专利名称：作为p70s6激酶抑制剂的取代的苯并三嗪类和喹喔啉类的制作方法
作为P70S6激酶抑制剂的取代的苯并三嗪类和喹喔啉类本发明涉及抑制或调节p70S6激酶活性的化合物、包含所述化合物的药物组合物和所述化合物的治疗用途。
背景技术：
酶p70S6激酶(p70S6K)是丝氨酸-苏氨酸激酶和AGC家族成员。其是雷帕霉素 (mTOR)信号传导途径的磷脂酰肌醇3激酶(PI3K)/AKT/哺乳动物靶标的下游效应物，且 P70S6进行磷酸化和活化作为对生长因子例如IGF-I、EGF、TGF- α和HGF的应答。活化p70S6K由此使促进翻译的S6核蛋白体蛋白磷酸化，导致细胞中蛋白质合成增加。高水平蛋白质合成是细胞增殖所需的。还证实P70S6K在细胞有丝分裂周期中具有必不可少的作用(Lane 等人，Nature，1993,363(6425) :170-2)。已经证实激酶p70S6K在人肿瘤细胞中组成型活化，导致肿瘤细胞增殖。证实抑制 p70S6K/mT0R途径导致肿瘤细胞增殖减少和肿瘤细胞中的细胞凋亡增加(Pene等人Q002) Oncogene 21，6587 和 Le 等人 Q003) Oncogene 22,484) 抑制 p70S6K 活性由此可以为治疗癌症提供富有吸引力的手段。已经证实mT0R/p70S6K途径在肾细胞癌中活化且通过CCI-779抑制(RcAb，V. A.； Karbowniczek, M. ；Klein-Szanto, A. J. ；Henske, E. P. J Urol 2007，177，346—52)。
夕卜，发现具有其肿瘤表达高水平磷酸化P70S6K的多形性成胶质细胞瘤的患者得益于使用 CCI-779 治疗(Galanis，Ε. ；Buckner, J. C. ；Maurer, Μ. J. ；Kreisberg，J. I. ；BalIman, K. ；Boni, J. ；Peralba，J. M. ；Jenkins，R. B. ；Dakhil，S. R. ；Morton, R. F. ；Jaeckle， K. A. ；Scheithauer, B. W. ；Dancey, J. ；Hidalgo, Μ. ；Walsh, D. J. J Clin Oncol 2005,23, 5294-304)。Peralba等人报道了疾病进展与抑制p70S6K活性之间的显著的线性关联[G003) Clinical Cancer Research 9，2887]。因此，研发具有抑制p70S6激酶的能力的化合物是有益的。发明概述本发明提供了作为P70S6激酶抑制剂的一类新的芳基烷基氨基-取代的苯并三嗪类和喹喔啉类。在本发明的一个实施方案(实施方案1. 1)中，提供了式(1)的化合物
权利要求
1.式(1)的化合物
