专利名称：抑制肌肉收缩的化合物的制作方法
技术领域：
本发明涉及能够抑制肌肉收缩的肽和可用于治疗和/或护理皮肤的含有这些肽的化妆用组合物或药物组合物，优选地用于治疗和/或护理由肌肉收缩，尤其是乙酰胆碱受体聚簇(clustering)导致的病况、失调和/或疾病。
背景技术：
肌肉收缩为生理过程，其中由于先前的激发刺激使肌肉产生张力且被缩短或伸长 (或也可维持相同的长度)。这些收缩使几乎所有的高等动物产生动力，导致例如其所覆盖的腔体的内容物排出(平滑肌)或使生物体向其周围移动或其他物体移动(横纹肌)。肌肉由可收缩的多核的肌肉纤维(由数个肌肉细胞融合生成的多核细胞)所形成，该肌肉纤维排列形成受神经元轴突中的突触终扣(synaptic button)支配的部分。在神经元与肌肉纤维之间的接合被称为神经肌肉接头或NMJ。神经元以动作电位形式传递刺激，且这引起神经递质乙酰胆碱(ACh)释出至突触间隙。负责接收信号和引起肌肉收缩的乙酰胆碱受体(AChR)累积在NMJ的突触后部位中。AChR根据其与特定的激动剂结合而分类成两大组烟碱型乙酰胆碱受体(nAChR) 和毒蕈碱型乙酰胆碱受体(mAChR)。烟碱型乙酰胆碱受体由于其与生物碱烟碱结合的高亲和性而命名；然而毒蕈碱型乙酰胆碱受体以高亲和性与生物碱毒蕈碱结合。烟碱型乙酰胆碱受体可转而根据其与α-银环蛇毒素结合或不结合的能力而分类。nAChR为离子型受体 (ionotropic rec印tor)，即其与路径藉由配体结合而开启的离子通道偶合。mAChR为代谢型受体(metabotropic receptor)或与G蛋白偶合的受体；在该情况中，离子循环取决于以配体结合触发的一或多种代谢路径。神经肌肉接头已经典地用作一般的神经传递模型，因此其功能已被详细说明。动作电位到达运动神经元的末端部位且引起电压依赖性钙通道在突触前膜中开启，造成局部细胞内的钙增加。Ca2+离子与连接充满神经递质ACh的突触囊泡至质膜的蛋白质结合。在此情况中，小突触泡蛋白(synaptobrevin)蛋白与突触融合蛋白(syntaxin)和SNAP-25强力结合，形成SNARE复合体(突触小体(synaptosomal)相关蛋白受体)，其能够在囊泡与质膜之间融合且引起ACh胞外分泌至突触间隙。此神经递质散布于整个突触空间且与AChR 结合在突触后膜中。ACh(或另一激动剂)的结合引起通道开启且这能够使钠离子向细胞内部循环和使钾离开。钠的进入引起去极化，去极化经由细胞膜传递，直到其到达触发钙从内质网向细胞溶质释出的特化区域，该释出诱发肌肉收缩。在分子水平，nAChR为由5种以放射对称排列且形成2. 5纳米直径的孔的单体所形成的五聚体蛋白。这些亚基通常以化学计量法(α )2-β_ Y-S呈现，且已揭示有17种亚基类型10种α类型的称为α 1至α 10_，4种亚基β类型的称为β 1至β4_，以及 γ、δ 禾口 ε [Lindstrom J. (1997) "Nicotinic acetylcholine receptors in health and disease (健康和疾病中的烟碱型乙酰胆碱受体)"Mol. Neurobiol. 15 :193-222]。亚基水平的分子组成细致地决定受体的功能性在神经肌肉接头中，例如nAChR在胚胎期为异五聚体(α1)2-β1_γ-δ，而其在成人期为异五聚体(α1)2-β1-δ-ε。亚基Υ变成ε已被与神经肌肉接头的成熟作用关联，且与成人肌肉中的结构维持关联[Yumoto N. ,Wakatsuki S.禾口 Sehara-Fujisawa Α. (2005) "The acetylcholine receptor gamma-to-epsiIon switch occurs in individual endplates (乙酰胆碱受体亚基γ向ε的转变发生在个体终板中)” Biochem. Biophys. Res. Commun. 331 :1522-1527]。神经肌肉接头为特化结构，其功能是确保有效且快速的动作电位传递，以引起突触后肌肉中的去极化，这是此肌肉收缩必要的信号。