲基丙烯酸丁酯、增塑或未增塑的聚氯乙烯、增塑尼龙、增塑聚对苯二甲酸乙二醇酯、天然橡胶、聚异戊二烯、聚异丁烯、聚丁二烯、聚乙烯、乙烯-乙酸乙烯酯共聚物、硅橡胶、聚二甲基硅氧烷、硅酮碳酸酯共聚物、亲水性聚合物诸如丙烯酸和甲基丙烯酸酯的水凝胶、胶原、交联聚乙烯醇和交联的部分水解的聚乙酸乙烯酯，其被外部聚合物膜包围，例如聚乙烯、聚丙烯、乙烯/丙烯共聚物、乙烯/丙烯酸乙酯共聚物、乙烯/乙酸乙烯酯共聚物、硅橡胶、聚二甲基硅氧烷、氯丁橡胶、氯化聚乙烯、聚氯乙烯、氯乙烯与乙酸乙烯酯、偏二氯乙烯、乙烯和丙烯的共聚物、离聚物聚对苯二甲酸乙二醇酯、丁基橡胶表氯醇橡胶、乙烯/乙烯醇共聚物、乙烯/乙酸乙烯酯/乙烯醇三元共聚物和乙烯/乙烯氧基乙醇共聚物(其不溶于体液中)。然后活性成分在释放速率控制步骤中扩散通过外部聚合物膜。此类肠胃外组合物中所含的活性成分的百分比高度依赖于其具体性质以及受试者的需要。靶向调配物本文提供的活性成分或其药学上可接受的衍生物也可以配制成靶向待治疗的受试者的特定组织、受体或身体的其他区域。许多此类靶向方法是本领域技术人员公知的。所有此类靶向方法在本文中都被考虑用于本发明的组合物中。对于靶向方法的非限制性实例，参见，例如，美国专利6,316,652、6,274,552、6,271,359、6,253,872、6,139,865、6,131,570、6,120,751、6,071,495、6,060,082、6,048,736、6,039,975、6,004,534、5,985,307、5,972,366、5,900,252、5,840,674、5,759,542和5,709,874号。在一个实施方案中，脂质体混悬液，包括组织靶向脂质体，诸如肿瘤靶向脂质体，也可适合作为药学上可接受的载体。这些可以根据本领域技术人员已知的方法制备。简言之，可以通过在烧瓶内部干燥卵磷脂酰胆碱和脑磷脂酰丝氨酸(7:3摩尔比)来形成脂质体诸如多层囊泡(mlv)。添加本文提供的化合物于没有二阶阳离子的磷酸盐缓冲盐水(pbs)中的溶液并振荡烧瓶直至脂质膜分散。洗涤所得囊泡以去除未封装的化合物，通过离心团块化，然后重新悬浮在pbs中。分配方法一方面，本发明提供了一种分配抗纤维化剂的方法。术语“抗纤维化剂”指治疗或控制疾病，特别是纤维化和/或纤维化疾病或病状的化学药剂。在一个实施方案中，所述方法包括向受试者分配预定量的第一药物组合物与预定量的第二药物组合物的组合。第一药物组合物包含cvc或其盐、溶剂化物、酯和/或前药，并且第二药物组合物包含附加治疗剂。在一个具体实施方案中，第一药物组合物包含cvc或其盐、溶剂化物、酯和/或前药，并且第二药物组合物包含fxr激动剂。在另一个具体实施方案中，第一药物组合物包含cvc或其盐、溶剂化物、酯和/或前药，并且第二药物组合物包含ppar-α激动剂。在一个具体实施方案中，第一药物组合物包含cvc或其盐、溶剂化物、酯和/或前药，并且第二药物组合物包含趋化因子拮抗剂。术语“抗纤维化剂”指治疗或控制疾病，特别是纤维化和/或纤维化疾病或病状的化学药剂。在另一个实施方案中，该方法包括与第一和第二药物组合物组合，分配预定量的第三药物组合物。第三药物组合物包含如上所述的附加治疗剂。在另一个实施方案中，所述方法包括结合施用第一药物组合物的说明书，向受试者分配预定量的第一药物组合物与预定量的第二药物组合物。在另一个实施方案中，所述方法包括结合施用第一药物组合物的说明书，向受试者分配预定量的第一药物组合物与预定量的第二药物组合物和预定量的第三药物组合物。例如，第一药物组合物包含cvc或其盐、溶剂化物、酯和/或前药，并且第二药物组合物包含fxr激动剂；或可选地，第一药物组合物包含fxr激动剂，并且第二药物组合物包含cvc或其盐、溶剂化物、酯和/或前药。第三药物组合物包含如上文所述的第二附加治疗剂。在一个实施方案中，第二附加治疗剂是另一种fxr激动剂。在一个实施方案中，第二附加治疗剂是ppar-α激动剂。在另一个实例中，第一药物组合物包含cvc或其盐、溶剂化物、酯和/或前药，并且第二药物组合物包含ppar-α激动剂；或可选地，第一药物组合物包含ppar-α激动剂，并且第二药物组合物包含cvc或其盐、溶剂化物、酯和/或前药。第三药物组合物包含如上文所述的第二附加治疗剂。在一个实施方案中，第二附加治疗剂是另一种ppar-α激动剂。在一个实施方案中，第二附加治疗剂是fxr激动剂。在另一个实例中，第一药物组合物包含cvc或其盐、溶剂化物、酯和/或前药，并且第二药物组合物包含趋化因子拮抗剂；或可选地，第一药物组合物包含趋化因子拮抗剂，并且第二药物组合物包含cvc或其盐、溶剂化物、酯和/或前药。第三药物组合物包含如上文所述的第二附加治疗剂。以下实施例进一步详细说明本发明，但不应解释为限制本发明的范围。实施例实施例1-赛尼克韦罗甲磺酸盐组合物通过在key1l碗式制粒机中湿法制粒，接着通过盘式干燥、筛分、混合并在carver压片机上压缩成片剂来制备除酸增溶剂的特性外，一系列相同的赛尼克韦罗甲磺酸盐组合物。表2中示出了调配物的组成。表2将所述片剂施用给比格犬。口服溶液也作为对照施用。测定调配物和口服溶液的绝对生物利用度，并示于图2中。结果显示具有富马酸的赛尼基乙磺酸甲磺酸盐具有比任何其它测试的增溶剂显著更高的生物利用度。实施例2:赛尼克韦罗甲磺酸盐组合物将赛尼克韦罗甲磺酸盐、富马酸、微晶纤维素、交联羧甲基纤维素钠和硬脂酸镁混合、干法制粒、研磨，与颗粒外微晶纤维素、交联羧甲基纤维素钠和硬脂酸镁掺合并压缩成硬度大于10kp且脆度小于0.8％w/w的片剂。所得片剂具有表3所示的组成。表3.a.相当于150mg赛尼克韦罗游离碱。b.添加在粉末掺合物的颗粒外部分中。通过说明的方式，表4中给出了实施例2b(即ex.2b)中每片组分的浓度百分比和质量。表4组分浓度(％w/w)每片的质量(mg)赛尼克韦罗甲磺酸盐26.26170.69a富马酸24.62160.00微晶纤维素41.87272.18交联羧甲基纤维素钠6.0039.00硬脂酸镁1.258.13总计100.0650.0a相当于150mg赛尼克韦罗游离碱。实施例3:赛尼克韦罗甲磺酸盐组合物将赛尼克韦罗甲磺酸盐、微晶纤维素、交联羧甲基纤维素钠和硬脂酸镁混合、干法制粒、干燥、研磨，与颗粒外微晶纤维素、交联羧甲基纤维素钠、富马酸、胶体二氧化硅和硬脂酸镁掺合并压缩成硬度大于10kp且脆度小于0.8％w/w的片剂。所得片剂具有表5所示的组成。表5a相当于25mg赛尼克韦罗游离碱。值得注意的是，表5的调配物具有与表3b相同的组分比率，并且仅在用于每个片剂的组分的总量上不同。因此，表4示出了具有150mg赛尼克韦罗(按游离碱计)的片剂，而表cc-1示出了具有25mg赛尼克韦罗(按游离碱计)的片剂，其具有与表4所示实施例2b的150mg片剂相同的组分比率。实施例4-参考表6的基于柠檬酸的调配物如下制备。将赛尼克韦罗、羟丙基纤维素、甘露醇和交联羧甲基纤维素钠混合、湿法制粒、干燥、研磨，并与微晶纤维素、交联羧甲基纤维素钠、柠檬酸、胶体二氧化硅、滑石和硬脂酸镁掺合。将所得掺合物压缩成硬度大于10kp且脆度小于0.8％w/w的片剂。片剂用羟丙基甲基纤维素、聚乙二醇8000，二氧化钛和黄色氧化铁包衣。由此生产的包衣片剂基本上与美国专利申请公开2008/031942号(参见例如表3)中公开的那些相同。表6实施例5-参考将赛尼克韦罗和醋酸羟丙甲纤维素琥珀酸酯溶解在甲醇中并喷雾干燥成含有25重量％的赛尼克韦罗(按赛尼克韦罗游离碱的重量计)的细粉末。将该粉末与胶体二氧化硅、微晶纤维素、甘露醇、月桂基硫酸钠、交联羧甲基纤维素钠和硬脂酸镁混合。将混合物压缩成硬度大于10kp和易碎性小于0.8％w/w的片剂。