治疗、预防或降低皮肤感染风险的方法与流程

相关申请本申请要求2014年11月14日提交的美国临时申请第62/080,212号的跟据35u.s.c.§119(e)的优先权的权益，其内容以其整体形式并入本文。本发明涉及通过施用安全有效量的抗生素化合物来治疗、预防或降低患者的由痤疮丙酸杆菌(propionibacteriumacnes)、阴道加德纳菌(gardnerellavaginalis)或金黄色葡萄球菌(staphylococcusaureus)引起或介导的痤疮和其它皮肤感染的风险的方法。
背景技术：
：痤疮是以粉刺、丘疹、脓疱、发炎结节、表面充脓囊肿为特征的常见炎性毛囊皮脂腺疾病，在极端情况下，其特征有窦形成和深部炎症，有时与脓囊相关。痤疮的发病机制是复杂的。激素、角质化、皮脂和细菌之间的相互作用以某种方式决定了疾病的进程和严重程度。痤疮通常在青春期时当雄激素的增加导致毛囊皮脂腺的大小和活性增加时开始。最早的微观变化是滤泡内角化过度，这导致皮脂腺毛囊受限，从而形成由皮脂、角蛋白和微生物，特别是痤疮丙酸杆菌组成的粉刺。来自痤疮丙酸杆菌的脂肪酶分解皮脂中的甘油三酯以形成刺激囊壁的游离脂肪酸(ffa)。皮脂分泌物的保留和毛囊的扩张可能导致囊肿形成。毛囊的破裂，将内容物释放到组织中，引起炎症反应，在严重的情况下愈合伴随瘢痕形成。痤疮往往会在青春期期间出现，并且通常在成长已经停止时又会自发消失。偶尔还会在老年人身上见到。脸部、背部和肩膀都是受影响的主要区域。特别是面部，严重的情况会引起变化，导致相当大的毁容，并对受折磨的人造成重大的心理负担。多年来，已经开发了许多用于治疗或预防痤疮的组合物。例如，可以通过局部施用各种洗剂、药膏等或通过例如用硫、间苯二酚、水杨酸、过氧化苯甲酰、维生素a酸、视黄酸、抗生素如红霉素等的局部处理来治疗痤疮。痤疮也已通过口服抗生素和维甲酸来治疗。然而，目前治疗的有效性、可靠性和便利性并不总是满足患者的期望。水杨酸是一种早就知道的抗痤疮活性成分，被认为会导致角质层细胞的细胞间凝聚力降低(参见c.huber等人，皮肤病学研究档案(arch.derm.res.)257，第293-297页，1977)。还已假设水杨酸通过溶解现有的角蛋白栓以及通过防止形成新的角蛋白栓来起作用。为了最好地发挥其皮肤效应，理想的抗痤疮组合物应该在角质层中递送并保留最佳浓度的水杨酸，并且其较少地穿透皮肤和进入主要循环。此外，使用者对涉及重复施用的治疗方案的依从性是重要的。然而，水杨酸倾向于是稍微干燥和刺激的，并且经常会引起脱皮，从而导致个体避免如获得最佳效果所需要地频繁地和大量地使用水杨酸产物。因此，使用者对现有的水杨酸组合物的依从性并不理想。过氧化苯甲酰已被用作局部治疗皮肤损伤如痤疮的角质分解剂和抗菌剂。参见例如levine等人，俄亥俄州医学杂志(ohiostatemed.j.)，65，492(1969)；1970年10月20日公告的cox等人的美国专利号3,535,422；1970年3月25日公布的fisher的英国专利申请号1,185,685；1969年9月4日公布的施泰福实验室股份有限公司(stiefellaboratories,inc.)的1,163,004；以及1975年10月1日公布的施泰福实验室股份有限公司的1,407,937。用于皮肤损伤治疗的过氧化苯甲酰的局部施用在医学文献中有详细的描述。参见brogdne等人，药物(drugs)，4,417(1974)；poole等人，皮肤病学档案(archderm.)，102，400(1972)；eaglstein，皮肤病学档案(archderm.)，97，527(1968)；pace，加拿大医学协会杂志(can.med.assoc.j.)，93，252(1965)；vasarinsh，皮肤病学档案(archderm.)，98，183(1968)；mysliborski等人，afp，15,86(1977)；nare，英国实用临床医学杂志(br.j.clin.prac)，29，63(1975)；fulton等人，皮肤病学档案(archderm.)，1,10,83(1974)；和wilkinson等人，加拿大医学协会杂志(can.med.assoc.j.)，95，28(1966)。尽管过氧化苯甲酰可以是对来自痤疮、皮脂溢和其它病症的皮肤损伤的有用的局部治疗，但它具有作为接触刺激物的不良副作用。与过氧化苯甲酰疗法相关的刺激也已在上一段引用的医学文献中有详细描述。此外，过氧化苯甲酰引起的发红可能会损害患者最初感知痤疮病症改善的能力。因此，一些患者由于刺激问题而被剥夺了过氧化苯甲酰疗法的权益。当用于治疗痤疮时，过氧化苯甲酰会产生干燥、表皮脱落、发红增加和细菌菌群的减少。其它药剂，如视黄酸，用于治疗痤疮。然而，视黄酸在局部施用时会极度干燥和刺激，并可不利地影响皮肤的结构。此外，视黄酸可以口服给药。然而，视黄酸可致畸并且具有其它不良的副作用。抗生素剂，如红霉素、克林霉素、四环素和β-内酰胺类也被口服和局部使用以治疗痤疮。然而，如与通常使用大多数抗生素剂一样的问题，细菌可以变为抗性，使得潜在的病症更难治疗。痤疮丙酸杆菌、金黄色葡萄球菌、颗粒丙酸杆菌(propionibacteriumgranulosum)、阴道加德纳菌以及涉及痤疮的其它细菌的抗性菌株已经开始出现。参见例如，eadye.a.等人，用过氧化苯甲酰和红霉素组合的痤疮治疗对红霉素抗性丙酸杆菌的皮肤运输的影响(theeffectsofacnetreatmentwithacombinationofbenzoylperoxideanderythromycinonskincarriageoferythromycin-resistantpropionibacteria)，英国皮肤病学杂志(br.j.dermatol.)1996；134:107-113；mclean,n.w.；mcgroarty，应用环境微生物学杂志(j.a.appl.environ.microbiol.)1996,62(3),1089-1092；nagaraja,p.印度微生物医学杂志(indianj.med.microbiol.)2008,26(2),155-157；tomusiak,a.等人，妇产科学(ginekol.pol.)2011，82(12),900-904；eschenbach,d.a.临床传染病学(clin.infectiousdis.)2007，44(2),220-221。此外，细菌，包括细菌的抗性菌株，也可更进一步引起并发症，如皮肤感染、眼睛感染、骨和关节感染、中枢神经系统感染和心内膜炎。因此，对于痤疮的抗生素治疗，非常希望具有也可用于对抗抗性细菌的有效治疗。参见tan,a.w.和tan,h.h.，“寻常性痤疮：抗生素治疗综述(acnevulgaris,:areviewofantibiotictherapy)”，药物治疗专家意见(expertopin.pharmacother.)，2005年3月6(3),409-418；oprica,c.等人，“欧洲的痤疮丙酸杆菌抗生素敏感性的监测研究(europeansurveillancestudyontheantibioticsusceptibilityofpropionibacteriumacnes)”，临床微生物学与传染，第11卷，第3号，2005年3月，第204-312页；和goldstein,e.,等人，“瑞他莫林(sb-275833)对包括117株痤疮丙酸杆菌分离株的141株丙酸杆菌属临床分离株的体外活性比较(comparativeinvitroactivitiesofretapamulin(sb-275833)against141clinicalisolatesofpropionibacteriumspp.,including117p.acnesisolates)”,抗微生物剂和化疗(antimicrobialagentsandchemotherapy)，2006年1月，第379-381页，第50卷，第1号。由上文所述，特别是考虑到细菌的抗性菌株的发展，可以看出，持续需要安全、有效和方便的手段来治疗、预防或降低由痤疮丙酸杆菌、金黄色葡萄球菌或阴道加德纳菌引起或介导的痤疮和其它皮肤感染的风险。细菌性阴道炎(bv)是育龄妇女最常见的阴道疾病之一。由于bv是正常阴道微生物的不平衡引起的，所以存在多种危险因素，包括宫内节育器的使用，冲洗液的使用和新的性伴侣。阴道加德纳菌是bv的病原体。当排尿时，bv会呈现灼热感，以及呈鱼腥味的白色或灰色排出物。此外，bv会增加感染包括hiv/aids在内的性传播疾病的风险。用目前的抗生素治疗bv具有高的失败率和复发率。因此，重要的是要有安全、有效和方便的治疗、预防或降低bv风险的替代方案。本发明提供了通过施用安全有效量的抗生素化合物例如局部施用唑烷酮化合物，来治疗、预防和降低患者的由痤疮丙酸杆菌、阴道加德纳菌或金黄色葡萄球菌引起或介导的痤疮和其它皮肤感染的风险的方法。技术实现要素：本发明涉及通过向有需要的患者施用安全有效量的抗生素化合物例如唑烷酮化合物来治疗、预防或降低由痤疮丙酸杆菌、阴道加德纳菌或金黄色葡萄球菌引起或介导的痤疮和其它皮肤感染的风险的方法。本发明涉及在有需要的患者中治疗、预防或降低由痤疮丙酸杆菌、阴道加德纳菌或金黄色葡萄球菌引起或介导的痤疮和其它皮肤感染的风险的方法中使用的化合物。例如，使用的化合物以安全有效量施用。化合物可以是例如唑烷酮化合物。此外，本发明提供了可用于本发明的制剂，并且提供了抗生素化合物在制备用于局部治疗、预防或降低由痤疮丙酸杆菌、阴道加德纳菌或金黄色葡萄球菌引起或介导的痤疮和其它皮肤感染的风险的药物中的用途。一方面，本文公开了一种治疗、预防或降低患者的由痤疮丙酸杆菌、阴道加德纳菌或金黄色葡萄球菌引起或介导的皮肤感染的风险的方法，所述方法包括施用药学有效量的具有下式的化合物：或其药学上可接受的互变异构体、盐、酯或前药，其中：a选自：苯基、吡啶基、吡嗪基、嘧啶基和哒嗪基；b选自：苯基、吡啶基、吡嗪基、嘧啶基和哒嗪基；het-ch2-r3选自：m选自：a)饱和、不饱和或芳族c3-14碳环，和b)含有选自氮、氧和硫的一个或多个杂原子的饱和、不饱和或芳族3-14元杂环，其中a)或b)任选地被一个或多个r5基团取代，m-l选自：a)m-x，b)m-l1，c)m-l1-x，d)m-x-l2，e)m-l1-x-l2，f)m-x-l1-x-l2，g)m-l1-x-l2-x，h)m-x-x-，i)m-l1-x-x-，j)m-x-x-l2，和k)m-l1-x-x-l2，其中x在每次出现时，独立地选自：a)-o-，b)-nr4-，c)-n(o)-，d)-n(or4)-，e)-s(o)p-，f)-so2nr4-，g)-nr4so2-，h)-nr4-n＝，i)＝n-nr4-，j)-o-n＝，k)＝n-o-，l)-n＝，m)＝n-，n)-nr4-nr4-，o)-nr4c(o)o-，p)-oc(o)nr4-，q)-nr4c(o)nr4-r)-nr4c(nr4)nr4-，和s)l1选自：a)c1-6烷基，b)c2-6烯基，和c)c2-6炔基，其中a)-c)中的任意一个任选地被一个或多个r5基团取代，并且l2选自：a)c1-6烷基，b)c2-6烯基，和c)c2-6炔基，其中a)-c)中的任意一个任选地被一个或多个r5基团取代；r1在每次出现时，独立地选自：a)f，b)cl，c)br，d)i，e)-cf3，f)-or4，g)-cn，h)-no2，i)-nr4r4，j)-c(o)r4，k)-c(o)or4，l)-oc(o)r4，m)-c(o)nr4r4，n)-nr4c(o)r4，o)-oc(o)nr4r4，p)-nr4c(o)or4，q)-nr4c(o)nr4r4，r)-c(s)r4，s)-c(s)or4，t)-oc(s)r4，u)-c(s)nr4r4，v)-nr4c(s)r4，w)-oc(s)nr4r4，x)-nr4c(s)or4，y)-nr4c(s)nr4r4，z)-nr4c(nr4)nr4r4，aa)-s(o)pr4，bb)-so2nr4r4，和cc)r4；r2在每次出现时，独立地选自：a)f，b)cl，c)br，d)i，e)-cf3，f)-or4，g)-cn，h)-no2，i)-nr4r4，j)-c(o)r4，k)-c(o)or4，l)-oc(o)r4，m)-c(o)nr4r4，n)-nr4c(o)r4，o)-oc(o)nr4r4，p)-nr4c(o)or4，q)-nr4c(o)nr4r4，r)-c(s)r4，s)-c(s)or4，t)-oc(s)r4，u)-c(s)nr4r4，v)-nr4c(s)r4，w)-oc(s)nr4r4，x)-nr4c(s)or4，y)-nr4c(s)nr4r4，z)-nr4c(nr4)nr4r4，aa)-s(o)pr4，bb)-so2nr4r4，和cc)r4；r3选自：a)-or4，b)-nr4r4，c)-c(o)r4，d)-c(o)or4，e)-oc(o)r4，f)-c(o)nr4r4，g)-nr4c(o)r4，h)-oc(o)nr4r4，i)-nr4c(o)or4，j)-nr4c(o)nr4r4，k)-c(s)r4，l)-c(s)or4，m)-oc(s)r4，n)-c(s)nr4r4，o)-nr4c(s)r4，p)-oc(s)nr4r4，q)-nr4c(s)or4，r)-nr4c(s)nr4r4，s)-nr4c(nr4)nr4r4，t)-s(o)pr4，u)-so2nr4r4，和v)r4；r4在每次出现时，独立地选自：a)h，b)c1-6烷基，c)c2-6烯基，d)c2-6炔基，e)c3-14饱和、不饱和或芳族碳环，f)包含选自氮、氧和硫的一个或多个杂原子的3-14元饱和、不饱和或芳族杂环，g)-c(o)-c1-6烷基，h)-c(o)-c2-6烯基，i)-c(o)-c2-6炔基，j)-c(o)-c3-14饱和、不饱和或芳族碳环，k)包含选自氮、氧和硫的一个或多个杂原子的-c(o)-3-14元饱和、不饱和或芳族杂环，l)-c(o)o-c1-6烷基，m)-c(o)o-c2-6烯基，n)-c(o)o-c2-6炔基，o)-c(o)o-c3-14饱和、不饱和或芳族碳环，和p)包含选自氮、氧和硫的一个或多个杂原子的-c(o)o-3-14元饱和、不饱和或芳族杂环，其中b)-p)中的任意一个任选地被一个或多个r5基团取代；r5在每次出现时，独立地选自：a)f，b)cl，c)br，d)i，e)＝o，f)＝s，g)＝nr6，h)＝nor6，i)＝n-nr6r6，j)-cf3，k)-or6，l)-cn，m)-no2，n)-nr6r6，o)-c(o)r6，p)-c(o)or6，q)-oc(o)r6，r)-c(o)nr6r6，s)-nr6c(o)r6，t)-oc(o)nr6r6，u)-nr6c(o)or6，v)-nr6c(o)nr6r6，w)-c(s)r6，x)-c(s)or6，y)-oc(s)r6，z)-c(s)nr6r6，aa)-nr6c(s)r6，bb)-oc(s)nr6r6，cc)-nr6c(s)or6，dd)-nr6c(s)nr6r6，ee)-nr6c(nr6)nr6r6，ff)-s(o)pr6，gg)-so2nr6r6，和hh)r6；r6在每次出现时，独立地选自：a)h，b)c1-6烷基，c)c2-6烯基，d)c2-6炔基，e)c3-14饱和、不饱和或芳族碳环，f)包含选自氮、氧和硫的一个或多个杂原子的3-14元饱和、不饱和或芳族杂环，g)-c(o)-c1-6烷基，h)-c(o)-c2-6烯基，i)-c(o)-c2-6炔基，j)-c(o)-c3-14饱和、不饱和或芳族碳环，k)包含选自氮、氧和硫的一个或多个杂原子的-c(o)-3-14元饱和、不饱和或芳族杂环，l)-c(o)o-c1-6烷基，m)-c(o)o-c2-6烯基，n)-c(o)o-c2-6炔基，o)-c(o)o-c3-14饱和、不饱和或芳族碳环，和p)包含选自氮、氧和硫的一个或多个杂原子的-c(o)o-3-14元饱和、不饱和或芳族杂环，其中b)-p)中的任意一个任选地被一个或多个r7基团取代；r7在每次出现时，独立地选自：a)f，b)cl，c)br，d)i，e)＝o，f)＝s，g)＝nr8，h)＝nor8，i)＝n-nr8r8，j)-cf3，k)-or8，l)-cn，m)-no2，n)-nr8r8，o)-c(o)r8，p)-c(o)or8，q)-oc(o)r8，r)-c(o)nr8r8，s)-nr8c(o)r8，t)-oc(o)nr8r8，u)-nr8c(o)or8，v)-nr8c(o)nr8r8，w)-c(s)r8，x)-c(s)or8，y)-oc(s)r8，z)-c(s)nr8r8，aa)-nr8c(s)r8，bb)-oc(s)nr8r8，cc)-nr8c(s)or8，dd)-nr8c(s)nr8r8，ee)-nr8c(nr8)nr8r8，ff)-s(o)pr8，gg)-so2nr8r8，hh)c1-6烷基，ii)c2-6烯基，jj)c2-6炔基，kk)c3-14饱和、不饱和或芳族碳环，和ll)包含选自氮、氧和硫的一个或多个杂原子的3-14元饱和、不饱和或芳族杂环，其中hh)-ll)中的任意一个任选地被选自以下的一个或多个部分取代：r8、f、cl、br、i、-cf3、-or8、-sr8、-cn、-no2、-nr8r8、-c(o)r8、-c(o)or8、-oc(o)r8、-c(o)nr8r8、-nr8c(o)r8、-oc(o)nr8r8、-nr8c(o)or8、-nr8c(o)nr8r8、-c(s)r8、-c(s)or8、-oc(s)r8、-c(s)nr8r8、-nr8c(s)r8、-oc(s)nr8r8、-nr8c(s)or8、-nr8c(s)nr8r8、-nr8c(nr8)nr8r8、-so2nr8r8，和-s(o)pr8；r8在每次出现时，独立地选自：a)h，b)c1-6烷基，c)c2-6烯基，d)c2-6炔基，e)c3-14饱和、不饱和或芳族碳环，f)包含选自氮、氧和硫的一个或多个杂原子的3-14元饱和、不饱和或芳族杂环，g)-c(o)-c1-6烷基，h)-c(o)-c2-6烯基，i)-c(o)-c2-6炔基，j)-c(o)-c3-14饱和、不饱和或芳族碳环，k)包含选自氮、氧和硫的一个或多个杂原子的-c(o)-3-14元饱和、不饱和或芳族杂环，l)-c(o)o-c1-6烷基，m)-c(o)o-c2-6烯基，n)-c(o)o-c2-6炔基，o)-c(o)o-c3-14饱和、不饱和或芳族碳环，和p)包含选自氮、氧和硫的一个或多个杂原子的-c(o)o-3-14元饱和、不饱和或芳族杂环，其中b)-p)中的任意一个任选地被选自以下的一个或多个部分取代：f、cl、br、i、-cf3、-oh、-och3、-sh、-sch3、-cn、-no2、-nh2、-nhch3、-n(ch3)2、-c(o)ch3、-c(o)och3、-c(o)nh2、-nhc(o)ch3、-so2nh2、-so2nhch3、-so2n(ch3)2和-s(o)pch3；m在每次出现时，独立地是0、1、2、3或4；n在每次出现时，独立地是0、1、2、3或4；且p在每次出现时，独立地是0、1或2。