为了实现在神经元与肌肉纤维之间快速的信息转移，突触前区与突触后膜需要有适当的空间配置。突触前部位以ACh囊泡的存在为特征，而几乎所有的肌肉纤维AChR集中在突触后部位中且密集地堆积。AChR聚簇为复杂的过程，此过程为NMJ的形成及其维持的关键[Hoch W. (1999) "Formation of the neuromuscular junction. Agrin and its unusual receptors (神经肌肉接头的形成· Agrin 和其不常见受体)” Eur. J. Biochem. 265 :1-10]。AChR聚簇需要各种蛋白质的相互作用，其中三种蛋白质最突出agrin、 MuSK(肌肉特异性激酶)和rapsyn。认为蛋白质agrin负责触发导致受体聚簇的途径 [Mittaud P. ， Camilleri Α. A. ，Willmann R. ， Erb- Vogtli S. ， Burden S. J.禾口 Fuhrer C. (2004) "A single pulse of agrin triggers a pathway that acts to cluster acetylcholine receptors (agrin的单次脉冲触发聚簇乙酰胆碱受体的途径)”Mol. Cell Biol. 18 :7841-7854]，且造成AChR的磷酸化作用、聚簇和稳定。蛋白质rapsyn能够于培养时诱发AChR聚簇且已经论证在rspsyn缺陷的突变体中，AChR聚簇的形成被抑制[Apel E. D. , Roberds S. L.，Campbell K. P.和 Merlie J. P. (1995) "Rapsyn may function as a link between the acetylcholine receptor and the agrin-binding dystrophin-associated glycoprotein complex (rapsyn 可能作为乙酉先月旦 1 受体与 agrin 结合肌萎缩蛋白相关糖蛋白复合体之间的连接)”NeUr0n 1 :115-126] 0连接agrin和 rapsyn 的因子为 MuSK[Valenzuela D. M.，Stitt T. N.，DiStefano P. S.，Rojas E.， Mattson K. , Compton D. L. , Nunez L. , Park J. S. , Stark J. L. , Gies D. R. , Thomas S., Le Beau Μ. Μ. , Femald A. A. , Copeland N. G. , Jenkins N. A. , Burden S. J. Glass D. J.禾口 Yancopoulos G. D. (1995) "Receptor tyrosine kinase specific for the skeletal muscle lineage -Expression in embryonic muscle, at the neuromuscular junction, and after injury(骨骼肌谱系特异性的受体酪氨酸激酶在胚胎肌肉中、在神经肌肉接头处和在损伤后的表达)”Neur0n 3 :573-584]。MuSK为具有激酶活性的受体，其在需要被称为MASC(肌肉相关特异性组分)的另外组分的相互作用中使蛋白质agrin磷酸化。经由这一配体结合的MuSK的活化作用本身不足以引起AChR聚簇，且已提出在MuSK与rapsyn 之间的相互作用被称为RATUrapsyn相关的跨膜连接分子)的因子介导，经由此相互作用AChR-rapsyn复合体可与agrin-MASC_MuSK复合体相互作用，且形成成熟的NMJ的突触后装置(postsynaptic apparatus) [Zhou H. , Glass D. J. , Yancopoulos G. D.