表7中示出了片剂的最终组成。表7组分重量％质量(mg)赛尼克韦罗(作为甲磺酸盐)8.3350.00醋酸羟丙甲纤维素琥珀酸酯25.00150.00月桂基硫酸钠2.0012.00交联羧甲基纤维素钠6.0036.00微晶纤维素27.83167.00甘露醇27.83167.00胶体二氧化硅1.006.00硬脂酸镁2.0012.00总计100.0600.0实施例6:cvc调配物的生物利用度将实施例3的片剂在比格犬中的绝对生物利用度与实施例4和5的片剂以及赛尼克韦罗甲磺酸盐的口服溶液和含赛尼克韦罗甲磺酸盐粉剂的明胶胶囊的绝对生物利用度进行比较。结果示于表8中。表8组分绝对生物利用度(％)口服溶液25.8胶囊中的粉剂6.4实施例326.6实施例421.1实施例512.4该实施例证明，在具有富马酸的干燥颗粒片剂(实施例3)中赛尼克韦罗的生物利用度与口服溶液的生物利用度基本上相似，并且明显高于具有富马酸(实施例1b)或柠檬酸(实施例4)的颗粒片剂中的赛尼克韦罗的生物利用度，并且超过具有呈含hpmc-as的喷雾干燥分散体的无定形赛尼克韦罗的片剂中的赛尼克韦罗的生物利用度两倍(实施例5)。这些结果令人惊讶，因为没有理由怀疑结晶api干法制粒会在生物利用度上提供超过湿法制粒和无定形喷雾干燥分散体的显著增加。这是特别的，因为无定形喷雾干燥的分散体经常用于提高水溶性差的药物的生物利用度。这些结果也令人惊讶，因为富马酸具有比柠檬酸更慢的溶解时间并且以相对于cvcapi更低的质量比使用(3:1柠檬酸:api对1.06:1富马酸:api)。因此，令人惊讶的是，证明对于cvc而言富马酸是比柠檬酸更有效的增溶剂。实施例7:cvc调配物的加速稳定性通过暴露于40℃下75％相对湿度的环境，将实施例2b的片剂的加速稳定性与实施例1b、4和5的片剂的加速稳定性进行比较。研究期间将所有片剂与干燥剂一起包装。如图3所示，实施例2b的片剂令人惊讶地比其它湿法制粒片剂稳定得多，并且与喷雾干燥的分散片剂稳定性类似。实施例2b和实施例4的片剂之间的稳定性差异特别令人惊讶，因为两者之间唯一的显著差异是制备调配物的方法(干法制粒与湿法制粒)。这些结果也令人惊讶，因为先前不知道制粒方法可以对赛尼克韦罗生物利用度和稳定性有影响。实施例8:cvc调配物的稳定性通过将片剂暴露于40℃下75％相对湿度的环境六周来测试实施例2和3的片剂的稳定性。研究期间将所有片剂与干燥剂一起包装。结果示于表9中，其显示片剂在这些条件下非常稳定。表9时间(周)含水量(％)强度(％)杂质总量(％)01.599.11.221.499.21.141.498.01.061.498.61.0实施例9:cvc调配物的稳定性25℃下的动态蒸气吸附等温线与实施例3和4的片剂与赛尼克韦罗甲磺酸盐的稳定性相关。以5％间隔从0％相对湿度至90％相对湿度进行吸附。在每个间隔，使每份样品平衡不少于10分钟并且不长于30分钟。当质量增加率不大于每分钟0.03％w/w时或30分钟后(以较短者为准)，停止平衡。图4中出现的结果表明，实施例2b的片剂比实施例4的片剂明显更稳定。该结果与实施例3一致，吸湿性显著低于实施例4。与实施例2b相比，实施例4的吸湿性增加可能与更高的流动水含量相关，其又可导致实施例4的部分凝胶化和随后稳定性降低。实施例10:在nash小鼠模型中双重ccr2和ccr5拮抗剂赛尼克韦罗的抗纤维化和抗炎活性背景：非酒精性脂肪性肝炎(nash)的特征在于脂肪积聚、慢性炎症(括促炎性单核细胞和巨噬细胞)并且当存在纤维化时，其可导致肝硬化或肝细胞癌。目前没有经批准的nash疗法。证据表明c-c趋化因子受体(ccr)2型及其主要配体，单核细胞趋化蛋白-1，有助于促炎性单核细胞在肝脏中募集。赛尼克韦罗(cvc)是一种口服、有效的双重ccr2/ccr5拮抗剂，其在48周2b期研究中在143名感染hiv-1的成人(nct01338883)中表现出有利的安全性和耐受性。在饮食诱导的导致肝细胞癌的nash的小鼠模型中评估cvc；呈现了来自该模型的第一个纤维化阶段的数据。方法：在雄性小鼠中通过在出生后2天单次注射200μg链脲佐菌素(streptozotocin)(引起葡萄糖控制受损)，接着是4周龄的高脂饮食诱导nash。从6至9周龄，通过每日两次经口管饲为3组动物(n＝6只/组)施用0(媒介物)、20(低剂量)或100(高剂量)mg/kg/天的cvc剂量。在9周龄时处死动物，并进行肝脏的生物化学、基因表达和组织学评估。结果：cvc治疗对体重或肝重、全血葡萄糖或肝脏甘油三酯没有影响。与对照相比，在两个cvc治疗组中平均(±sd)丙氨酸转氨酶水平都显著降低(对于低剂量、高剂量和媒介物而言，分别为58±12、51±13和133±80u/l；p<0.05)并且肝脏羟脯氨酸在治疗组中趋于减少。通过实时rt-pcr测量，经cvc治疗整个肝脏溶解产物中的1型胶原mrna减少27–37％。通过cvc治疗，纤维化面积的百分比(通过天狼星染色)相对于对照显著减少(p<0.01)：当包括血管周围空间时对于20mg/kg/天、100mg/kg/天和对照而言，分别为0.66％±0.16、0.64％±0.19和1.10％±0.31；当减去血管周围空间时，分别为0.29％±0.14、0.20％±0.06和0.61％±0.23。重要的是，组织学非酒精性脂肪肝病活动性得分(该模型中未治疗的小鼠的得分为0)经cvc治疗显著降低(对于低剂量、高剂量和媒介物而言分别为4.0±0.6、3.7±0.8和5.3±0.5；p<0.05)，主要是由于炎症和气球样变性得分减少。如先前在人类中所示，在小鼠中观察到cvc剂量相关的血浆单核细胞趋化蛋白-1水平的补偿性增加(对于低剂量和高剂量而言分别增加1.1倍和1.5倍)，与ccr2的拮抗作用一致。结论：这些数据表明cvc，目前处于对hiv-1的人类试验中的研究药剂在nash小鼠模型中具有抗纤维化和抗炎活性，值得临床研究。这些发现提供进一步的证据，破坏ccr2/单核细胞趋化蛋白-1轴可能是对nash的新型治疗方法。实施例11:在硫代乙酰胺诱导的肝纤维化和肝硬化的大鼠模型中赛尼克韦罗(一种双重ccr2/ccr5拮抗剂)的显著抗纤维化活性背景：c-c趋化因子受体(ccr)2型和5型在促炎性单核细胞和巨噬细胞、库普弗细胞和肝星状细胞(hsc)上表达，其促成肝脏中的炎症和纤维发生。赛尼克韦罗(cvc；新型、有效、口服、双重ccr2/ccr5拮抗剂)在48周2b期研究中在143名感染hiv-1的成人(nct01338883)中表现出有利的安全性和耐受性。该研究评估了由于硫代乙酰胺(taa)诱导的损伤而新出现肝纤维化的大鼠中cvc的体内抗纤维化作用和治疗干预相对于疾病发作的时间。方法：在雄性斯普拉-道来氏大鼠(sprague-dawleyrat)中通过腹膜内施用taa150mg/kg3次/周，持续8周诱导纤维化。大鼠(n＝4-8只/组)在前8周(第1组；早期干预)，在第4至8周期间(第2组；新出现纤维化)或在完成taa施用后的第8-12周期间(第3组；肝硬化逆转)同时接受cvc30mg/kg/天(a)、cvc100mg/kg/天(b)或媒介物对照(c)与taa。进行肝脏的生物化学、基因表达和组织学评估。结果：当与taa同时开始时(第1组)，如通过胶原形态测定法评估的，30mg(第1a组)和100mg(第1b组)的cvc使纤维化显著减少(分别为49％和38％；p<0.001)。对于第1a和1b组而言，1型胶原的蛋白质水平分别降低30％和12％，而α-sma分别降低17％和22％。当taa诱导的损伤4周后开始治疗时(第2组)，对于cvc30mg(第2a组，胶原减少36％；p<0.001)观察到统计学显著的抗纤维化作用，但是对于cvc100mg(第2a组)未观察到。