描述
发明领域
本发明涉及肌肉生长抑制素、激活素或gdf11拮抗剂，其剂量方案及药物组合物，用于治疗肌肉减少症，特别是年龄相关的肌肉减少症。
发明背景
肌肉减少症，年龄相关的骨骼肌质量和身体机能的损失(cruz-jentoft等，2010；fielding等2011)影响了大约30％的60岁以上的美国男性和女性以及50％的80岁以上的男性和女性(baumgartner等1998)。肌肉减少症被认为在2％-5％的老年人中产生运动障碍(dam等2014)。骨骼肌质量和力量的损失是许多慢性疾病、住院和正常衰老的共同结果，并与发病率、残疾、致死率和独立丧失密切相关(janssen等2004)。老年人肌肉质量和力量的下降通常表现为身体功能能力降低，导致生活质量下降和不良健康事件的风险增加(例如跌倒和跌倒后的骨折)。目前还没有针对随衰老可见的骨骼肌质量和功能的损失的标准治疗。
多个共识组基于肌肉质量和功能的变化提出了肌肉减少症的定义。因此，诊断取决于低肌肉质量的记录加上低肌肉功能的存在(低肌肉力量/虚弱或低身体性能)(cruz-jentoft等，2010；muscaritoli等2010；fielding等2011，studenski等2014)。
欧洲老年人肌肉减少症工作组(ewgsop)推荐基于正常健康年轻成年人群中平均肌肉质量的用于定义肌肉减少症的阈值，截止点计算为低于平均参考值两个标准偏差。该阈值使用四肢骨骼肌指数(asmi，以kg计的上下肢骨骼肌/以m2计的高度)通过双能x射线吸收测定法(dxa)(男性≤7.26kg/m2和女性≤5.5kg/m2)操作。
最近，四个其它合作特别兴趣组-“慢性消耗性疾病恶病厌食症”，“肌肉减少症国际工作组”，“老年病学营养”和“肌肉减少症亚洲工作组”发表了肌肉减少症类似的一致定义-推荐低肌肉质量和通常的步速作为身体功能的首选参数(muscaritoli等2010；fielding等2011；chen等2014)。虚弱是另一种流行的老年综合征，具有充分表征的，相对离散的表型，也导致许多不良后遗症，包括跌倒，住院，定势(institutionalization)和死亡(fried等2001)。一般认为，肌肉减少症的病理过程是虚弱个体功能缺陷的基础(cruz-jentoft等2010)。由于这些老年病症的公认的重叠，在2013年欧盟创新药物倡议(imi)发起了提出制订“身体虚弱和肌肉减少症”(pf&s)的诊断标准和治疗举措的呼吁。所述imipf&s联盟旨在建立pf&s的一致定义，该定义将在2014年鹿特丹欧洲老年病协会的会议上公布，随后出版并应用到运动对pf&s的作用的大型(n＝1500)欧盟临床试验。然而，pf&s并没有广泛应用到医疗和科研界，在现阶段也没有一致的定义。就目前的提议而言，重要的是注意到pf&s的定义是基于肌肉减少症的ewgsop定义，这也是诺华公司为拜马单抗(bimagrumab)项目提出的定义。因此，如果不相同的话，iib期肌肉减少症临床试验的人群预计与pf&s人群相似。虽然这是一个快速发展的领域，在未来几年可能会有更多的定义变化，但社会在过去十年一直集中在目前的定义，并且大规模的变化似乎不可能。如果他们是在启动肌肉减少症iii期试验前发生，那么在与卫生部门协商的情况下，这将被考虑。
在临床和研究环境中容易进行，步速在许多国家是综合老年病评估和护理的常见组成。此外，还有大量基于流行病学和干预的文献证明了缓慢的和下降的步速与未来不良身体状态以及健康结果(包括致死)之间的强烈关系(studenski等2011)。在4m步行测试中共识声明所推荐的用于诊断肌肉减少症的两个步速截止点为<0.8m/s和1m/s以包括功能下降的风险增加的患者(cruz-jentoft等2010；fielding等2011)。迄今为止，来自多个研究的观察数据中，26000个患者的最大的分析进一步支持了0.8m/s截止点以确定在不良健康事件风险增加中的人群(dam等2014)。
基于其“肌肉减少症工程”，国家卫生研究所基金会(fnhih)将肌肉减少症诊断中的重点放在虚弱和低质量肌肉上。在握力测试中，fnih推荐作为虚弱截止点对于男性<26kg和对于女性<16kg。参考根据bmi调整的四肢瘦体重，低肌肉质量推荐的截止点被设定到对于男性<0.789和对于女性<0.512。
在巨大和快速增长的全球老龄化人群中肌肉质量、力量和身体功能的加速丧失意味着大量的未满足的医疗需求。因此，高度期望能够促进骨骼肌过度生长并改善患者肌肉功能的药物治疗学。
技术实现要素：
肌肉调节和actrii受体
转化生长因子(tgf-β)超家族的几个成员，包括肌肉抑制素、激活素a、和生长分化因子11(gdf11)在整个生命周期中负调控动物和人类的骨骼肌质量。配体信号转导通过ii型激活素受体(actriia和actriib；和主要的smad2/3通路)发生，以抑制肌肉蛋白质合成以及肌细胞分化和增殖。在发育中的动物和人类中，任何这些配体的缺失导致肌纤维数量和尺寸增加的超肌肉表型。产后肌肉抑制素水平的降低导致骨骼肌肥大，由于现有的肌纤维尺寸增加(lee等2005；lee等2010；trendelenburg等2012)。因此，通过在受体水平上扰乱该信号转导途径调节肌肉生长的能力比之前理解的直接抗肌肉抑制素方法重要得多。
拜马单抗
按照本发明使用的药物活性化合物拜马单抗是完全人单克隆抗体(修饰的igg1，234-235-ala-ala，λ2)，其被开发以高于其限制肌肉质量增加的天然配体(包括肌肉抑制素和激活素)的亲和力竞争性结合ii型激活素受体(actrii)。拜马单抗可与人和小鼠actriia和actriib交叉反应并对人、食蟹猴、小鼠和大鼠骨骼肌细胞有效。拜马单抗以极高的亲和性(kd1.7±0.3pm)结合人actriib并以较低的亲和性(kd434±25pm)结合人actriia，并配制用于静脉内(i.v.)给药。
本发明基于下述治疗方法：充分阻断肌肉抑制素或激活素与其受体actrii(优选actriib和actriia，或单独的actriia或actriib)的结合将显著降低作用于受体的肌肉抑制素和抑制骨骼肌生长的其它配体，同时允许那些配体中的一些通过替代的ii型受体执行其它生理功能(upton等2009)。其它降低肌肉抑制素活性的方法，即竞争性可溶性actrii，形成可溶的受体库，可消耗一定范围的对其它受体有活性的actrii配体，潜在产生比使用像拜马单抗这样的受体拮抗剂抗体更大的安全性风险。其他方法包括使用结合肌肉生长素的抗体(如ly2495655(elililly))，其然后将通过actrii受体抑制或减少信号转导。
作为actrii的强效抑制剂，拜马单抗阻断肌肉抑制素、激活素a、gdf11和可能的通过这些受体发挥作用的其它配体的作用。
因此本发明提供了一种肌肉抑制素或激活素拮抗剂，优选肌肉抑制素结合分子或抗体，更优选抗-actrii受体抗体，最优选拜马单抗，用于治疗患有年龄相关的肌肉减少症的人类患者。
在类似的方面，本发明提供了一种肌肉抑制素拮抗剂，优选肌肉抑制素结合分子或抗体，更优选抗actrii受体抗体，最优选拜马单抗，用于治疗患有虚弱或身体虚弱或身体虚弱和肌肉减少症的人类患者。
已经观察到，激活素a的水平可能会随年龄升高(未发表的数据)。
激活素可以是激活素a或激活素b或其二聚体激活素ab中的任一种。
因此，另一种方法包括使用将通过actrii受体抑制或减少信号转导的激活素拮抗剂。
还已知当过表达时，激活素可逆诱导肌肉消耗。除了肌肉抑制素在恶病质和潜在的其它肌肉消耗疾病包括肌肉减少症以外，这些发现突出了靶向激活素的治疗潜力(chen等，fasebj.2014年4月；28(4):1711-23)。