禾口 Sanes J. R. (1999) "Distinct domains of MuSK mediate its abilities to induce and to associate with postsynaptic specializations (MuSK的不同结构域介导其诱导突角虫后特化作用并与其关联的能力)” J. Cell Biol. 146:1133-1146]。已发现在严重的肌肉疾病中编码MuSK的基因受到扰乱，所述疾病诸如先天性肌无力综合征，为一种由神经传递降低所引起的疾病，其中患者遭受肌肉无力[Chevessier F.，FarautB.，Ravel-Chapuis A.， Richard P. ,Gaudon K. ,BaucheS. ,Prioleau C. ,Herbst R. ,Goillot Ε.,Ioos C. ,Azulay J. P. ,Attarian S. , Leroy J. P. , Fournier Ε. , Legay C. , Schaeffer L. , Koenig J. Fardeau Μ. , Eymard B. , Pouget J.禾口 Ηαη α D. (2004) "MUSK, a new target for mutations causing congenital myasthenic syndrome (MuSK，一种造成先天性肌无力综合征的突变的新靶)” Hum. Mol. Genet. 13 =3229-3204]，且MuSK在此疾病中的相关作用已经由小鼠模型的建立予以确认，该模型中MuSK基因缺少其激酶结构域且还显示肌肉无力的表型 [Chevessier F.，Girard E. , MolgoJ.，Bartling S.，Koenig J. ？ Hantai D.，禾口 Witzemann V. (2008)"A mouse model for congenital myasthenic syndrome due to MuSK mutations reveals defects in structure and function of neuromuscular junctions (先天t生肌无力综合征的小鼠模型，由于MuSK突变揭示神经肌肉接头的结构和功能的缺陷)”Hum. Mol. Genet. 17 :3577-3595]。肌肉收缩由中枢神经系统控制；脑控制自主性收缩，而脊髓控制非自主性反映。两种过程受到经调节释出的神经递质乙酰胆碱的介导。然而，不同的失调或神经性疾病以非自主性肌肉痉挛或张力障碍为特征，其中肌肉持续地过度收缩[Fahn S. (1988) "Concept and classification of dystonia (张力障碍的概念和分类)” Adv. Neurol. 50 :1-8]。运动的出现取决于所涉及的肌肉和收缩强度。在其最轻微的形式中，张力障碍可表现被认为是正常的单纯夸张运动，而在其最严重的形式中，张力障碍甚至可引起伤残的异常肢体姿势。取决于受影响的身体部位，将张力障碍分类成(1)局灶性张力障碍，其局限在特定的身体部位，尤其包含眼周围肌肉的张力障碍或睑痉挛、颈张力障碍或痉挛性斜颈症、喉张力障碍或痉挛性发音困难、口下颂张力障碍、局灶性手部张力障碍诸如书写痉挛或音乐家痉挛或脚部张力障碍、夜间磨牙、半侧颜面痉挛、抽搐症和斜视；( 全身性张力障碍，其影响较大的部位或全身；C3)多灶性张力障碍，其涉及二或多个不相关的身体部位；(4)节段性肌张力障碍，其影响二或多个相邻的身体部位，包含梅杰氏综合征(Meige’ s Syndrome)； 和( 偏侧肌张力障碍，其涉及同侧的手臂和腿，包含由中风造成的张力障碍[Jinnah H. A.禾口 Hess E. J. (2008) "Experimental therapeutics for dystonia(张力障碍的实验 ff ^ ) ", Neurotherapeutics 5 :198-209 ；Brooke Μ. H. (1986) "A clinician' s view of neuromuscular disease (神经肌肉疾病的医师观点)，，，Baltimore，Williams & Wilkins ； Layzer R. B. (1986) "Muscle pain, cramps and fatigue (肌肉痛、疫牵禾口疲劳)，，于 Myology (肌肉学)，AG Engel, BQ Banke 编著，New York, McGraw-Hill]。