在另一方面，本文公开了一种治疗、预防或降低患者的由痤疮丙酸杆菌、阴道加德纳菌或金黄色葡萄球菌引起或介导的皮肤感染的风险的方法，所述方法包括施用药学有效量的具有下式的化合物：或其药学上可接受的互变异构体、盐、酯或前药。在另一方面，本文公开了一种用于治疗、预防或降低患者的由痤疮丙酸杆菌、阴道加德纳菌或金黄色葡萄球菌引起或介导的皮肤感染的风险的局部制剂，所述制剂包含一种或多种皮肤病学可接受的载体和一种或多种具有下式的化合物：或其药学上可接受的互变异构体、盐、酯或前药，其中a选自：苯基、吡啶基、吡嗪基、嘧啶基和哒嗪基；b选自：苯基、吡啶基、吡嗪基、嘧啶基和哒嗪基；het-ch2-r3选自：m选自：a)饱和、不饱和或芳族c3-14碳环，和b)含有选自氮、氧和硫的一个或多个杂原子的饱和、不饱和或芳族3-14元杂环，其中a)或b)任选地被一个或多个r5基团取代；m-l选自：a)m-x，b)m-l1，c)m-l1-x，d)m-x-l2，e)m-l1-x-l2，f)m-x-l1-x-l2，g)m-l1-x-l2-x，h)m-x-x-，i)m-l1-x-x-，j)m-x-x-l2，和k)m-l1-x-x-l2，其中x在每次出现时，独立地选自：a)-o-，b)-nr4-，c)-n(o)-，d)-n(or4)-，e)-s(o)p-，f)-so2nr4-，g)-nr4so2-，h)-nr4-n＝，i)＝n-nr4-，j)-o-n＝，k)＝n-o-，l)-n＝，m)＝n-，n)-nr4-nr4-，o)-nr4c(o)o-，p)-oc(o)nr4-，q)-nr4c(o)nr4-，r)-nr4c(nr4)nr4-，和s)l1选自：a)c1-6烷基，b)c2-6烯基，和c)c2-6炔基，其中a)-c)中的任意一个任选地被一个或多个r5基团取代，并且l2选自：a)c1-6烷基，b)c2-6烯基，和c)c2-6炔基，其中a)-c)中的任意一个任选地被一个或多个r5基团取代；r1在每次出现时，独立地选自：a)f，b)cl，c)br，d)i，e)-cf3，f)-or4，g)-cn，h)-no2，i)-nr4r4，j)-c(o)r4，k)-c(o)or4，l)-oc(o)r4，m)-c(o)nr4r4，n)-nr4c(o)r4，o)-oc(o)nr4r4，p-nr4c(o)or4，q)-nr4c(o)nr4r4，r)-c(s)r4，s)-c(s)or4，t)-oc(s)r4，u)-c(s)nr4r4，v)-nr4c(s)r4，w)-oc(s)nr4r4，x)-nr4c(s)or4，y)-nr4c(s)nr4r4，z)-nr4c(nr4)nr4r4，aa)-s(o)pr4，bb)-so2nr4r4，和cc)r4；r2在每次出现时，独立地选自：a)f，b)cl，c)br，d)i，e)-cf3，f)-or4，g)-cn，h)-no2，i)-nr4r4，j)-c(o)r4，k)-c(o)or4，l)-oc(o)r4，m)-c(o)nr4r4，n)-nr4c(o)r4，o)-oc(o)nr4r4，p)-nr4c(o)or4，q)-nr4c(o)nr4r4，r)-c(s)r4，s)-c(s)or4，t)-oc(s)r4，u)-c(s)nr4r4，v)-nr4c(s)r4，w)-oc(s)nr4r4，x)-nr4c(s)or4，y)-nr4c(s)nr4r4，z)-nr4c(nr4)nr4r4，aa)-s(o)pr4，bb)-so2nr4r4，和cc)r4；r3选自：a)-or4，b)-nr4r4，c)-c(o)r4，d)-c(o)or4，e)-oc(o)r4，f)-c(o)nr4r4，g)-nr4c(o)r4，h)-oc(o)nr4r4，i)-nr4c(o)or4，j)-nr4c(o)nr4r4，k)-c(s)r4，l)-c(s)or4，m)-oc(s)r4，n)-c(s)nr4r4，o)-nr4c(s)r4，p)-oc(s)nr4r4，q-nr4c(s)or4，r)-nr4c(s)nr4r4，s)-nr4c(nr4)nr4r4，t)-s(o)pr4，u)-so2nr4r4，和v)r4；r4在每次出现时，独立地选自：a)h，b)c1-6烷基，c)c2-6烯基，d)c2-6炔基，e)c3-14饱和、不饱和或芳族碳环，f)包含选自氮、氧和硫的一个或多个杂原子的3-14元饱和、不饱和或芳族杂环，g)-c(o)-c1-6烷基，h)-c(o)-c2-6烯基，i)-c(o)-c2-6炔基，j)-c(o)-c3-14饱和、不饱和或芳族碳环，k)包含选自氮、氧和硫的一个或多个杂原子的-c(o)-3-14元饱和、不饱和或芳族杂环，l)-c(o)o-c1-6烷基，m)-c(o)o-c2-6烯基，n)-c(o)o-c2-6炔基，o)-c(o)o-c3-14饱和、不饱和或芳族碳环，和p)包含选自氮、氧和硫的一个或多个杂原子的-c(o)o-3-14元饱和、不饱和或芳族杂环，其中b)-p)中的任意一个任选地被一个或多个r5基团取代；r5在每次出现时，独立地选自：a)f，b)cl，c)br，d)i，e)＝o，f)＝s，g)＝nr6，h)＝nor6，i)＝n-nr6r6，j)-cf3，k)-or6，l)-cn，m)-no2，n)-nr6r6，o)-c(o)r6，p)-c(o)or6，q)-oc(o)r6，r)-c(o)nr6r6，s)-nr6c(o)r6，t)-oc(o)nr6r6，u)-nr6c(o)or6，v)-nr6c(o)nr6r6，w)-c(s)r6，x)-c(s)or6，y)-oc(s)r6，z)-c(s)nr6r6，aa)-nr6c(s)r6，bb)-oc(s)nr6r6，cc)-nr6c(s)or6，dd)-nr6c(s)nr6r6，ee)-nr6c(nr6)nr6r6，ff)-s(o)pr6，gg)-so2nr6r6，和hh)r6；r6在每次出现时，独立地选自：a)h，b)c1-6烷基，c)c2-6烯基，d)c2-6炔基，e)c3-14饱和、不饱和或芳族碳环，f)包含选自氮、氧和硫的一个或多个杂原子的3-14元饱和、不饱和或芳族杂环，g)-c(o)-c1-6烷基，h)-c(o)-c2-6烯基，i)-c(o)-c2-6炔基，j)-c(o)-c3-14饱和、不饱和或芳族碳环，k)包含选自氮、氧和硫的一个或多个杂原子的-c(o)-3-14元饱和、不饱和或芳族杂环，l)-c(o)o-c1-6烷基，m)-c(o)o-c2-6烯基，n)-c(o)o-c2-6炔基，o)-c(o)o-c3-14饱和、不饱和或芳族碳环，和p)包含选自氮、氧和硫的一个或多个杂原子的-c(o)o-3-14元饱和、不饱和或芳族杂环，其中b)-p)中的任意一个任选地被一个或多个r7基团取代；r7在每次出现时，独立地选自：a)f，b)cl，c)br，d)i，e)＝o，f)＝s，g)＝nr8，h)＝nor8，i)＝n-nr8r8，j)-cf3，k)-or8，l)-cn，m)-no2，n)-nr8r8，o)-c(o)r8，p)-c(o)or8，q)-oc(o)r8，r)-c(o)nr8r8，s)-nr8c(o)r8，t)-oc(o)nr8r8，u)-nr8c(o)or8，v)-nr8c(o)nr8r8，w)-c(s)r8，x)-c(s)or8，y)-oc(s)r8，z)-c(s)nr8r8，aa)-nr8c(s)r8，bb)-oc(s)nr8r8，cc)-nr8c(s)or8，dd)-nr8c(s)nr8r8，ee)-nr8c(nr8)nr8r8，ff)-s(o)pr8，gg)-so2nr8r8，hh)c1-6烷基，ii)c2-6烯基，jj)c2-6炔基，kk)c3-14饱和、不饱和或芳族碳环，和ll)包含选自氮、氧和硫的一个或多个杂原子的3-14元饱和、不饱和或芳族杂环，其中hh)-ll)中的任意一个任选地被选自以下的一个或多个部分取代：r8、f、cl、br、i、-cf3、-or8、-sr8、-cn、-no2、-nr8r8、-c(o)r8、-c(o)or8、-oc(o)r8、-c(o)nr8r8、-nr8c(o)r8、-oc(o)nr8r8、-nr8c(o)or8、-nr8c(o)nr8r8、-c(s)r8、-c(s)or8、-oc(s)r8、-c(s)nr8r8、-nr8c(s)r8、-oc(s)nr8r8、-nr8c(s)or8、-nr8c(s)nr8r8、-nr8c(nr8)nr8r8、-so2nr8r8和-s(o)pr8；r8在每次出现时，独立地选自：a)h，b)c1-6烷基，c)c2-6烯基，d)c2-6炔基，e)c3-14饱和、不饱和或芳族碳环，f)包含选自氮、氧和硫的一个或多个杂原子的3-14元饱和、不饱和或芳族杂环，g)-c(o)-c1-6烷基，h)-c(o)-c2-6烯基，i)-c(o)-c2-6炔基，j)-c(o)-c3-14饱和、不饱和或芳族碳环，k)包含选自氮、氧和硫的一个或多个杂原子的-c(o)-3-14元饱和、不饱和或芳族杂环，l)-c(o)o-c1-6烷基，m)-c(o)o-c2-6烯基，n)-c(o)o-c2-6炔基，o)-c(o)o-c3-14饱和、不饱和或芳族碳环，和p)包含选自氮、氧和硫的一个或多个杂原子的-c(o)o-3-14元饱和、不饱和或芳族杂环，其中b)-p)中的任意一个任选地被选自以下的一个或多个部分取代：f、cl、br、i、-cf3、-oh、-och3、-sh、-sch3、-cn、-no2、-nh2、-nhch3、-n(ch3)2、-c(o)ch3、-c(o)och3、-c(o)nh2、-nhc(o)ch3、-so2nh2、-so2nhch3、-so2n(ch3)2和-s(o)pch3；m在每次出现时，独立地是0、1、2、3或4；n在每次出现时，独立地是0、1、2、3或4；且p在每次出现时，独立地是0、1或2。在另一方面，本文公开了一种用于治疗、预防或降低患者的由痤疮丙酸杆菌、阴道加德纳菌或金黄色葡萄球菌引起或介导的皮肤感染的风险的局部制剂，所述制剂包含一种或多种皮肤病学可接受的载体和一种或多种具有下式的化合物：或其药学上可接受的互变异构体、盐、酯或前药。其中：a是苯基；b是苯基；het-ch2-r3是：m是任选地被一个或多个r5基团取代的含有一个或多个氮杂原子的5元不饱和杂环，其中该杂环仅含有氮原子；m-l是m-l1-x-l2，其中x在每次出现时，独立地选自：a)-nr4-，b)-so2nr4-l1选自：a)c1-6烷基，b)c2-6烯基，和c)c2-6炔基，其中a)-c)中的任意一个任选地被一个或多个r5基团取代，并且l2选自：a)c1-6烷基，b)c2-6烯基，和c)c2-6炔基，其中a)-c)中的任意一个任选地被一个或多个r5基团取代；r1在每次出现时，独立地选自：a)f，b)cl，c)br，d)；r2在每次出现时，独立地选自：a)f，b)cl，c)br，d)；r3是-nr4c(o)r4；r4在每次出现时，独立地选自：a)h，b)c1-6烷基；r5在每次出现时，独立地选自：a)f，b)cl，c)br，d)i，e)＝o，f)＝s，g)-cf3，h)-cn，i)-no2，j)-nr6r6，k)-c(o)r6，l)-c(o)nr6r6，m)-s(o)pr6，和n)r6；r6在每次出现时，独立地选自：a)h，b)c1-6烷基，c)c2-6烯基，d)c2-6炔基，其中b)-d)中的任意一个任选地被一个或多个r7基团取代；r7在每次出现时，独立地选自：a)f，b)cl，c)br，d)i，e)＝nr8，f)-cf3，g)-or8，h)-cn，i)-no2，j)-nr8r8，k)-c(o)r8，和l)-c(o)or8；r8在每次出现时，独立地选自：a)h，b)c1-6烷基，c)c2-6烯基，d)c2-6炔基，其中b)-d)中的任意一个任选地被选自f、cl、br、i、-cf3和-oh的一个或多个部分取代；m是0、1、2、3或4；n是0、1、2、3或4；且p在每次出现时，独立地是0、1或2。在另一方面，本文公开了一种用于治疗、预防或降低患者的由痤疮丙酸杆菌、阴道加德纳菌或金黄色葡萄球菌引起或介导的皮肤感染的风险的局部制剂，所述制剂包含一种或多种皮肤病学可接受的载体和具有下式的化合物：或其药学上可接受的互变异构体、盐、酯或前药。在另一方面，本文公开了一种治疗、预防或降低患者的由痤疮丙酸杆菌、阴道加德纳菌或金黄色葡萄球菌引起或介导的皮肤感染的风险的方法，所述方法包括施用药学有效量的根据权利要求32至39中任一项所述的局部制剂。在另一方面，本文公开了一种具有下式的化合物或其药学上可接受的互变异构体、盐、酯或前药在制备用于治疗、预防或降低患者的由痤疮丙酸杆菌、阴道加德纳菌或金黄色葡萄球菌引起或介导的皮肤感染的风险的药物中的用途，其中a选自：苯基、吡啶基、吡嗪基、嘧啶基和哒嗪基；b选自：苯基、吡啶基、吡嗪基、嘧啶基和哒嗪基；het-ch2-r3选自：m选自：a)饱和、不饱和或芳族c3-14碳环，和b)含有选自氮、氧和硫的一个或多个杂原子的饱和、不饱和或芳族3-14元杂环，其中a)或b)任选地被一个或多个r5基团取代；m-l选自：a)m-x，b)m-l1，c)m-l1-x，d)m-x-l2，e)m-l1-x-l2，f)m-x-l1-x-l2，g)m-l1-x-l2-x，h)m-x-x-，i)m-l1-x-x-，j)m-x-x-l2，和k)m-l1-x-x-l2，其中x在每次出现时，独立地选自：a)-o-，b)-nr4-，c)-n(o)-，d)-n(or4)-，e)-s(o)p-，f)-so2nr4-，g)-nr4so2-，h)-nr4-n＝，i)＝n-nr4-，j)-o-n＝，k)＝n-o-，l)-n＝，m)＝n-，n)-nr4-nr4-，o)-nr4c(o)o-，p)-oc(o)nr4-，q)-nr4c(o)nr4-r)-nr4c(nr4)nr4-，和s)l1选自：a)c1-6烷基，b)c2-6烯基，和c)c2-6炔基，其中a)-c)中的任意一个任选地被一个或多个r5基团取代，并且l2选自：a)c1-6烷基，b)c2-6烯基，和c)c2-6炔基，其中a)-c)中的任意一个任选地被一个或多个r5基团取代；r1在每次出现时，独立地选自：a)f，b)cl，c)br，d)i，e)-cf3，f)-or4，g)-cn，h)-no2，i)-nr4r4，j)-c(o)r4，k)-c(o)or4，l)-oc(o)r4，m)-c(o)nr4r4，n)-nr4c(o)r4，o)-oc(o)nr4r4，p)-nr4c(o)or4，q)-nr4c(o)nr4r4，r)-c(s)r4，s)-c(s)or4，t)-oc(s)r4，u)-c(s)nr4r4，v)-nr4c(s)r4，w)-oc(s)nr4r4，x)-nr4c(s)or4，y)-nr4c(s)nr4r4，z)-nr4c(nr4)nr4r4，aa)-s(o)pr4，bb)-so2nr4r4，和cc)r4；r2在每次出现时，独立地选自：a)f，b)cl，c)br，d)i，e)-cf3，f)-or4，g)-cn，h)-no2，i)-nr4r4，j)-c(o)r4，k)-c(o)or4，l)-oc(o)r4，m)-c(o)nr4r4，n)-nr4c(o)r4，o)-oc(o)nr4r4，p)-nr4c(o)or4，q)-nr4c(o)nr4r4，r)-c(s)r4，s)-c(s)or4，t)-oc(s)r4，u)-c(s)nr4r4，v)-nr4c(s)r4，w)-oc(s)nr4r4，x)-nr4c(s)or4，y)-nr4c(s)nr4r4，z)-nr4c(nr4)nr4r4，aa)-s(o)pr4，bb)-so2nr4r4，和cc)r4；r3选自：a)-or4，b)-nr4r4，c)-c(o)r4，d)-c(o)or4，e)-oc(o)r4，f)-c(o)nr4r4，g)-nr4c(o)r4，h)-oc(o)nr4r4，i)-nr4c(o)or4，j)-nr4c(o)nr4r4，k)-c(s)r4，l)-c(s)or4，m)-oc(s)r4，n)-c(s)nr4r4，o)-nr4c(s)r4，p)-oc(s)nr4r4，q)-nr4c(s)or4，r)-nr4c(s)nr4r4，s)-nr4c(nr4)nr4r4，t)-s(o)pr4，u)-so2nr4r4，和v)r4；r4在每次出现时，独立地选自：a)h，b)c1-6烷基，c)c2-6烯基，d)c2-6炔基，e)c3-14饱和、不饱和或芳族碳环，f)包含选自氮、氧和硫的一个或多个杂原子的3-14元饱和、不饱和或芳族杂环，g)-c(o)-c1-6烷基，h)-c(o)-c2-6烯基，i)-c(o)-c2-6炔基，j)-c(o)-c3-14饱和、不饱和或芳族碳环，k)包含选自氮、氧和硫的一个或多个杂原子的-c(o)-3-14元饱和、不饱和或芳族杂环，l)-c(o)o-c1-6烷基，m)-c(o)o-c2-6烯基，n)-c(o)o-c2-6炔基，o)-c(o)o-c3-14饱和、不饱和或芳族碳环，和p)包含选自氮、氧和硫的一个或多个杂原子的-c(o)o-3-14元饱和、不饱和或芳族杂环，其中b)-p)中的任意一个任选地被一个或多个r5基团取代；r5在每次出现时，独立地选自：a)f，b)cl，c)br，d)i，e)＝o，f)＝s，g)＝nr6，h)＝nor6，i)＝n-nr6r6，j)-cf3，k)-or6，l)-cn，m)-no2，n)-nr6r6，o)-c(o)r6，p)-c(o)or6，q)-oc(o)r6，r)-c(o)nr6r6，s)-nr6c(o)r6，t)-oc(o)nr6r6，u)-nr6c(o)or6，v)-nr6c(o)nr6r6，w)-c(s)r6，x)-c(s)or6，y)-oc(s)r6，z)-c(s)nr6r6，aa)-nr6c(s)r6