在类似的方面，本发明提供了一种激活素拮抗剂，优选抗actrii受体抗体，最优选拜马单抗，用于治疗患有虚弱或身体虚弱或身体虚弱和肌肉减少症的人类患者。
本发明还提供了肌肉抑制素或激活素拮抗剂拜马单抗的具体剂量方案，用于治疗患有年龄相关的肌肉减少症的人类患者。根据本发明，拜马单抗以约70mg、约210mg、或约700mg的剂量方案每4周静脉内给药一次。本文中术语“约”指±20％。
所述治疗的优点是，患者改善他们的身体性能、肌肉力量和/或肌肉质量/体积。
附图的简要说明
下面参照附图详细描述本发明，其中：
图1显示了组1、2和3的拜马单抗的算术平均(sd)浓度。
组1：对象给予每月3次的10mg/kg(+)的静脉输注。
组2：对象给予每月3次的3mg/kg(o)的静脉输注。
组3：对象给予单次30mg/kg(x)的静脉输注。
发明详述
以下，进一步详述本发明并举例说明。
本发明以以下几个方面提供：
1.一种用于治疗患有年龄相关的肌肉减少症的人类患者的肌肉抑制素或激活素拮抗剂。
2.根据方面1使用的肌肉抑制素或激活素拮抗剂，其中所述人类患者是50岁或以上，优选60岁或以上，更优选65岁或以上，甚至更优选70岁或以上的绝经后女性或男性。
在一方面，本发明涉及根据方面1或方面2使用的肌肉抑制素或激活素拮抗剂，其中所述肌肉抑制素或激活素拮抗剂是抗-actrii受体抑制剂。
3.根据方面1或方面2或之前方面使用的肌肉抑制素或激活素拮抗剂，其中所述肌肉抑制素或激活素拮抗剂是抗-actrii受体抗体。
4.根据方面3使用的肌肉抑制素或激活素拮抗剂，其中所述抗-actrii受体抗体是拜马单抗。
5.根据方面4使用的肌肉抑制素或激活素拮抗剂，其中所述肌肉抑制素或激活素拮抗剂以约70mg、约210mg、或约700-750mg的剂量方案每4周静脉内给药一次，其中“约”具有±20％的意思。
6.根据方面1-5中的任一项使用的肌肉抑制素或激活素拮抗剂，其中所述治疗包括在治疗24周后最近身体性能的增加(或移动能力增加)，由以下至少一项表示：
(a)在6分钟步行测试中(6mwt)步行距离增加至少20m，优选至少50m；
(b)步行400m(400m步行测试)所需的时间减少至少20秒，优选50秒；
(c)简易机体性能量表(sppb)评分增加至少0.3点，优选至少0.5点，更优选至少0.8点，甚至更优选至少1.0点；
(d)4-m疗程(4mgs)步速增加至少0.03m/s，优选至少0.05m/s，更优选至少0.08m/s，甚至更优选至少0.10m/s；
与治疗前的数据(基线)相比。
7.根据方面1-5中的任一项使用的肌肉抑制素或激活素拮抗剂，其中所述治疗包括(骨骼)肌肉质量的增加，由以下至少一项表示：
(a)在治疗24周后最近的四肢骨骼肌指数(asmi)的增加达到对于男性至少7.26kg/m2或对于女性至少5.5kg/m2的值，所述asmi被定义为四肢骨骼肌质量除以身高的平方；
(b)在24周治疗后最近的四肢瘦(体)重量(al(b)m)的增加达到对于男性至少19.75kg或对于女性至少15.02kg的值；
(c)在24周治疗后最近的根据体重指数(bmi)调整的al(b)m的增加达到对于男性至少0.789kg或对于女性至少0.512kg的值；
(d)与治疗前数据(基线)相比，在8周治疗后，大腿肌肉体积(tmv)增加至少5％，更优选7％；
所述asmi和al(b)m通过双能x射线吸收测定法(dxa)测量且所述tmv通过磁共振成像(mri)测量。
8.根据方面1-5中的任一项使用的肌肉抑制素或激活素拮抗剂，其中所述治疗包括肌肉力量的增加，由在24周治疗后最近的握力测试中达到对于男性至少26kg，优选30kg，或对于女性至少16kg，优选20kg的值来指示。
9.根据方面1-5中的任一项使用的肌肉抑制素或激活素拮抗剂，其中所述治疗包括在24周治疗后最近的由方面6的至少一个标准指示的身体性能的增加(或移动能力增加)和由方面7的至少一个标准指示的(骨骼)肌肉质量的增加。
10.根据方面1-5中的任一项使用的肌肉抑制素或激活素拮抗剂，其中所述治疗包括在24周治疗后最近的由方面6的至少一个标准指示的身体性能的增加(或移动能力增加)和由方面8的标准指示的肌肉力量的增加。
11.根据方面1-5中的任一项使用的肌肉抑制素或激活素拮抗剂，其中所述治疗包括在24周治疗后最近的由方面7的至少一个标准指示的骨骼肌质量的增加和由方面8的标准指示的肌肉力量的增加。
12.根据方面1-5中的任一项使用的肌肉抑制素或激活素拮抗剂，其中所述治疗包括在24周治疗后最近的由方面6的至少一个标准指示的身体性能的增加(移动能力增加)和由方面7的至少一个标准指示的骨骼肌质量的增加和由方面8的标准指示的肌肉力量的增加。
在优选的实施方式中，本发明提供了根据方面1-5中的任一项使用的肌肉抑制素拮抗剂拜马单抗，其中所述治疗包括在24周治疗后最近的根据体重指数(bmi)调整的al(b)m的增加达到对于男性至少0.789kg或对于女性至少0.512kg的值所指示的骨骼肌质量的增加，所述al(b)m通过双能x射线吸收测定法(dxa)测量，和在24周治疗后最近的由握力测试中达到对于男性至少26kg或对于女性至少16kg的值指示的肌肉力量的增加。
在另一个优选的实施方式中，本发明提供了根据方面1-5的任一项使用的肌肉抑制素拮抗剂拜马单抗，其中所述治疗包括在24周治疗后最近的根据四肢骨骼肌指数(asmi)的增加达到对于男性至少7.26kg/m2或对于女性至少5.5kg/m2的值所指示的骨骼肌质量的增加，所述asmi被定义为四肢骨骼肌质量除以身高的平方并且通过双能x射线吸收测定法(dxa)测量，和在24周治疗后最近的握力测试中达到对于男性至少30kg或对于女性至少20kg的值所指示肌肉力量的增加。
在另一个优选实施方式中，本发明提供了根据方面1-5的任一项使用的肌肉抑制素或激活素拮抗剂拜马单抗，其中所述治疗包括在24周治疗后最近的由相比治疗前数据(基线)的4-m疗程(amgs)步速增加至少0.05m/s所指示的身体性能的增加(或移动能力增加)和由四肢骨骼肌指数(asmi)的增加达到对于男性至少7.26kg/m2或对于女性至少5.5kg/m2的值所指示的(骨骼)肌肉质量的增加，所述asmi被定义为四肢骨骼肌质量除以身高的平方并且通过双能x射线吸收测定法(dxa)测量。
13.根据方面1-12中的任一项使用的肌肉抑制素或激活素拮抗剂，其中肌肉减少症是由以下至少一个所指示的低身体性能(或移动能力限制)的标准来定义的：
(a)6分钟步行测试(6mwt)中步行距离<400m；
(b)400m步行测试时间>15分钟；
(c)简易机体性能量表(sppb)评分≤8；
(d)4-m疗程步速≤1m/s，优选≤0.8m/s，更优选<0.8m/s，甚至更优选<0.8m/s但≥0.3m/s。
14.根据方面1-12中的任一项使用的肌肉抑制素或激活素拮抗剂，其中肌肉减少症是由以下至少一个所指示的低肌肉质量(或低骨骼肌质量)的标准来定义的：
(a)四肢骨骼肌指数(asmi)对于男性≤7.26kg/m2或对于女性≤5.5kg/m2，所述asmi被定义为四肢骨骼肌质量除以身高的平方；
(b)四肢瘦(体)重量(al(b)m)对于男性≤19.75kg或对于女性≤15.02kg；
(c)根据体重指数(bmi)调整的al(b)m对于男性≤0.789kg或对于女性≤0.512kg；
所述asmi和al(b)m通过双能x射线吸收测定法(dxa)测量且所述tmv通过磁共振成像(mri)测量。
15.根据方面1-12中的任一项使用的肌肉抑制素或激活素拮抗剂，其中肌肉减少症通过由握力测试中对于男性<30kg，优选<26kg，或对于女性<20kg，优选<16kg的值所指示的低肌肉力量(或虚弱)的标准来定义。