另一方面，在脸上传递表情的面部肌肉的重复收缩导致在特定区域的皱痕。随着从约30岁起的年龄，皱纹或表情纹的出现开始在这些区域中变得明显由这些区域中皮肤真皮层中的细胞消失所引起的与肌肉纤维方向垂直排列的或多或少线状的沟纹。其深度取决于个体年龄和引起皱痕的肌肉收缩的频率与强度。表情纹出现中牵涉的主要肌肉为那些眼睛与睫毛周围的肌肉和那些在前额的肌肉、唇部、嘴巴、脸颊和颈部肌肉。这些肌肉发现于面部的皮下连接前部，肌肉从此部位向皮肤升起且肌肉本身插入真皮层的最深部位。肌肉收缩可导致皮肤耸起、下压、收缩或缓慢运动。初期的皱纹出现为最典型的年龄和皮肤老化迹象。皮肤老化为具有两个主要因素的过程由于时间推移的年龄因素和由于暴露于紫外线照射(UV)水平的光诱发或光老化因素。数种环境因素的总和也促进皮肤老化，诸如暴露于烟草烟、暴露于污染和气候条件，诸如冷和/或风。术语皮肤的"老化"和"光老化" 指皮肤外观的明显变化，诸如皱纹、细纹、粗糙、表情纹、妊娠纹、裂纹、沟纹、松弛、皮肤下垂诸如下垂的脸颊、丧失弹性、丧失紧致、弹性组织变性、角质化和丧失光滑。自1990年代以来，使用肉毒杆菌(Clostridium botulinum)毒素(由AlIergan以 Botox 销售)注入肌肉中，以减少肌肉收缩且治疗相关疾病，诸如张力障碍和/或疼痛。还已使用神经毒素注射来治疗和/或护理皮肤，以减少、延缓或阻止老化和/或光老化的迹象为目标，尤其是松弛面部表情和减少皱纹的形成或皱纹的出现减至最小。其作用机制是基于阻断ACh在神经肌肉接头的轴突的突触前端中释出，因此避免神经传递和肌肉收缩。毒素与突触前膜中的受体结合，内在化和成为细胞质。其活性负责破坏三分子的小突触泡蛋白SNARE复合体、SANP-25和突触融合蛋白，这避免突触囊泡与质膜结合和释出ACh至突触间隙。虽然已证明肉毒杆菌神经毒素的效果非常持久，因为其在不可逆地破坏SNARE复合体后花费数周再建立完整的肌肉功能性神经分布，但是其施用不无风险。主要的风险在于其毒性甚至低于50微克为成人的致命剂量。肉毒杆菌神经毒素引起肌肉麻痹且甚至可由于心跳停止而引起死亡。由于肉毒杆菌毒素固有的危险和施用方法直接注入肌肉内，因此该物质的施用应由专科医师进行。经由肉毒杆菌毒素阻断在AChR水平的神经传递不具有足以正好抑制肌肉收缩的特异性，但是其具有患者可能不希望的其它活性且可引起副作用诸如恶心、疼痛或红斑。医药领域还已使用其他的化合物抑制肌肉收缩，包括Y-氨基丁酸受体(GABA)调节剂诸如氯苯氨丁酸(Baclofen)或苯并二氮卓、α 2_肾上腺素受体激动剂诸如替扎尼定 (tizanidine)或可乐宁(clonidine)、AChR调节剂诸如从箭毒衍生的生物碱、针对AChR的特定抗体诸如那些在专利US 6，780，413 B2中所述的抗体、或利阿诺定(ryanodine)受体激动剂诸如丹曲洛林(dantrolene)。这些治疗没有一个没有副作用，因为许多这些化合物在中枢神经系统水平作用，且可能引起晕眩、镇静，且甚至在持续治疗时引起成瘾。化妆品工业还已进行了不同的努力以开发用于治疗表情纹的新化合物，且因此以减少、延缓或阻止老化和/或光老化的迹象为目标治疗和/或护理皮肤，经由局部施用以避免在注射肉毒杆菌毒素之后发生可能的副作用和因此比较安全。现有技术已描述以在突触水平抑制神经肌肉接头为目标来避免表情纹出现或使表情纹柔和的不同产品。专利EP 1180524 Bl和W09734620描述从蛋白质SNAP-25所衍生的肽的用途，其在SNARE复合体的形成中与SANP-25竞争而突触前地作用，引起ACh的释出减少且抑制在NMJ中的神经元传递。专利EP 1809685 A2描述AChR的拮抗剂肽，其以类似于waglerin-Ι的作用机制突触后地作用，以阻断神经传递和阻止皱纹出现。有活性的化妆用五肽-3也通过抑制AChR而突触后地作用，以类似于筒箭毒碱(tubocurarine)的作用机制阻断神经传递和阻止皱纹出现。然而，化妆品或医药领域所开发的化合物都不能够以类似于肉毒杆菌毒素的有效性，但无风险的方式抑制肌肉收缩。因此，对鉴定能够抑制肌肉收缩，与现有的剂共施用以实现更好的张力障碍治疗结果，以及使皱纹和尤其是使表情纹减少和/或柔和，且因此以减少、延缓或阻止老化和/或光老化的迹象为目标治疗和/或护理皮肤的新剂仍有需求。发明详述