当在第8周(存在肝硬化)开始治疗并持续4周时(第3组)，cvc对纤维形成基因表达或纤维化没有显著影响。结论：cvc是在由于taa引起的非硬化性肝纤维化中的有效抗纤维化剂。该药物在早期干预(第1组)和新发纤维化(第2a组)中有效，但是当已经确立肝硬化(第3组)时无效。实施例12:在肾纤维化小鼠模型中双重ccr5/ccr2拮抗剂赛尼克韦罗的抗纤维化活性背景：赛尼克韦罗(cvc)是一种新型、口服、每日一次的双重ccr5/ccr2拮抗剂，已完成2b期hiv研发(研究202；nct01338883)。cvc具有有利的安全性特征，其中555名受试者已经用至少一个剂量治疗，包括在48周持续时间内用cvc治疗的115名感染hiv-1的成人。最近，cvc在饮食诱导的非酒精性脂肪性肝炎(nash)的小鼠模型和硫代乙酰胺诱导的纤维化的大鼠模型中表现出显著抗纤维化活性。这里，我们在由单侧输尿管阻塞(uuo)诱导的肾纤维化的确立小鼠模型中评估了cvc。方法论：在外科手术前一天(第-1天)将试验动物分配至体重匹配的治疗组。雄性cd-1小鼠(n＝51只；年龄，7-8周)经受假手术或通过无菌剖腹手术的右输尿管的全部结扎，即uuo(图5)。从第0至5天：经受假手术的小鼠通过每天两次经口管饲接受媒介物对照(0.5％甲基纤维素+1％吐温-80)；具有永久性uuo的小鼠通过每日两次经口管饲接受媒介物对照、cvc7mg/kg/天或cvc20mg/kg/天。另一组从第-1至4天接受3mg/kg/天的抗转化生长因子tgf-β1抗体，化合物1d11(阳性对照)，每天腹膜内注射一次，并且从第0至5天接受媒介物对照。cvc100mg/kg/天组(n＝9)最初包括在研究中，但是由于濒死而在早期终止(因为没有动物到达第5天，所以未进行分析)。在不涉及外科手术的小鼠毒性研究中，高达2000mg/kg/天的cvc剂量耐受良好。在第5天，在处死前麻醉动物，收集血液和组织。研究终点：研究终点包括：a)体重和肾重；b)通过苦味酸天狼星红染色的组织学定量图像分析(以盲法形式使用光学显微镜[200x]以能够采集60-70％肾皮质区样品，获得并评估的10个图像/深度/肾脏)来评估阻塞性肾脏中的纤维化并通过表示为来自阻塞性肾脏的三个解剖学上不同的(间隔200-250μm)组织切片或深度的平均阳性染色的复合胶原体积分数(cvf[总成像面积％])得分来量化；c)通过生物化学分析评估的冷冻肾皮质组织活检的羟脯氨酸含量；d)促纤维化和炎症生物标志物(包括mcp-1、胶原1a1、胶原3a1、tgf-β1、纤连蛋白-1、α-平滑肌肌动蛋白(α-sma)和结缔组织生长因子-1(ctgf-1))的mrna表达；通过使用针对hprt(次黄嘌呤磷酸核糖基转移酶)归一化的相对表达的(lifetechnologiestm,carlsbad,ca,usa)测定法评估。统计分析：数据表示为平均值±平均标准误差(sem)。使用graphpad(graphpadsoftware,inc.,sandiego,ca,usa)进行统计分析。通过非配对t检验分析假手术+媒介物对照组和uuo+媒介物对照组之间以及uuo+媒介物对照和uuo+化合物-1d11(阳性对照)组之间的治疗差异。通过单向anova(方差分析)和dunnett检验(事后)分析uuo+媒介物对照和cvc-剂量组之间的治疗差异。方法：在肾纤维化的确立小鼠uuo模型中，cvc表现出显著的抗纤维化作用，正如通过胶原体积分数或cvf(在组织学阻塞性肾脏切片中胶原蛋白呈阳性染色的面积％)的减少所定义的。观察到阻塞性肾脏中胶原1a1、胶原3a1、tgf-β1和纤连蛋白-1mrna表达降低的趋势，但这些均未达到统计学显著性。总之，cvc的作用模式，在动物模型(肾和肝)中的抗纤维化活性和大量的安全性数据库进一步支持在纤维化疾病中的评估。计划在患有nash和肝纤维化的非hiv感染患者中的概念验证研究。还计划在hiv-1感染患者中进行iii期试验以评估当与指南优选的第三药剂联合施用时，作为新型“骨架”的cvc/拉米夫定(3tc)相对于富马酸泰诺福韦酯(tenofovirdisoproxilfumarate)/恩曲他滨(tdf/ftc)的固定剂量。结果：体重和阻塞性肾脏重量：cvc7mg/kg/天和化合物1d11(阳性对照)对体重没有影响，而在第5天相对于uuo+媒介物对照组的体重cvc20mg/kg/天导致适度但显著的体重降低(5％)(p<0.05)(图6；以克[g]表示体重变化)。在阻塞或对侧肾脏重量或肾脏重量指数上相对于uuo+媒介物对照组(数据未示出)未观察到显著治疗效果(cvc或化合物1d11[阳性对照])。组织学：uuo+媒介物对照组与假手术组相比(11.4±1.0倍；p<0.05)，cvf的复合测量值(三个深度的平均面积％[±sem])显著更高(图7)。cvc7和20mg/kg/天和化合物1d11(阳性对照)相对于uuo+媒介物对照组显著减弱uuo诱导的cvf复合测量值(三个深度的平均值[±sem])的增加(分别减少28.6±8.8％、31.8±6.8％和50.3±7.3％；p<0.05)。羟脯氨酸含量：来自uuo+媒介物对照组的阻塞性肾脏中的羟脯氨酸含量(蛋白％)相对于假手术组显著增加(0.72％对比0.27％；p<0.05)(数据未示出)。相对于uuo+媒介物对照组，两种剂量的受试cvc都不影响uuo诱导的阻塞性肾脏羟脯氨酸含量的增加；然而，化合物1d11(阳性对照)组具有显著更低的水平(0.55％对比0.72％；p<0.05)(数据未示出)。促纤维化和炎症生物标志物mrna表达：对于所评估的每种生物标志物(mcp-1、胶原1a1、胶原3a1、tgf-β1、纤连蛋白-1、α-sma和ctgf-1)，uuo+媒介物对照组中mrna的表达与假手术组相比显著增加(p<0.05)(图8)。cvc7和20mg/kg/天减弱uuo诱导的胶原1a1、胶原3a1、tgf-β1和纤连蛋白-1mrna表达的增加。然而，与uuo+媒介物对照组相比，这些减少未达到统计学显著性。化合物1d11(阳性对照)相对于uuo+媒介物对照组，显著减少uuo诱导的胶原1a1、胶原3a1、tgf-β1和纤连蛋白-1的mrna表达的增加(p<0.05)。cvc7和20mg/kg/天和化合物1d11(阳性对照)与uuo+媒介物对照组相比对uuo诱导的阻塞性肾皮质mcp-1、α-sma和ctgf-1mrna表达的增加没有显著影响(α-sma和ctgf-1mrna数据未示出)。结论：在肾纤维化的确立小鼠uuo模型中，cvc表现出显著的抗纤维化作用，正如通过胶原体积分数或cvf(在组织学阻塞性肾脏切片中胶原蛋白呈阳性染色的面积％)的减少所定义的。观察到阻塞性肾脏中胶原1a1、胶原3a1、tgf-β1和纤连蛋白-1mrna表达降低的趋势，但这些均未达到统计学显著性。总之，cvc的作用模式，在动物模型(肾和肝)中的抗纤维化活性和大量的安全性数据库进一步支持在纤维化疾病中的评估。计划在患有nash和肝纤维化的非hiv感染患者中的概念验证研究。还计划在hiv-1感染患者中进行iii期试验以评估当与指南优选的第三药剂联合施用时，作为新型“骨架”的cvc/拉米夫定(3tc)相对于富马酸泰诺福韦酯/恩曲他滨(tdf/ftc)的固定剂量。实施例13：在接受48周赛尼克韦罗的感染hiv-1的成人中apri和fib-4纤维化得分的改善与scd14的减少相关联背景和目标：赛尼克韦罗(cvc)，一种新型、口服、每日一次的ccr2/ccr5拮抗剂，已经在临床试验中表现出有利的安全性和抗hiv活性。cvc在肝病的两种动物模型中表现出抗纤维化活性。