16.根据方面1-12的任一项使用的肌肉抑制素或激活素拮抗剂，其中肌肉减少症通过如方面13中所定义的低身体性能的标准的至少一个和通过如方面14中所定义的低肌肉质量的标准的至少一个来定义。
17.根据方面1-12的任一项使用的肌肉抑制素或激活素拮抗剂，其中肌肉减少症通过如方面14中所定义的低肌肉质量的标准的至少一个和通过如方面15中所定义的低肌肉力量的标准来定义。
18.根据方面1-12的任一项使用的肌肉抑制素或激活素拮抗剂，其中肌肉减少症通过如方面13中所定义的低身体性能的标准的至少一个和通过如方面15中所定义的低肌肉力量的标准来定义。
19.根据方面1-12的任一项使用的肌肉抑制素或激活素拮抗剂，其中肌肉减少症通过如方面13中所定义的低身体性能的标准的至少一个，和通过如方面14中所定义的低肌肉质量的标准的至少一个，和通过方面15中所定义的低肌肉力量的标准来定义。
在一个优选实施方式中，本发明提供了根据方面1-12中的任一项使用的肌肉抑制素或激活素拮抗剂拜马单抗，其中肌肉减少症通过由根据体重指数(bmi)调整的al(b)m(对于男性≤0.789kg或对于女性≤0.512kg)所指示的低肌肉质量的标准来定义，所述al(b)m通过双能x射线吸收测定法(dxa)测量，和通过握力测试中对于男性<26kg或对于女性<16kg的值所指示的低肌肉力量的标准来定义。
在另一个优选实施方式中，本发明提供了根据方面1-12中的任一项使用的肌肉抑制素或激活素拮抗剂拜马单抗，其中肌肉减少症通过由四肢骨骼肌指数(asmi)(对于男性≤7.26kg/m2或对于女性≤5.5kg/m2)所指示的低肌肉质量的标准来定义，所述asmi定义为四肢骨骼肌质量除以身高的平方，所述asmi通过双能x射线吸收测定法(dxa)测量，和通过握力测试中对于男性<30kg或对于女性<20kg的值所指示的低肌肉力量的标准来定义。
在另一个优选实施方式中，本发明提供了根据方面1-12中的任一项使用的肌肉抑制素或激活素拮抗剂拜马单抗，其中肌肉减少症通过由4-m疗程步速≤1m/s，优选<0.8m/s所指示的低身体性能(或移动能力限制)的标准，和通过由四肢骨骼肌指数(asmi)(对于男性≤7.26kg/m2或对于女性≤5.5kg/m2)所指示的低肌肉质量的标准来定义，所述asmi被定义为四肢骨骼肌质量除以身高的平方，所述asmi通过双能x射线吸收测定法(dna)测量。
在另一个优选实施方式中，本发明提供了根据方面1-12中的任一项使用的肌肉抑制素或激活素拮抗剂拜马单抗，其中肌肉减少症通过4-m疗程步速>0.8m/s，和通过握力测试中对于男性<30kg或对于女性<20kg的值，和四肢骨骼肌指数(asmi)(对于男性≤7.26kg/m2或对于女性≤5.5kg/m2)来定义，所述asmi被定义为四肢骨骼肌质量除以身高的平方，所述asmi通过双能x射线吸收测定法(dna)测量。
在另一个优选实施方式中，本发明提供了根据方面1-12中的任一项使用的肌肉抑制素或激活素拮抗剂拜马单抗，其中肌肉减少症通过4-m疗程步速<0.8m/s，和四肢骨骼肌指数(asmi)(对于男性≤7.26kg/m2或对于女性≤5.5kg/m2)来定义，所述asmi被定义为四肢骨骼肌质量除以身高的平方，所述asmi通过双能x射线吸收测定法(dna)测量。
20.包含根据方面4-19的任一项使用的拜马单抗的药物组合物，其中所述组合物以浓缩水溶液提供并且其中拜马单抗的浓度是100-200mg/ml，优选135-165mg/ml，更优选约150mg/ml。
21.根据方面20的药物组合物，其中所述浓缩水溶液用等渗水溶液(优选5％葡萄糖)稀释用于静脉内给药，并且其中所述稀释溶液中拜马单抗的浓度是0.2-10mg/ml。
22.根据方面21的药物组合物，其中所述稀释溶液以1-10ml/分钟，优选2-4ml/分钟的输注流速静脉内给药。
23.用于治疗年龄相关的肌肉减少症的拜马单抗，其中拜马单抗以每4周一次约70mg的剂量方案静脉内给药。
24.用于治疗年龄相关的肌肉减少症的拜马单抗，其中拜马单抗以每4周一次约210mg的剂量方案静脉内给药。
25.用于治疗年龄相关的肌肉减少症的拜马单抗，其中拜马单抗以每4周一次约700mg的剂量方案静脉内给药。
本公开还包括根据任何前述方面的肌肉抑制素或激活素拮抗剂(包括给药、给药方案、给药间隔和具体患者和终点)用于制备用于治疗肌肉减少症、身体虚弱、虚弱、或身体虚弱和肌肉减少症的药物中的用途。
本公开还包括根据任何前述方面的肌肉抑制素或激活素拮抗剂(包括给药，给药方案，给药间隔和具体患者和终点)用于制备用于治疗肌肉减少症、身体虚弱、虚弱、或身体虚弱和肌肉减少症的药物中的用途。
本公开还包括治疗肌肉减少症，身体虚弱，虚弱或身体虚弱和肌肉减少症的方法，包括给予根据任何前述方面的肌肉抑制素或激活素拮抗剂(包括给药，给药方案，给药间隔和具体患者和终点)。
每个方面、方法或用途可在本公开的范围内彼此结合。
在wo2010/125003中已描述拜马单抗的制备。
拜马单抗包括包含至少一个免疫球蛋白重链可变结构域(vh)的抗原结合位点，其依次包含seqidn1的高变区cdr1，seqidn2的cdr2和seqidn3的cdr3。
具有从重链的cdr1，cdr2和/或cdr3的任何序列改变的1、2或3个残基的抗体的使用也包括在本发明的范围内。
拜马单抗也包括包含至少一个免疫球蛋白轻链可变结构域(vl)的抗原结合位点，其依次包含seqidn4的高变区cdr1，seqidn5的cdr2和seqidn6的cdr3或其cdr等同物。
具有从所述轻链的cdr1、cdr2和/或cdr3的任何序列改变的1、2或3个残基的抗体的使用也包括在本发明的范围内。
拜马单抗也包括seqidn7或seqidn8的轻链和seqidn9的重链。
根据本发明，还包括与所述轻链和/或所述重链具有95％相同性的抗体的使用。
根据本发明术语“肌肉减少症”，“虚弱”，“身体虚弱”，“身体虚弱和肌肉减少症”通常都被定义为低肌肉质量和受损的移动能力。
因此，术语“肌肉减少症的治疗”或虚弱、身体虚弱、身体虚弱和肌肉减少症的治疗包括改善移动能力和降低跌倒风险。尤其是肌肉减少症的治疗包括导致住院的有害的跌倒或跌倒的风险并表示保持独立性。
根据本发明术语“肌肉减少症”和其他术语“虚弱”，“身体虚弱”，“身体虚弱和肌肉减少症”还由以下替代定义所定义：
1.肌肉减少症通过由以下至少一个所指示的低身体性能(或移动能力限制)的标准来定义：
(a)6分钟步行测试(6mwt)中步行距离<400m；
(b)400m步行测试时间>15分钟；
(c)简易机体性能量表(sppb)评分≤8；
(d)4-m疗程步速≤1m/s，优选≤0.8m/s，更优选<0.8m/s，或≤0.8m/s但≥0.3m/s。
2.肌肉减少症通过由以下至少一个所指示的低肌肉质量(或低骨骼肌质量)的标准来定义：
(a)四肢骨骼肌指数(asmi)对于男性≤7.26kg/m2或对于女性≤5.5kg/m2，所述asmi被定义为四肢骨骼肌质量除以身高的平方；
(b)四肢瘦(体)重量(al(b)m)对于男性≤19.75kg或对于女性≤15.02kg；
(b)根据体重指数(bmi)调整的al(b)m对于男性≤0.789kg或对于女性≤0.512kg；
所述asmi和al(b)m通过双能x射线吸收测定法(dxa)测量且所述tmv通过磁共振成像(mri)测量。
3.肌肉减少症通过由握力测试中对于男性<30kg，优选<26kg，或对于女性<20kg，优选<16kg的值指示的低肌肉力量(或虚弱)的标准来定义。
根据本发明的术语“肌肉减少症”优选通过以下替代定义所定义：
4.肌肉减少症通过如定义1中所定义的低身体性能的标准的至少一个和通过如定义2中所定义的低肌肉质量的标准的至少一个定义。