本发明提供上述问题的解决办法。本发明申请人惊讶地发现某些合成肽在抑制 AChR聚簇方面呈现重要的有效性且因此可用于治疗和/或护理由肌肉收缩，尤其是乙酰胆碱受体聚簇导致的病况、失调和/或疾病，以及治疗和/或护理皮肤。为了帮助理解本发明，本文包括一些术语和措词在本发明的上下文中使用时的意义。在本发明的上下文内，应了解"皮肤"为包含从最外层或角质层至最底层或皮下组织(包括所述二者)的多层。这些层包含不同类型的细胞，尤其诸如角质化细胞、成纤维细胞、黑色素细胞和/或脂肪细胞。在本发明的上下文内，〃护理皮肤〃包含阻止老化和/或光老化的迹象。在本说明书内，用于氨基酸的缩写依照在Eur. J. Biochem. (1984) 138 :9_37和 J. Chem(1989) 264 =633-673中所规定的IUPAC-IUB联合委员会的生化命名规则。因此，例如 Asp 代表 NH2-CH (CH2COOH) -C00H, Asp-代表 NH2-CH (CH2COOH) -CO-, -Asp 代表-NH-CH(CH2COOH) -C00H,和-Asp-代表-NH-CH(CH2COOH) -CO-。因此，当代表肽键的连字符位于符号右边时，则消除氨基酸的1-羧基的OH(在此以非离子化的惯用形式表示)，而位于符号左边时，则消除氨基酸的2-氨基的H ；此两种修饰可应用于相同的符号(参见表 1)。
权利要求
1.一种通式⑴的肽 R1-Wn-Xm-AA1-AA2-AA3-AA4-AA5-AA6-Yp-Zs-R2 (I)其立体异构体、其混合物和/或其化妆品上或药学上可接受的盐，特征在于 AA1选自由-Asp-、-Glu-和-Pro-所组成的组； AA2 为-Asp-；AA3选自由-Tyr-和-Arg-所组成的组； AA4选自由-Phe-和-Tyr-所组成的组； AA5选自由-Arg-和-Lys-所组成的组； AA6选自由-Leu-和-Met-所组成的组；W、X、Y和Z彼此独立地选自由编码的氨基酸和非编码的氨基酸所组成的组； n、m、ρ和s彼此独立地选择且具有介于0与1之间的值；R1选自由下列所组成的组H、经取代或未经取代的非环状脂族基团、经取代或未经取代的脂环基、经取代或未经取代的杂环基、经取代或未经取代的杂芳基烷基、经取代或未经取代的芳基、经取代或未经取代的芳烷基和&-C0-，其中&选自由下列所组成的组H、经取代或未经取代的非环状脂族基团、经取代或未经取代的脂环基、经取代或未经取代的芳基、 经取代或未经取代的芳烷基、经取代或未经取代的杂环基、经取代或未经取代的杂芳基烷基；及R2选自由下列所组成的组-NR3R4、-0R3和-SR3,其中R3和R4独立选自由下列所组成的组H、经取代或未经取代的非环状脂族基团、经取代或未经取代的脂环基、经取代或未经取代的杂环基、经取代或未经取代的杂芳基烷基、经取代或未经取代的芳基、经取代或未经取代的芳烷基。
2.根据权利要求1所述的肽，特征在于氓选自由下列所组成的组H和&-C0-，其中 &选自由下列所组成的组经取代或未经取代的C1-C24烷基、经取代或未经取代的C2-C24烯基、经取代或未经取代的C2-C24炔基、经取代或未经取代的C3-C24环烷基、经取代或未经取代的C5-C24环烯基、经取代或未经取代的C8-C24环炔基、经取代或未经取代的C6-C3tl芳基、经取代或未经取代的C7-C24芳烷基、经取代或未经取代的具有3-10个环元的杂环基、和经取代或未经取代的具有2至M个碳原子与1至3个非碳原子和具有1至6个碳原子的烷基链的杂芳基烷基。