2.根据权利要求1的化合物，其中 X1 是 N 或 N+(0_)；X2是N或CH ；Q是C1^亚烷基；R1选自氢、CV4烷基和羟基-C2_4烷基；R2> R3和R4相同或不同且各自选自氢、氟、氯和甲基；Ar1是包含0、1或2个选自0、N和S的环杂原子的单环5或6-元芳基或杂芳基环并任选被选自如下的取代基取代氟；氯；溴；Cy烷基；Cy烷氧基；三氟甲基；二氟甲基；轻基； 氰基；三氟甲氧基；二氟甲氧基；氨基；单-CV4烷基氨基；二-Cy烷基氨基；CV4烷酰基；CV4 烷酰基氨基；Cy烷基磺酰基氨基；Cy烷基脲基；氨磺酰基；单-Cy烷基氨磺酰基；二 -CV4 烷基氨磺酰基；氨基甲酰基；单-Cy烷基氨基甲酰基；和二 -Cy烷基氨基甲酰基；且Ar2是包含1、2或3个选自0、N和S的环杂原子且任选被1、2或3个取代基取代的单环5或6-元杂芳基环，所述取代基选自氟；氯；溴；C"烷基；CV4烷氧基；三氟甲基；二氟甲基；轻基；氰基；三氟甲氧基；二氟甲氧基；氨基；单-C1^4烷基氨基；二 -C1^4烷基氨基；CV4 烷酰基；CV4烷酰基氨基；Cy烷基磺酰基氨基；CV4烷基脲基；氨磺酰基；单-Ch烷基氨磺酰基；二 -Cy烷基氨磺酰基；氨基甲酰基；单-Cy烷基氨基甲酰基；和二 -Cy烷基氨基甲酰基。
3.根据权利要求1或权利要求2的化合物，其中Q是C"亚烷基。
4.根据权利要求1-3的任意一项的化合物，其中Q是CH2或CH(CH3)。
5.根据权利要求1-4的任意一项的化合物，其中X1是N。
6.根据权利要求1-4的任意一项的化合物，其中X1是N+(CT)。
7.根据权利要求1-6的任意一项的化合物，其中X2是N。
8.根据权利要求1-6的任意一项的化合物，其中X2是CH。
9.根据权利要求1-8的任意一项的化合物，其中R1是氢。
10.根据权利要求1-9的任意一项的化合物，其中Ar1是单环芳基或杂芳基环，其选自苯基、噻吩基、吡啶基和萘基，其各自任选如权利要求1所定义的那样被取代。
11.根据权利要求10的化合物，其中Ar1是任选如权利要求1所定义的那样被取代的苯基环。
12.根据权利要求1-11的任意一项的化合物，其中Ar1是未取代的或被1、2或3个取代基取代，所述取代基选自氟、氯、甲基、羟基、甲氧基、三氟甲基、二氟甲基、三氟甲氧基、吗啉基、哌嗪基、N-甲基哌嗪基和二甲基氨基乙氧基。
13.根据权利要求12的化合物，其中Ar1是未取代的或被1、2或3个取代基取代，所述取代基选自氟、氯、甲基、甲氧基、三氟甲基和三氟甲氧基。
14.根据权利要求13的化合物，其中Ar1是未取代的或被1或2个取代基取代。
15.根据权利要求1-14的任意一项的化合物，其中R2是氢。
16.根据权利要求1-15的任意一项的化合物，其中R3是氢。
17.根据权利要求1-16的任意一项的化合物，其中R4是氢。
18.根据权利要求1-17的任意一项的化合物，其中Ar2选自吡唑、咪唑、噁唑、异噁唑、 噻唑、异噻唑、呋喃、噻吩、吡啶、嘧啶、吡嗪、哒嗪、三唑、噻二唑、呋咱和噁二唑环，其各自任选如权利要求1所定义的那样被取代。
19.根据权利要求18的化合物，其中Ar2是任选取代的吡唑环。
20.根据权利要求1-19的任意一项的化合物，其中Ar2是未取代的。
21.根据权利要求1的化合物，其选自苄基-[6- (1H-吡唑-4-基)-喹喔啉-2-基]-胺；苄基-甲基-[6-(1Η-吡唑-4-基)-喹喔啉-2-基]-胺；2-{苄基-[6-(1Η-吡唑-4-基)-喹喔啉-2-基]-氨基}-乙醇；(4-吗啉-4-基-苄基)-[6- (1H-吡唑-4-基)-喹喔啉-2-基]-胺；[4- (4-甲基-哌嗪-1-基)-苄基]-[6- (1H-吡唑-4-基)-喹喔啉-2-基]-胺；[3- (4-甲基-哌嗪-