5.肌肉减少症通过如定义2中所定义的低肌肉质量的标准的至少一个和通过如定义3中所定义的低肌肉力量的标准来定义。
6.肌肉减少症通过如定义1中所定义的低身体性能的标准的至少一个和通过如定义3中所定义的低肌肉力量的标准来定义。
7.肌肉减少症通过如定义1中所定义的低身体性能的标准的至少一个，和通过如定义2中所定义的低肌肉质量的标准的至少一个，和通过如定义3中所定义的低肌肉力量的标准来定义。
在根据本发明的肌肉减少症的特别优选的定义中，肌肉减少症通过由根据体重指数(bmi)调整的al(b)m(对于男性≤0.789kg或对于女性≤0.512kg)所指示的低肌肉质量的标准来定义，所述al(b)m通过双能x射线吸收测定法(dxa)测量，和通过握力测试中对于男性<26kg或对于女性<16kg的值所指示的低肌肉力量的标准来定义。
在根据本发明的肌肉减少症的另一个特别优选的定义中，肌肉减少症通过由四肢骨骼肌指数(asmi)(对于男性≤7.26kg/m2或对于女性≤5.5kg/m2)所指示的低肌肉质量的标准来定义，所述asmi定义为四肢骨骼肌质量除以身高的平方，所述asmi通过双能x射线吸收测定法(dxa)测量，和通过握力测试中对于男性<30kg或对于女性<20kg的值所指示的低肌肉力量的标准来定义。
在根据本发明的肌肉减少症的另一个特别优选的定义中，肌肉减少症通过由4-m疗程步速≤1m/s，优选<0.8m/s所指示的低身体性能(或移动能力限制)的标准，和通过由四肢骨骼肌指数(asmi)(对于男性≤7.26kg/m2或对于女性≤5.5kg/m2)所指示的低肌肉质量的标准来定义，所述asmi被定义为四肢骨骼肌质量除以身高的平方，所述asmi通过双能x射线吸收测定法(dna)测量。
在根据本发明的肌肉减少症的另一个特别优选的定义中，肌肉减少症通过4-m疗程步速>0.8m/s，和通过握力测试中对于男性<30kg或对于女性<20kg的值，和四肢骨骼肌指数(asmi)(对于男性≤7.26kg/m2或对于女性≤5.5kg/m2)定义，所述asmi被定义为四肢骨骼肌质量除以身高的平方，所述asmi通过双能x射线吸收测定法(dna)测量。
在根据本发明的肌肉减少症的另一个特别优选的定义中，肌肉减少症通过4-m疗程步速≤0.8m/s，和四肢骨骼肌指数(asmi)(对于男性≤7.26kg/m2或对于女性≤5.5kg/m2)定义，所述asmi被定义为四肢骨骼肌质量除以身高的平方，所述asmi通过双能x射线吸收测定法(dna)测量。
实施例
下面，参照实施例更加详细并具体地描述本发明，但是所述实施例并不限定本发明。
实施例1：
用bym338(拜马单抗)治疗的具有移动能力限制的肌肉减少症的成年人的概念验证研究
进行随机化，双盲，安慰剂对照的多个中心(美国，五个中心)的研究以评估bym338对具有移动能力限制的肌肉减少症的成年人的骨骼肌的影响。
主要目的：
-表征与安慰剂相比，在具有移动能力限制的肌肉减少症的成年人中以静脉输液给药的bym338对大腿肌肉体积(mri评估)的药效学(pd)影响。
-评价bym338对这些老年患者的步速的影响。
次要目的：
-评估以静脉输液对具有肌肉减少症的老年人给药的bym338的安全性和耐受性。
-确定在低肌肉质量的老年人群中bym338的输注的药物动力学(pk)模式。
测试施用产品，剂量和模式：
30mg/kg，以静脉输液施用，在小瓶中以液体形式递送，每个小瓶具有150mgbym338。
统计方法：
所述主要目的是评估一次或两次静脉注射剂量的bym338与安慰剂相比增加大腿中部肌肉体积和步速的初步疗效。
主要终点是，接受bym338的患者与接受安慰剂的患者相比，第一剂量后8周时通过mri的tmv到基线的变化(作为中期分析)，以及第16周时的步速的变化，以基线后的测定值与基线之间的比率计算。
主要终点也在2(仅用于肌肉质量增加)、4和20(仅用于步速)和24周时评估，以记录16周后两种结果的任何降低。8周时间点的选择是由以下假设推测：当时可能观察到bym338对tmv的可测量的剂量后影响，而16周是为了达到临床上对步速的显著影响所必需的。
为了比较bym338组与安慰剂组，进行对数规模的用于通过mri评估肌肉质量的协方差模式分析。数值用指数变换反向转化以估计至基线的比例的ls平均值。协方差模式的分析包括治疗和基线(对数转化)。为每个时间点的至基线的比率以及bym338组和安慰剂组之间的比较提供p值。对于每个时间点，值被认为是独立地。用相应90％的置信区间以及与安慰剂的差异计算每个治疗组的最小二乘均数。
对于步速，同样的模式被应用到基线的绝对变化，治疗和基线作为协变量。不需要反向转化。提供与通过mri评估的肌肉质量的对数标度的模式相同的结果。对于步速，同样的模式也应用于基线分数分层值。基线高值(>＝0.8m/s)和基线低值(<0.8m/s)。
通过dxa(瘦体重)，握力，楼梯攀爬，1-rm腿压和身体活动检测(activpal)评估的参数也进行了用于通过mri描述肌肉体积的协方差的相同分析。
对于6分钟步行测试，进行了用于步速(在基线的绝对变化上)的相同模式。还根据基线值进行分层分析：高值(>＝300m)和低值(<300m)。
pk参数的描述性统计包括平均值，sd，和cv，最小(min)和最大(max)。当提及集合平均值时，就如此陈述。由于tmax通常通过非参数方法评估，因此给出了该参数的中值和范围。
没有执行探索性分析以调查暴露与主要的pd终点之间的关系。
研究群体：关键纳入/排除标准
诊断和纳入的主要标准：
符合该研究的关键标准包括：
1.在从椅子上站起或在平坦的表面行走超过10分钟或爬楼梯上有困难的年龄在65岁及以上的男性或女性。
2.4米步速<1.0m/s但≥0.4m/s。
3.dxa的四肢骨骼肌指数(骨骼肌以kg计/高度以m2计)为男性≤7.25kg/m2和女性≤5.67kg/m2。
4.患者体重必须在40kg和120kg之间并具有在18-32kg/m2范围内的体重指数(bmi)。
排除标准：
1.在招募时或招募30天和5个半衰期的时间内使用其他研究药物，无论哪个较长的；或根据当地法规要求更长的，和基于当地法规参与研究试验的任何其它限制。
2.抗体治疗过敏史。
3.临床上显著心电图异常史，在研究人员的意见中，可能指示活动性心脏病。
4.不管是否存在局部复发或转移的证据，在过去5年内治疗的或未治疗的任何器官系统(皮肤局部基底细胞癌除外)的恶性肿瘤史。
5.已知的导致恶病质或肌肉萎缩的癌症除外的疾病，包括但不限于充血性心力衰竭、copd、慢性肾脏疾病(使用mdrd方程估计的gfr<30ml/分钟)、类风湿性关节炎、原发性肌病、中风、hiv感染、结核病或其它慢性感染、不受控制的糖尿病等。
6.已知的引起蛋白质或能量的吸收不良的疾病包括炎性肠病、乳糜泻、短肠综合征、胰腺功能不全等。
7.由异常肝功能测试如sgot(ast)、sgpt(alt)、γ-gt、碱性磷酸酶、或血清胆红素(吉尔伯特氏病除外)指示的肝脏疾病或肝脏损伤。研究人员遵循以下标准：
·上述任何单一转氨酶不超过正常上限(uln)的3倍。
·如果总胆红素浓度增加至1.5倍uln以上，则需要将总胆红素分为直接和间接反应胆红素。在任何情况下，血清胆红素不超过1.6mg/dl(27μmol/l)。
8.使用已知的影响肌肉质量的任何处方药，包括雄激素补充剂、抗雄激素(如lhrh激动剂)、重组人类生长激素(rhgh)、胰岛素、口服β激动剂、醋酸甲地孕酮、屈大麻酚等。
9.在初次给药前8周内或如果当地法规要求更长时间捐献或失去400ml或更多的血液。
10.第一次给药前14天内捐献血浆(>250ml)。
11.筛选时血红蛋白水平低于11.0g/dl。
12.给药前2周内的重大疾病。