，bb)-oc(s)nr6r6，cc)-nr6c(s)or6，dd)-nr6c(s)nr6r6，ee)-nr6c(nr6)nr6r6，ff)-s(o)pr6，gg)-so2nr6r6，和hh)r6；r6在每次出现时，独立地选自：a)h，b)c1-6烷基，c)c2-6烯基，d)c2-6炔基，e)c3-14饱和、不饱和或芳族碳环，f)包含选自氮、氧和硫的一个或多个杂原子的3-14元饱和、不饱和或芳族杂环，g)-c(o)-c1-6烷基，h)-c(o)-c2-6烯基，i)-c(o)-c2-6炔基，j)-c(o)-c3-14饱和、不饱和或芳族碳环，k)包含选自氮、氧和硫的一个或多个杂原子的-c(o)-3-14元饱和、不饱和或芳族杂环，l)-c(o)o-c1-6烷基，m)-c(o)o-c2-6烯基，n)-c(o)o-c2-6炔基，o)-c(o)o-c3-14饱和、不饱和或芳族碳环，和p)包含选自氮、氧和硫的一个或多个杂原子的-c(o)o-3-14元饱和、不饱和或芳族杂环，其中b)-p)中的任意一个任选地被一个或多个r7基团取代；r7在每次出现时，独立地选自：a)f，b)cl，c)br，d)i，e)＝o，f)＝s，g)＝nr8，h)＝nor8，i)＝n-nr8r8，j)-cf3，k)-or8，l)-cn，m)-no2，n)-nr8r8，o)-c(o)r8，p)-c(o)or8，q)-oc(o)r8，r)-c(o)nr8r8，s)-nr8c(o)r8，t)-oc(o)nr8r8，u)-nr8c(o)or8，v)-nr8c(o)nr8r8，w)-c(s)r8，x)-c(s)or8，y)-oc(s)r8，z)-c(s)nr8r8，aa)-nr8c(s)r8，bb)-oc(s)nr8r8，cc)-nr8c(s)or8，dd)-nr8c(s)nr8r8，ee)-nr8c(nr8)nr8r8，ff)-s(o)pr8，gg)-so2nr8r8，hh)c1-6烷基，ii)c2-6烯基，jj)c2-6炔基，kk)c3-14饱和、不饱和或芳族碳环，和ll)包含选自氮、氧和硫的一个或多个杂原子的3-14元饱和、不饱和或芳族杂环，其中hh)-ll)中的任意一个任选地被选自以下的一个或多个部分取代：r8、f、cl、br、i、-cf3、-or8、-sr8、-cn、-no2、-nr8r8、-c(o)r8、-c(o)or8、-oc(o)r8、-c(o)nr8r8、-nr8c(o)r8、-oc(o)nr8r8、-nr8c(o)or8、-nr8c(o)nr8r8、-c(s)r8、-c(s)or8、-oc(s)r8、-c(s)nr8r8、-nr8c(s)r8、-oc(s)nr8r8、-nr8c(s)or8、-nr8c(s)nr8r8、-nr8c(nr8)nr8r8、-so2nr8r8和-s(o)pr8；r8在每次出现时，独立地选自：a)h，b)c1-6烷基，c)c2-6烯基，d)c2-6炔基，e)c3-14饱和、不饱和或芳族碳环，f)包含选自氮、氧和硫的一个或多个杂原子的3-14元饱和、不饱和或芳族杂环，g)-c(o)-c1-6烷基，h)-c(o)-c2-6烯基，i)-c(o)-c2-6炔基，j)-c(o)-c3-14饱和、不饱和或芳族碳环，k)包含选自氮、氧和硫的一个或多个杂原子的-c(o)-3-14元饱和、不饱和或芳族杂环，l)-c(o)o-c1-6烷基，m)-c(o)o-c2-6烯基，n)-c(o)o-c2-6炔基，o)-c(o)o-c3-14饱和、不饱和或芳族碳环，和p)包含选自氮、氧和硫的一个或多个杂原子的-c(o)o-3-14元饱和、不饱和或芳族杂环，其中b)-p)中的任意一个任选地被选自以下的一个或多个部分取代：f、cl、br、i、-cf3、-oh、-och3、-sh、-sch3、-cn、-no2、-nh2、-nhch3、-n(ch3)2、-c(o)ch3、-c(o)och3、-c(o)nh2、-nhc(o)ch3、-so2nh2、-so2nhch3、-so2n(ch3)2和-s(o)pch3；m在每次出现时，独立地是0、1、2、3或4；n在每次出现时，独立地是0、1、2、3或4；且p在每次出现时，独立地是0、1或2。在另一方面，本文公开了一种具有下式的化合物或其药学上可接受的互变异构体、盐、酯或前药在制备用于治疗、预防或降低患者的由痤疮丙酸杆菌、阴道加德纳菌或金黄色葡萄球菌引起或介导的皮肤感染的风险的药物中的用途，其中a是苯基；b是苯基；het-ch2-r3是：m是任选地被一个或多个r5基团取代的含有一个或多个氮杂原子的5元不饱和杂环，其中该杂环仅含有氮原子；m-l是m-l1-x-l2，其中x在每次出现时，独立地选自：a)-nr4-，b)-so2nr4-l1选自：a)c1-6烷基，b)c2-6烯基，和c)c2-6炔基，其中a)-c)中的任意一个任选地被一个或多个r5基团取代，并且l2选自：a)c1-6烷基，b)c2-6烯基，和c)c2-6炔基，其中a)-c)中的任意一个任选地被一个或多个r5基团取代；r1在每次出现时，独立地选自：a)f，b)cl，c)br，d)；r2在每次出现时，独立地选自：a)f，b)cl，c)br，d)；r3是-nr4c(o)r4；r4在每次出现时，独立地选自：a)h，b)c1-6烷基；r5在每次出现时，独立地选自：a)f，b)cl，c)br，d)i，e)＝o，f)＝s，g)-cf3，h)-cn，i)-no2，j)-nr6r6，k)-c(o)r6，l)-c(o)nr6r6，m)-s(o)pr6，和n)r6；r6在每次出现时，独立地选自：a)h，b)c1-6烷基，c)c2-6烯基，d)c2-6炔基，其中b)-d)中的任意一个任选地被一个或多个r7基团取代；r7在每次出现时，独立地选自：a)f，b)cl，c)br，d)i，e)＝nr8，f)-cf3，g)-or8，h)-cn，i)-no2，j)-nr8r8，k)-c(o)r8，和l)-c(o)or8；r8在每次出现时，独立地选自：a)h，b)c1-6烷基，c)c2-6烯基，d)c2-6炔基，其中b)-d)中的任意一个任选地被选自f、cl、br、i、-cf3和-oh的一个或多个部分取代；m是0、1、2、3或4；n是0、1、2、3或4；且p在每次出现时，独立地是0、1或2。在另一方面，本文公开了一种具有下式的化合物或其药学上可接受的互变异构体、盐、酯或前药，在制备用于治疗、预防或降低患者的由痤疮丙酸杆菌、阴道加德纳菌或金黄色葡萄球菌引起或介导的皮肤感染的风险的药物中的用途。在另一方面，本文公开了一种具有下式的化合物或其药学上可接受的互变异构体、盐、酯或前药用于治疗、预防或降低患者的由痤疮丙酸杆菌、阴道加德纳菌或金黄色葡萄球菌引起或介导的皮肤感染的风险的用途，其中：a选自：苯基、吡啶基、吡嗪基、嘧啶基和哒嗪基；b选自：苯基、吡啶基、吡嗪基、嘧啶基和哒嗪基；het-ch2-r3选自：m选自：a)饱和、不饱和或芳族c3-14碳环，和b)含有选自氮、氧和硫的一个或多个杂原子的饱和、不饱和或芳族3-14元杂环，其中a)或b)任选地被一个或多个r5基团取代；m-l选自：a)m-x，b)m-l1，c)m-l1-x，d)m-x-l2，e)m-l1-x-l2，f)m-x-l1-x-l2，g)m-l1-x-l2-x，h)m-x-x-，i)m-l1-x-x-，j)m-x-x-l2，和k)m-l1-x-x-l2，其中x在每次出现时，独立地选自：a)-o-，b)-nr4-，c)-n(o)-，d)-n(or4)-，e)-s(o)p-，f)-so2nr4-，g)-nr4so2-，h)-nr4-n＝，i)＝n-nr4-，j)-o-n＝，k)＝n-o-，l)-n＝，m)＝n-，n)-nr4-nr4-，o)-nr4c(o)o-，p)-oc(o)nr4-，q)-nr4c(o)nr4-r)-nr4c(nr4)nr4-，和s)l1选自：a)c1-6烷基，b)c2-6烯基，和c)c2-6炔基，其中a)-c)中的任意一个任选地被一个或多个r5基团取代，并且l2选自：a)c1-6烷基，b)c2-6烯基，和c)c2-6炔基，其中a)-c)中的任意一个任选地被一个或多个r5基团取代；r1在每次出现时，独立地选自：a)f，b)cl，c)br，d)i，e)-cf3，f)-or4，g)-cn，h)-no2，i)-nr4r4，j)-c(o)r4，k)-c(o)or4，l)-oc(o)r4，m)-c(o)nr4r4，n)-nr4c(o)r4，o)-oc(o)nr4r4，p)-nr4c(o)or4，q)-nr4c(o)nr4r4，r)-c(s)r4，s)-c(s)or4，t)-oc(s)r4，u)-c(s)nr4r4，v)-nr4c(s)r4，w)-oc(s)nr4r4，x)-nr4c(s)or4，y)-nr4c(s)nr4r4，z)-nr4c(nr4)nr4r4，aa)-s(o)pr4，bb)-so2nr4r4，和cc)r4；r2在每次出现时，独立地选自：a)f，b)cl，c)br，d)i，e)-cf3，f)-or4，g)-cn，h)-no2，i)-nr4r4，j)-c(o)r4，k)-c(o)or4，l)-oc(o)r4，m)-c(o)nr4r4，n)-nr4c(o)r4，o)-oc(o)nr4r4，p)-nr4c(o)or4，q)-nr4c(o)nr4r4，r)-c(s)r4，s)-c(s)or4，t)-oc(s)r4，u)-c(s)nr4r4，v)-nr4c(s)r4，w)-oc(s)nr4r4，x)-nr4c(s)or4，y)-nr4c(s)nr4r4，z)-nr4c(nr4)nr4r4，aa)-s(o)pr4，bb)-so2nr4r4，和cc)r4；r3选自：a)-or4，b)-nr4r4，c)-c(o)r4，d)-c(o)or4，e)-oc(o)r4，f)-c(o)nr4r4，g)-nr4c(o)r4，h)-oc(o)nr4r4，i)-nr4c(o)or4，j)-nr4c(o)nr4r4，k)-c(s)r4，l)-c(s)or4，m)-oc(s)r4，n)-c(s)nr4r4，o)-nr4c(s)r4，p)-oc(s)nr4r4，q)-nr4c(s)or4，r)-nr4c(s)nr4r4，s)-nr4c(nr4)nr4r4，t)-s(o)pr4，u)-so2nr4r4，和v)r4；r4在每次出现时，独立地选自：a)h，b)c1-6烷基，c)c2-6烯基，d)c2-6炔基，e)c3-14饱和、不饱和或芳族碳环，f)包含选自氮、氧和硫的一个或多个杂原子的3-14元饱和、不饱和或芳族杂环，g)-c(o)-c1-6烷基，h)-c(o)-c2-6烯基，i)-c(o)-c2-6炔基，j)-c(o)-c3-14饱和、不饱和或芳族碳环，k)包含选自氮、氧和硫的一个或多个杂原子的-c(o)-3-14元饱和、不饱和或芳族杂环，l)-c(o)o-c1-6烷基，m)-c(o)o-c2-6烯基，n)-c(o)o-c2-6炔基，o)-c(o)o-c3-14饱和、不饱和或芳族碳环，和p)包含选自氮、氧和硫的一个或多个杂原子的-c(o)o-3-14元饱和、不饱和或芳族杂环，其中b)-p)中的任意一个任选地被一个或多个r5基团取代；r5在每次出现时，独立地选自：a)f，b)cl，c)br，d)i，e)＝o，f)＝s，g)＝nr6，h)＝nor6，i)＝n-nr6r6，j)-cf3，k)-or6，l)-cn，m)-no2，n)-nr6r6，o)-c(o)r6，p)-c(o)or6，q)-oc(o)r6，r)-c(o)nr6r6，s)-nr6c(o)r6，t)-oc(o)nr6r6，u)-nr6c(o)or6，v)-nr6c(o)nr6r6，w)-c(s)r6，x)-c(s)or6，y)-oc(s)r6，z)-c(s)nr6r6，aa)-nr6c(s)r6，bb)-oc(s)nr6r6，cc)-nr6c(s)or6，dd)-nr6c(s)nr6r6，ee)-nr6c(nr6)nr6r6，ff)-s(o)pr6，gg)-so2nr6r6，和hh)r6；r6在每次出现时，独立地选自：a)h，b)c1-6烷基，c)c2-6烯基，d)c2-6炔基，e)c3-14饱和、不饱和或芳族碳环，f)包含选自氮、氧和硫的一个或多个杂原子的3-14元饱和、不饱和或芳族杂环，g)-c(o)-c1-6烷基，h)-c(o)-c2-6烯基，i)-c(o)-c2-6炔基，j)-c(o)-c3-14饱和、不饱和或芳族碳环，k)包含选自氮、氧和硫的一个或多个杂原子的-c(o)-3-14元饱和、不饱和或芳族杂环，l)-c(o)o-c1-6烷基，m)-c(o)o-c2-6烯基，n)-c(o)o-c2-6炔基，o)-c(o)o-c3-14饱和、不饱和或芳族碳环，和p)包含选自氮、氧和硫的一个或多个杂原子的-c(o)o-3-14元饱和、不饱和或芳族杂环，其中b)-p)中的任意一个任选地被一个或多个r7基团取代；r7在每次出现时，独立地选自：a)f，b)cl，c)br，d)i，e)＝o，f)＝s，g)＝nr8，h)＝nor8，i)＝n-nr8r8，j)-cf3，k)-or8，l)-cn，m)-no2，n)-nr8r8，o)-c(o)r8，p)-c(o)or8，q)-oc(o)r8，r)-c(o)nr8r8，s)-nr8c(o)r8，t)-oc(o)nr8r8，u)-nr8c(o)or8，v)-nr8c(o)nr8r8，w)-c(s)r8，x)-c(s)or8，y)-oc(s)r8，z)-c(s)nr8r8，aa)-nr8c(s)r8，bb)-oc(s)nr8r8，cc)-nr8c(s)or8，dd)-nr8c(s)nr8r8，ee)-nr8c(nr8)nr8r8，ff)-s(o)pr8，gg)-so2nr8r8，hh)c1-6烷基，ii)c2-6烯基，jj)c2-6炔基，kk)c3-14饱和、不饱和或芳族碳环，和ll)包含选自氮、氧和硫的一个或多个杂原子的3-14元饱和、不饱和或芳族杂环，其中hh)-ll)中的任意一个任选地被选自以下的一个或多个部分取代：r8、f、cl、br、i、-cf3、-or8、-sr8、-cn、-no2、-nr8r8、-c(o)r8、-c(o)or8、-oc(o)r8、-c(o)nr8r8、-nr8c(o)r8、-oc(o)nr8r8、-nr8c(o)or8、-nr8c(o)nr8r8、-c(s)r8、-c(s)or8、-oc(s)r8、-c(s)nr8r8、-nr8c(s)r8、-oc(s)nr8r8、-nr8c(s)or8、-nr8c(s)nr8r8、-nr8c(nr8)nr8r8、-so2nr8r8和-s(o)pr8；r8在每次出现时，独立地选自：a)h，b)c1-6烷基，c)c2-6烯基，d)c2-6炔基，e)c3-14饱和、不饱和或芳族碳环，f)包含选自氮、氧和硫的一个或多个杂原子的3-14元饱和、不饱和或芳族杂环，g)-c(o)-c1-6烷基，h)-c(o)-c2-6烯基，i)-c(o)-c2-6炔基，j)-c(o)-c3-14饱和、不饱和或芳族碳环，k)包含选自氮、氧和硫的一个或多个杂原子的-c(o)-3-14元饱和、不饱和或芳族杂环，l)-c(o)o-c1-6烷基，m)-c(o)o-c2-6烯基，n)-c(o)o-c2-6炔基，o)-c(o)o-c3-14饱和、不饱和或芳族碳环，和p)包含选自氮、氧和硫的一个或多个杂原子的-c(o)o-3-14元饱和、不饱和或芳族杂环，其中b)-p)中的任意一个任选地被选自以下的一个或多个部分取代：f、cl、br、i、-cf3、-oh、-och3、-sh、-sch3、-cn、-no2、-nh2、-nhch3、-n(ch3)2、-c(o)ch3、-c(o)och3、-c(o)nh2、-nhc(o)ch3、-so2nh2、-so2nhch3、-so2n(ch3)2和-s(o)pch3；m在每次出现时，独立地是0、1、2、3或4；n在每次出现时，独立地是0、1、2、3或4；且p在每次出现时，独立地是0、1或2。在另一方面，本文公开了一种具有下式的化合物或其药学上可接受的互变异构体、盐、酯或前药用于治疗、预防或降低患者的由痤疮丙酸杆菌、阴道加德纳菌或金黄色葡萄球菌引起或介导的皮肤感染的风险的用途，其中：a是苯基；b是苯基；het-ch2-r3是：m是任选地被一个或多个r5基团取代的含有一个或多个氮杂原子的5元不饱和杂环，其中该杂环仅含有氮原子；m-l是m-l1-x-l2，其中x在每次出现时，独立地选自：a)-nr4-，b)-so2nr4-l1选自：a)c1-6烷基，b)c2-6烯基，和c)c2-6炔基，其中a)-c)中的任意一个任选地被一个或多个r5基团取代，并且l2选自：a)c1-6烷基，b)c2-6烯基，和c)c2-6炔基，其中a)-c)中的任意一个任选地被一个或多个r5基团取代；r1在每次出现时，独立地选自：a)f，b)cl，c)br，d)；r2在每次出现时，独立地选自：a)f，b)cl，c)br，d)；r3是-nr4c(o)r4；r4在每次出现时，独立地选自：a)h，b)c1-6烷基；r5在每次出现时，独立地选自：a)f，b)cl，c)br，d)i，e)＝o，f)＝s，g)-cf3，h)-cn，i)-no2，j)-nr6r6，k)-c(o)r6，l)-c(o)nr6r6，m)-s(o)pr6，和n)r6；r6在每次出现时，独立地选自：a)h，b)c1-6烷基，c)c2-6烯基，d)c2-6炔基，其中b)-d)中的任意一个任选地被一个或多个r7基团取代；r7在每次出现时，独立地选自：a)f，b)cl，c)br，d)i，e)＝nr8，f)-cf3，g)-or8，h)-cn，i)-no2，j)-nr8r8，k)-c(o)r8，和l)-c(o)or8；r8在每次出现时，独立地选自：a)h，b)c1-6烷基，c)c2-6烯基，d)c2-6炔基，其中b)-d)中的任意一个任选地被选自f、cl、br、i、-cf3和-oh的一个或多个部分取代；m是0、1、2、3或4；n是0、1、2、3或4；且p在每次出现时，独立地是0、1或2。在另一方面，本文公开了一种具有下式的化合物：或其药学上可接受的互变异构体、盐、酯或前药用于治疗、预防或降低患者的由痤疮丙酸杆菌、阴道加德纳菌或金黄色葡萄球菌引起或介导的皮肤感染的风险的用途。通过参考以下详细描述和权利要求，可以更充分地理解本发明的前述和其它方面以及实施方案。附图说明图1显示了长期大鼠研究中雷得唑来的安全性，如随时间的平均体重所表明。