1-基)-苄基]-[6- (1H-吡唑-4-基)-喹喔啉-2-基]-胺；(3-吗啉-4-基-苄基)-[6- (1H-吡唑-4-基)-喹喔啉-2-基]-胺；(4-氯-苄基)-[6- (1H-吡唑-4-基)-喹喔啉-2-基]-胺；(3-氯-苄基)-[6- (1H-吡唑-4-基)-喹喔啉-2-基]-胺；(2-氯-苄基)-[6- (1H-吡唑-4-基)-喹喔啉-2-基]-胺；(4-氟-苄基)-[6- (1H-吡唑-4-基)-喹喔啉-2-基]-胺；(3-氟-苄基)-[6- (1H-吡唑-4-基)-喹喔啉-2-基]-胺；(2-氟-苄基)-[6- (1H-吡唑-4-基)-喹喔啉-2-基]-胺；[6-(1Η-吡唑-4-基)-喹喔啉-2-基]-吡啶-4-基甲基-胺；[6-(1Η-吡唑-4-基)-喹喔啉-2-基]-吡啶-3-基甲基-胺；[6-(1Η-吡唑-4-基)-喹喔啉-2-基]-吡啶-2-基甲基-胺；(4-甲氧基-苄基)46-(1Η-吡唑-4-基)-喹喔啉-2-基]-胺；(3-甲氧基-苄基)46-(1Η-吡唑-4-基)-喹喔啉-2-基]-胺；(2-甲氧基-苄基)46-(1Η-吡唑-4-基)-喹喔啉-2-基]-胺；(4-氟-3-三氟甲基-苄基)-[6- (1Η-吡唑-4-基)-喹喔啉-2-基]-胺；(4-氟-苄基)_甲基-[6-(1Η-吡唑-4-基)-喹喔啉-2-基]-胺；苄基-甲基-(6-吡啶-4-基-喹喔啉-2-基)-胺；苄基-甲基-(6-嘧啶-4-基-喹喔啉-2-基)-胺；((S)-I-苯基-乙基)-[6-(1Η-吡唑-4-基)-喹喔啉-2-基]-胺；苯乙基-[6- (1Η-吡唑-4-基)-喹喔啉-2-基]-胺;苄基-乙基-[6-(1Η-吡唑-4-基)-喹喔啉-2-基]-胺；(3-甲氧基-苄基)_甲基-[6-(1Η-吡唑-4-基)-喹喔啉-2-基]-胺；(3-氟-苄基)_甲基-[6-(1Η-吡唑-4-基)-喹喔啉-2-基]-胺；(4-氟-3-三氟甲基-苄基)-甲基-[6- (1Η-吡唑-4-基)-喹喔啉-2-基]-胺；[6- (1Η-吡唑-4-基)-喹喔啉-2-基]-(3-三氟甲氧基-苄基)-胺；[3- (2- 二甲基氨基-乙氧基)-苄基]-[6- (1Η-吡唑-4-基)-喹喔啉-2-基]-胺；(3，4- 二氟-苄基)-[6- (1Η-吡唑-4-基)-喹喔啉-2-基]-胺;((R)-I-苯基-乙基)-[6-(1Η-吡唑-4-基)-喹喔啉-2-基]-胺；苄基-甲基-[7-(1Η-吡唑-4-基)-苯并[1,2,4]三嗪-3-基]-胺；苄基-甲基-[1-氧基-7-(1Η-吡唑-4-基)-苯并[1,2,4]三嗪-3-基]-胺；(3-甲氧基-苄基)-[1-氧基-7-(1Η-吡唑-4-基)-苯并[1,2,4]三嗪_3_基]-胺；(3-甲氧基-苄基)-[7-(1Η-吡唑-4-基)-苯并[1,2,4]三嗪_3_基]-胺；[6- (1Η-吡唑-4-基)-喹喔啉-2-基]-噻吩-3-基甲基-胺；萘-2-基甲基-[6-(1Η-吡唑-4-基)-喹喔啉-2-基]-胺； [6- (1H-吡唑-4-基)-喹喔啉-2-基]-(4-三氟甲基-苄基)-胺； (3-甲基-苄基)46-(1Η-吡唑-4-基)-喹喔啉-2-基]-胺； (2-甲基-苄基)46-(1Η-吡唑-4-基)-喹喔啉-2-基]-胺； 