在研究202(nct01338883)中对apri和fib-4得分进行事后分析。方法：143名有ccr5嗜性hiv-1、bmi≤35kg/m2且无明显肝病(即alt/ast等级≤2，总胆红素≤uln，无hbv、hcv、活性或慢性肝病或肝硬化)的成人4:1随机分配cvc或依法韦伦(efavirenz)(efv)。计算apri和fib-4得分。在患者中以非缺失数据评估得分等级从基线(bl)到第24和48周的变化。评估apri和fib-4得分从基线的变化与mcp-1(ccr2配体)和scd14(炎症生物标志物)水平之间的相关性。结果：在基线时，cvc比efv有更多的患者具有apri≥0.5和fib-4≥1.45；在第24和48周时高于这些阈值的cvc患者比例降低(表10)。第24周在apri得分变化和mcp-1水平之间(p＝0.014)以及fib-4得分变化和scd14水平之间(p＝0.011)，及第48周在apri(p＝0.028)和fib-4得分(p＝0.007)变化和scd14水平之间观察到显著相关性。(表10)表10结论：在没有明显肝病的这一群体中，cvc治疗与apri和fib-4得分的改善相关，第48周在apri和fib-4得分变化与scd14水平之间观察到相关性。动物模型中证实的ccr2/ccr5拮抗作用、抗纤维化作用和大量的临床安全性数据都支持在肝纤维化中对cvc的临床研究。实施例14:在非酒精性脂肪性肝炎的stam模型中对赛尼克韦罗的体内功效研究进行这项体内功效研究以检查赛尼克韦罗在非酒精性脂肪性肝炎的stamtm小鼠模型中的效果。材料和方法实验设计和治疗研究组第1组-媒介物：18只nash小鼠从6周龄开始按10ml/kg的体积每天两次(9:00和19:00)口服施用媒介物。第2组-赛尼克韦罗20mg/kg(cvc-低)：18只nash小鼠从6周龄开始按10mg/kg的剂量每天两次(20mg/kg/天)(9:00和19:00)口服施用补充了赛尼克韦罗的媒介物。第3组-赛尼克韦罗100mg/kg(cvc-高)：18只nash小鼠从6周龄开始按50mg/kg的剂量每天两次(100mg/kg/天)(9:00和19:00)口服施用补充了赛尼克韦罗的媒介物。表11总结了治疗计划：表11结果第1部分：评估cvc的抗nash/纤维化效果的研究到第9周为止的体重变化和总体状况(图9)治疗期间体重逐渐增加。治疗期间媒介物组与cvc-低或cvc-高组之间在平均体重上无显著差异。当前研究中没有动物在治疗期间显示出总体状况恶化。第9周处死当天的体重(图10a和表12)媒介物组与cvc-低或cvc-高组之间在平均体重上无显著差异(媒介物：18.9±3.3g，cvc-低：19.5±2.0g，cvc-高：18.7±0.9g)。表12：第9周的体重和肝重第9周的肝重和肝重-体重比(图10b和c及表12)媒介物组与cvc-低或cvc-高组之间在平均肝重上无显著差异(媒介物：1270±326mg，cvc-低：1334±99mg，cvc-高：1307±119mg)。媒介物组与cvc-低或cvc-高组之间在平均肝重-体重比上无显著差异(媒介物：6.6±0.8％，cvc-低：6.9±1.0％，cvc-高：7.0±0.8％)。第9周的全血和生物化学特征图11a-d和表13中示出了全血葡萄糖数据。媒介物组与cvc-低或cvc-高组之间在血糖水平上无显著差异(媒介物：590±108mg/dl，cvc-低：585±91mg/dl，cvc-高：585±91mg/dl)。4.4.2.血浆alt(图11b、表14)。cvc-低和cvc-高组与媒介物组相比显示血浆alt水平显著降低(媒介物：133±80u/l，cvc-低：58±12u/l，cvc-高：52±13u/l)。表13：第9周的血液和肝脏生物化学特征图11c和表13中示出了血浆mcp-1数据。与媒介物组相比，cvc-高组显示血浆mcp-1水平显著增加。在媒介物组和cvc-低组之间，血浆mcp-1水平无显著差异(媒介物：60±4pg/ml，cvc-低：68±16pg/ml，cvc-高：91±14pg/ml)。图11d、表13中示出了血浆mip-1β数据。在媒介物组与cvc-低或cvc-高组之间血浆mip-1β水平无显著差异(媒介物：18±5pg/ml，cvc-低：18±2pg/ml，cvc-高：20±4pg/ml)。第9周的肝脏生物化学特征图11d和表13中示出了肝脏甘油三酯含量。在媒介物组与cvc-低或cvc-高组之间肝脏甘油三酯含量无显著差异(媒介物：40.8±20.4mg/g肝脏，cvc-低：48.5±16.1mg/g肝脏，cvc-高：51.7±14.1mg/g肝脏)。图11e和表13中示出了肝脏羟脯氨酸含量。与媒介物组相比，在cvc-低和cvc-高组中肝脏羟脯氨酸含量趋于降低(媒介物：0.75±0.18μg/mg，cvc-低：0.63±0.05μg/mg，cvc-高：0.62±0.09μg/mg)。第9周的组织学分析图12和13及表15中示出了he染色和nafld活动性得分数据。来自媒介物组的肝脏切片显示严重的小泡和大泡性脂肪沉积、肝细胞气球样变性和炎性细胞浸润。cvc-低和cvc-高组显示炎性细胞浸润和肝细胞气球样变性适度改善，与媒介物组相比nas显著减少(媒介物：5.3±0.5，cvc-低：4.0±0.6，cvc-高：3.7±0.8)。图12中示出了he染色切片的代表性显微照片。表14：第9周的nafld活动性得分nas组分的界定在图14、15和16及表15中示出了天狼星红染色数据。来自媒介物组的肝脏切片在肝小叶的中心周围区中显示出胶原沉积。与媒介物组相比，在cvc-低和cvc-高组中中心周围区的胶原沉积明显减少。与媒介物组相比，在cvc-低和cvc-高组中纤维化面积(天狼星红阳性面积)显著减少(媒介物：1.10±0.31％，cvc-低：0.66±0.16％，cvc-高：0.64±0.19％)。与媒介物组相比，在cvc-低和cvc-高组中修正的纤维化面积也显著减少(媒介物：0.61±0.23％，cvc-低：0.29±0.14％，cvc-高：0.20±0.06％)。表15：第9周的组织学分析图14中示出了天狼星红染色的肝脏切片的代表性显微照片。图15和16及表15中示出了f4/80免疫组织化学数据。来自媒介物组的肝脏切片的f4/80免疫染色展示在肝小叶中f4/80+细胞积聚。在媒介物组与cvc-低或cvc-高组之间，在f4/80+细胞数量和大小上，以及在炎症面积(f4/80阳性面积)的百分比上无显著差异(媒介物：4.99±1.10％，cvc-低：4.77±1.02％,cvc-高：4.96±0.60％)。图15中示出了f4/80免疫染色切片的代表性显微照片。图17-21和表15中示出了f4/80+cd206+和f4/80+cd16/32+免疫组织化学数据。在媒介物组与cvc-低或cvc-高组之间，巨噬细胞中f4/80+cd206+细胞的百分比无显著差异(媒介物：34.3±4.2％，cvc-低：34.7±6.3％，cvc-高：33.1±3.0％)。在媒介物组与cvc-低组之间，巨噬细胞中f4/80+cd16/32+细胞的百分比无显著差异。在cvc-高组中与媒介物相比f4/80+cd16/32+细胞的百分比趋于增加(媒介物：33.5±3.7％，cvc-低：38.7±7.6％，cvc-高：41.5±8.2％)。在媒介物组与cvc-低组之间，m1/m2比率无显著差异。在cvc-高组中与媒介物相比m1/m2比率趋于增加(媒介物：99.6±20.2％，cvc-低：112.3±17.0％，cvc-高：125.1±21.9％)。图17和19中示出了f4/80和cd206、f4/80和cd16/32双重免疫染色切片的代表性显微照片。