图2显示了长期大鼠研究中雷得唑来的安全性，如随时间的平均体重所表明。图3显示了当用雷得唑来治疗时囊(pouch)中随时间的细菌负担。图4显示了当用雷得唑来治疗时，随时间的囊和血浆中的雷得唑来水平。图5显示了根据方法1进行的两步溶出试验的结果。在ph4.0的缓冲液中0-30分钟，然后转移到ph5.4的缓冲液30-90分钟后测试了雷得唑来制剂的溶出度。图6显示了根据方法2进行的两步溶出试验的结果。在ph4.0的缓冲液中0-30分钟，然后转移到ph6.5的缓冲液30-90分钟后测试了雷得唑来制剂的溶出度。图7显示了根据方法3进行的两步溶出试验的结果。在ph4.0的缓冲液中0-30分钟，然后转移到ph6.5的缓冲液30-90分钟后测试了雷得唑来制剂的溶出度。两种缓冲液均具有0.9％nacl。使用0.9％nacl的两步溶出来模拟共离子效应。图8显示了根据方法4进行的两步溶出试验的结果。在含有nacl的ph4的缓冲液中0-30分钟，然后转移到含有胆汁盐、表面活性剂和kcl的ph6.5的缓冲液30-90分钟后，测试了雷得唑来制剂的溶出度。图9显示了比格犬中的雷得唑来制剂的药代动力学特征(n＝3)。具体实施方式本发明涉及用安全有效量的抗生素即抗菌化合物例如本文所述的唑烷酮化合物来治疗、预防或降低患者的由痤疮丙酸杆菌、阴道加德纳菌或金黄色葡萄球菌引起或介导的痤疮和其它皮肤感染的风险的方法。1.定义如本文所用的术语“患者”是指将被认为需要治疗、预防或降低痤疮或毛囊皮脂腺疾病的风险的方法的人或动物(就动物来说，更典型地是哺乳动物)。如本文所用的短语“药学上可接受的”是指在合理的医学判断范围内适合用于与人类和动物的组织接触的那些化合物、材料、组合物、载体和/或剂型，其没有过度的毒性、刺激性、过敏反应或其它问题或并发症，与合理的利益/风险比相称。如本文所用的术语“治疗”是指治疗患者或受试者中已经存在的由痤疮丙酸杆菌、阴道加德纳菌或金黄色葡萄球菌引起或介导的痤疮发作或其它不良的其它皮肤感染。如本文所用的术语“预防”是指完全或几乎完全制止在患者或受试者中发生的痤疮发作或其它不良的毛囊皮脂腺疾病，特别是当患者或受试者易患此种疾病时。预防还可以包括抑制即阻止痤疮发作或其它不良的毛囊皮脂腺疾病的发展，以及减轻或改善痤疮发作或毛囊皮脂腺疾病，即导致其消退。如本文所用的术语“降低……的风险”意味着降低痤疮发作或其它不良的毛囊皮脂腺疾病的发生的可能性或概率，特别是当患者或受试者易于发生这种情况时。如本文所用的术语“药学有效量”是指本发明化合物或化合物的组合，在单独施用或与用于治疗、预防或降低痤疮或毛囊皮脂腺疾病的风险的其它活性成分组合时有效的量。例如，药学有效量是指在给予受体患者或受试者的制剂中或医疗装置上存在的足以引发生物活性例如针对痤疮或其它不良的毛囊皮脂腺疾病的活性的化合物的量。化合物的组合任选地是协同组合。协同效应，例如由chou和talalay，酶调节的进展(adv.enzymeregul.)第22卷，第27-55页(1984)描述的，发生在当化合物组合施用时的作用大于化合物作为单一药剂单独施用时的累加作用时。一般而言，协同效应在化合物的次优浓度下最为明显。协同作用可以是以下方面：与单个组分相比组合的较低的细胞毒性，增加的抗增殖和/或抗感染作用或一些其他有益效果。术语“预防有效量”是指施用以预防或降低痤疮发作或其它不良的毛囊皮脂腺疾病的风险的本发明的一种或多种化合物的有效量。换言之，可以施用以提供预防或预治效果的量。如本文所用的“局部施用”和“局部给药”是指将所述的一种或多种化合物例如通过使用手或诸如擦拭物、滚筒或喷雾器的涂药器，而直接放置或喷洒在患者的外皮、头皮、毛发、毛皮、羽毛、鳞屑、壳体、眼睛或耳朵上，从而将本发明的化合物施用于患者的皮肤。如本文所用的“皮肤病学上可接受的”是指术语描述的成分适合用于与组织(例如皮肤或头发)接触而没有过度的毒性、不相容性、不稳定性、刺激性、过敏反应等。关于可用于本发明的抗生素化合物，以下术语可以适用，但是应当记住，在通过引用参考和并入本文的参考文献中也给出了更具体的定义：本文所述的化合物可以具有不对称中心。含有不对称取代的原子的本发明化合物可以以光学活性或外消旋形式分离。本领域众所周知的是如何制备光学活性形式，例如通过拆分外消旋形式或通过从光学活性起始原料合成。烯烃的多种几何异构体、c＝n双键等也可以存在于本文所述的化合物中，并且本发明中考虑到所有这些稳定的异构体。描述了本发明化合物的顺式和反式几何异构体，并且可以作为异构体的混合物或分离的异构体形式分离。除非具体指明特定的立体化学或异构体形式，否则指的是所有手性、非对映异构体、外消旋和几何异构形式的结构。用于制备本发明化合物的所有方法及其制备的中间体在适当情况下被认为是本发明的一部分。所示或所述化合物的所有互变异构体在适当情况下也被认为是本发明的一部分。当显示连接取代基的键跨过在一个环上连接两个原子的键时，则该取代基可以键合到环中的任何原子。当列举取代基而不指示这样的取代基与给定式的化合物的其余部分键合的原子时，则该取代基可以通过这种取代基中的任何原子键合。取代基和/或变量的组合是允许的，但只有当这样的组合导致稳定的化合物时。如本文所用的“药学上可接受的盐”是指所公开的化合物的衍生物，其中母体化合物通过制备其酸或碱盐进行改性。药学上可接受的盐的实例包括但不限于碱性残基如胺的无机酸盐或有机酸盐、酸性残基如羧酸的碱盐或有机盐等。药学上可接受的盐包括由例如无毒无机酸或有机酸形成的母体化合物的常规的无毒盐或季铵盐。例如，这种常规无毒盐包括但不限于衍生自选自下列的无机酸或有机酸的盐：2-乙酰氧基苯甲酸、2-羟基乙磺酸、乙酸、抗坏血酸、苯磺酸、苯甲酸、重碳酸(bicarbonic)、碳酸、柠檬酸、乙二胺四乙酸、乙烷二磺酸、乙烷磺酸、富马酸、葡庚糖酸、葡萄糖酸、谷氨酸、乙醇酸、乙二醇对氨基苯胂酸(glycollyarsanilicacid)、己基间苯二酚酸(hexylresorcinicacid)、海巴酸(hydrabamicacid)、氢溴酸、盐酸、氢碘酸、羟基马来酸、羟基萘甲酸、羟乙磺酸、乳酸、乳糖酸、月桂基磺酸、马来酸、苹果酸、扁桃酸、甲磺酸、萘磺酸、硝酸、草酸、双羟萘酸、泛酸、苯乙酸、磷酸、多聚半乳糖醛酸、丙酸、水杨酸、硬脂酸、碱式乙酸(subaceticacid)、琥珀酸、氨基磺酸、磺胺酸(sulfanilic)、硫酸、丹宁酸、酒石酸、甲苯磺酸和常见的胺酸例如甘氨酸、丙氨酸、苯丙氨酸、精氨酸等。本发明的药学上可接受的盐可以通过常规化学方法由含有碱性或酸性部分的母体化合物合成。通常，这些盐可以通过在水或有机溶剂中或两者的混合物中使这些化合物的游离酸或游离碱形式与化学计量的适当的碱或酸反应来制备；通常，非水介质如乙醚、乙酸乙酯、乙醇、异丙醇或乙腈是优选的。在雷明顿药物科学(remington'spharmaceuticalsciences)，第18版(马克出版公司(mackpublishingcompany)，1990)中可找到合适的盐的列表。例如，盐可以包括但不限于本发明的含脂肪族胺、含羟胺和含亚胺的化合物的盐酸盐和乙酸盐。此外，本发明的化合物，例如化合物的盐可以以水合或未水合(无水)的形式存在，也可以与其它溶剂分子一同作为溶剂合物存在。化合物的非限制性实例包括一水合物、二水合物等。溶剂合物的非限制性实例包括乙醇溶剂合物、丙酮溶剂合物等。本发明的化合物也可以制备成酯，例如药学上可接受的酯。例如，化合物中的羧酸官能团可以转化成其相应的酯，例如甲酯、乙酯或其它酯。此外，化合物中的醇基可以转化成其相应的酯，例如乙酸酯、丙酸酯或其它酯。本发明的化合物也可以制备为前药，例如药学上可接受的前药。由于已知前药增加药物的许多所需的质量(例如溶解度、生物利用度、制造等)，因此本发明的化合物可以以前药形式递送。因此，本发明旨在涵盖目前要求保护的化合物的前药，其递送方法和含有该药物的组合物。“前药”旨在包括当向哺乳动物受试者施用此类前药时在体内释放本发明的活性母体药物的任何共价键合的载体。本发明的前药通过修饰化合物中存在的官能团的方式制备，以这种方式，修饰物在常规操作或体内溶解的为母体化合物。前药包括本发明的化合物，其中羟基、氨基或巯基键合到任意基团，当将本发明的前药施用于哺乳动物受试者时，该基团分别溶解的形成游离羟基、游离氨基或游离巯基。前药的实例包括但不限于本发明化合物中的醇和胺官能团的乙酸盐、甲酸盐和苯甲酸盐衍生物。“稳定化合物”和“稳定结构”的意思是指化合物足够稳定以承受分离，以及在适当情况下承受从反应混合物中纯化，和配制成有效的治疗剂。如本文所用，“皮肤感染”包括但不限于寻常痤疮、红斑痤疮、脓疱疮、外耳炎、细菌性结膜炎和细菌性阴道炎。如本文所用的“治疗痤疮”是指减轻、减少、预防、改善或消除由皮脂腺和毛囊上的激素和其它物质的作用引起的紊乱的存在或病征，通常导致毛孔堵塞，以及在皮肤上形成炎性或非炎性损伤。具体而言，其涉及治疗或预防粉刺(blemish)、损伤或丘疹、突发前丘疹(pre-emergentpimple)、黑头和/或粟粒疹。如本文所用的“治疗细菌性阴道炎”是指减轻、减少、预防，改善或消除阴道内阴道加德纳菌作用引起的紊乱的存在或病征。在说明书中，单数形式也包括复数，除非上下文另有明确规定。除非另有定义，本文使用的所有技术和科学术语具有与本发明所属领域的普通技术人员通常理解的相同的含义。在冲突的情况下，将由本说明书进行解释。除非另有说明，本文使用的所有百分数和比例均按重量计算。在整个描述中，组合物被描述为具有、包括或包含特定组分时，预期组合物也基本上由所述组分组成或由其组成。类似地，如果方法或过程被描述为具有、包括或包括特定的处理步骤，则该过程也基本上由所述的处理步骤组成或由其组成。此外，应当理解，只要本发明仍然可操作，则执行某些动作的步骤顺序或顺序是无关紧要的。此外，可以同时进行两个或多个步骤或动作。2.本发明的方法本发明涉及用安全有效量的抗生素在有需要的患者中治疗由痤疮丙酸杆菌、阴道加德纳菌或金黄色葡萄球菌引起或介导的痤疮和其它皮肤感染的方法。本发明涉及用安全有效量的抗生素化合物在有需要的患者中预防由痤疮丙酸杆菌、阴道加德纳菌或金黄色葡萄球菌引起或介导的痤疮和其它皮肤感染的方法。本发明涉及用安全有效量的抗生素化合物在有需要的患者中降低由痤疮丙酸杆菌、阴道加德纳菌或金黄色葡萄球菌引起或介导的痤疮和其它皮肤感染的风险的方法。如上所述，痤疮和其它皮肤感染可由痤疮丙酸杆菌、阴道加德纳菌或金黄色葡萄球菌引起或介导。已经发现，本发明的抗生素化合物可用于治疗、预防或降低这些微生物感染以及由痤疮丙酸杆菌、阴道加德纳菌或金黄色葡萄球菌引起或介导的相关痤疮或其它皮肤感染的风险。本发明的方法可有效地应用于患者，无论是人还是动物。如上所述，细菌性阴道炎可以由阴道加德纳菌引起或介导。已经发现，本发明的抗生素化合物可用于治疗、预防或降低由阴道加德纳菌引起或介导的细菌性阴道炎的风险。本发明的方法可有效地应用于患者，无论是人还是动物。在实施本发明的方法中，所需的是，用于提供作用的化合物在患者或受试者中的组织水平或者有时是血液水平在足够的时间间隔达到适当水平。另外，因为通常需要有限的时间达到这样的血液或组织水平，所以重要的是在某些合适的时间施用化合物。施用化合物的合适时间取决于化合物及其制剂的药代动力学特征、给药途径、完成给药所需的时间、患者特征、所需的临床结局等。在本发明的方法中使用的化合物通常通过局部施用提供给患者或受试者，包括但不限于施用于皮肤、毛发、毛皮、羽毛、耳朵或眼睛。3.用于本发明中的抗生素化合物可用于本文的抗生素，即抗微生物剂、化合物或抗生素剂是对引起或介导或参与由痤疮丙酸杆菌、阴道加德纳菌或金黄色葡萄球菌引起或介导的痤疮和其它不良的皮肤感染的细菌特别有效并且对这种细菌的抗性菌株尤其有效的抗生素。各种抗生素化合物可用于本发明的方法、组合物和用途。这些抗生素化合物可以通过各种生物化学或生物物理机制提供其治疗效果。可用于本发明的抗生素化合物可包括与核糖体rna结合或对其进行调节的那些，例如细菌核糖体rna。也可用于本发明的抗生素化合物可包括结合或调节大核糖体亚基(例如细菌生物体的大核糖体亚基)的那些抗生素化合物。可用于本文的抗生素化合物的非限制性类别包括唑烷酮抗生素和抗生素。唑烷酮抗生素的特征在于具有唑烷酮环。抗生素的特征在于具有大环(macrocyclicring)，通常为13-16元大环，更典型地为14-15元大环。可用于本发明的抗生素化合物可包括其药学上可接受的盐、酯或前药。本发明还提供了合成本发明的任何一种抗生素化合物的方法。本发明还提供了包含有效量的本发明的一种或多种抗生素化合物和药学上可接受的载体的药物组合物。本发明还提供了制备这些药物组合物的方法。本文中有用的抗生素化合物的非限制性实例及其药学上可接受的盐、酯、互变异构体和前药在下表1中公开并通过引用并入本文。根据本发明的示例性化合物列于表2中，其中包括其金黄色葡萄球菌的最小抑制浓度(mic)(μg/ml)：表2或其药学上可接受的盐、酯或前药。特别可用于本发明的抗生素化合物是雷得唑来(化合物4267，结构如下所示)或其药学上可接受的盐、酯、互变异构体或前药：化合物雷得唑来的其他名称包括：rx-1741；n-[3-(2-氟-4'-{[(3h-[1,2,3]三唑-4-基甲基)-氨基]-甲基}-联苯-4-基)-2-氧代-唑烷-5-(s)-基甲基]-乙酰胺；n-[3-(2-氟-4'-{[(1h-[1,2,3]三唑-4-基甲基)-氨基]-甲基}-联苯-4-基)-2-氧代-唑烷-5-(s)-基甲基]-乙酰胺；n-{[(5s)-3-(2-氟-4′-{[(1h-1,2,3-三唑-5-基甲基)氨基]-甲基}二苯基-4-基)-2-氧代-1,3-唑烷-5-基]甲基}乙酰胺；869884-78-6；unii-53pc6lo35w；和(s)-n-((3-(4'-((((1h-1,2,3-三唑-5-基)甲基)氨基)甲基)-2-氟-[1,1'-联苯基]-4-基)-2-氧代唑烷-5-基)甲基)乙酰胺.如本文所用的术语雷得唑来还可以用于指代雷得唑来的互变异构体，例如化合物(s)-n-((3-(4'-((((1h-1,2,3-三唑-4-基)甲基)氨基)甲基)-2-氟-[1,1'-联苯基]-4-基)-2-氧代唑烷-5-基)甲基)乙酰胺。本发明化合物的其它方面可以使用本领域技术人员已知的各种测定法来确定化合物是否具有生物活性，从而在生产后对用于本发明的经设计、选择和/或优化的抗生素化合物进行表征。例如，抗生素化合物可以通过常规测定来表征，包括但不限于下述测定法，以确定化合物是否具有预测的活性、结合活性和/或结合特异性。此外，可以使用高通量筛选来加速使用这种测定的分析。因此，可以快速筛选本文所述的分子的活性，例如作为抗菌剂的活性。此外，可以使用本领域已知的技术来测定化合物如何与核糖体或核糖体亚基相互作用和/或作为蛋白质合成的调节剂(例如抑制剂)是否有效。描述了用于执行高通量筛选的一般方法，例如，devlin，高通量筛选(highthroughputscreening)，(马塞尔·德克尔(marceldekker)，1998)；和美国专利号5,763,263。高通量测定可以使用一种或多种不同的测定技术，包括但不限于下述的测定技术。(1)表面结合研究。多种结合测定法可用于筛选新分子的结合活性。一种方法包括表面等离子体共振(spr)，其可以用于评价目标分子针对核糖体、核糖体亚基或其片段的结合性质。spr方法通过产生量子力学表面等离子体来实时测量两个或更多个大分子之间的相互作用。一种装置(来自法玛西亚生物传感器(pharmaciabiosensor)的biacore生物传感器rtm，皮斯卡塔韦，新泽西)提供聚焦的多色光束到金膜(作为一次性生物传感器“芯片”提供)与可由用户调节的缓冲室之间的界面。将由提供用于共价固定目标分析物的基质的羧化葡聚糖组成的100nm厚的“水凝胶”附着在金膜上。当聚焦光与金膜的自由电子云相互作用时，等离子体共振被增强。所产生的反射光在涉及最佳共振的波长上被光谱上消耗。通过将反射的多色光分离成其分量波长(通过棱镜)并确定消耗的频率，biacore建立了一个光学界面，其准确地报告所产生的表面等离子体共振的行为。当如上所述设计时，等离子体共振(因此消耗谱)对于消逝场中的质量敏感(其大致对应于水凝胶的厚度)。如果相互作用对的一个组分被固定在水凝胶上，并且通过缓冲室提供相互作用的配偶体，则可以基于消逝场中质量的积累以及由消耗谱测量的其相应的等离子体共振的效应实时地测量两个组分之间的相互作用。该系统允许对分子相互作用进行快速和灵敏的实时测量，而不需要标记任一组分。(2)荧光偏振。荧光偏振(fp)是一种测量技术，可以容易地应用于蛋白质-蛋白质、蛋白质-配体或rna-配体的相互作用，以便得出两个分子之间的缔合反应的ic50和kd。在该技术中，目标分子之一与荧光团缀合。这通常是系统中较小的分子(在这种情况下是目标化合物)。含有配体-探针缀合物和核糖体、核糖体亚基或其片段的样品混合物用垂直偏振光激发。光被探针荧光团吸收，并在短时间内再次发射。测量发射光的偏振度。发射光的偏振取决于几个因素，但最重要的是溶液的粘度和荧光团的表观分子量。通过适当的控制，发射光的偏振度的变化仅取决于荧光团的表观分子量的变化，这进而取决于探针-配体缀合物在溶液中是游离还是与受体结合。基于fp的结合测定具有许多重要的优点，包括在真正均匀的平衡条件下测量ic50和kd、分析速度和自动化程度、以及在混浊悬浮液和有色溶液中筛选的能力。(3)蛋白质合成。预期除了通过上述生物化学测定进行表征之外，目标化合物也可以表征为核糖体或核糖体亚基的功能活性的调节剂(例如蛋白质合成的抑制剂)。此外，可以通过将化合物施用于整个生物体、组织、器官、细胞器、细胞、细胞或亚细胞提取物或纯化的核糖体制剂并观察其药理学和抑制性质，例如，通过确定其抑制蛋白质合成的抑制常数(ic50)，进行更特异性的蛋白质合成抑制测定。可以执行3h亮氨酸或35s甲硫氨酸的引入，或类似的实验来研究蛋白质的合成活性。在目标分子存在下细胞中蛋白质合成的量或速率的变化表明该分子是蛋白质合成的调节剂。蛋白质合成的速率或量的减少表明该分子是蛋白质合成的抑制剂。此外，可以在细胞水平上测定抗生素化合物的抗增殖或抗感染性质。例如，在目标生物体是微生物的情况下，可以通过在含有或不含该化合物的培养基中生长目标微生物来测定目标化合物的活性。生长抑制可以指示分子可以充当蛋白质合成抑制剂。更具体地，目标化合物对细菌病原体的活性可以通过化合物抑制已确定的人病原体的菌株特别是痤疮丙酸杆菌和颗粒丙酸杆菌及它们的抗性菌株的生长的能力来证明。