3.根据权利要求2所述的肽，特征在于氓选自由下列所组成的组H、乙酰基、叔丁酰基、己酰基、2-甲基己酰基、环己烷羧基、辛酰基、癸酰基、月桂酰基、肉豆蔻酰基、棕榈酰基、 硬脂酰基、油酰基和亚油酰基。
4.根据权利要求1所述的肽，特征在于R2为-NR3R4或-OR3,其中民和R4独立地选自由下列所组成的组H、经取代或未经取代的C1-C24烷基、经取代或未经取代的C2-C24烯基、 经取代或未经取代的C2-C24炔基、经取代或未经取代的C3-C24环烷基、经取代或未经取代的 C5-C24环烯基、经取代或未经取代的C8-C24环炔基、经取代或未经取代的C6-C3tl芳基、经取代或未经取代的C7-C24芳烷基、经取代或未经取代的具有3-10个环元的杂环基、和经取代或未经取代的具有2至M个碳原子与1至3个非碳原子和具有1至6个碳原子的烷基链的杂方基焼基。
5.根据权利要求4所述的肽，特征在于=R3和R4独立地选自由下列所组成的组H、甲基、乙基、己基、十二焼基禾口十六焼基。
6.根据权利要求1所述的肽，特征在于氓选自由下列所组成的组H、乙酰基、月桂酰基、肉豆蔻酰基和棕榈酰基，AA1 为-L-G1u-，AA2 为-L-Asp-，AA3 为-L_Tyr-，AA4 为-L_Tyr-， AA5为-L-Arg-，AA6为-L-Leu-，且&为-NR3R4或-OR3,其中民和R4独立地选自H、甲基、乙基、己基、十二烧基禾口十六烧基。
7.根据权利要求1所述的肽，特征在于氓选自由下列所组成的组H、乙酰基、月桂酰基、肉豆蔻酰基和棕榈酰基，AA1 为-L-Pro-，AA2 为-L_Asp-，AA3 为-L_Tyr-，AA4 为-L_Tyr-， AA5为-L-Lys-，AA6为-L-Leu-，且&为-NR3R4或-0 ，其中民和R4独立地选自H、甲基、乙基、己基、十二烧基禾口十六烧基。
8.根据权利要求1所述的肽，特征在于氓选自由下列所组成的组H、乙酰基、月桂酰基、肉豆蔻酰基和棕榈酰基，AA1 为-L-G1u-，AA2 为-L-Asp-，AA3 为-L_Arg-，AA4 为-L_Phe-， AA5为-L-Arg-，AA6为-L_Met-，且&为-NR3R4或-OR3,其中民和R4独立地选自H、甲基、乙基、己基、十二烧基禾口十六烧基。
9.根据权利要求1所述的肽，特征在于氓选自由下列所组成的组H、乙酰基、月桂酰基、肉豆蔻酰基和棕榈酰基，AA1 为-L-G1u-，AA2 为-L-Asp-，AA3 为-L_Tyr-，AA4 为-L_Tyr-， AA5为-L-Arg-，AA6为-L_Met-，且&为-NR3R4或-OR3,其中民和R4独立地选自H、甲基、乙基、己基、十二烧基禾口十六烧基。
10.根据权利要求1所述的肽，特征在于氓选自由下列所组成的组H、乙酰基、月桂酰基、肉豆蔻酰基和棕榈酰基，AA1 为-L-Pro-，AA2 为-L_Asp-，AA3 为-L_Tyr-，AA4 为-L_Tyr-， AA5为-L-Arg-，AA6为-L_Met-，且&为-NR3R4或-OR3,其中民和R4独立地选自H、甲基、乙基、己基、十二烧基禾口十六烧基。
11.根据权利要求1所述的肽，特征在于氓选自由下列所组成的组H、乙酰基和棕榈酰基，且&选自由下列所组成的组-OH和-NH2-。
12.根据权利要求1所述的肽，特征在于n、m、p和s为0。
13.根据前述任一项权利要求所述的肽，所述肽用于治疗和/或护理由肌肉收缩导致的病况、失调和/或疾病。
14.根据权利要求13所述的肽，其中该病况、失调和/或疾病为由乙酰胆碱受体聚簇导致的。
15.根据权利要求1至12任一项所述的肽，所述肽用于治疗和/或护理皮肤。
16.根据权利要求15所述的肽，其中该治疗和/或护理皮肤为治疗和/或阻止老化和 /或光老化的迹象。
17.根据权利要求13至16任一项所述的肽，所述肽用于治疗和/或护理受皱纹和/或表情纹影响的皮肤。
18.根据权利要求13至14任一项所述的肽，其中该失调和/或疾病为张力障碍。
19.根据权利要求13至18任一项所述的肽，其中该治疗和/或护理经由该肽的局部、 透皮、口服或肠胃外施用而进行。
20.根据权利要求19所述的肽，其中该局部或透皮施用经由离子电渗、超声波导入、电穿孔、机械性压力、渗透压梯度、闭塞治疗、微注射、借助压力的无针注射、借助微电贴片或其任何组合而进行。