图22、23和表15中示出了油红染色数据。在媒介物组与cvc-低或cvc-高组之间，在脂肪沉积上以及在脂肪沉积面积(油阳性面积)的百分比上无显著差异(媒介物：9.66±5.02％，cvc-低：6.51±3.88％，cvc-高：7.23±3.59％)。图22中示出了油红染色切片的代表性显微照片。图23、25和表15中示出了tunel染色数据。在cvc-低组中与媒介物组相比，tunel阳性细胞百分比显著增加。在媒介物组与cvc-高组之间tunel阳性细胞百分比无显著差异(媒介物：36.0±3.7％，cvc-低：43.3±2.9％，cvc-高：39.0±5.3％)。图24中示出了肝脏中tunel阳性细胞的代表性显微照片。图26和表16-17中示出了第9周的基因表达分析。表16:第9周的基因表达分析表17:第9周的p值tnfα在媒介物组与cvc-低或cvc-高组之间，在tnfαmrna表达水平上无显著差异(媒介物：1.00±0.24，cvc-低：1.16±0.39，cvc-高：1.09±0.23)。mcp-1在媒介物组与cvc-低或cvc-高组之间，在mcp-1mrna上无显著差异(媒介物：1.00±0.31，cvc-低：1.05±0.50，cvc-高：1.00±0.53)。1型胶原在cvc-低组中与媒介物组相比1型胶原mrna表达水平显著下调。在cvc-高组中与媒介物组相比1型胶原mrna表达水平趋于下调。(媒介物：1.00±0.42，cvc-低：0.63±0.10，cvc-高：0.73±0.04)。timp-1在媒介物组与cvc-低或cvc-高组之间，在timp-1mrna表达水平上无显著差异(媒介物：1.00±0.46，cvc-低：0.75±0.32，cvc-高：0.80±0.20)。第2部分：评估cvc的抗hcc效果的研究到第18周为止的体重变化(图28)治疗期间体重逐渐增加。治疗期间媒介物组与cvc-低或cvc-高组之间在平均体重上无显著差异。图29中示出了存活分析数据。在媒介物组中12只小鼠有4只在第59天(id112)、第75天(id113、115)和第84天(id116)死亡(将施用第一天设计为第0天)。在cvc-低组中12只小鼠有6只在第62天(id209)、第64天(id217)、第75天(id212)、第76天(id213)、第84天(id215)和第86天(id208)死亡。在cvc-高组中12只小鼠有5只在第62天(id317)、第65天(id312)、第70天(id316)、第78天(id314)和第85天(id309)死亡。除nash的典型肝损害外，在死亡动物中没有异常的尸检发现。在媒介物组与cvc-低或cvc-高组之间，在存活率上无显著差异。按照交付人指示，早于计划在18周龄时处死剩余动物(计划在20周龄时处死)。在图30a和表18中示出了第18周处死当天的体重数据。在cvc-高组中与媒介物组相比体重趋于降低。在媒介物组与cvc-低之间在平均体重上无显著差异(媒介物：23.0±2.3g，cvc-低：22.9±3.5g，cvc-高：20.8±2.7g)。表18：第18周的体重和肝重图30b和30c及表18中示出了第18周的肝重和肝重-体重比数据。在媒介物组与cvc-低或cvc-高组之间，在平均肝中上无显著差异(媒介物：1782±558mg，cvc低-：1837±410mg，cvc-高：1817±446mg)。在媒介物组与cvc-低或cvc-高组之间，在平均肝重-体重比上无显著差异(媒介物：7.7±2.2％，cvc-低：8.3±2.8％，cvc-高：8.8±2.3％)。第18周的肝脏宏观分析图31a-c中示出了肝脏的宏观外观。图32和表29中示出了肝脏表面形成的可见肿瘤结节的数量。在媒介物组与cvc-低或cvc-高组之间，在每个小鼠的肝肿瘤结节数量上无显著差异(媒介物：2.4±4.1，cvc-低：1.5±1.9，cvc-高：3.6±2.5)。表19：第18周的肝脏宏观分析图33和表19中示出了肝脏表面上形成的可见肿瘤结节的最大直径。在媒介物组与cvc-低或cvc-高组之间，在肿瘤的最大直径上无显著差异(媒介物：4.0±4.7mm，cvc-低：4.8±5.4mm，cvc-高：5.3±5.1mm)。第18周的组织学分析图34中示出了he染色数据。在媒介物组中he染色显示炎症细胞浸润、大泡和小泡性脂肪沉积、肝细胞气球样变性、病灶改变和结节性病变。媒介物组中8只小鼠有6只展示出hcc病变。在cvc-低组6只小鼠中的5只中和cvc-高组7只小鼠中的6只中检测到hcc病变。在媒介物组与cvc-低或cvc-高组之间未发现明显差异。图34中示出了he染色切片的代表性显微照片。图35中示出了gs免疫组织化学数据。分别在媒介物组8只小鼠中的6只中，在cvc-低组6只小鼠中的5只中和cvc-高组7只小鼠中的7只中检测到切片中的gs阳性结节。图35中示出了gs染色切片的代表性显微照片。图36和37及表20中示出了cd31免疫组织化学数据。在cvc-低组中与媒介物组相比cd31阳性面积趋于减少。在cvc-高组中与媒介物组相比cd31阳性面积趋于增加(媒介物：2.71±1.36％，cvc-低：1.47±1.10％，cvc-高：3.68±1.37％)。图36中示出了cd31染色切片的代表性显微照片。表20：第18周的组织学分析表21：第18周的p值总结和讨论在第9周的分析中，用低剂量和高剂量的cvc治疗以剂量依赖性方式显著减少纤维化面积，证明在本研究中cvc的抗纤维化作用。用低剂量和高剂量的cvc治疗也降低了1型胶原的mrna表达水平和肝脏羟脯氨酸含量，支持其抗纤维化性质。cvc治疗组与媒介物组相比以剂量依赖性方式显著降低血浆alt水平和nas。nas的改善可归因于小叶炎症和肝细胞气球样变性的减少。因为肝细胞气球样变性源自氧化应激诱导的肝细胞损伤并与nash的疾病进展相关[26；27]，所以强烈表明cvc通过抑制肝细胞损伤和气球样变性而改善nash病理。总之，cvc在本研究中具有潜在的抗nash和肝脏保护作用。如人类中所示，在本研究中通过cvc治疗，血浆mcp-1水平提高，表明cvc对ccr2的剂量依赖性拮抗作用，但是通过治疗，血浆mip-1β水平未显示出任何显著变化。为了研究cvc的作用机制，我们评估了cvc对巨噬细胞群体的影响。初步结果证明与媒介物组相比，cvc显示出高m1/m2比的趋势，表明cvc可能通过调节炎症肝脏中巨噬细胞亚群的平衡来抑制纤维发生。这将在未来进一步调查。在第18周的分析中，在cvc治疗组中未观察到对nash来源的hcc的影响。总之，在本研究中cvc显示出抗nash、肝保护性和抗纤维化作用。实施例15:在感染了hiv-1的成年受试者中的长期功效数据研究202的功效结果研究设计和目的如在美国申请第61/968,829和62/024,713号中所述(两者均通过引用整体并入本文用于所有目的)，评估cvc100mg和cvc200mg相比于经批准的抗逆转录病毒药物依法韦仑(efv，)的功效和安全性的随机、双盲、双模拟、48周对比研究的分析(研究202)显示施用cvc具有抗纤维化作用。炎症的生物标志物作为探索性分析，测量了炎症生物标志物mcp-1、scd14、高敏c反应蛋白[hs-crp]、白细胞介素-6[il-6]、d-二聚体和纤维蛋白原)的水平。表22中总结了mcp-1、scd14、hs-crp、il-6、d-二聚体和纤维蛋白原的基线值及第24周和第48周从基线的变化。表22n＝受试者的数量。注意：基线定义为研究治疗开始之前的最好一次非缺失性评估。*使用基于ancova模型的lsmeans用治疗因素、基线和基线时的hiv-1rna与efv组进行的成对比较，显示p值<0.001。