为此目的，一组细菌菌株可以组装成包括各种目标病原菌种类，一些含有已经表征的抗性机制。使用这样一组生物体允许确定结构活性关系，不仅仅在效力和光谱方面，而且也是为了消除抗性机制。根据国家临床实验室标准委员会(nationalcommitteeforclinicallaboratorystandards，nccls)指南(nccls.m7-a5-有氧生长的细菌的稀释抗菌敏感性测试方法；认可的标准-第五版。nccls文件m100-s12/m7(isbn1-56238-394-9))公布的常规方法可以在微量滴定架中进行测定。4.制剂和给药本发明的方法可以通过使用任何合适的载体递送本发明的抗生素化合物来实施。抗生素化合物的剂量、给药方式和合适载体的使用将取决于预期的患者或受试者和靶向微生物，例如靶细菌生物体。根据本发明的抗生素化合物的用于人类医疗用途和兽医用途的制剂通常包括这种抗生素化合物并结合药学上可接受的载体。一种或多种载体应该是在与本发明的化合物相容的意义上“可接受的”，并且对接受者无害。在这方面，药学上可接受的载体旨在包括与药物施用相容的任何和所有的溶剂、分散介质、包衣、吸收延迟剂等。使用用于药物活性物质的这种介质和试剂是本领域已知的。除了任何常规介质或试剂与活性化合物不相容之外，其在组合物中的用途是可预期的。补充活性化合物(根据本发明确定或设计的和/或本领域已知的)也可以加入组合物中。制剂可以方便地以剂量单位形式存在，并且可以通过药学/微生物学领域熟知的任何方法制备。通常，通过使化合物与液体载体或细分的固体载体或两者结合，如果必要时，然后将产物成型为所需的制剂，从而制备一些制剂。在一些实施方案中，本文公开用途的方法、用途和组合物可进一步包括另外的活性剂。在一些实施方案中，另外的活性剂选自水杨酸、过氧化苯甲酰、乙醇酸、乳酸、柠檬酸、乳糖酸、三氯生、三氯卡班及它们的组合。可以根据本公开使用的其它示例性试剂包括在decker,a.；graber,e.m.临床美学皮肤病学杂志(j.clin.aesthet.dermatol.).2012,5(5),32-40中讨论的那些；其内容通过引用整体并入本文。本发明的药物组合物可以配制成与其预期给药途径相容。这些可以包括固体和半固体。溶液或悬浮液可以包括以下组分：无菌稀释剂如水、盐溶液、固定油、聚乙二醇、甘油、丙二醇或其它合成溶剂；抗菌剂如苯甲醇或对羟基苯甲酸甲酯；抗氧化剂如抗坏血酸或亚硫酸氢钠；螯合剂如乙二胺四乙酸；缓冲剂如乙酸盐、柠檬酸盐或磷酸盐，以及用于调节张力的药剂如氯化钠或右旋糖。ph可以用酸或碱调节，如盐酸或氢氧化钠。各种制剂和施用方法可以在以下文献中找到：s.k.niazi编辑，药物制剂手册(handbookofpharmaceuticalformulations)，第1-6卷[第1卷压缩固体产品，第2卷未压缩药品，第3卷液体产品，第4卷半固体产品，第5卷非处方产品，第6卷无菌产品]，crc出版社，2004年4月27日。用于口服或肠胃外给药的有用的溶液可以通过制药领域熟知的任何方法制备，例如雷明顿药物科学(remington'spharmaceuticalsciences)，第18版(马克出版公司，1990)。用于肠胃外给药的制剂还可以包括用于颊内给药的甘胆酸盐，用于直肠给药的甲氧基水杨酸盐或用于阴道给药的柠檬酸。肠胃外制剂可以包封在由玻璃或塑料制成的安瓿、一次性注射器或多剂量小瓶中。用于直肠给药的栓剂也可以通过将药物与非刺激性赋形剂如可可脂、其它甘油酯或其它在室温下为固体且在体温下为液体的组合物混合来制备。制剂还可以包括例如聚亚烷基二醇如聚乙二醇，植物来源的油和氢化萘。用于直接给药的制剂可以包括甘油和其它高粘度组合物。用于这些药物的其它潜在有用的肠胃外载体包括乙烯-乙酸乙烯酯共聚物颗粒、渗透泵、可植入输注系统和脂质体。用于吸入给药的制剂可以含有赋形剂，例如乳糖，或者可以是含有例如聚氧乙烯-9-月桂基醚、甘胆酸盐和脱氧胆酸盐的水溶液，或以滴鼻剂形式给药的油性溶液，或作为凝胶应用于鼻内。保留灌肠也可用于直肠递送。适用于口服给药的本发明的制剂可以是以下形式：各自含有预定量的药物的独立单元如胶囊、明胶胶囊、小袋、片剂、糖锭剂或锭剂；粉末或颗粒组合物；在水性液体或非水性液体中的溶液或悬浮液；或者水包油乳剂或油包水乳液。该药物也可以以大丸剂、干药糖剂或糊剂的形式施用。片剂可以通过任选地用一种或多种辅助成分压制或模制药物来制备。可以通过在合适的机器中以自由流动的形式如粉末或颗粒压缩药物，任选地通过粘合剂、润滑剂、惰性稀释剂、表面活性剂或分散剂混合，来制备压缩片剂。模制片剂可以通过在合适的机器中模制粉末状药物和用惰性液体稀释剂润湿的合适载体的混合物来制备。口服组合物通常包括惰性稀释剂或可食用载体。为了口服治疗给药的目的，可将活性化合物与赋形剂混合。用作漱口剂的使用流体载体制备的口服组合物包括流体载体中的化合物并口服施用，漱口(swished)，并咳出或吞咽。作为组合物的一部分，可以包括药学上相容的粘合剂和/或佐剂材料。片剂、丸剂、胶囊剂、锭剂等可以含有以下任意成分或类似性质的化合物：粘合剂如微晶纤维素、黄蓍胶或明胶；赋形剂如淀粉或乳糖；崩解剂如藻酸、初凝胶(primogel)或玉米淀粉；润滑剂如硬脂酸镁或硬脂酸盐(sterotes)；助流剂如胶体二氧化硅；甜味剂如蔗糖或糖精；或调味剂如薄荷、水杨酸甲酯或橙子调味剂。适用于包括眼治疗在内的局部给药的制剂，包括液体或半液体制剂如搽剂、洗剂、凝胶剂、应用剂(applicant)、水包油或油包水乳剂如乳膏、软膏或糊剂；泡沫剂；或溶液或悬浮液如滴剂。用于局部施用于皮肤表面的制剂可以通过用皮肤病学可接受的载体如洗剂、霜剂、软膏或肥皂分散药物来制备。有用的是能够在皮肤上形成膜或层以定位应用并防止去除的载体。为了局部施用于内部组织表面，试剂可以分散在液体组织粘附剂或已知增强对组织表面吸附的其它物质中。例如，有利的是可以使用羟丙基纤维素或纤维蛋白原/凝血酶溶液。或者，可以使用组织包衣溶液，例如含有果胶的制剂。另外，用于局部制剂的载体可以是水醇体系(例如液体和凝胶)、无水油或硅酮基体系或乳液体系的形式，包括但不限于水包油、油包水、水包油包水型和水包油型硅酮乳液。乳剂可以覆盖宽范围的一致性，包括薄洗剂(其也可以适用于喷雾或气雾剂递送)、乳脂状洗剂、透薄霜剂(lightcream)、厚重霜剂(heavycream)等。乳剂还可以包括微乳体系。其它合适的局部载体包括无水固体和半固体(例如凝胶和粘性物)；和水性基摩丝体系。用于本发明的局部载体体系的非限制性实例描述在以下四个参考文献中，所有这些参考文献通过引用整体并入本文：“日光产品处方一览表(sunproductsformulary)”，化妆品&化妆用品，第105卷，第122-139页(1990年12月)；“日光产品处方一览表”，化妆品&化妆用品，第102卷，第117-136页(1987年3月)；1990年10月2日公告的figueroa等人的美国专利号4,960,76；和1981年3月3日公告的fukuda等人的美国专利号4,254,105。药学上可接受的局部载体总共通常占本发明使用的组合物重量的约0.1％至约99.8％、或约0.1％至约99.9％、或约0.1％至约99％、或约5％至约99％、或约10％至约99％、或约20％至约99％、或约50％至约99％、或约80％至约99％、或约85％至约95％。对于吸入治疗，可以利用用喷雾罐、雾化器或喷雾器分散的粉末的吸入(自推进或喷雾制剂)。这样的制剂可以是用于从粉末吸入装置或自推进粉末分散制剂肺部给药的细粉末的形式。就自推进溶液和喷雾制剂来说，可以通过选择具有所需喷雾特性的阀(即，能够产生具有所需粒度的喷雾)或通过加入活性成分作为受控粒度的悬浮粉末来达到效果。对于通过吸入给药，化合物也可以以包含合适的推进剂(例如二氧化碳等气体)或雾化器的加压容器或分配器的气溶胶喷雾的形式递送。全身性给药也可以通过经粘膜或透皮方式进行。对于经粘膜或透皮给药，在制剂中使用适合渗透屏障的渗透剂。这种渗透剂通常在本领域中是已知的，并且对于经粘膜给药包括例如洗涤剂和胆汁盐。经粘膜给药可以通过使用鼻喷雾剂或栓剂来实现。对于透皮给药，活性化合物通常配制成本领域通常已知的软膏、油膏、凝胶或霜剂。活性化合物可以用保护化合物以免快速从身体排出的载体制备，例如控制释放制剂，包括植入物和微胶囊递送系统。可以使用可生物降解的生物相容性聚合物，例如乙烯乙酸乙烯酯、聚酐、聚乙醇酸、胶原、聚原酸酯和聚乳酸。制备这些制剂的方法对于本领域技术人员是显而易见的。脂质体悬浮液也可以用作药学上可接受的载体。这些可以根据本领域技术人员已知的方法制备，例如美国专利号4,522,811中所述。口服或肠胃外组合物可以以剂量单元形式配制，以便于给药和剂量均匀。剂量单元形式是指适合作为治疗受试者的单位剂量的物理上独立的单元；每个单元含有计算为产生所需治疗效果的预定量的活性化合物，并结合所需药物载体。本发明的剂量单元形式的说明由以下指出并且直接取决于：活性化合物的独特特征和待实现的治疗效果，以及复合用于治疗个体的这种活性化合物的技术中的固有限制。当需要粘附至组织表面时，组合物可以包括分散在纤维蛋白原-凝血酶组合物或其它生物粘附剂中的药物。然后可以将化合物涂布、喷洒或以其它方式施加到所需的组织表面。或者，药物可以配制成用于例如以有效量肠胃外或口服施用于人或其它哺乳动物，所述有效量例如在足以诱导所需效果的时间向靶组织提供适当浓度的药物的量。结合本发明的方法，可以考虑药物基因组学(即研究个体的基因型与该个体对外来化合物或药物的反应之间的关系)。通过改变药理学上有活性的药物的剂量与血液浓度之间的关系，治疗剂代谢的差异可导致严重的毒性或治疗失败。因此，医师或临床医生可以考虑应用在相关药物基因组学研究中获得的知识来确定是否施用药物以及定制用药物治疗的剂量和/或治疗方案。通常，取决于给药方式，有效量的活性化合物的剂量将在约0.01至约1500的范围内。所施用的量还可能取决于诸如待治疗的病症、病症的严重程度、患者的年龄和总体健康状况、所递送的化合物的相对生物学功效、化合物的制剂、制剂中赋形剂的存在和类型以及给药途径等变量。此外，应当理解，施用的初始剂量可以增加至超过上述上限以便快速达到所需的组织水平或血液水平，或者初始剂量可以小于最佳剂量。活性化合物的非限制性剂量包括约0.1mg至约1500mg每服。可以配制成用于方便施用于患者的单位剂量的剂量的非限制性实例包括：约0.10mg、约0.15mg、约0.20mg、约0.25mg、约0.30mg、约0.35mg、约0.40mg、约0.45mg、约0.50mg、约0.75mg、约1mg、约2mg、约2.5mg、约3mg、约4mg、约5mg、约7.5mg、约10mg、约12.5mg、约15mg、约20mg、约25mg、约30mg、约35mg、约40mg、约45mg、约50mg、约60mg、约70mg、约75mg、约80mg、约90mg、约100mg、约110mg、约120mg、约125mg、约130mg、约140mg、约150mg、约160mg、约170mg、约175mg、约180mg、约190mg、约200mg、约210mg、约220mg、约225mg、约230mg、约240mg、约250mg、约275mg、约300mg、约325mg、约350mg、约375mg、约400mg、约425mg、约450mg、约475mg、约500mg、约525mg、约550mg、约575mg、约600mg、约625mg、约650mg、约675mg约700mg、约725mg、约750mg、约775mg、约800mg、约825mg、约850mg、约875mg、约900mg、约925mg、约950mg、约975mg、约1000mg、约1025mg、约1050mg、约1075mg、约1100mg、约1125mg、约1150mg、约1175mg、约1200mg、约1225mg、约1250mg、约1275mg、约1300mg、约1325mg、约1350mg、约1375mg、约1400mg、约1425mg、约1450mg、约1475mg和约1500mg。根据本发明的方法，上述剂量可用于施用本发明的化合物。或者，用于本发明方法的组合物中的活性成分的量可以以重量百分比为基础来描述。非限制性的活性成分的量包括约0.01％、约0.015％、约0.02％、约0.025％约0.03％、约0.035％约0.04％、约0.045％、约0.05％、约0.055％、约0.06％、约0.065％、约0.07％、约0.075％、约0.080％、约0.085％、约0.090％、约0.095％、约0.1％、约0.15％、约0.2％、约0.25％、约0.3％、约0.35％、约0.4％、约0.45％、约0.5％、约0.55％、约0.6％、约0.65％、约0.7％、约0.75％、约0.8％、约0.85％、约0.9％、约0.95％、约1％、约1.25％、约1.5％、约1.75％、约2％、约2.5％、约3％、约3.5％、约4％、约4.5％、约5％、约5.5％、约6％、约6.5％、约7％、约7.5％、约8％、约8.5％、约9％、约9.5％、约10％、约10.5％、约11％、约11.5％、约12％、约12.5％、约13％、约13.5％、约14％、约14.5％、约15％、约15.5％、约16％、约16.5％、约17％、约17.5％、约18％、约18.5％、约19％、约19.5％、约20％、约21％、约22％、约23％、约24％、约25％、约26％、约27％、约28％、约29％、约30％、约31％、约32％、约33％、约34％、约35％、约36％、约37％、约38％、约39％、约40％、约41％、约42％、约43％、约44％、约45％、约46％、约47％、约48％、约49％、约50％、约51％、约52％、约53％、约54％、约55％、约56％、约57％、约58％、约59％、约60％、约61％、约62％、约63％、约64％、约65％、约66％、约67％、约68％、约69％、约70％、约71％、约72％、约73％、约74％、约75％、约76％、约77％、约78％、约79％、约80％、约81％、约82％、约83％、约84％、约85％、约86％、约87％、约88％、约89％、约90％、约91％、约92％、约93％、约94％、约95％、约96％、约97％、约98％、约99％、约99.1％、约99.2％、约99.3％、约99.4％、约99.5％、约99.6％、约99.7％、约99.8％和约99.9％。参见例如2005年3月3日公开的pct申请号wo2005/019211a2，其描述了本发明中所用的各个方面。任选组分除了可用于本发明的组合物的所需组分之外，还可以加入各种任选的组分。抗痤疮剂用于本发明的组合物除抗生素外，还可含有抗痤疮剂。这些其它抗痤疮剂可以包含占本文所用组合物重量的约0.01％至约20％、或者约0.01％至约10％、或约0.1％至约5％。也可以使用这些另外的抗痤疮活性物质的混合物。这些其它抗痤疮剂，特别是用于口服组合物的抗痤疮剂的实例包括常规的抗生剂如红霉素，维甲酸等试剂。这些其它抗痤疮剂，特别是用于局部组合物的抗痤疮剂的实例包括角质软化剂如硫、乳酸、乙醇酸、丙酮酸、尿素、间苯二酚和n-乙酰半胱氨酸；类视黄醇如视黄酸及其衍生物(例如顺式和反式)；抗生素，抗微生物剂，抗菌剂，抗真菌剂，抗原生动物剂和抗病毒剂(例如，过氧化苯甲酰、吡啶酮乙醇胺盐(octopirox)、红霉素、四环素、三氯生、壬二酸及其衍生物、苯氧基乙醇和苯氧基丙醇、乙酸乙酯、克林霉素和甲氯环素、三氯生、氯己定、四环素、新霉素、咪康唑盐酸盐、吡啶酮乙醇胺盐、对氯间二甲苯酚、制霉菌素、托萘酯、克霉唑等)；皮脂调节剂(sebostat)如类黄酮；羟基酸；止痒药，包括例如甲地嗪(methdilizine)和异丁嗪的药学上可接受的盐；和胆汁盐如鲨胆甾醇硫酸酯及其衍生物、脱氧胆酸盐和胆酸盐。根据本公开可以使用的其它示例性试剂包括在decker,a.；graber,e.m.临床美学皮肤病学杂志.(clin.aesthet.dermatol.)2012,5(5),32-40中所讨论的那些，其内容通过引用整体并入本文。特别对于口服和局部组合物，还可以使用非甾体抗炎药(nsaids)。nsaids可以选自以下类别：丙酸衍生物；乙酸衍生物；芬那酸衍生物；联苯羧酸衍生物；和昔康类。所有这些nsaids都在1991年1月15日公告的sunshine等人的美国专利号4,985,459中得到充分描述，其通过引用并入本文。最优选的是丙酸nsaids，包括但不限于阿司匹林、对乙酰氨基酚、布洛芬、萘普生、苯噁洛芬、氟比洛芬、非诺洛芬、芬布芬、酮洛芬、吲哚洛芬、吡洛芬、卡洛芬、奥沙普秦、普拉洛芬、咪洛芬、硫洛芬、舒洛芬、阿明洛芬、噻洛芬酸、氟洛芬和布氯酸。包括氢化可的松等的甾体抗炎药也是可用的。局部组合物的其他组分以下组分可特别用于局部组合物。湿润剂、保湿剂和皮肤调理剂特别是对于局部组合物，可用于本发明的组合物的任选组分是至少一种湿润剂/保湿剂/皮肤调理剂。可以使用各种这些材料，并且每种可以以约0.1％至约20％、或者约1％至约10％、或者约2％至约5％的水平存在。这些材料包括尿素；胍；乙醇酸和乙醇酸盐(例如铵和季烷基铵)；乳酸和乳酸盐(例如铵和季烷基铵)；芦荟，以其各种形式中的任何一种(例如芦荟凝胶)；多羟基醇如山梨醇、甘油、己三醇、丙二醇、己二醇等；聚乙二醇；糖和淀粉；糖和淀粉衍生物(例如，烷氧基化葡萄糖)；透明质酸；乳酰胺单乙醇胺；乙酰胺单乙醇胺；及它们的混合物。在局部组合物的某些实施方案中，可用于本发明的湿润剂/保湿剂/皮肤调理剂是c3-c6二醇和三醇以及芦荟凝胶。特别优选的是三醇、甘油，还有芦荟凝胶。表面活性剂可用于本发明方法的组合物，特别是局部组合物可任选地包含一种或多种表面活性剂。表面活性剂可以以约0.1％至约10％、或者约0.2％至约5％、或者约0.2％至约2.5％的水平存在。合适的表面活性剂包括但不限于非离子表面活性剂，例如脂肪醇的聚亚烷基二醇醚，以及阴离子表面活性剂如牛磺酸盐和烷基硫酸盐。这些表面活性剂的非限制性实例包括异鲸蜡醇聚醚-20、甲基椰油基牛磺酸钠、甲基油酰基牛磺酸钠和十二烷基硫酸钠。参见1989年1月24日公告的kowcz等人的美国专利号4,800,197，其全部内容通过引用并入本文。