苄基-甲基-(6-嘧啶-5-基-喹喔啉-2-基)-胺； (4-甲基-苄基)46-(1Η-吡唑-4-基)-喹喔啉-2-基]-胺； (2-氯-苄基)_甲基-[6-(1Η-吡唑-4-基)-喹喔啉-2-基]-胺； 苄基46-(5-甲基-IH-吡唑-4-基)-喹喔啉-2-基]-胺；{(R)-I-[3-(4-甲基-哌嗪-1-基)-苯基]-乙基H6-(1H-吡唑-4-基)-喹喔啉-2-基]-胺；甲基-[3-(4-甲基-哌嗪-1-基)-苄基]46-(1Η-吡唑-4-基)-喹喔啉-2-基]-胺； [(R)-1-(3-氟-苯基)-乙基]-[6- (1H-吡唑-4-基)-喹喔啉-2-基]-胺； [(R)-1-(3-甲氧基-苯基)-乙基H6-(1H-吡唑-4-基)-喹喔啉-2-基]-胺； (3-哌嗪-1-基-苄基)-[6- (1H-吡唑-4-基)-喹喔啉-2-基]-胺； 甲基-((R)-1-苯基-乙基)-[6- (1H-吡唑-4-基)-喹喔啉-2-基]-胺； [(R)-1-(3-氟-苯基)-乙基]-甲基-[6-(1Η-吡唑-4-基)-喹喔啉-2-基]-胺； [(R)-1-(3-甲氧基-苯基)-乙基]-甲基-[6-(1H-吡唑-4-基)-喹喔啉-2-基]-胺； 3- {[6- (1H-吡唑-4-基)-喹喔啉-2-基氨基]-甲基}-苯酚； [(R)-1-(3-氯-苯基)-乙基]-[6- (1H-吡唑-4-基)-喹喔啉-2-基]-胺； [(R)-1-(3-氯-苯基)-乙基]-甲基-[6-(1Η-吡唑-4-基)-喹喔啉-2-基]-胺； 甲基-(⑶-I-苯基-乙基)-[6- (1H-吡唑-4-基)-喹喔啉-2-基]-胺； [6- (1H-吡唑-4-基)-喹喔啉-2-基]-((R)-1-间-甲苯基-乙基)-胺； [⑶-1- (3-氟 苯基)-乙基]-[6- (1H-吡唑-4-基)-喹喔啉-2-基]-胺；和 [(S)-1-(3-氟-苯基)-乙基]-甲基-[6-(1Η-吡唑-4-基)-喹喔啉-2-基]-胺； 及其盐和互变体。
22.根据实施方案1.1-1. 31的任意一项的如本文所定义的化合物。
23.药物组合物，其包含权利要求1-22的任意一项所定义的化合物和药学可接受的赋形剂。
24.根据权利要求1-22的任意一项的用于治疗增殖性疾病的化合物。
25.如实施方案2.1-2. 13,3. 1和5. 1-5. 4的任意一项所定义的如本文所定义的发明。
全文摘要
本发明提供了式(1)的化合物或其盐或互变体，其中X1是N或N+(O-)；X2是N或CH；Q是C1-3亚烷基；R1选自氢、C1-4烃基和羟基-C2-4烃基；R2、R3和R4相同或不同且各自选自氢、氟、氯和甲基；Ar1是任选取代的单环5或6-元芳基或包含0、1或2个选自O、N和S的环杂原子的杂芳基环或萘基环，且Ar2是包含1、2或3个选自O、N和S的环杂原子的任选取代的单环5或6-元杂芳基环。式(1)的化合物是p70S6激酶抑制剂且用于治疗增殖性疾病。
文档编号A61K31/498GK102459234SQ201080032169
公开日2012年5月16日 申请日期2010年5月26日 优先权日2009年5月26日
发明者D·W·沃克, R·G·博伊尔 申请人:森蒂内尔肿瘤学有限公司