13.最近(在过去三年内)和/或自发性功能障碍的复发性历史(例如，复发性晕厥，心悸等)。
14.患有已知幽闭恐惧症的患者，其体内起搏器和/或铁磁材料的存在将禁止给予mri评估。
15.患者每月抽吸一支以上的香烟、烟斗或雪茄。
参与者流程表
对象处理-n(百分比)患者(所有患者)
*三个患者(bym338:1003/5104；安慰剂：1002/5141和1003/5109)缺失研究完成数据
基线特征
·人口统计学概要(安全分析集)
效果总结
主要结果
·总大腿肌肉体积-基线百分变化率(pd分析集)
cv％＝变异系数(％)＝sd/平均值*100；
基线是第-1天的值
·ancova从基线得出的步速变化(m/s)-基线评分分层-药效学分析集
ci：置信区间
模型：与基线的变化＝治疗+基线
基线：第一次治疗剂量前的最后值(筛选或第-1天)
次要结果
pk参数的总结统计(药代动力学分析集)
cv％＝变异系数(％)＝sd/平均值*100；
cv％几何平均值＝(√(exp.(对数转化数据的差异)-1))*100
安全性总结
安全性结果
·不良事件总体和频繁影响系统器官类-患者的n(百分比)(安全性分析集)
·不良事件-患者(所有患者)的n(百分比)-安全性分析集
在总列中按频率排列
·不良事件-患者(所有患者)的n(百分比)-疑似治疗相关(安全性分析集)
在总列中按频率排列
ae列表–皮肤和皮下
结论：
超过16周的一个或两个剂量的bym338在肌肉减少症的老年人中有效增加肌肉质量，并且促进患有较严重移动能力障碍患者的身体功能的临床上有意义的改善。此外，bym338治疗是安全和耐受性良好的，并导致药物动力学模式，表明靶标介导的药物配置没有治疗相关的免疫信号，都与以前用bym338的研究一致。本研究的数据支持具有低骨骼肌质量和受损的身体功能的老年人群的bym338的进一步评估，以实现功能能力的临床上有意义的改善和降低健康风险和成本。
实施例2：药理学、毒理学、药代动力学和药效学，
目前在药理学、毒理学、药代动力学和药效学方面获得的所有信息是从体外试验、动物实验、毒理学研究和早期人类研究中获得的。迄今为止，拜马单抗已普遍安全且耐受性良好，并在19-86岁的成年人中有效增加肌肉质量。以下简述了之前研究的发现和相关结果。
人类安全性和耐受性数据
在拜马单抗的早期开发临床试验中已经招募了大约450个成年人，数据可得的6个组中的155个成年男性和女性已经接受了单(n＝134)或多(n＝21)剂量的活性药物。
剂量水平的范围是静脉内输注时0.01mg/kg至30mg/kg。
迄今为止的研究结果表明拜马单抗是安全且良好耐受的。现有的安全性概况是有利的，迄今为止的不良事件局限于几种次要的临床症状，其中的2种被密切跟踪(痤疮和肌肉痉挛)。
已经在研究参与者中观察到痤疮和大都轻微强度的周期性自发肌肉收缩(称为“痉挛”)，接受最高剂量药物(30mg/kg)的那些对象中更高频率出现症状。几个对象已经由于ae而退出较早的研究(痤疮或肌肉痉挛恶化)。然而，概念验证研究中(cbym338x2201)患有肌肉减少症和移动能力限制的对象都没有由于ae而退出。
基于迄今为止的临床前、毒理学和临床发现，效益/风险比是积极的并且支持在将从瘦肉组织增加中受益的骨骼肌缺失患者中继续开发。
人类药代动力学数据
在单次和重复静脉内给药后的拜马单抗的pk显示了由靶标介导的药物配置(tmdd)所产生的相似的非线性动力学的证据，如在大鼠和短尾猴毒理学研究中所述的那样。基于初步pk房室建模，清除饱和的缺失似乎发生在约10-30μg/ml的阈值血清浓度下。半衰期的范围从19天(概况的线性部分)到5天(由于tmdd的最大清除)。
对于auc最后，拜马单抗的pk在静脉内0.1至30mg/kg的范围内不是剂量成比例的，但是对于cmax显示出剂量成比例性。在连续3个月的10mg/kg的静脉内剂量之后，有轻微的累积暴露(基于auctau，1.25的比例)。每个月静脉内给予3mg/kg导致大约1周的清除饱和(即，超过阈值的拜马单抗浓度)，而10mg/kg提供了在4周的整个给药间隔上的清除饱和。日本血统高达83岁的老年健康志愿者、肥胖成年人和sibm患者的pk概况与健康年轻人的概况相似。
无论以30分钟或2-小时输注给予，30mg/kg的单次静脉内剂量之后的pk概况是相似的。sibm和肌肉减少症患者的pk概况已与健康对象中发现的那些相似。来自多个剂量研究(cbym338x2102)的三个组的平均浓度概况示于图1。
人类药效学数据
在多剂量研究中，感兴趣的主要pd终点是大腿肌肉体积(tmv)从基线到多个远时间点上的变化。平均tmv在接受拜马单抗的全部三组中增加，并且在接受安慰剂的对象中保持稳定。在组1(10mg/kg)和2(3mg/kg)中，在一周后对药物观察到1.4％和2.9％的可测量变化并且在两个组中持续增加并在第8周(最后剂量)至第12周之间在组1中稳定于约5.7％并在组2中稳定于约4.9％。组3显示了在组内，从第4周4.2％的基线的平均增加在第12周至第21周稳定于约7％。接受3或10mg/kg的对象显示出与安慰剂相比tmv在第1周时0.7％至6.8％的改善以及第12周时3.7％至13％的改善。与安慰剂相比，组3的改善范围在第4周时是0-6％并且在第21周时是0-11％(eos)。tmv在研究结束时向基线恢复，在组1中仍然高于基线3.4％并且在组2中等于基线。与基线值的所有变化在所有时间点上与安慰剂在统计学上不同，除了对3mg/kg的最后测量(研究结束)。
来自具有移动能力限制(cbym338x2201)的肌肉减少症老年患者中的概念验证试验中40个65-86岁患者的第一可解释结果的数据证明了下述事实：
·在第8周和第16周观察到与安慰剂相比高于基线约8％(p<0.001)的tmv增加，并且在第24周时保持高于基线。
·作为基线移动能力的步速的基线×治疗交互作用与治疗效果大小相关。通过0.8m/s的步速表现分级样品，在具有基线处的缓慢步速(<0.8m/s)的患者亚组中观察到统计学和临床上有意义的治疗差异(p＝0.009)。
·类似地，由基线表现来影响6mwt。在16周时观察到具有较低基线6mwt(<300m)的患者中的显著治疗效果(p＝0.02)，并且在24周/eos得以维持。
·与在健康志愿者(19-83岁)和偶发性包含体肌炎患者(高达78岁)中观察到的相似的安全性概况，最轻微严重性的肌肉痉挛是最常见的不良事件。
实施例3：28周，随机化，双盲，安慰剂对照，多中心，平行组剂量范围发现研究来评价在患有肌肉减少症的老年人中70、210、和700mg拜马单抗的每月剂量对骨骼肌力量和功能的影响
目的和理论：
该研究的目的是确定用多剂量水平的拜马单抗重复给药对患有肌肉减少症的老年人中患者功能、骨骼肌质量和力量的功效。另外，该研究将生成患有肌肉减少症的老年人中拜马单抗的安全性、耐受性和药代动力学的数据。
随机化、平行组、安慰剂对照的设计将能够对在患有肌肉减少症的老年人群中拜马单抗和安慰剂的3个不同给药方案之间的肌肉质量和患者生理功能进行无偏比较。
主要目的：
主要目的是评价每4周静脉内给予的拜马单抗对6分钟步行测试(6mwt)的影响，如通过在患有肌肉减少症的老年人中第25周相对于安慰剂的与基线的变化来评价。
次要目的：
评价与安慰剂相比，拜马单抗在24周内给予的多剂量拜马单抗的安全性和耐受性上的影响，如通过患有肌肉减少症的老年人中生命体征、临床实验变异、心电图(ecg)、超声心动图和不良事件(ae)的测量评价。
评价与安慰剂相比，拜马单抗对改善生理性能的影响，如通过患有肌肉减少症的老年人中简易机体性能量表(sppb)分数中第25周与基线变化所测量。
评价与安慰剂相比，拜马单抗对移动能力改善的影响，如通过患有肌肉减少症的老年人中25周时4米的步速(gs；测量为sppb的组分)与基线的变化所测量。