可用于本文的多种另外的表面活性剂的实例描述于由诱惑出版公司(alluredpublishingcorporation)出版的mccutcheon的清洁剂和乳化剂(mccutcheon's,detergentsandemulsifiers)，北美版(1986)中，其全部内容通过引用并入本文。润肤剂可用于本发明方法的组合物，特别是局部组合物也可任选地包含至少一种润肤剂。合适的润肤剂的实例包括但不限于挥发性和非挥发性硅油、高度支化的烃和非极性羧酸和醇酯，以及它们的混合物。在本发明中所用的润肤剂在1990年4月24日公告的deckner等人的美国专利号4,919,934中描述，其全部内容通过引用并入本文。润肤剂总体上通常可以占本发明中所用的组合物的重量的约1％至约50％、优选约1％至约25％、更优选约1％至约10％。遮光剂用于局部给药的本发明方法中所用的组合物还可任选地包含至少一种遮光剂。广范围的一种或多种遮光剂适用于本发明，并描述于1992年2月11日公告的haffey等人的美国专利号5,087,445；1991年12月17日公告的turner等人的美国专利号5,073,372；1991年12月17日公告的turner等人的美国专利号5,073,371；和segarin等人的化妆品科学与技术(cosmeticsscienceandtechnology)的第八章，第189页及其后续部分，其全部内容通过引用并入本文。在本发明组合物中所用的那些遮光剂中优选的是选自对甲氧基肉桂酸乙基己酯、氰双苯丙烯酸辛酯、水杨酸辛酯、氧苯酮及它们的混合物的那些遮光剂。其它有用的遮光剂包括固体物理防晒剂，例如二氧化钛(微粉化二氧化钛，0.03微米)、氧化锌、二氧化硅、氧化铁等。不受理论的限制，据认为这些无机材料通过反射、散射和吸收有害的紫外线、可见光和红外辐射提供了遮光效果。其它有用的遮光剂是在1990年6月26日公告的sabatelli的美国专利号4,937,370；和1991年3月12日公告的sabatelli等的美国专利号4,999,186中公开的那些，这两个参考文献的全部内容通过引用并入本文。其中公开的遮光剂在单分子中具有显示不同紫外辐射吸收光谱的两个不同发色团部分。发色团部分之一主要在uvb辐射范围内吸收，另一个在uva辐射范围内强烈吸收。相对于常规遮光剂，这些遮光剂提供更高的功效，更广泛的uv吸收，更低的皮肤渗透性和更长的持久功效。通常，遮光剂可以占本文所用组合物的约0.5％至约20％。确切的量将根据所选择的遮光剂和所需的防晒因子(spf)而变化。spf是防晒霜对抗红斑的光保护的常用量度。参见1978年8月25日的联邦公报第43卷，第166期，第38206-38269页，其全部内容通过引用并入本文。局部组合物的递送方法用于本发明方法的局部组合物也可以从各种递送装置递送。以下是两个非限制性的实例。药用清洁垫可以将本文所用的组合物掺入药物清洁垫中。优选地，这些垫包含约50重量％至约75重量％的一层或多层非织造织物材料和约20重量％至约75重量％(基于干固体)的水溶性聚合物树脂。这些垫在1990年1月2日公告的thaman等的美国专利号4,891,228和1990年1月2日公告的thaman等的美国专利号4,891,227中详细描述，两者的全部内容通过引用并入本文。分配装置本文所用的组合物也可以加入软头或柔性的分配装置并由其递送。这些装置对于组合物到皮肤表面的受控递送是有用的，并且具有治疗组合物本身不需要由使用者直接处理的优点。这些装置的非限制性实例包括流体容器，其包括口、施用器、用于将施用器保持在容器的口中的装置，以及用于在对阀施加压力后允许流体从容器流到施用器的常闭压力响应阀。阀可以包括由弹性流体不渗透材料形成的隔膜，其中具有多个不相交的弓形狭缝，每个狭缝具有与至少另一个狭缝相交的基部，并且其中每个狭缝与其自身的基部不处于交叉关系，并且其中存在用于将阀设置在施用器内部的容器中的装置。这些施用器装置的实例描述于1987年9月15日公告的schwartzman的美国专利号4,693,623；1987年9月15日公告的schwartzman的美国专利号4,620,648；1972年6月13日公告的harker等人的美国专利号3,669,323；1968年12月24日公告的schwartzman的美国专利号3,418,055；和1968年11月12日公告的schwartzman的美国专利3,410,645；其全部内容通过引用并入本文。可用于本文的施用器的实例可从达博-欧-马提科(dab-o-matic)，芒特弗农，纽约商购获得。4.实施方案一方面，本文公开了一种治疗、预防或降低患者的由痤疮丙酸杆菌、阴道加德纳菌或金黄色葡萄球菌引起或介导的皮肤感染的风险的方法，所述方法包括施用药学有效量的具有下式的化合物：或其药学上可接受的互变异构体、盐、酯或前药，其中：a选自：苯基、吡啶基、吡嗪基、嘧啶基和哒嗪基；b选自：苯基、吡啶基、吡嗪基、嘧啶基和哒嗪基；het-ch2-r3选自：m选自：a)饱和、不饱和或芳族c3-14碳环，和b)含有选自氮、氧和硫的一个或多个杂原子的饱和、不饱和或芳族3-14元杂环，其中a)或b)任选地被一个或多个r5基团取代；m-l选自：a)m-x，b)m-l1，c)m-l1-x，d)m-x-l2，e)m-l1-x-l2，f)m-x-l1-x-l2，g)m-l1-x-l2-x，h)m-x-x-，i)m-l1-x-x-，j)m-x-x-l2，和k)m-l1-x-x-l2，其中x在每次出现时，独立地选自：a)-o-，b)-nr4-，c)–n(o)-，d)–n(or4)-，e)-s(o)p-，f)-so2nr4-，g)-nr4so2-，h)-nr4-n＝，i)＝n-nr4-，j)-o-n＝，k)＝n-o-，l)-n＝，m)＝n-，n)-nr4-nr4-，o)-nr4c(o)o-，p)-oc(o)nr4-，q)-nr4c(o)nr4-r)-nr4c(nr4)nr4-，和s)l1选自：a)c1-6烷基，b)c2-6烯基，和c)c2-6炔基，其中a)-c)中的任意一个任选地被一个或多个r5基团取代，并且l2选自：a)c1-6烷基，b)c2-6烯基，和c)c2-6炔基，其中a)-c)中的任意一个任选地被一个或多个r5基团取代；r1在每次出现时，独立地选自：a)f，b)cl，c)br，d)i，e)-cf3，f)–or4，g)-cn，h)-no2，i)-nr4r4，j)-c(o)r4，k)-c(o)or4，l)-oc(o)r4，m)-c(o)nr4r4，n)-nr4c(o)r4，o)-oc(o)nr4r4，p)–nr4c(o)or4，q)–nr4c(o)nr4r4，r)-c(s)r4，s)-c(s)or4，t)-oc(s)r4，u)-c(s)nr4r4，v)–nr4c(s)r4，w)-oc(s)nr4r4，x)-nr4c(s)or4，y)-nr4c(s)nr4r4，z)-nr4c(nr4)nr4r4，aa)-s(o)pr4，bb)-so2nr4r4，和cc)r4；r2在每次出现时，独立地选自：a)f，b)cl，c)br，d)i，e)-cf3，f)–or4，g)-cn，h)-no2，i)-nr4r4，j)-c(o)r4，k)-c(o)or4，l)-oc(o)r4，m)-c(o)nr4r4，n)-nr4c(o)r4，o)-oc(o)nr4r4，p)–nr4c(o)or4，q)–nr4c(o)nr4r4，r)-c(s)r4，s)-c(s)or4，t)-oc(s)r4，u)-c(s)nr4r4，v)–nr4c(s)r4，w)-oc(s)nr4r4，x)–nr4c(s)or4，y)-nr4c(s)nr4r4，z)-nr4c(nr4)nr4r4，aa)-s(o)pr4，bb)-so2nr4r4，和cc)r4；r3选自：a)–or4，b)–nr4r4，c)-c(o)r4，d)-c(o)or4，e)-oc(o)r4，f)-c(o)nr4r4，g)-nr4c(o)r4，h)-oc(o)nr4r4，i)–nr4c(o)or4，j)-nr4c(o)nr4r4，k)-c(s)r4，l)-c(s)or4，m)-oc(s)r4，n)-c(s)nr4r4，o)–nr4c(s)r4，p)-oc(s)nr4r4，q)–nr4c(s)or4，r)–nr4c(s)nr4r4，s)–nr4c(nr4)nr4r4，t)-s(o)pr4，u)-so2nr4r4，和v)r4；r4在每次出现时，独立地选自：a)h，b)c1-6烷基，c)c2-6烯基，d)c2-6炔基，e)包含选自氮、氧和硫的一个或多个杂原子的c3-14饱和、不饱和或芳族碳环，f)包含选自氮、氧和硫的一个或多个杂原子的3-14元饱和、不饱和或芳族杂环，g)-c(o)-c1-6烷基，h)-c(o)-c2-6烯基，i)–c(o)-c2-6炔基，j)-c(o)-c3-14饱和、不饱和或芳族碳环，k)包含选自氮、氧和硫的一个或多个杂原子的-c(o)-3-14元饱和、不饱和或芳族杂环，l)-c(o)o-c1-6烷基，m)-c(o)o-c2-6烯基，n)–c(o)o-c2-6炔基，o)-c(o)o-c3-14饱和、不饱和或芳族碳环，和p)包含选自氮、氧和硫的一个或多个杂原子的-c(o)o-3-14元饱和、不饱和或芳族杂环，其中b)-p)中的任意一个任选地被一个或多个r5基团取代；r5在每次出现时，独立地选自：a)f，b)cl，c)br，d)i，e)＝o，f)＝s，g)＝nr6，h)＝nor6，i)＝n-nr6r6，j)-cf3，k)-or6，l)-cn，m)-no2，n)–nr6r6，o)-c(o)r6，p)-c(o)or6，q)-oc(o)r6，r)-c(o)nr6r6，s)–nr6c(o)r6，t)-oc(o)nr6r6，u)-nr6c(o)or6，v)-nr6c(o)nr6r6，w)-c(s)r6，x)-c(s)or6，y)-oc(s)r6，z)-c(s)nr6r6，aa)-nr6c(s)r6，bb)-oc(s)nr6r6，cc)-nr6c(s)or6，dd)–nr6c(s)nr6r6，ee)–nr6c(nr6)nr6r6，ff)-s(o)pr6，gg)-so2nr6r6，和hh)r6；r6在每次出现时，独立地选自：a)h，b)c1-6烷基，c)c2-6烯基，d)c2-6炔基，e)c3-14饱和、不饱和或芳族碳环，f)包含选自氮、氧和硫的一个或多个杂原子的3-14元饱和、不饱和或芳族杂环，g)-c(o)-c1-6烷基，h)-c(o)-c2-6烯基，i)–c(o)-c2-6炔基，j)-c(o)-c3-14饱和、不饱和或芳族碳环，k)包含选自氮、氧和硫的一个或多个杂原子的-c(o)-3-14元饱和、不饱和或芳族杂环，l)-c(o)o-c1-6烷基，m)-c(o)o-c2-6烯基，n)–c(o)o-c2-6炔基，o)-c(o)o-c3-14饱和、不饱和或芳族碳环，和p)包含选自氮、氧和硫的一个或多个杂原子的-c(o)o-3-14元饱和、不饱和或芳族杂环，其中b)-p)中的任意一个任选地被一个或多个r7基团取代；r7在每次出现时，独立地选自：a)f，b)cl，c)br，d)i，e)＝o，f)＝s，g)＝nr8，h)＝nor8，i)＝n-nr8r8，j)-cf3，k)-or8，l)-cn，m)-no2，n)–nr8r8，o)-c(o)r8，p)-c(o)or8，q)-oc(o)r8，r)-c(o)nr8r8，s)–nr8c(o)r8，t)-oc(o)nr8r8，u)-nr8c(o)or8，v)-nr8c(o)nr8r8，w)-c(s)r8，x)-c(s)or8，y)-oc(s)r8，z)-c(s)nr8r8，aa)-nr8c(s)r8，bb)-oc(s)nr8r8，cc)-nr8c(s)or8，dd)–nr8c(s)nr8r8，ee)-nr8c(nr8)nr8r8，ff)-s(o)pr8，gg)-so2nr8r8，hh)c1-6烷基，ii)c2-6烯基，jj)c2-6炔基，kk)c3-14饱和、不饱和或芳族碳环，和ll)包含选自氮、氧和硫的一个或多个杂原子的3-14元饱和、不饱和或芳族杂环，其中hh)-ll)中的任意一个任选地被选自以下的一个或多个部分取代：r8、f、cl、br、i、-cf3、–or8、–sr8、-cn、-no2、–nr8r8、-c(o)r8、-c(o)or8、-oc(o)r8、-c(o)nr8r8、-nr8c(o)r8、-oc(o)nr8r8、–nr8c(o)or8、-nr8c(o)nr8r8、-c(s)r8、-c(s)or8、-oc(s)r8、-c(s)nr8r8、-nr8c(s)r8、-oc(s)nr8r8、-nr8c(s)or8、-nr8c(s)nr8r8、-nr8c(nr8)nr8r8、-so2nr8r8，和-s(o)pr8；r8在每次出现时，独立地选自：a)h，b)c1-6烷基，c)c2-6烯基，d)c2-6炔基，e)c3-14饱和、不饱和或芳族碳环，f)包含选自氮、氧和硫的一个或多个杂原子的3-14元饱和、不饱和或芳族杂环，g)-c(o)-c1-6烷基，h)-c(o)-c2-6烯基，i)–c(o)-c2-6炔基，j)-c(o)-c3-14饱和、不饱和或芳族碳环，k)包含选自氮、氧和硫的一个或多个杂原子的-c(o)-3-14元饱和、不饱和或芳族杂环，l)-c(o)o-c1-6烷基，m)-c(o)o-c2-6烯基，n)–c(o)o-c2-6炔基，o)-c(o)o-c3-14饱和、不饱和或芳族碳环，和p)包含选自氮、氧和硫的一个或多个杂原子的-c(o)o-3-14元饱和、不饱和或芳族杂环，其中b)-p)中的任意一个任选地被选自以下的一个或多个部分取代：f、cl、br、i、-cf3、-oh、-och3、-sh、-sch3、-cn、-no2、–nh2、-nhch3、-n(ch3)2、-c(o)ch3、-c(o)och3、-c(o)nh2、–nhc(o)ch3、-so2nh2、-so2nhch3、-so2n(ch3)2，和-s(o)pch3；m在每次出现时，独立地是0、1、2、3或4；n在每次出现时，独立地是0、1、2、3或4；且p在每次出现时，独立地是0、1或2。在一些实施方案中，所述化合物具有下式：或其药学上可接受的盐、酯或前药。在一些实施方案中，所述化合物具有下式：或其药学上可接受的盐、酯或前药。在一些实施方案中，a选自苯基和吡啶基。在一些实施方案中，b选自苯基和吡啶基。在一些实施方案中，m是0、1或2。在一些实施方案中，n是0、1或2。在一些实施方案中，a选自苯基和吡啶基，b选自苯基和吡啶基，m是0、1或2，且n是0、1或2。在一些实施方案中，a-b是：在一些实施方案中，a-b是：在一些实施方案中，a-b是：在一些实施方案中，a-b是：在一些实施方案中，a-b是：在一些实施方案中，r3是–nhc(o)r4。在一些实施方案中，r3是：在一些实施方案中，r4是–ch3。在一些实施方案中，所述化合物具有下式：或其药学上可接受的盐、酯或前药。在一些实施方案中，所述化合物具有下式：或其药学上可接受的盐、酯或前药。在一些实施方案中，a是苯基；b是苯基；het-ch2-r3是：m是任选地被一个或多个r5基团取代的含有一个或多个氮杂原子的5元不饱和杂环，其中该杂环仅含有氮原子；m-l是m-l1-x-l2，其中x在每次出现时，独立地选自：a)-nr4-,b)-so2nr4-l1选自：a)c1-6烷基，b)c2-6烯基，和c)c2-6炔基，其中a)-c)中的任意一个任选地被一个或多个r5基团取代，并且l2选自：a)c1-6烷基，b)c2-6烯基，和c)c2-6炔基，其中a)-c)中的任意一个任选地被一个或多个r5基团取代；r1在每次出现时，独立地选自：a)f,b)cl,c)br,d)；r2在每次出现时，独立地选自：a)f,b)cl,c)br,d)；r3是-nr4c(o)r4；r4在每次出现时，独立地选自：a)h，b)c1-6烷基；r5在每次出现时，独立地选自：a)f，b)cl，c)br，d)i，e)＝o，f)＝s，g)-cf3，h)-cn，i)-no2，j)-nr6r6，k)-c(o)r6，l)-c(o)nr6r6，m)-s(o)pr6，和n)r6；r6在每次出现时，独立地选自：a)h，b)c1-6烷基，c)c2-6烯基，d)c2-6炔基，其中b)-d)中的任意一个被一个或多个r7基团取代；r7在每次出现时，独立地选自：a)f，b)cl，c)br，d)i，e)＝nr8，f)-cf3，g)–or8，h)-cn，i)-no2，j)–nr8r8，k)-c(o)r8，和l)-c(o)or8；r8在每次出现时，独立地选自：a)h，b)c1-6烷基，c)c2-6烯基，d)c2-6炔基，其中b)-d)中的任意一个任选地被选自f、cl、br、i、-cf3和-oh的一个或多个部分取代；m是0、1、2、3或4；n是0、1、2、3或4；且p在每次出现时，独立地是0、1或2。在一些实施方案中，所述化合物具有下式：或其药学上可接受的互变异构体、盐、酯或前药。在一些实施方案中，所述化合物具有下式：其中所述化合物是药学上可接受的盐，其选自乙酸盐、抗坏血酸盐、苯甲酸盐、柠檬酸盐、乙磺酸盐、乙二磺酸盐、富马酸盐、盐酸盐、乳酸盐、马来酸盐、甲磺酸盐、磷酸盐、焦谷氨酸盐、水杨酸盐、琥珀酸盐、硫酸盐、酒石酸盐和甲苯磺酸盐。在另一方面，本文公开了一种治疗、预防或降低患者的由痤疮丙酸杆菌、阴道加德纳菌或金黄色葡萄球菌引起或介导的皮肤感染的风险的方法，所述方法包括施用药学有效量的具有下式的化合物：或其药学上可接受的互变异构体、盐、酯或前药。在一些实施方案中，所述化合物是药学上可接受的盐，其选自乙酸盐、抗坏血酸盐、苯甲酸盐、柠檬酸盐、乙磺酸盐、乙二磺酸盐、富马酸盐、盐酸盐、乳酸盐、马来酸盐、甲磺酸盐、磷酸盐、焦谷氨酸盐、水杨酸盐、琥珀酸盐、硫酸盐、酒石酸盐和甲苯磺酸盐。在一些实施方案中，所述皮肤感染在患者中得到治疗。在一些实施方案中，所述皮肤感染在患者中得到预防。在一些实施方案中，该方法在患者中降低了皮肤感染的风险。在一些实施方案中，所述皮肤感染由痤疮丙酸杆菌引起或介导。在一些实施方案中，所述皮肤感染由金黄色葡萄球菌引起或介导。在一些实施方案中，所述皮肤感染由阴道加德纳菌引起或介导。在一些实施方案中，所述皮肤感染选自寻常痤疮、红斑痤疮、脓疱疮、外耳炎、细菌性结膜炎和细菌性阴道炎。在一些实施方案中，所述皮肤感染是寻常痤疮。在一些实施方案中，所述皮肤感染是细菌性阴道炎。在一些实施方案中，所述化合物、组合物或药物以口服、肠胃外(parentally)或局部施用。在一些实施方案中，所述化合物、组合物或药物以局部施用。