#正如经vanelteren试验控制所评估的对于基线hiv-1rna，治疗组间的差异在统计上显著(p值：0.048)。观察到cvc随时间随mcp-1(ccr2的配体)增加的剂量反应，而mcp-1在efv组中保持基线值(参见图38)。在第24周和第48周(参见表22)，在efv与cvc100mg和cvc200mg治疗组之间血浆mcp-1从基线的变化差异在统计学上显著(p<0.001)。另外，在两个cvc治疗组中对于scd14而言观察到48周治疗期的减少(重复scd14分析的线性混合模型分析，参见下文)，而在efv组中在相同观察期内对于scd14而言观察到增加(参见图39)。可溶性cd14是单核细胞活化的生物标志物并且已独立地与hiv感染患者的大型、长期群组研究中的发病率和死亡率相关，并且与慢性病毒性肝炎患者和重度肝纤维化患者中更差的临床结果相关。最初分2个单独批次分析scd14样品：第1批包括第24周初步分析之前的样品，第2批包括第32周和第48周(研究结束)样品。来自2批次分析的scd14从基线的变化结果呈现于表22中。进行对一个批次中分析的所有存档样品的重复分析，以分析在跨时间点分析中的一致性。为了控制协变量的影响，对scd14从基线的变化进行线性混合模型重复测量分析(分析日期2013年9月)。除了cvc200mg组中从基线到第32周的变化之外，在48周治疗期内在两个剂量(100和200mg)下用cvc观察到的scd14水平的降低(ls均值)与用efv所观察到的增加相比在统计学上显著(p<0.05)(参见表23和图39)。表23在cvc和efv治疗组中炎症的其它生物标志物(hs-crp、il-6、d-二聚体)的变化类似。apri和fib-4得分此外，在来自该研究的数据的事后分析中，该研究根据严格的合格标准(hiv-1感染且无alt/ast分级≥2，总胆红素>uln、hbv和/或hcv，活动性或慢性肝病、肝硬化或bmi>35kg/m2)纳入无明显肝病的受试者，随时间推移在≥10％所有cvc治疗的受试者中(cvc100mg和200mg的合并数据)观察到结合标准生物化学值、血小板、alt、ast和年龄(fib-4)得分的ast-血小板比率指数(apri)和非侵入性肝纤维化指数得分的改善(图40)。在efv组中，第24周5％的受试者和第48周6％的受试者的apri得分从基线降低一个等级；没有用efv治疗的受试者的fib-4得分降低一个等级，其中所有受试者在基线时得分<1.45。如以上所提到的，在该研究中，cvc也对scd14(单核细胞活化的重要标志物)具有显著影响。在上述相同的事后分析中，在cvc治疗的受试者中第24周时fib-4得分与scd14水平的变化之间以及第48周时apri和fib-4得分与scd14水平的变化之间观察到统计学显著的相关性。图41和图42中示出了第48周的结果。在1000mg/kg/天的高剂量下通过显微镜评估，在临床病理学参数上或在任何组织(包括肝脏)中没有看到炎症的指征，其中长期(3和9个月)猴毒性研究中的血浆mcp-1水平比对照高约5倍。事实上，看到在nash小鼠模型中观察到的100mg/kg/天剂量的cvc的抗纤维化作用伴随有显著增加的血浆mcp-1水平。另外，尽管mcp-1显著且持续升高，但在经过48周的cvc治疗的受试者中观察到的apri和fib-4纤维化指数得分的改善发生。同样在这项研究中，在用cvc100mg和200mg治疗长达48周的115名受试者中cvc通常耐受良好。通过组织学评估第1年和第2年在nas和肝纤维化阶段(nashcrn系统和ishak)上的变化。还将评估肝活检的胶原的形态学定量评估的变化。将评估功效终点和mcp-1血浆水平之间的相关性，以确定随cvc治疗观察到的mcp-1长期增加是否在具有由nash引起的肝纤维化的受试者中造成潜在风险。实施例16：炎症和免疫功能的生物标志物观察到cvc随时间随mcp-1(ccr2的配体，其是在单核细胞上发现的趋化因子受体)增加的剂量反应，而mcp-1在efv组中保持在基线。在第24周和第48周，efv与cvc100mg和cvc200mg治疗组之间血浆mcp-1从基线的变化差异在统计学上显著(p<0.001)，表明cvc有效和剂量依赖性的ccr2阻断。此外，在两个cvc治疗组中，对于scd14(单核细胞活化的生物标志物和hiv感染的死亡率的独立预测因子)观察到前24周的减少，而在相同观察期间在efv组中对于scd14观察到增加。第24和48周之间，scd14水平在cvc治疗的受试者中恢复到基线值，而在efv治疗的受试者中scd14水平继续上升。在重复分析中，在第24周和第48周以及在第48周，在cvc组和efv组之间从基线的变化差异在统计学上显著(p<0.001)。这些结果表明cvc对减少单核细胞活化有潜在影响。在其它他炎症生物标志物(hs-crp、纤维蛋白原、il-6和d-二聚体)和免疫功能生物标志物(cd4+t细胞或cd8+t细胞上的总cd38+表达和总hladr+表达)从基线的变化上，未观察到治疗组之间有意义的差异。实施例17:评估nash中的肝组织学改善的研究基于表明cvc具有抗炎和抗纤维化活性并且通常耐受良好的非临床和临床数据，tobira计划在2期研究中在具有由nash引起的肝纤维化的受试者中研究cvc。这项2期研究将评估cvc在具有肝纤维化的成人受试者中对nash治疗的功效，所述成人受试者由于至少一种促成因素的存在而处于疾病进展的风险中，促成因素包括2型糖尿病(t2dm)、高体重指数(bmi)(>25kg/m2)，具有国家胆固醇教育计划(ncep)所定义的至少1个代谢综合征(ms)标准，桥接性纤维化和/或确定的nash(nas≥5)。设计2期研究以评估cvc治疗这种严重病状和解决具有由于nash引起的肝纤维化的患者明显未得满足的医疗需求的潜力。这项研究是设计以评估在具有由于nash引起的肝纤维化的受试者中cvc150mg与安慰剂相比时的功效和安全性的随机化、双盲、安慰剂对照的研究。研究群体由处于疾病发展风险中的具有由于nash(nas≥4)引起的肝纤维化(nash临床研究网络[crn]1-3阶段)的受试者组成。将基于以下考虑因素，在研究652-2-203中评估cvc150mg(dp7调配物)的剂量，用于治疗患有肝纤维化的受试者中的nash：预计cvc会提供抗炎和抗纤维化两种活性，主要是由于其对ccr2和ccr5共受体的拮抗作用以及对促炎性单核细胞向肝损伤部分的募集、迁移和浸润所产生的影响。因此，选择用于本研究的剂量的主要考虑因素是确保cvc血浆暴露足以提供对ccr2和ccr5接近最高的拮抗作用。已经在体外和离体研究中以及在hiv-1感染治疗中对cvc的2项临床研究(2a期研究652-2-201和2b期研究652-2-202)中评估了cvc的ccr2和ccr5拮抗作用。在每种情况下，观察到对ccr2和ccr5的有效和浓度依赖性拮抗作用。在这些2期研究中，通过分别测量血浆mcp-1(ccr2的配体)浓度从基线的变化和血浆hiv-rna(hiv进入所需的ccr5共受体)的变化，确立ccr2和ccr5拮抗作用的临床证据。在研究652-2-202中，在115名感染hiv-1的受试者中对cvc100mg和cvc200mg(dp6调配物)的剂量进行评估长达48周(平均[se]cvc摄入持续时间：41.1[1.33]周)，并且发现其在hiv感染的治疗中有效且耐受良好。基于暴露反应分析，其显示越来越高的cvc血浆浓度与改善的病毒学结果相关，将cvc200mg视为是进一步评估cvc在3期研究中作为用于治疗hiv感染的抗病毒剂的适当剂量。