21.一种用于制备根据权利要求1至12任一项的通式(I)的肽、其立体异构体、其混合物和/或其化妆品上或药学上可接受的盐的方法，特征在于该方法以固相或溶液进行。
22.一种用于制备根据权利要求1至12任一项的通式(I)的肽、其立体异构体、其混合物和/或其化妆品上或药学上可接受的盐的方法，特征在于自由氨基的保护基选自由下列所组成的组Boc、Fmoc、Trt> Troc> Teoc、Alloc、Mtt> Ζ、C1Z、Dnp> Dde> ivDde 禾P Adpoc, 自由羧基的保护基选自由下列所组成的组tBu、Bzl、cHX、All、Dmab、2-苯基异丙基、Fm和 Trt酯，精氨酸侧链经选自由下列所组成的组的保护基保护Tos、Pbf和Riic，赖氨酸侧链经选自由下列所组成的组的保护基保护C1Z、Fmoc、Boc、Mtt和Alloc，天冬氨酸与谷氨酸侧链经选自由下列所组成的组的保护基保护Bzl、CHX、tBU和All，酪氨酸侧链经选自由下列所组成的组的保护基保护2-BrZ、Bzl和tBu，且使用未经保护的甲硫氨酸侧链。
23.一种化妆用组合物或药物组合物，包含化妆品上或药学上有效量的至少一种根据权利要求1至12任一项的通式(I)的肽、其立体异构体、其混合物和/或其化妆品上或药学上可接受的盐、及至少一种化妆品上或药学上可接受的赋形剂或佐剂。
24.根据权利要求23所述的组合物，特征在于该通式(I)的肽、其立体异构体、其混合物和/或其化妆品上或药学上可接受的盐以该组合物总重量计介于0. 000001重量％与 20重量％之间的浓度存在。
25.根据权利要求M所述的组合物，特征在于该通式(I)的肽、其立体异构体、其混合物和/或其化妆品上或药学上可接受的盐以该组合物总重量计介于0. 0001重量％与5 重量％之间的浓度存在。
26.根据权利要求23至25任一项所述的组合物，特征在于该通式(I)的肽、其立体异构体、其混合物和/或其化妆品上或药学上可接受的盐掺入选自由下列所组成的组的化妆品或药物递送系统和/或持续释放系统中脂质体、混合脂质体、油质体、类脂囊泡、醇质体、毫米微胶囊、微胶囊、纳米微胶囊、海绵、环糊精、囊泡、胶束、表面活性剂混合胶束、表面活性剂-磷脂混合胶束、毫米微球、微球、纳米微球、脂质微球、微乳剂、纳米乳剂、迷你微粒、毫米微粒、微粒、纳米微粒、固态脂质纳米微粒和纳米构造的脂质载体。
27.根据权利要求23至沈任一项所述的组合物，特征在于该通式(I)的肽、其立体异构体、其混合物和/或其化妆品上或药学上可接受的盐被吸附在选自由下列所组成的组的化妆品上或药学上可接受的固态有机聚合物或固态无机支撑物上滑石、膨润土、硅石、 淀粉和麦芽糊精。
28.根据权利要求沈所述的组合物，特征在于该微乳剂为具有反胶束的内部结构的油包水型微乳剂。
29.根据权利要求23至观任一项所述的组合物，特征在于该组合物以选自由下列所组成的组的制剂呈现乳霜、复合乳剂、无水组合物、水性分散液、油、奶状物、香脂、泡沫、洗齐 、凝胶、乳凝胶、水醇溶液、水二醇溶液、水凝胶、搽剂、浆液、皂、洗发剂、润发乳、浆液、软膏、摩丝、润发油、粉齐 、棒齐 、笔齐 、喷雾剂、气雾齐 、胶囊、明胶胶囊、软胶囊、硬胶囊、片剂、 糖衣片剂、颗粒剂、咀嚼胶、溶液、悬浮液、乳剂、糖浆、多糖膜、冻胶和明胶。
30.根据权利要求23至四任一项所述的组合物，特征在于该组合物被掺入选自由下列所组成的组的产品中眼部遮瑕膏、粉底、卸妆液、卸妆乳、眼影、唇膏、唇彩、护唇膏和唇粉。
31.根据权利要求23至27任一项所述的组合物，特征在于该通式(I)的肽、其立体异构体、其混合物和/或其化妆品上或药学上可接受的盐被掺入织物、非织造织物或医疗装置中。
32.根据权利要求31所述的组合物，特征在于该织物、非织造织物或医疗装置选自由下列所组成的组绷带、纱布、T恤、裤袜、袜子、内衣、腰带、手套、尿布、卫生巾、敷料、床罩、 擦拭物、粘性贴片、非粘性贴片、闭合型贴片、微电贴片和/或面罩。