在一些实施方案中，所述化合物以局部制剂施用，所述局部制剂包含一种或多种皮肤病学可接受的载体和一种或多种具有下式的化合物：或其药学上可接受的互变异构体、盐、酯或前药，其中：a选自：苯基、吡啶基、吡嗪基、嘧啶基和哒嗪基；b选自：苯基、吡啶基、吡嗪基、嘧啶基和哒嗪基；het-ch2-r3选自：m选自：a)饱和、不饱和或芳族c3-14碳环，和b)含有选自氮、氧和硫的一个或多个杂原子的饱和、不饱和或芳族3-14元杂环，其中a)或b)任选地被一个或多个r5基团取代；m-l选自：a)m-x，b)m-l1，c)m-l1-x，d)m-x-l2，e)m-l1-x-l2，f)m-x-l1-x-l2，g)m-l1-x-l2-x，h)m-x-x-，i)m-l1-x-x-，j)m-x-x-l2，和k)m-l1-x-x-l2，其中，x在每次出现时，独立地选自：a)-o-，b)-nr4-，c)–n(o)-，d)–n(or4)-，e)-s(o)p-，f)-so2nr4-，g)-nr4so2-，h)-nr4-n＝，i)＝n-nr4-，j)-o-n＝，k)＝n-o-，l)-n＝，m)＝n-，n)-nr4-nr4-，o)-nr4c(o)o-，p)-oc(o)nr4-，q)-nr4c(o)nr4-r)-nr4c(nr4)nr4-，和s)l1选自：a)c1-6烷基，b)c2-6烯基，和c)c2-6炔基，其中a)-c)中的任意一个任选地被一个或多个r5基团取代，并且l2选自：a)c1-6烷基，b)c2-6烯基，和c)c2-6炔基，其中a)-c)中的任意一个任选地被一个或多个r5基团取代；r1在每次出现时，独立地选自：a)f，b)cl，c)br，d)i，e)-cf3，f)–or4，g)-cn，h)-no2，i)-nr4r4，j)-c(o)r4，k)-c(o)or4，l)-oc(o)r4，m)-c(o)nr4r4，n)-nr4c(o)r4，o)-oc(o)nr4r4，p)-nr4c(o)or4，q)–nr4c(o)nr4r4，r)-c(s)r4，s)-c(s)or4，t)-oc(s)r4，u)-c(s)nr4r4，v)–nr4c(s)r4，w)-oc(s)nr4r4，x)–nr4c(s)or4，y)-nr4c(s)nr4r4，z)-nr4c(nr4)nr4r4，aa)-s(o)pr4，bb)-so2nr4r4，和cc)r4；r2在每次出现时，独立地选自：a)f，b)cl，c)br，d)i，e)-cf3，f)–or4，g)-cn，h)-no2，i)-nr4r4，j)-c(o)r4，k)-c(o)or4，l)-oc(o)r4，m)-c(o)nr4r4，n)-nr4c(o)r4，o)-oc(o)nr4r4，p)-nr4c(o)or4，q)–nr4c(o)nr4r4，r)-c(s)r4，s)-c(s)or4，t)-oc(s)r4，u)-c(s)nr4r4，v)–nr4c(s)r4，w)-oc(s)nr4r4，x)–nr4c(s)or4，y)-nr4c(s)nr4r4，z)-nr4c(nr4)nr4r4，aa)-s(o)pr4，bb)-so2nr4r4，和cc)r4；r3选自：a)–or4，b)–nr4r4，c)-c(o)r4，d)-c(o)or4，e)-oc(o)r4，f)-c(o)nr4r4，g)-nr4c(o)r4，h)-oc(o)nr4r4，i)–nr4c(o)or4，j)-nr4c(o)nr4r4，k)-c(s)r4，l)-c(s)or4，m)-oc(s)r4，n)-c(s)nr4r4，o)–nr4c(s)r4，p)-oc(s)nr4r4，q)–nr4c(s)or4，r)–nr4c(s)nr4r4，s)–nr4c(nr4)nr4r4，t)-s(o)pr4，u)-so2nr4r4，和v)r4；r4在每次出现时，独立地选自：a)h，b)c1-6烷基，c)c2-6烯基，d)c2-6炔基，e)c3-14饱和、不饱和或芳族碳环，f)包含选自氮、氧和硫的一个或多个杂原子的3-14元饱和、不饱和或芳族杂环，g)-c(o)-c1-6烷基，h)-c(o)-c2-6烯基，i)–c(o)-c2-6炔基，j)-c(o)-c3-14饱和、不饱和或芳族碳环，k)包含选自氮、氧和硫的一个或多个杂原子的-c(o)-3-14元饱和、不饱和或芳族杂环，l)-c(o)o-c1-6烷基，m)-c(o)o-c2-6烯基，n)–c(o)o-c2-6炔基，o)-c(o)o-c3-14饱和、不饱和或芳族碳环，和p)包含选自氮、氧和硫的一个或多个杂原子的-c(o)o-3-14元饱和、不饱和或芳族杂环，其中b)-p)中的任意一个任选地被一个或多个r5基团取代；r5在每次出现时，独立地选自：a)f，b)cl，c)br，d)i，e)＝o，f)＝s，g)＝nr6，h)＝nor6，i)＝n-nr6r6，j)-cf3，k)-or6，l)-cn，m)-no2，n)–nr6r6，o)-c(o)r6，p)-c(o)or6，q)-oc(o)r6，r)-c(o)nr6r6，s)–nr6c(o)r6，t)-oc(o)nr6r6，u)-nr6c(o)or6，v)-nr6c(o)nr6r6，w)-c(s)r6，x)-c(s)or6，y)-oc(s)r6，z)-c(s)nr6r6，aa)-nr6c(s)r6，bb)-oc(s)nr6r6，cc)-nr6c(s)or6，dd)–nr6c(s)nr6r6，ee)–nr6c(nr6)nr6r6，ff)-s(o)pr6，gg)-so2nr6r6，和hh)r6；r6在每次出现时，独立地选自：a)h，b)c1-6烷基，c)c2-6烯基，d)c2-6炔基，e)c3-14饱和、不饱和或芳族碳环，f)包含选自氮、氧和硫的一个或多个杂原子的3-14元饱和、不饱和或芳族杂环，g)-c(o)-c1-6烷基，h)-c(o)-c2-6烯基，i)-c(o)-c2-6炔基，j)-c(o)-c3-14饱和、不饱和或芳族碳环，k)包含选自氮、氧和硫的一个或多个杂原子的-c(o)-3-14元饱和、不饱和或芳族杂环，l)-c(o)o-c1-6烷基，m)-c(o)o-c2-6烯基，n)–c(o)o-c2-6炔基，o)-c(o)o-c3-14饱和、不饱和或芳族碳环，和p)包含选自氮、氧和硫的一个或多个杂原子的-c(o)o-3-14元饱和、不饱和或芳族杂环，其中b)-p)中的任意一个任选地被一个或多个r7基团取代；r7在每次出现时，独立地选自：a)f，b)cl，c)br，d)i，e)＝o，f)＝s，g)＝nr8，h)＝nor8，i)＝n-nr8r8，j)-cf3，k)-or8，l)-cn，m)-no2，n)–nr8r8，o)-c(o)r8，p)-c(o)or8，q)-oc(o)r8，r)-c(o)nr8r8，s)–nr8c(o)r8，t)-oc(o)nr8r8，u)-nr8c(o)or8，v)-nr8c(o)nr8r8，w)-c(s)r8，x)-c(s)or8，y)-oc(s)r8，z)-c(s)nr8r8，aa)-nr8c(s)r8，bb)-oc(s)nr8r8，cc)-nr8c(s)or8，dd)–nr8c(s)nr8r8，ee)-nr8c(nr8)nr8r8，ff)-s(o)pr8，gg)-so2nr8r8，hh)c1-6烷基，ii)c2-6烯基，jj)c2-6炔基，kk)c3-14饱和、不饱和或芳族碳环，和ll)包含选自氮、氧和硫的一个或多个杂原子的3-14元饱和、不饱和或芳族杂环，其中hh)-ll)中的任意一个任选地被选自以下的一个或多个部分取代：r8、f、cl、br、i、-cf3、–or8、–sr8、-cn、-no2、–nr8r8、-c(o)r8、-c(o)or8、-oc(o)r8、-c(o)nr8r8、–nr8c(o)r8、-oc(o)nr8r8、–nr8c(o)or8、-nr8c(o)nr8r8、-c(s)r8、-c(s)or8、-oc(s)r8、-c(s)nr8r8、-nr8c(s)r8、-oc(s)nr8r8、-nr8c(s)or8、–nr8c(s)nr8r8、-nr8c(nr8)nr8r8、-so2nr8r8和-s(o)pr8；r8在每次出现时，独立地选自：a)h，b)c1-6烷基，c)c2-6烯基，d)c2-6炔基，e)c3-14饱和、不饱和或芳族碳环，f)包含选自氮、氧和硫的一个或多个杂原子的3-14元饱和、不饱和或芳族杂环，g)-c(o)-c1-6烷基，h)-c(o)-c2-6烯基，i)-c(o)-c2-6炔基，j)-c(o)-c3-14饱和、不饱和或芳族碳环，k)包含选自氮、氧和硫的一个或多个杂原子的-c(o)-3-14元饱和、不饱和或芳族杂环，l)-c(o)o-c1-6烷基，m)-c(o)o-c2-6烯基，n)-c(o)o-c2-6炔基，o)-c(o)o-c3-14饱和、不饱和或芳族碳环，和p)包含选自氮、氧和硫的一个或多个杂原子的-c(o)o-3-14元饱和、不饱和或芳族杂环，其中b)-p)中的任意一个任选地被选自以下的一个或多个部分取代：f、cl、br、i、-cf3、-oh、-och3、-sh、-sch3、-cn、-no2、–nh2、-nhch3、-n(ch3)2、-c(o)ch3、-c(o)och3、-c(o)nh2、-nhc(o)ch3、-so2nh2、-so2nhch3、-so2n(ch3)2和-s(o)pch3；m在每次出现时，独立地是0、1、2、3或4；n在每次出现时，独立地是0、1、2、3或4；且p在每次出现时，独立地是0、1或2。在另一方面，本文公开了一种用于治疗、预防或降低患者的由痤疮丙酸杆菌、阴道加德纳菌或金黄色葡萄球菌引起或介导的皮肤感染的风险的局部制剂，所述制剂包含一种或多种皮肤病学可接受的载体和一种或多种具有下式的化合物：或其药学上可接受的互变异构体、盐、酯或前药，其中：a选自：苯基、吡啶基、吡嗪基、嘧啶基和哒嗪基；b选自：苯基、吡啶基、吡嗪基、嘧啶基和哒嗪基；het-ch2-r3选自：m选自：a)饱和、不饱和或芳族c3-14碳环，和b)含有选自氮、氧和硫的一个或多个杂原子的饱和、不饱和或芳族3-14元杂环，其中a)或b)任选地被一个或多个r5基团取代；m-l选自：a)m-x，b)m-l1，c)m-l1-x，d)m-x-l2，e)m-l1-x-l2，f)m-x-l1-x-l2，g)m-l1-x-l2-x，h)m-x-x-，i)m-l1-x-x-，j)m-x-x-l2，和k)m-l1-x-x-l2，其中，x在每次出现时，独立地选自：a)-o-，b)-nr4-，c)–n(o)-，d)–n(or4)-，e)-s(o)p-，f)-so2nr4-，g)-nr4so2-，h)-nr4-n＝，i)＝n-nr4-，j)-o-n＝，k)＝n-o-，l)-n＝，m)＝n-，n)-nr4-nr4-，o)-nr4c(o)o-，p)-oc(o)nr4-，q)-nr4c(o)nr4-r)-nr4c(nr4)nr4-，和s)l1选自：a)c1-6烷基，b)c2-6烯基，和c)c2-6炔基，其中a)-c)中的任意一个任选地被一个或多个r5基团取代，并且l2选自：a)c1-6烷基，b)c2-6烯基，和c)c2-6炔基，其中a)-c)中的任意一个任选地被一个或多个r5基团取代；r1在每次出现时，独立地选自：a)f，b)cl，c)br，d)i，e)-cf3，f)–or4，g)-cn，h)-no2，i)-nr4r4，j)-c(o)r4，k)-c(o)or4，l)-oc(o)r4，m)-c(o)nr4r4，n)-nr4c(o)r4，o)-oc(o)nr4r4，p-nr4c(o)or4，q)–nr4c(o)nr4r4，r)-c(s)r4，s)-c(s)or4，t)-oc(s)r4，u)-c(s)nr4r4，v)–nr4c(s)r4，w)-oc(s)nr4r4，x)–nr4c(s)or4，y)-nr4c(s)nr4r4，z)-nr4c(nr4)nr4r4，aa)-s(o)pr4，bb)-so2nr4r4，和cc)r4；r2在每次出现时，独立地选自：a)f，b)cl，c)br，d)i，e)-cf3，f)–or4，g)-cn，h)-no2，i)-nr4r4，j)-c(o)r4，k)-c(o)or4，l)-oc(o)r4，m)-c(o)nr4r4，n)-nr4c(o)r4，o)-oc(o)nr4r4，p)-nr4c(o)or4，q)–nr4c(o)nr4r4，r)-c(s)r4，s)-c(s)or4，t)-oc(s)r4，u)-c(s)nr4r4，v)–nr4c(s)r4，w)-oc(s)nr4r4，x)–nr4c(s)or4，y)-nr4c(s)nr4r4，z)-nr4c(nr4)nr4r4，aa)-s(o)pr4，bb)-so2nr4r4，和cc)r4；r3选自：a)–or4，b)–nr4r4，c)-c(o)r4，d)-c(o)or4，e)-oc(o)r4，f)-c(o)nr4r4，g)-nr4c(o)r4，h)-oc(o)nr4r4，i)–nr4c(o)or4，j)-nr4c(o)nr4r4，k)-c(s)r4，l)-c(s)or4，m)-oc(s)r4，n)-c(s)nr4r4，o)–nr4c(s)r4，p)-oc(s)nr4r4，q-nr4c(s)or4，r)–nr4c(s)nr4r4，s)–nr4c(nr4)nr4r4，t)-s(o)pr4，u)-so2nr4r4，和v)r4；r4在每次出现时，独立地选自：a)h，b)c1-6烷基，c)c2-6烯基，d)c2-6炔基，e)c3-14饱和、不饱和或芳族碳环，f)包含选自氮、氧和硫的一个或多个杂原子的3-14元饱和、不饱和或芳族杂环，g)-c(o)-c1-6烷基，h)-c(o)-c2-6烯基，i)–c(o)-c2-6炔基，j)-c(o)-c3-14饱和、不饱和或芳族碳环，k)包含选自氮、氧和硫的一个或多个杂原子的-c(o)-3-14元饱和、不饱和或芳族杂环，l)-c(o)o-c1-6烷基，m)-c(o)o-c2-6烯基，n)–c(o)o-c2-6炔基，o)-c(o)o-c3-14饱和、不饱和或芳族碳环，和p)包含选自氮、氧和硫的一个或多个杂原子的-c(o)o-3-14元饱和、不饱和或芳族杂环，其中b)-p)中的任意一个任选地被一个或多个r5基团取代；r5在每次出现时，独立地选自：a)f，b)cl，c)br，d)i，e)＝o，f)＝s，g)＝nr6，h)＝nor6，i)＝n-nr6r6，j)-cf3，k)-or6，l)-cn，m)-no2，n)–nr6r6，o)-c(o)r6，p)-c(o)or6，q)-oc(o)r6，r)-c(o)nr6r6，s)–nr6c(o)r6，t)-oc(o)nr6r6，u)-nr6c(o)or6，v)-nr6c(o)nr6r6，w)-c(s)r6，x)-c(s)or6，y)-oc(s)r6，z)-c(s)nr6r6，aa)-nr6c(s)r6，bb)-oc(s)nr6r6，cc)-nr6c(s)or6，dd)–nr6c(s)nr6r6，ee)–nr6c(nr6)nr6r6，ff)-s(o)pr6，gg)-so2nr6r6，和hh)r6；r6在每次出现时，独立地选自：a)h，b)c1-6烷基，c)c2-6烯基，d)c2-6炔基，e)c3-14饱和、不饱和或芳族碳环，f)包含选自氮、氧和硫的一个或多个杂原子的3-14元饱和、不饱和或芳族杂环，g)-c(o)-c1-6烷基，h)-c(o)-c2-6烯基，i)–c(o)-c2-6炔基，j)-c(o)-c3-14饱和、不饱和或芳族碳环，k)包含选自氮、氧和硫的一个或多个杂原子的-c(o)-3-14元饱和、不饱和或芳族杂环，l)-c(o)o-c1-6烷基，m)-c(o)o-c2-6烯基，n)–c(o)o-c2-6炔基，o)-c(o)o-c3-14饱和、不饱和或芳族碳环，和p)包含选自氮、氧和硫的一个或多个杂原子的-c(o)o-3-14元饱和、不饱和或芳族杂环，其中b)-p)中的任意一个任选地被一个或多个r7基团取代；r7在每次出现时，独立地选自：a)f，b)cl，c)br，d)i，e)＝o，f)＝s，g)＝nr8，h)＝nor8，i)＝n-nr8r8，j)-cf3，k)-or8，l)-cn，m)-no2，n)–nr8r8，o)-c(o)r8，p)-c(o)or8，q)-oc(o)r8，r)-c(o)nr8r8，s)–nr8c(o)r8，t)-oc(o)nr8r8，u)-nr8c(o)or8，v)-nr8c(o)nr8r8，w)-c(s)r8，x)-c(s)or8，y)-oc(s)r8，z)-c(s)nr8r8，aa)-nr8c(s)r8，bb)-oc(s)nr8r8，cc)-nr8c(s)or8，dd)–nr8c(s)nr8r8，ee)-nr8c(nr8)nr8r8，ff)-s(o)pr8，gg)-so2nr8r8，hh)c1-6烷基，ii)c2-6烯基，jj)c2-6炔基，kk)c3-14饱和、不饱和或芳族碳环，和ll)包含选自氮、氧和硫的一个或多个杂原子的3-14元饱和、不饱和或芳族杂环，其中hh)-ll)中的任意一个任选地被选自以下的一个或多个部分取代：r8、f、cl、br、i、-cf3、–or8、–sr8、-cn、-no2、–nr8r8、-c(o)r8、-c(o)or8、-oc(o)r8、-c(o)nr8r8、–nr8c(o)r8、-oc(o)nr8r8、–nr8c(o)or8、-nr8c(o)nr8r8、-c(s)r8、-c(s)or8、-oc(s)r8、-c(s)nr8r8、-nr8c(s)r8、-oc(s)nr8r8、-nr8c(s)or8、-nr8c(s)nr8r8、-nr8c(nr8)nr8r8、-so2nr8r8和-s(o)pr8；r8在每次出现时，独立地选自：a)h，b)c1-6烷基，c)c2-6烯基，d)c2-6炔基，e)c3-14饱和、不饱和或芳族碳环，f)包含选自氮、氧和硫的一个或多个杂原子的3-14元饱和、不饱和或芳族杂环，g)-c(o)-c1-6烷基，h)-c(o)-c2-6烯基，i)–c(o)-c2-6炔基，j)-c(o)-c3-14饱和、不饱和或芳族碳环，k)包含选自氮、氧和硫的一个或多个杂原子的-c(o)-3-14元饱和、不饱和或芳族杂环，l)-c(o)o-c1-6烷基，m)-c(o)o-c2-6烯基，n)–c(o)o-c2-6炔基，o)-c(o)o-c3-14饱和、不饱和或芳族碳环，和p)包含选自氮、氧和硫的一个或多个杂原子的-c(o)o-3-14元饱和、不饱和或芳族杂环，其中b)-p)中的任意一个任选地被选自以下的一个或多个部分取代：f、cl、br、i、-cf3、-oh、-och3、-sh、-sch3、-cn、-no2、–nh2、-nhch3、-n(ch3)2、-c(o)ch3、-c(o)och3、-c(o)nh2、-nhc(o)ch3、-so2nh2、-so2nhch3、-so2n(ch3)2，和-s(o)pch3；m在每次出现时，独立地是0、1、2、3或4；n在每次出现时，独立地是0、1、2、3或4；且p在每次出现时，独立地是0、1或2。