然而，当在相同给药条件下施用cvc时，与感染hiv的受试者相比，在未感染hiv的健康志愿受试者中cvc血浆暴露似乎更高(研究652-1-111、652-1-110、652-2-202)。在研究6522203中，将评估cvc150mg的剂量，用于治疗患有肝纤维化的受试者中的nash。基于参考的可用数据，将该剂量视为在治疗相关范围内并且预计会在具有nash和肝纤维化的受试者中提供与cvc200mg相当的暴露，在研究652-2-202中评估了cvc200mg并且发现会产生有效的ccr2和ccr5拮抗作用。计划总共250名受试者(每个治疗组125名受试者)，并且总研究治疗持续时间为2年。研究群体将包括患有nash(nas≥4)和肝纤维化(阶段1至3[nashcrn系统])的受试者，这些受试者由于存在≥1种促成因素而处于增高的疾病进展风险中：有文件证明的2型糖尿病证据高bmi(>25kg/m2)，具有如ncep所定义的以下代谢综合征标准的至少1个：中心性肥胖：腰围≥102cm或40英寸(男性)，≥88cm或35英寸(女性)血脂异常：tg≥1.7mmol/l(150mg/dl)血脂异常：hdl-胆固醇<40mg/dl(男性)，<50mg/dl(女性)血压：≥130/85mmhg(或治疗高血压)空腹血糖：≥6.1mmol/l(110mg/dl)；或桥接性纤维化(nashcrn阶段3)和/或确定的nash(nas≥5)。将存在2个治疗期。第1治疗期将由1年的双盲随机化治疗(cvc150mg或匹配的安慰剂)组成。受试者和调查员在第1期将保持对治疗分配不知情。在第2治疗期间，最初随机分配到cvc150mg的受试者将再继续接受该治疗一年，并且最初随机分配到安慰剂的受试者将从安慰剂过渡到cvc150mg。受试者将接受研究药物，每天一次(qd)，持续2年。该研究将包括2个治疗期：第1治疗期(第一年)和第2治疗期(第二年)。合格的受试者将在治疗的第一年(第1治疗期)期间被分配接受cvc(n＝126)或匹配的安慰剂(n＝126)。对于第2治疗期，一半的安慰剂治疗的受试者(在基线随机分配的)将过渡到cvc而另一半将在治疗的第二年保持服用安慰剂。在基线(第1天)时，在筛选评估后，将使用在筛选(4或≥5)和纤维化阶段(≤2或>2)分层的置乱区组随机化将合格受试者分配到治疗组。合格的受试者将以2:1:1的比率随机分配到如图24所示的以下3个治疗组之一。表24cvc和匹配的安慰剂将作为双盲研究药物施用。研究药物(cvc/匹配的安慰剂)应该每天早上随食物服用。必须在第1治疗期结束前1个月内，在开始第2治疗期之前进行主要终点(第1年)活检。必须在用研究药物治疗结束前1个月内进行最终(第2年)活检。将在有限数量的地点开始招收，直到多达20名受试者已经被随机分配和治疗并且数据监测委员会(dmc)审查了安全性数据。第一次dmc审查将在招收第一名受试者3个月内进行，或者当多达20名受试者已随机分配并且至少10名受试者已治疗1个月时，以先到者为准。一旦dmc评估了这些前10-20名受试者的安全性数据并且确定研究可以继续，就进行其余研究受试者的后续招收。在第1治疗期期间，所有受试者将在第1个月的第2和4周进行安全性评估。另外，前20个受试者将在第1个月的第1和3周进行安全性评估。所有受试者将在第2个月期间每2周进行研究就诊评估，在第3至6个月期间及在第8、10和12个月进行每月一次就诊。在第2治疗期期间，受试者将在第13至15个月期间及在第18、21和24个月进行每月一次就诊。关键评估研究期间：在筛选时，在主要终点(第1年：在第1治疗期结束之前和开始第2治疗期之前的1个月内)和第2年(治疗结束前1个月内)进行肝脏活检。将在基线和第3、6、12、15、18和24个月，测量促炎性细胞因子、炎症的生物标志物、肝细胞凋亡的生物标志物、细菌移位的生物标志物、空腹代谢参数、肾脏参数和egfr。在可用的场所，将在基线和第6、12、18和24个月进行非侵入性肝脏成像(例如，超声瞬变弹性成像[te]、二维磁共振弹性成像[mre]、声脉冲辐射力成像[arfi])的评估。将在基线(刚开始治疗前的给药前样品)、在0.5、3和15个月(给药前和给药后至少1小时)和在第6、12、18和24(给药前)个月时收集cvc的药代动力学样品。将在基线和第3、6、12、15、18和24个月进行重量、腰围、臀围、臂围和三头肌皮褶厚度测量。将在筛选时和第12个月进行高度测量。将在每次就诊时进行身体检查和实验室分析。将在基线和第3、6、12、15、18和24个月进行ecg。将在每次就诊时评估不良事件和伴行的药物治疗。在筛选就诊时将审查关于nash、肝纤维化和肝脏活检程序的知情同意书和患者教育材料。研究药物日志将在分配研究药物的同时提供给每位受试者。将在所有治疗就诊和早期中止就诊时审查日志。受试者将在接受其最后一次治疗后1个月回到临床，以结束研究随访评估。本研究的主要功效目的将是评估第1年时相对于筛选活检的非酒精性脂肪性肝病(nafld)活动性得分(nas)的肝组织学改善，由nas最低2分的改善来定义，在1个以上类别中有至少1分改善并且没有纤维化分期的并发恶化(恶化定义为进展为桥接性纤维化或肝硬化)。次要功效目的包括评估第2年时nash的消退，没有纤维化分期的并发恶化(恶化定义为进展为桥接性纤维化或肝硬化)；第1年时nash的消退，没有纤维化分期的并发恶化(恶化定义为进展为桥接性纤维化或肝硬化)；在患有肝纤维化的成年受试者中经过1年和2年nash治疗的cvc的安全性和耐受性；群体pk分析中cvc的血浆pk的表征；评估第2年时nas的肝组织学改善，由nas最低2分的改善定义，在1个以上类别中有至少1分改善并且没有纤维化分期的并发恶化(恶化定义为进展为桥接性纤维化或肝硬化)；评估cvc与安慰剂相比在患有肝纤维化的成年受试者中的功效，通过第1年和第2年肝活检中形态学定量胶原的变化来测定；评估组织学纤维化分期(非酒精性脂肪肝炎临床研究网络[nashcrn]系统和ishak)在第1年和第2年的变化；评估肝组织纤维发生蛋白(α平滑肌肌动蛋白[α-sma])在第1年和第2年的变化；评估在第3、6、12、15、18和24个月时非侵入性肝纤维化标志物(apri、fib-4、透明质酸、fibrotest(fibrosure)、nafld纤维化得分[nfs]和增强型肝纤维化试验[elf])从基线的变化；评估在第1年和第2年肝细胞凋亡的生物标志物从基线的变化；评估在第3、6、12、15、18和24个月时肝脏参数和空腹代谢参数从基线的变化；评估在第3、6、12、15、18和24个月时重量、bmi、腰围、腰臀比、臂围和三头肌皮褶厚度从基线的变化。第三个目的包括评估在第6、12、18和24个月时(在可用场所)在非侵入性肝脏成像方法(例如，超声瞬变弹性成像[te]、二维磁共振弹性成像[mre]、声脉冲辐射力成像[arfi])中从基线的变化；在第3、6、12、15、18和24个月时促炎性细胞因子和炎症生物标志物从基线的变化；在第3、6、12、15、18和24个月时估计的肾小球滤过率(egfr)和肾脏参数从基线的变化；以及在第3、6、12、15、18和24个月时与细菌移位相关的生物标志物从基线的变化。实施例18:在纤维化的治疗中对cvc组合疗法的评估这项非临床研究目的在于评估在纤维化的治疗中用单独的cvc或与fxr激动剂或ppar-α和-δ激动剂组合的治疗。简言之，cvc将单独地(22周、8周和4周)或与fxr激动剂或ppar-α激动剂组合同时施用四周。该研究将在nash的cdaa小鼠模型中进行。图43显示将用于该研究中的不同治疗组。主要目的是比较用媒介物对照或cvc对野生型小鼠与ccr2-/-小鼠的治疗(标准食物对cdaa饮食，施用22周)。