33.根据权利要求23至32任一项所述的组合物，特征在于该组合物还包含化妆品上或药学上有效量的至少一种选自由下列所组成的组的佐剂其他抑制乙酰胆碱受体聚簇的齐U、其他抑制肌肉收缩的剂、抗胆碱能剂、弹性蛋白酶抑制剂、基质金属蛋白酶抑制剂、黑色素合成刺激剂和抑制剂、增白剂或脱色剂、色素原形成剂、仿晒剂、抗老化剂、NO-合酶抑制剂、5 α -还原酶抑制剂、赖氨酰基-和/或脯氨酰基-羟化酶抑制剂、抗氧化剂、自由基清除剂和/或抗空气污染剂、反应性羰基物类清除剂、抗糖化剂、抗组织胺剂、止吐剂、抗病毒齐IJ、抗寄生虫剂、乳化剂、润肤剂、有机溶剂、液体推进剂、皮肤调理剂、保湿剂、保湿物质、α 羟酸、β羟酸、湿润剂、表皮水解酶、维生素、颜料或着色剂、染料、胶化聚合物、增厚剂、表面活性剂、软化剂、防皱剂、能够减轻或治疗眼袋的剂、去角质剂、抗微生物剂、抗真菌剂、抑真菌剂、杀细菌剂、抑细菌剂、刺激真皮或表皮大分子合成和/或能够抑制或阻止其降解的齐U、胶原合成刺激剂、弹性蛋白合成刺激剂、核心蛋白聚糖合成刺激剂、层粘连蛋白合成刺激剂、防御素合成刺激剂、伴侣蛋白合成刺激剂、水通道蛋白合成刺激剂、透明质酸合成刺激剂、纤连蛋白合成刺激剂、乙酰化酶合成刺激剂、刺激脂质与角质层的成分合成的剂、神经酰胺合成刺激剂、胶原降解抑制剂、弹性蛋白降解抑制剂、丝氨酸蛋白酶诸如组织蛋白酶 G抑制剂、成纤维细胞增殖刺激剂、角质细胞增殖刺激剂、脂肪细胞增殖刺激剂、黑色素细胞增殖刺激剂、角质细胞分化刺激剂、脂肪细胞分化刺激剂、乙酰胆碱酯酶抑制剂、皮肤松弛剂、葡萄糖胺聚糖合成刺激剂、抗角化过度剂、粉刺溶解剂、抗牛皮癣剂、DNA修复剂、DNA 防护剂、稳定剂、止痒剂、敏感性皮肤治疗和/或护理剂、皮肤紧实剂、除妊娠纹剂、收敛剂、 皮脂产生调节剂、解脂剂或脂肪分解刺激剂、抗脂肪小丘剂、止汗剂、愈合刺激剂、愈合辅助齐U、表皮再生刺激剂、表皮再生辅助剂、细胞因子生长因子、镇定剂、消炎剂和/或止痛剂、 麻醉剂、作用于毛细血管循环和/或微循环的剂、血管生成刺激剂、血管通透性抑制剂、静脉张力剂、作用于细胞代谢的剂、改善真皮-表皮接合的剂、毛发生长诱导剂、毛发生长抑制剂或延缓剂、防腐剂、香料、螯合剂、植物提取物、精油、海洋提取物、从生物发酵过程获得的剂、无机盐、细胞提取物与防晒剂、抗紫外线A和/或B的活性有机或无机光防护剂，或其组合。
34.根据权利要求33所述的组合物，特征在于该佐剂是合成来源的或为植物提取物， 或从生物技术过程获得，或从合成过程与生物技术过程的组合获得。
35.根据权利要求33和34任一项所述的组合物，特征在于该佐剂选自由下列所组成的组防皱剂和/或抗老化剂。
36.根据权利要求35所述的组合物，特征在于该防皱剂和/或抗老化剂选自由下列所组成的组五肽-18、乙酰基六肽_8、乙酰基七肽-4、乙酰基八肽-3、乙酰基四肽-5、三肽-10瓜氨酸、乙酰基三肽-30瓜氨酸、二甲基甲氧基色原烷醇、二甲基甲氧基色满基棕榈酸酯、二氨基丙酰基三肽-33、假交替单胞菌(I^eudoalteromonas)发酵提取物、乙酰基-精氨酰基-苯基甘氨酰基-色氨酰基-苯基甘氨酸、乙酰基-精氨酰基-苯基甘氨酰基-缬氨酰基-甘氨酸、乙酰基-精氨酰基-苯基甘氨酰基-缬氨酰基-苯基甘氨酸；水解小麦蛋白质、水解大豆蛋白质与三肽-1的混合物；盐酸赖氨酸、卵磷脂与三肽-10瓜氨酸的混合物； 和假交替单胞菌发酵提取物、水解小麦蛋白质、水解大豆蛋白质、三肽- ο瓜氨酸与三肽-1 的混合物。
全文摘要
通式(I)的肽R1-Wn-Xm-AA1-AA2-AA3-AA4-AA5-AA6-Yp-Zs-R2、其立体异构体、其混合物和/或其化妆品上或药学上可接受的盐、它们的制备方法、含有它们的化妆用组合物或药物组合物、及它们用于治疗和/或护理由肌肉收缩导致的病况、失调和/或疾病的用途。
文档编号A61K38/17GK102470160SQ201080032189
公开日2012年5月23日 申请日期2010年7月23日 优先权日2009年7月24日
发明者A·菲尔勒蒙蒂埃尔, C·卡雷诺塞莱马, J·塞伯里安普切, N·加西亚桑斯, N·阿尔米尼亚纳多梅内克, W·凡丹内斯特, 格雷戈里奥·费尔南德斯巴列斯特尔 申请人:利普泰股份公司