评价与安慰剂相比，拜马单抗对总瘦体重(通过dxa测量)和四肢骨骼肌指数(asmi)的影响，如通过患有肌肉减少症的老年人25周时与基线的变化所评价。
研究设计：
这是随机化、双盲、安慰剂对照、平行组的研究设计，约280个肌肉减少症患者随机分成以下4个每月治疗：安慰剂、拜马单抗70mg、拜马单抗210mg或拜马单抗700mg。
该研究将由20-天筛选周期和之后的28-天导入期，以及24周治疗期和之后的4周跟踪期组成。在导入期，所有对象将每周导入3次运动程序，每天补充维生素d，并且测量性能。直至导入期结束，将重新评价对象的合格性(采用基线合格标准)并且适格的对象将随机分配到4个每月治疗之一。
人群：
研究人群将是留在社区的70岁或更老的满足欧洲老年人肌肉减少症工作组(ewgsop)定义的肌肉减少症标准的男性和女性(cruz-jentoft等，2010)。
纳入标准：
1.具有自身报告的移动能力限制，如在从椅子上站起或在平坦的表面行走超过10分钟或爬楼梯上有困难的年龄在70岁及以上的男性或绝经后女性；
·女性被认为绝经后或没有生育潜力，如果她们已有12个月的自然(自发)停经带有合适的临床概况(例如，年龄合适，血管舒缩症状)或已在至少6周前经过输卵管结扎或双侧卵巢切除术(有或没有子宫切除术)。在仅卵巢切除术的情况中，只有当通过跟踪激素水平评估确认女性的生殖状态时，她才被认为没有生育潜力。
2.在筛选和基线处4米步速<0.8m/s但≥0.3m/s；
3.通过dxa的四肢骨骼肌指数(骨骼肌以kg计/高度以m2计)：
4.对于筛选期间待评价的男性≤7.26kg/m2和对于女性≤5.5kg/m2。
5.仅日本和台湾：对于筛选期间待评价的男性≤7.0kg/m2并且对于女性≤5.4kg/m2(chen等，2014)；
6.对象必须具有至少40.0kg的体重以参与研究并且具有18.0–30.0kg/m2范围的体重指数(bmi)；
7.在通过饮食评价的成熟方法估计的筛选之前4周通常每天饮食摄入≥20kcal/kg体重和≥0.8g蛋白质/kg
排除标准：
限制身体评价的医学病症
1.在过去6个月内的下肢断裂(股骨，胫骨)史，其对下肢功能有持续负面影响或对步速有不利影响的任何明显损伤或疾病(例如，晚期外周血管疾病中的间歇性跛行，脊髓狭窄，或膝盖或髋的严重骨关节炎)；
2.对明显精神疾病(例如，痴呆/阿尔茨海默病、精神分裂症、抑郁症或双相障碍)的确认诊断；
3.筛选时患者健康功能问卷-9(phq-9)分数>10的对象；
4.具有明显持续神经或功能缺陷(例如，中风偏瘫、脊髓损伤、肌营养不良、肌病、重症肌无力、帕金森病、外周多神经病)的神经损伤/紊乱；
5.在筛选前6个月内的眼部创伤、眼科手术、或眼激光治疗；
6.由在筛选和基线处<12.0ng/ml的25-oh-维生素d定义的维生素d缺陷；
7.筛选时血红蛋白浓度低于11.0g/dl。
与肌肉丧失相关的医学病症
8.慢性肾病(肾小球滤过率(gfr)<30ml/分钟)；
9.在医学研究委员会呼吸困难尺度上具有超过2的严重级别的确诊的慢性阻塞性肺病；
10.不受控制的甲状腺功能减退症或甲状腺机能亢进。已在筛选前6周改变其激素替代治疗剂量的甲状腺功能减退症患者不适于该研究；
11.潜在肌肉疾病，包括当前的活动性肌病(例如，皮肌炎、多肌炎等)或肌营养不良的历史；
12.确诊的类风湿性关节炎、获得性免疫缺陷综合征(aids)、或1型糖尿病；
13.已知的引起蛋白质或能量的吸收不良的持续胃肠待疾病或病史，如炎性肠病、乳糜泻、短肠综合征、胰腺功能不全等；
肝脏相关病症
14.异常肝功能测试如sgot(ast)、sgpt(alt)、碱性磷酸酶、或血清胆红素(吉尔伯特氏病除外)。研究人员应遵循以下标准：
·任何单一转氨酶不可超过正常上限(uln)的3倍。高至并包括3倍uln的单个参数应被尽快重新间插，并总是在招募/随机化之前，以排除任何实验室误差。
·如果总胆红素浓度增加至uln以上，则应将总胆红素分为直接和间接反应胆红素。在任何情况下，血清胆红素不应超过1.6mg/dl(27μmol/l)。
15.已知病史或存在严重活动性急性或慢性肝病(例如，肝硬化)或与肝毒性潜力相关的病症(例如，已知胆囊或胆管疾病，急性或慢性胰腺炎)；
心血管病症
16.在筛选或基线处收缩压>180或<90mmhg或者舒张压>100或<50mmhg，或恶性高血压。
17.分类为纽约心脏协会iii和iv类的心力衰竭(例如，心肌病)，或肥大型心肌病的确诊；
18.筛选前6个月内或药物洗脱支架前1年内不稳定心绞痛、心肌梗塞、冠状动脉搭桥手术或经皮冠状动脉介入(如血管成形术或支架置入)，的深静脉血栓形成/肺栓塞史；
19.严重的心脏瓣膜疾病或缺陷(例如主动脉瓣或二尖瓣狭窄或间隔缺损或存在人造心脏瓣膜)；
20.严重肺高压；
21.明显心脏传导/电生理障碍的病史，例如，家族性长qt综合征或尖端扭转型室性心动过速的已知家族史或长期qt综合征或筛选或基线时对于男性qtcf≥450毫秒(fridericia校正)和对于女性≥460毫秒(通过局部ecg读取)；
22.确诊的明显心律失常(例如第二av块mobitzii型/3度心脏阻滞，svt，vtach，自动心律转复/除颤器)。在静息时具有不受控制的心室反应的任何目前室上性心律失常(平均心率>100次/分钟[bpm])，尽管有医疗或器械治疗；
其他医学或生活状况
23.对治疗性给予的抗体的过敏史。
24.筛选或基线评估期间的胸部疼痛、严重呼吸短促、或出现其他安全问题。
25.缺少外周静脉通道
26.活动性癌症(即，在当前治疗下)，或在过去5年内需要治疗的癌症，排除出色预后的非黑素瘤皮肤癌或癌症(例如，早期前列腺癌或乳腺癌、原位宫颈癌)；
27.不受控制的2型糖尿病(即，hba1c≥8.0％或频繁低血糖)；
28.明显的凝血病，血小板计数小于75,000/mm3；
29.在筛选4周内需要住院或用静脉内给予抗感染性药物或抗生素治疗的活动性全身感染；
30.任何慢性活动性感染(例如，hiv、乙肝或丙肝、结核病等)。
接受对于潜伏结核病感染的化学预防的对象适于该研究；
31.筛选前不到12个月内活动性酒精/药物滥用，或酒精/药物治疗；在筛选前超过12个月成功完成酒精/药物治疗计划的对象是合格的；
32.对象在筛选期间有研究人员认为这可能会干扰参与研究，可能会使研究结果混淆或增加给予拜马单抗的额外安全性风险的任何医疗状况或实验室发现(例如，无法解释的或临床上重要的实验室结果)；
33.对象计划在12个月内离开研究地区，或连续超过4周在研究地区以外；
34.需要另一个人的日常和定期(例如每日)协助来完成一项或多项日常生活活动(adl，例如洗澡、穿衣、如厕)的个人，无论他们居住在哪里；
35.在筛选时患有性腺机能减退(睾酮<250ng/dl)的男性；
36.筛选时简易智力状态量表分数<24的对象；
禁用药物
37.使用已知会影响肌肉质量的任何治疗剂，包括随机化前3个月内的屈大麻酚，雄激素，雄激素补充剂[包括非处方脱氢表雄酮(dhea)]，促性腺激素释放激素(gnrh)类似物，抗雄激素，抗雌激素(例如他莫昔芬)，孕激素与已知雄激素成分(如醋酸炔诺酮，醋酸甲地孕酮，高剂量替勃龙(2.5mg)，重组人生长激素，生长激素受体拮抗剂(如先兆子)，或口服选择性β-2激动剂；以及作为肌肉合成代谢物销售的蛋白质以外的任何营养补充剂。
38.目前在最近的30天内(或5个招募半衰期，或直至预期pd效应预计将恢复到基线，以与当地法规要求的更长的时间为准)从设计研究药物或药物的去标签使用的临床试验中招募或终止，或者同时被招募到任何被认为与本研究有科学或医学上的不相容性的其他类型的医学研究。