将仅在接受cdaa饮食的小鼠中研究次要目的。我们将比较22周cvc治疗与8周治疗(第14至22周)和4周治疗(第18-22周)。进一步地，我们将比较4周(第18至22周)用单独的cvcvs.单独的fxr激动剂vs.单独的ppar-α和-δ对cvc和fxr激动剂(gw4064)对cvc和ppar-α激动剂(gw7647)的治疗。实施例19:赛尼克韦罗和吡格列酮联合施用在健康受试者中显示出有利的药代动力学性质和安全性背景：赛尼克韦罗(cvc)是在2b期研究中在患有非酒精性脂肪性肝炎(nash)和肝纤维化的成人中评估的有效、口服、每天一次的双重ccr2/ccr5拮抗剂。吡格列酮(pgz)是用于2型糖尿病患者中的pparγ激动剂并且在患有nash的受试者中已经显示出益处。两种药物被cyp2c8和cyp3a4代谢，并且cvc可随pgz或其它抗糖尿剂一起施用。方法：这个1期、多剂量、开放标签、3周期固定顺序交叉研究评估了单独或组合用于健康受试者的cvc和pgz的pk和安全性/耐受性。10天的治疗期由以下组成：a：cvc150mgqd；b：pgx45mgqd；c：cvc150mg和pgz45mgqd。将受试者(n＝20)随机分配至治疗顺序a/b/c(n＝10)或b/a/c(n＝10)，a和b之间有10天清除。评估cvc、pgz及其活性代谢物m-iii和m-iv的稳态pk。在每个剂量之前和在每个治疗期结束超过24小时收集血浆样品。使用非房室方法测定c最大、c最小、t最大和auc0-tau。计算几何平均值、gmr和ci。结果：当两种药物联合施用时，cvc和pgz暴露稍低，两种药物的稳态c最大和auc0-tau有适度降低，而c最小保持不变；两种药物的gmr≥0.80。联合施用对pgsm-ii和m-iv代谢物的影响不太明显，对于所有三个pk参数而言全身性暴露比率的90％ci在0.80-1.25“无影响”范围内(数据未示出)。组合治疗耐受良好，没有严重的ae或ae导致中止。所有ae均轻度严重性，并且最常见报道的两种是头痛和疲劳。结论：cvc和pgz的联合施用耐受良好并且产生未被视为临床显著的适度相互作用，这表明当两种药物组合使用时不需要剂量调整。本文的详细说明描述了本发明的各个方面和实施方案，然而，除非另有说明，否则那些都不旨在为限制性。实际上，已经阅读了本公开的本领域技术人员将设想到在不脱离本发明的范围和精神的前提下可以进行的变化、改变和调整，除非另有说明，否则所有这些都应被视为本发明的一部分。因此，申请人设想本文描述的发明将仅由所附权利要求书限制。参考文献：1.saimany，friedmansl.theroleofchemokinesinacuteliverinjury.2012；3：213.2.zimmermannhw，tackef.modificationofchemokinepathwaysandimmunecellinfiltrationasanoveltherapeuticapproachinliverinflammationandfibrosis.inflammallergydrugtargets.2011；10：509-536.3.sekie，deminiciss，gwakgy，kluwej，inokuchis，bursillca，llovetjm，brennerda，schwaberf.ccr1andccr5promotehepaticfibrosisinmice.jclininvest.2009；119：1858-1870.4.sekie，deminiciss，inokuchis，taurak，miyaik，vanrooijenn，schwaberf，brennerda.ccr2promoteshepaticfibrosisinmice.hepatology.2009；50：185-197.5.miurak，yangl，vanrooijenn，ohnishih，sekie.hepaticrecruitmentofmacrophagespromotesnonalcoholicsteatohepatitisthroughccr2.amjphysiolgastrointestliverphysiol.2012；302：g1310-1331.6.mitchellc，coutond，coutyjp，ansonm，crainam，bizetv，rénial，pols，malletv，gilgenkrantzh.dualroleofccr2intheconstitutionandtheresolutionofliverfibrosisinmice.amjpathol.2009；174：1766-1775.7.xiay，ehrmanml，wangy.ccr2regulatestheuptakeofbonemarrow-derivedfibroblastsinrenalfibrosis.plosone2013；8(10)：e77493.doi：10.1371/journal.pone.00774938.karlmarkkr，wasmuthhe，trautweinc，tackef.chemokine-directedimmunecellinfiltrationinacuteandchronicliverdisease.expertreviewgastroenterologyhepatology.2008；2：233-2429.vielhauerv，andersh-j，mackm，cihakj，strutzf，stangassingerm，luckowb，h-j，d.obstructivenephropathyinthemouse：progressivefibrosiscorrelateswithtubulointerstitialchemokineexpressionandaccumulationofccchemokinereceptor2-and5-positiveleukocytes.jamsocnephrol2001；12：1173-1187.10.segerers，mackm，regeleh，kerjaschkid，d.expressionofthec-cchemokinereceptor5inhumankidneydisease.kidneyint1999；56：52-64.11.waic-t，greensonj，fontanar，kalbfleischj，marreroj，conjeevaramh，loka.asimplenoninvasiveindexcanpredictbothsignificantfibrosisandcirrhosisinpatientswithchronichepatitisc.hepatology2003；38：518-526.12.vallet-picharda，malletv，nalpasb，verkarrev，nalpasa，dhalluin-venierv，fontaineh，pols.fib-4：aninexpensiveandaccuratemarkeroffibrosisinhcvinfection.comparisonwithliverbiopsyandfibrotest.hepatology2007；46：32-36.13.sandlerng，wandh，roquea，etal.plasmalevelsofsolublecd14independentlypredictmortalityinhivinfection.jid2011；2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