39.在筛选或随机化之前持续至少3个月(在最近的一年中)的皮质类固醇使用或全身性皮质类固醇使用史，每日剂量大于或等于10毫克(mg)泼尼松等价物；
40.在随机化前6个月内使用血管内皮生长因子(vegf)抑制剂(如贝伐珠单抗)；
41.在随机化的6个月内使用抗体免疫抑制治疗(如利妥昔单抗或静脉注射免疫球蛋白，tnfα抑制剂)；
42.在随机化的3个月内使用非抗体免疫抑制疗法(如环孢菌素，甲氨蝶呤，他克莫司，环磷酰胺)
43.在筛选前三个月内开始慢性使用β受体阻滞剂。
研究和参照治疗：
安慰剂，拜马单抗70mg，拜马单抗210mg，或拜马单抗700mg
功效评价：
·6分钟步行测试中(6mwt)以评价功能改善
·握力测试以评价力量
·简易机体性能量表(sppb)以评价功能改善
·步速(gs，作为sppb的组分)以评价功能改善
·400m步行测试以评价功能改善
·通过dxa评价的总瘦体重(lbm)和四肢骨骼肌指数(asmi)以分别测量手臂和腿的骨骼肌质量和瘦体重。
·患者报告结果问卷调查
安全性评价：
·身体检查
·生命体征
·身高和体重
·实验室评估
·尿检
·ecg
·超声心动描记术
·摔倒日志
·pk
·ig
其他评价：
·三轴加速器穿戴监测
·pg
数据分析：
核心研究阶段中6个月时测量的主要变量(6mwt)将通过mcp-mod方法进行分析，pinheiro等(2006)。将指定一组三个候选比例位置家族，并从这些家庭中获得最佳对比。
研究设计原理
随机化、平行组、安慰剂对照的设计将能够对在患有肌肉减少症的老年人群中拜马单抗和安慰剂的3个不同给药方案之间的肌肉质量和患者生理功能进行无偏比较。
研究人群将由70岁以上具有肌肉减少症和肌肉相关的慢步速(gs)的男性和女性组成。本研究中招募的人群应应反映出在共病、多药、身体功能状态、生理储备和身体活动方式方面，低骨骼肌质量和移动能力限制的老年人一般异质性。来自该设计和人群的药物安全性、耐受性、药代动力学和药效学数据应该提供对具有类似共病、功能状态和移动能力限制的较大老年人群体中拜马单抗可能有益或不利影响的评估。
约有280名患者将按照1:1:1:1的比例随机分配(0mg：70mg：210mg：700mg)，每个治疗组约70名患者，预计每组有60人完成。随机化将用于考虑老年人样本群体的预期异质性，并最小化组间选择、年龄、性别和基线差异。预期给予拜马单抗的患者与接受安慰剂的患者相比，在接受药物后有更大的肌肉质量(asmi)的增加，并且这种肌肉的增加将转化为身体功能的改善，如6分钟(6mwt)中步行距离的增加，简易机体性能量表(sppb)分数和其他次级结果的改善所示。
完成4周的锻炼计划完成后，预期患者的性能测量将略有改善。因此，在4-周导入期结束时将进行基线评价，其将用于确定鉴定的结果随时间的变化。为了标准化所有患者之间的锻炼计划，整个研究将维持没有3次锻炼的方案。
本研究的主要终点是在研究药物24周后6mwt期间完成的距离。我们假设在最后一个剂量后一个月的第25周之前观察到在6mwt距离上临床上有意义的变化(>50m)。基于初步结果，可能更早地观察到对6mwt距离的积极影响。sppb(站立平衡，4米步速(gs)和重复椅子起立)，400米步行测试，手握力和患者报告健康状况和功能的结果(gpaq，sf36，eq-5d)将提供数据来评估肌肉量的变化对患者功能状态改善的潜在更广泛临床影响(见第6.5节)。
一种新型的移动能力监控技术可用于跟踪日常身体活动和摔倒。这项探索性结果测量将用于验证该穿戴监测器记录患者人群中摔倒和自愿身体活动的能力(见第6.9.1节)。
生物标志物样本已纳入试验以进一步探索利用拜马单抗鉴定有效可靠的生物标志物的临床益处，以预测与常规运动相结合的多剂量治疗后总瘦体重变化，并理想地预测功能改善(见第6.5节和第6.9节)。
治疗的持续时间，剂量/方案的原理
剂量和频率
本研究将评估在21周的时间内，每4周给予的拜马单抗70、210或700mg的固定静脉内剂量，总共6剂量。
基于最近的拜马单抗肌肉减少症poc研究cbym338x2201(70kg)中平均患者体重计算与以前研究中使用的mg/kg剂量等价的固定剂量。将使用6剂量来评估治疗对预期改善身体功能和性能评估范围的时程的持久性，并避免被非持续给药维持的早期变化所误导(papanicolaou等，2013)。
一个和两个30mg/kg的拜马单抗的静脉内剂量已在多项研究中评估并且在高达78岁的健康男性和女性以及偶发性包含体肌炎(sibm)或肌肉减少症的高达86岁的患者中显示是安全的和良好耐受。来自多剂量研究(cbym338x2102)的安全性数据显示，与单剂量为30mg/kg相比，三剂量的3或10mg/kg具有改善的安全性/耐受性概况。
基于早期临床研究的数据，预期六个700mg的月剂量(等于10mg/kg)的拜马单抗足以阻断actrii受体，从而能够使有效响应持续总共约7个月(治疗期)(参见图1-2)。还未确定特定剂量水平对骨骼肌上受体阻断的实际持续时间。基于抗体生物学和老年患者群体中拜马单抗的经验(包括有移动能力限制的肌肉减少症)，预期拜马单抗不会与本研究中个体使用的其他药物有不良相互作用。
在健康志愿者中(cbym338x2101)，通过mri评估的大腿肌肉体积(tmv)与单剂量10mg/kg和30mg/kg相比增加，尽管30mg/kg剂量的作用持续时间更长。使用三个连续的每月剂量的拜马单抗(cbym338x2102)，在3mg/kg和10mg/kg的健康成年人中，tmv具有相当的增加，尽管认为3mg/kg剂量导致完全受体占据持续大约一周，而使用10mg/kg剂量持续4周左右(见第1.1.3节)。因此，在肌肉减少症患者的建议研究中，3mg/kg剂量当量(210mg)和10mg/kg剂量当量(700mg)均预期有效，副作用少于30mg/kg。在健康志愿者中(cbym338x2101)，在输注单剂量的1mg/kg拜马单抗之后观察到对tmv的有限且短暂的影响。因此，预期1mg/kg剂量在该研究中是无效的或者最小有效剂量。
因为在连续3个月剂量之后几乎没有积累(基于auctau比较的约1.25的因子)，并且由于在3次剂量之后达到稳定状态，预计6个月剂量后暴露于拜马单抗将与三次剂量后观察到的相当，这已被证明是安全和良好耐受的。总共6个月的治疗持续时间得到猕猴26周毒理学研究的支持，如下表所示。
猕猴和人类中的比较药代动力学：
a)对于猕猴(26周毒性研究，每周给药)和对于人(cbym338x2102，每月给药)的多剂量
b)在noael(第176天)的26周毒性研究的最后剂量之后猕猴的auc0-168h(即，auctau)和cbym338x2102研究中人的最后剂量之后的auc0-28d(即，auctau)。
c)男性和女性混合取平均，因为女性对于得出概况统计而言太少
比较物选择原理：
将使用安慰剂输注作为这种安慰剂对照的研究中的比较物；将不使用药物比较物。使用安慰剂是因为几种结果测量在自然中是行为性的并且依赖于患者或观察者的观点。因此，知晓治疗分配可能使重要结果测量产生偏差。另外，安慰剂对照的研究提供了优化的情况以区分由药物导致的不良时间和从背后病症或“背景噪音”产生的那些。由于还没有对于肌肉减少症的批准的药物治疗并且未知拜马单抗是否可能有效，使用安慰剂也是伦理上合适的。
功效/药代动力学评价
药代动力学评价如下文详述。研究中的功效测量将包括：
·6分钟步行测试中(6mwt)以评价身体功能
·握力测试以评价力量
·简易机体性能量表(sppb)以评价身体功能
·步速(gs，作为sppb的组分)以评价身体功能
·400m步行测试以评价身体功能
·通过dxa评价的总瘦体重(lbm)和四肢骨骼肌指数(asmi)以分别测量手臂和腿的骨骼肌质量和瘦体重。
在所有地点将通过经训练的当地人员进行身体功能评价以确保标准结果。
6分钟步行测试：
6分钟步行测试(6mwt)是一种简单、经济且可重复的测试，其测量一个人在6分钟内可步行的米数。随着时间重复测量6mwt已经用于研究多种肌肉骨骼、肺和心血管病症，并且是在研究药物试验中的验证的结果。
将由测试给予者使用脚本和建立的测试方案来指令患者。该测试将以个体基础进行(患者和测试者)，除了进行测试的经训练的人员以外没有其他观众或支持。如果在基线处需要步行辅助，将要求患者使用他们认为将使他们能够安全完成6mwt测试的最少辅助性步行辅助。当在整个研究中进行全部测试时，应该鼓励患者使用相同的步行辅助。如果出于安全原因(例如，平衡性退化)的需要，则允许改变步行辅助以进行测试。该测试应该发生在一天中与基线评价大约相同的时间上以防止任何可能的昼夜变异。尽可能应由同一测试给予者对患者进行全部重复测试以降低测试表现中与技术人员相关的差异。
握力：
握力测试经常用于临床和研究设定中作为评价全部肌肉力量的替代物。
简易机体性能量表：
已经显示简易机体性能量表(sppb)可在流行病学研究和门诊诊所中高度预测留在社区的老年人的后续残疾、住院、定势和死亡(guralnik等，2000；studenski等，2003)。甚至在调整并存病的水平和严重性以及自我报告功能状态之后仍然残疾。共同地，sppb可能被认为是反应几种潜在生理损伤的全局健康状态的非特异性但高度敏感性的指示物。
sppb通过测量身体功能的三个范围来评价下肢功能：保持站立平衡、通常步速以及下肢力量和强度。相应的任务包括三种静态位置，其具有减少的支持基础以挑战平衡，在4米的通常步行速度，和从椅子起立而不使用手臂一次，并且连续进行五次的能力。最后的分数是三组任务的综合并且使用0-12的标准化尺度，较高的分数反映了较高功能水平。造sppb分数上1.0的变化被认为是临床相关的。
步速：
该研究中的步速将以sppb的部分评价，在6米过程的4米距离上。该测试评价了人的通常步行速度，其定义为人通常从一个地点步行到另一个地点的速度(例如，从一个店到另一个)。
通常步速代表了评价老年人的最合适生理性能测量之一。步速与生理活动水平、下肢肌肉力量变化、虚弱和摔倒相关(newman等，2003，chandler等，1998，cesari等，2005)。
步速是成熟的身体功能，其已显示预测留在社区的老年人群中的未来残疾并且对响应介入的生理状态的变化敏感(例如，身体活动和康复)(barthuly等，2012)。缓慢或降低的步速测量的弱功能性能与增加的残疾、住院和死亡风险相关(studenski等，2011)，而步速改善与死亡风险降低相关(hardy等，2007)。出于这些原因，已经提出步速作为老年人群中总体健康的关键指示物。
400米步行测试：
400米步行测试是心肺适应能力、下肢肌肉功能和一般移动能力的测量。在该自定步行测试期间，指令患者在其通常步幅行走400米，或没有任何预期时间。能在小于15分钟内步行400米已经表明是社区活动足够能力的指示物。“移动能力残疾”已经定义为无法在15分钟或更短时间内步行400米。健康老年人应该能够在6分钟内完成400米测试(simonsick等，2000)。400米距离也与通常进行的自我报告的移动能力相关困难的测量的参照距离(1/4英里)相当(rosow和breslau1966)。400米步行是在各测试时间点出给予的最后性能评价；将在6mwt和400米步行评价之间提供充分休息(最少60分钟)。或者，可在另一天给予400米步行测试。
通过dxa评价的总瘦体重和四肢骨骼肌指数(asmi)：
将使用双能x射线吸收测定法(dxa)来评价总瘦体重(lbm)和四肢骨骼肌指数(asmi)的变化。dxa设备使用x-射线源，其生成并分裂成2个能量以测量从中估计脂肪和无脂肪重量(或瘦体重)的骨矿质量和软组织。检验是快速(约5-6分钟)、精确(0.5-1％)并且非侵入性的。dxa扫描仪具有检测小到5％的肌肉质量变化所需的精确性。
来自dxa扫描的放射暴露是最小的。国家辐射防护与测量委员会(ncrp)建议，一般人群不经常接触的年度有效剂量限为5000μsv，每年有效剂量为10μsv被认为是可忽略的个体剂量。对成年人的dxa整体扫描的有效剂量是5μsv。在该研究中每个对象的从dxa的放射暴露的总量将是约25μsv。这种放射量与大约3.6天的背景暴露相等(在海平面上大约每小时0.3μsv)。
研究已经证明质量保证是使用dxa扫描以确定身体组成中的重要问题。dxa设备生产商和模型将保持一致并且应该贯穿研究监测其校准。需要使用标准化的扫描采集方案以及合适并不变的扫描采集和分析软件来实现一致性结果。类似地，由于扫描解释上的不同，由有经验的工作人员使用集中扫描分析是重要的。
参考文献
以下参考文献的全部内容，特别是其与肌肉减少症、肌肉质量、肌肉力量、(身体)性能、移动能力、虚弱的临床试验方法和诊断标准相关的定义和描述在此通过引用纳入本文。
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缩写/定义：
6mwt6分钟步行测试
abs绝对
ada抗-药物抗体
ae不良事件
af心房纤颤
alt丙氨酸氨基转移酶
alp碱性磷酸酶
ancova协方差分析
actriia/bii型激动素受体a和b
ast天冬氨酸氨基转移酶
awgs亚洲肌肉减少症工作组
b.i.d.每天两次
bmi体重指数
bun血液尿素氮
cd-rom压缩盘–只读存储器
cfr《美国联邦法典》
ck肌酸酐激酶
crf病例报告/报告表(纸制或电子)
co2二氧化碳
cro合同研究组织
c-ssrs哥伦比亚自杀严重评定量表
ctc通用毒性标准
cv变异系数
ec伦理委员会
ecg心电图
edc电子数据采集
elisa酶联免疫试验
ewgsop老年人肌肉减少症的欧洲工作组
dmc数据监测委员会
fda食品药品监督管理局
fsh促卵泡激素
gcp良好临床实践
gdf-11生长分化因子11
γ-gtγ-谷氨酰转移酶
glp良好实验室实践
gs步速
h小时
hiv人免疫缺陷病毒
ich人类使用的药品注册的技术要求的国际协调会议
iec独立伦理委员会
i.v.静脉内
irb审查委员会
irt互动响应技术
lft肝功能测试(升高的血清转氨酶和/或胆红素水平)
ldh乳酸脱氢酶
livi瓶中液体
llq定量下限
lln正常下限
meddra医学常规活动词典
mg毫克
mi心肌梗塞
ml毫升
mmse简易智力状态量表
oc/rdcoracle临床/远程数据采集
o.d.每天一次
pa前后
pd药效学
piq蛋白质摄入调查
pk药代动力学
p.o.口服
pro患者报告的结果
rbc血红细胞
reb研究伦理委员会
sae严重不良事件
scid严重合并免疫缺陷
sd标准偏差
sgot血清谷草转氨酶
sgpt血清谷丙转氨酶
sibm偶发性包含体肌炎
sppb简易机体性能量表
susar怀疑未预期的严重不良反应
tbl总胆红素
tgf-β转化生长因子β
tk毒代动力学
tmdd靶标介导的药物配置
tmv大腿肌肉体积
uln正常上限
ulq定量上限
wbc白细胞
who世界卫生组织
wocbp具有生育潜力的妇女
cmax:给予药物后观察到的最高血浆(或血清或血液)浓度[质量/体积]
cmin:给予药物后观察到的最低血浆(或血清或血液)浓度[质量/体积]
tmax:给予药物后达到最高浓度的时间[时间]
序列表
<110>诺华股份有限公司（novartisag）
<120>用于治疗肌肉减少症的肌肉生长抑制素或激活素拮抗剂
<130>pat056568-wo-pct
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