在一些实施方案中，所述化合物具有下式：或其药学上可接受的互变异构体、盐、酯或前药。在一些实施方案中，所述化合物具有下式：其中所述化合物是药学上可接受的盐，其选自乙酸盐、抗坏血酸盐、苯甲酸盐、柠檬酸盐、乙磺酸盐、乙二磺酸盐、富马酸盐、盐酸盐、乳酸盐、马来酸盐、甲磺酸盐、磷酸盐、焦谷氨酸盐、水杨酸盐、琥珀酸盐、硫酸盐、酒石酸盐和甲苯磺酸盐。在另一方面，本文公开了一种用于治疗、预防或降低患者的由痤疮丙酸杆菌、阴道加德纳菌或金黄色葡萄球菌引起或介导的皮肤感染的风险的局部制剂，所述制剂包含一种或多种皮肤病学可接受的载体和一种或多种具有下式的化合物：或其药学上可接受的互变异构体、盐、酯或前药，其中：a是苯基；b是苯基；het-ch2-r3是：m是任选地被一个或多个r5基团取代的含有一个或多个氮杂原子的5元不饱和杂环，其中该杂环仅含有氮原子；m-l是m-l1-x-l2，其中x在每次出现时，独立地选自：a)-nr4-,b)-so2nr4-l1选自：a)c1-6烷基，b)c2-6烯基，和c)c2-6炔基，其中a)-c)中的任意一个任选地被一个或多个r5基团取代，并且l2选自：a)c1-6烷基，b)c2-6烯基，和c)c2-6炔基，其中a)-c)中的任意一个任选地被一个或多个r5基团取代；r1在每次出现时，独立地选自：a)f，b)cl，c)br，d)；r2在每次出现时，独立地选自：a)f，b)cl，c)br，d)；r3是-nr4c(o)r4；r4在每次出现时，独立地选自：a)h,b)c1-6烷基；r5在每次出现时，独立地选自：a)f，b)cl，c)br，d)i，e)＝o，f)＝s，g)-cf3，h)-cn，i)-no2，j)-nr6r6，k)-c(o)r6，l)-c(o)nr6r6，m)-s(o)pr6，和n)r6；r6在每次出现时，独立地选自：a)h，b)c1-6烷基，c)c2-6烯基，d)c2-6炔基，其中b)-d)中的任意一个任选地被一个或多个r7基团取代；r7在每次出现时，独立地选自：a)f，b)cl，c)br，d)i，e)＝nr8，f)-cf3，g)–or8，h)-cn，i)-no2，j)–nr8r8，k)-c(o)r8，和l)-c(o)or8；r8在每次出现时，独立地选自：a)h，b)c1-6烷基，c)c2-6烯基，d)c2-6炔基，其中b)-d)中的任意一个任选地被选自f、cl、br、i、-cf3和-oh的一个或多个部分取代；m是0、1、2、3或4；n是0、1、2、3或4；且p在每次出现时，独立地是0、1或2。在一些实施方案中，所述化合物具有下式：或其药学上可接受的互变异构体、盐、酯或前药。在一些实施方案中，所述化合物具有下式：其中所述化合物是药学上可接受的盐，其选自乙酸盐、抗坏血酸盐、苯甲酸盐、柠檬酸盐、乙磺酸盐、乙二磺酸盐、富马酸盐、盐酸盐、乳酸盐、马来酸盐、甲磺酸盐、磷酸盐、焦谷氨酸盐、水杨酸盐、琥珀酸盐、硫酸盐、酒石酸盐和甲苯磺酸盐。在另一方面，本文公开了一种用于治疗、预防或降低患者的由痤疮丙酸杆菌、阴道加德纳菌或金黄色葡萄球菌引起或介导的皮肤感染的风险的局部制剂，所述制剂包含一种或多种皮肤病学可接受的载体和一种或多种具有下式的化合物：或其药学上可接受的互变异构体、盐、酯或前药。在一些实施方案中，所述化合物是药学上可接受的盐，其选自乙酸盐、抗坏血酸盐、苯甲酸盐、柠檬酸盐、乙磺酸盐、乙二磺酸盐、富马酸盐、盐酸盐、乳酸盐、马来酸盐、甲磺酸盐、磷酸盐、焦谷氨酸盐、水杨酸盐、琥珀酸盐、硫酸盐、酒石酸盐和甲苯磺酸盐。在一些实施方案中，本文公开了一种治疗、预防或降低患者的由痤疮丙酸杆菌、阴道加德纳菌或金黄色葡萄球菌引起或介导的皮肤感染的风险的方法，所述方法包括施用药学有效量的本文所述的局部制剂。在一些实施方案中，所述方法是一种治疗患者的由痤疮丙酸杆菌、阴道加德纳菌或金黄色葡萄球菌引起或介导的皮肤感染的方法。在一些实施方案中，所述方法是一种在患者中预防由痤疮丙酸杆菌、阴道加德纳菌或金黄色葡萄球菌引起或介导的皮肤感染的方法。在一些实施方案中，所述方法是一种降低患者的由痤疮丙酸杆菌、阴道加德纳菌或金黄色葡萄球菌引起或介导的皮肤感染的风险的方法。在一些实施方案中，所述皮肤感染由痤疮丙酸杆菌引起或介导。在一些实施方案中，所述皮肤感染由金黄色葡萄球菌引起或介导。在一些实施方案中，所述皮肤感染由阴道加德纳菌引起或介导。在一些实施方案中，所述皮肤感染选自寻常痤疮、红斑痤疮、脓疱疮、外耳炎、细菌性结膜炎和细菌性阴道炎。在一些实施方案中，所述皮肤感染是寻常痤疮。在一些实施方案中，所述皮肤感染是细菌性阴道炎。在一些实施方案中，所述化合物具有下式：或其药学上可接受的互变异构体、盐、酯或前药。在一些实施方案中，所述化合物具有下式：其中所述化合物是药学上可接受的盐，其选自乙酸盐、抗坏血酸盐、苯甲酸盐、柠檬酸盐、乙磺酸盐、乙二磺酸盐、富马酸盐、盐酸盐、乳酸盐、马来酸盐、甲磺酸盐、磷酸盐、焦谷氨酸盐、水杨酸盐、琥珀酸盐、硫酸盐、酒石酸盐和甲苯磺酸盐。在另一方面，本文公开了具有下式的化合物或其药学上可接受的互变异构体、盐、酯或前药在制备用于治疗、预防或降低患者的由痤疮丙酸杆菌、阴道加德纳菌或金黄色葡萄球菌引起或介导的皮肤感染的风险的药物中的用途，其中：a选自：苯基、吡啶基、吡嗪基、嘧啶基和哒嗪基；b选自：苯基、吡啶基、吡嗪基、嘧啶基和哒嗪基；het-ch2-r3选自：m选自：a)饱和、不饱和或芳族c3-14碳环，和b)含有选自氮、氧和硫的一个或多个杂原子的饱和、不饱和或芳族3-14元杂环，其中a)或b)任选地被一个或多个r5基团取代；m-l选自：a)m-x，b)m-l1，c)m-l1-x，d)m-x-l2，e)m-l1-x-l2，f)m-x-l1-x-l2，g)m-l1-x-l2-x，h)m-x-x-，i)m-l1-x-x-，j)m-x-x-l2，和k)m-l1-x-x-l2，其中，x在每次出现时，独立地选自：a)-o-，b)-nr4-，c)–n(o)-，d)–n(or4)-，e)-s(o)p-，f)-so2nr4-，g)-nr4so2-，h)-nr4-n＝，i)＝n-nr4-，j)-o-n＝，k)＝n-o-，l)-n＝，m)＝n-，n)-nr4-nr4-，o)-nr4c(o)o-，p)-oc(o)nr4-，q)-nr4c(o)nr4-r)-nr4c(nr4)nr4-，和s)l1选自：a)c1-6烷基，b)c2-6烯基，和c)c2-6炔基，其中a)-c)中的任意一个任选地被一个或多个r5基团取代，并且l2选自：a)c1-6烷基，b)c2-6烯基，和c)c2-6炔基，其中a)-c)中的任意一个任选地被一个或多个r5基团取代；r1在每次出现时，独立地选自：a)f，b)cl，c)br，d)i，e)-cf3，f)–or4，g)-cn，h)-no2，i)-nr4r4，j)-c(o)r4，k)-c(o)or4，l)-oc(o)r4，m)-c(o)nr4r4，n)-nr4c(o)r4，o)-oc(o)nr4r4，p)-nr4c(o)or4，q)–nr4c(o)nr4r4，r)-c(s)r4，s)-c(s)or4，t)-oc(s)r4，u)-c(s)nr4r4，v)–nr4c(s)r4，w)-oc(s)nr4r4，x)–nr4c(s)or4，y)-nr4c(s)nr4r4，z)-nr4c(nr4)nr4r4，aa)-s(o)pr4，bb)-so2nr4r4，和cc)r4；r2在每次出现时，独立地选自：a)f，b)cl，c)br，d)i，e)-cf3，f)–or4，g)-cn，h)-no2，i)-nr4r4，j)-c(o)r4，k)-c(o)or4，l)-oc(o)r4，m)-c(o)nr4r4，n)-nr4c(o)r4，o)-oc(o)nr4r4，p)-nr4c(o)or4，q)–nr4c(o)nr4r4，r)-c(s)r4，s)-c(s)or4，t)-oc(s)r4，u)-c(s)nr4r4，v)–nr4c(s)r4，w)-oc(s)nr4r4，x)–nr4c(s)or4，y)-nr4c(s)nr4r4，z)-nr4c(nr4)nr4r4，aa)-s(o)pr4，bb)-so2nr4r4，和cc)r4；r3选自：a)–or4，b)–nr4r4，c)-c(o)r4，d)-c(o)or4，e)-oc(o)r4，f)-c(o)nr4r4，g)-nr4c(o)r4，h)-oc(o)nr4r4，i)–nr4c(o)or4，j)-nr4c(o)nr4r4，k)-c(s)r4，l)-c(s)or4，m)-oc(s)r4，n)-c(s)nr4r4，o)–nr4c(s)r4，p)-oc(s)nr4r4，q)–nr4c(s)or4，r)–nr4c(s)nr4r4，s)–nr4c(nr4)nr4r4，t)-s(o)pr4，u)-so2nr4r4，和v)r4；r4在每次出现时，独立地选自：a)h，b)c1-6烷基，c)c2-6烯基，d)c2-6炔基，e)c3-14饱和、不饱和或芳族碳环，f)包含选自氮、氧和硫的一个或多个杂原子的3-14元饱和、不饱和或芳族杂环，g)-c(o)-c1-6烷基，h)-c(o)-c2-6烯基，i)–c(o)-c2-6炔基，j)-c(o)-c3-14饱和、不饱和或芳族碳环，k)包含选自氮、氧和硫的一个或多个杂原子的-c(o)-3-14元饱和、不饱和或芳族杂环，l)-c(o)o-c1-6烷基，m)-c(o)o-c2-6烯基，n)–c(o)o-c2-6炔基，o)-c(o)o-c3-14饱和、不饱和或芳族碳环，和p)包含选自氮、氧和硫的一个或多个杂原子的-c(o)o-3-14元饱和、不饱和或芳族杂环，其中b)-p)中的任意一个任选地被一个或多个r5基团取代；r5在每次出现时，独立地选自：a)f，b)cl，c)br，d)i，e)＝o，f)＝s，g)＝nr6，h)＝nor6，i)＝n-nr6r6，j)-cf3，k)-or6，l)-cn，m)-no2，n)–nr6r6，o)-c(o)r6，p)-c(o)or6，q)-oc(o)r6，r)-c(o)nr6r6，s)–nr6c(o)r6，t)-oc(o)nr6r6，u)-nr6c(o)or6，v)-nr6c(o)nr6r6，w)-c(s)r6，x)-c(s)or6，y)-oc(s)r6，z)-c(s)nr6r6，aa)-nr6c(s)r6，bb)-oc(s)nr6r6，cc)-nr6c(s)or6，dd)–nr6c(s)nr6r6，ee)–nr6c(nr6)nr6r6，ff)-s(o)pr6，gg)-so2nr6r6，和hh)r6；r6在每次出现时，独立地选自：a)h，b)c1-6烷基，c)c2-6烯基，d)c2-6炔基，e)c3-14饱和、不饱和或芳族碳环，f)包含选自氮、氧和硫的一个或多个杂原子的3-14元饱和、不饱和或芳族杂环，g)-c(o)-c1-6烷基，h)-c(o)-c2-6烯基，i)-c(o)-c2-6炔基，j)-c(o)-c3-14饱和、不饱和或芳族碳环，k)包含选自氮、氧和硫的一个或多个杂原子的-c(o)-3-14元饱和、不饱和或芳族杂环，l)-c(o)o-c1-6烷基，m)-c(o)o-c2-6烯基，n)–c(o)o-c2-6炔基，o)-c(o)o-c3-14饱和、不饱和或芳族碳环，和p)包含选自氮、氧和硫的一个或多个杂原子的-c(o)o-3-14元饱和、不饱和或芳族杂环，其中b)-p)中的任意一个任选地被一个或多个r7基团取代；r7在每次出现时，独立地选自：a)f，b)cl，c)br，d)i，e)＝o，f)＝s，g)＝nr8，h)＝nor8，i)＝n-nr8r8，j)-cf3，k)-or8，l)-cn，m)-no2，n)–nr8r8，o)-c(o)r8，p)-c(o)or8，q)-oc(o)r8，r)-c(o)nr8r8，s)–nr8c(o)r8，t)-oc(o)nr8r8，u)-nr8c(o)or8，v)-nr8c(o)nr8r8，w)-c(s)r8，x)-c(s)or8，y)-oc(s)r8，z)-c(s)nr8r8，aa)-nr8c(s)r8，bb)-oc(s)nr8r8，cc)-nr8c(s)or8，dd)–nr8c(s)nr8r8，ee)-nr8c(nr8)nr8r8，ff)-s(o)pr8，gg)-so2nr8r8，hh)c1-6烷基，ii)c2-6烯基，jj)c2-6炔基，kk)c3-14饱和、不饱和或芳族碳环，和ll)包含选自氮、氧和硫的一个或多个杂原子的3-14元饱和、不饱和或芳族杂环，其中hh)-ll)中的任意一个任选地被选自以下的一个或多个部分取代：r8、f、cl、br、i、-cf3、–or8、–sr8、-cn、-no2、–nr8r8、-c(o)r8、-c(o)or8、-oc(o)r8、-c(o)nr8r8、-nr8c(o)r8、-oc(o)nr8r8、–nr8c(o)or8、-nr8c(o)nr8r8、-c(s)r8、-c(s)or8、-oc(s)r8、-c(s)nr8r8、-nr8c(s)r8、-oc(s)nr8r8、-nr8c(s)or8、-nr8c(s)nr8r8、-nr8c(nr8)nr8r8、-so2nr8r8和-s(o)pr8；r8在每次出现时，独立地选自：a)h，b)c1-6烷基，c)c2-6烯基，d)c2-6炔基，e)c3-14饱和、不饱和或芳族碳环，f)包含选自氮、氧和硫的一个或多个杂原子的3-14元饱和、不饱和或芳族杂环，g)-c(o)-c1-6烷基，h)-c(o)-c2-6烯基，i)–c(o)-c2-6炔基，j)-c(o)-c3-14饱和、不饱和或芳族碳环，k)包含选自氮、氧和硫的一个或多个杂原子的-c(o)-3-14元饱和、不饱和或芳族杂环，l)-c(o)o-c1-6烷基，m)-c(o)o-c2-6烯基，n)–c(o)o-c2-6炔基，o)-c(o)o-c3-14饱和、不饱和或芳族碳环，和p)包含选自氮、氧和硫的一个或多个杂原子的-c(o)o-3-14元饱和、不饱和或芳族杂环，其中b)-p)中的任意一个任选地被选自以下的一个或多个部分取代：f、cl、br、i、-cf3、-oh、-och3、-sh、-sch3、-cn、-no2、–nh2、-nhch3、-n(ch3)2、-c(o)ch3、-c(o)och3、-c(o)nh2、-nhc(o)ch3、-so2nh2、-so2nhch3、-so2n(ch3)2和-s(o)pch3；m在每次出现时，独立地是0、1、2、3或4；n在每次出现时，独立地是0、1、2、3或4；且p在每次出现时，独立地是0、1或2。在一些实施方案中，所述化合物具有下式：或其药学上可接受的互变异构体、盐、酯或前药。在一些实施方案中，所述化合物具有下式：其中所述化合物是药学上可接受的盐，其选自乙酸盐、抗坏血酸盐、苯甲酸盐、柠檬酸盐、乙磺酸盐、乙二磺酸盐、富马酸盐、盐酸盐、乳酸盐、马来酸盐、甲磺酸盐、磷酸盐、焦谷氨酸盐、水杨酸盐、琥珀酸盐、硫酸盐、酒石酸盐和甲苯磺酸盐。在另一方面，本文公开了具有下式的化合物或其药学上可接受的互变异构体、盐、酯或前药在制备用于治疗、预防或降低患者的由痤疮丙酸杆菌、阴道加德纳菌或金黄色葡萄球菌引起或介导的皮肤感染的风险的药物中的用途，其中：a是苯基；b是苯基；het-ch2-r3是：m是任选地被一个或多个r5基团取代的含有一个或多个氮杂原子的5元不饱和杂环，其中该杂环仅含有氮原子；m-l是m-l1-x-l2，其中x在每次出现时，独立地选自：a)-nr4-，b)-so2nr4-l1选自：a)c1-6烷基，b)c2-6烯基，和c)c2-6炔基，其中a)-c)中的任意一个任选地被一个或多个r5基团取代，并且l2选自：a)c1-6烷基，b)c2-6烯基，和c)c2-6炔基，其中a)-c)中的任意一个任选地被一个或多个r5基团取代；r1在每次出现时，独立地选自：a)f，b)cl，c)br，d)；r2在每次出现时，独立地选自：a)f，b)cl，c)br，d)；r3是-nr4c(o)r4；r4在每次出现时，独立地选自：a)h，b)c1-6烷基；r5在每次出现时，独立地选自：a)f，b)cl，c)br，d)i，e)＝o，f)＝s，g)-cf3，h)-cn，i)-no2，j)–nr6r6，k)-c(o)r6，l)-c(o)nr6r6，m)-s(o)pr6，和n)r6；r6在每次出现时，独立地选自：a)h，b)c1-6烷基，c)c2-6烯基，d)c2-6炔基，其中b)-d)中的任意一个被一个或多个r7基团取代；；r7在每次出现时，独立地选自：a)f，b)cl，c)br，d)i，e)＝nr8，f)-cf3，g)-or8，h)-cn，i)-no2，j)–nr8r8，k)-c(o)r8，和l)-c(o)or8；r8在每次出现时，独立地选自：a)h，b)c1-6烷基，c)c2-6烯基，d)c2-6炔基，其中b)-d)中的任意一个任选地被选自f、cl、br、i、-cf3和-oh的一个或多个部分取代；m是0、1、2、3或4；n是0、1、2、3或4；且p在每次出现时，独立地是0、1或2。在一些实施方案中，所述化合物具有下式：或其药学上可接受的互变异构体、盐、酯或前药。在一些实施方案中，所述化合物具有下式：其中所述化合物是药学上可接受的盐，其选自乙酸盐、抗坏血酸盐、苯甲酸盐、柠檬酸盐、乙磺酸盐、乙二磺酸盐、富马酸盐、盐酸盐、乳酸盐、马来酸盐、甲磺酸盐、磷酸盐、焦谷氨酸盐、水杨酸盐、琥珀酸盐、硫酸盐、酒石酸盐和甲苯磺酸盐。在另一方面，本文公开了具有下式的化合物：或其药学上可接受的互变异构体、盐、酯或前药在制备用于治疗、预防或降低患者的由痤疮丙酸杆菌、阴道加德纳菌或金黄色葡萄球菌引起或介导的皮肤感染的风险的药物中的用途。在一些实施方案中，所述化合物是药学上可接受的盐，其选自乙酸盐、抗坏血酸盐、苯甲酸盐、柠檬酸盐、乙磺酸盐、乙二磺酸盐、富马酸盐、盐酸盐、乳酸盐、马来酸盐、甲磺酸盐、磷酸盐、焦谷氨酸盐、水杨酸盐、琥珀酸盐、硫酸盐、酒石酸盐和甲苯磺酸盐。在另一方面，本文公开了具有下式的化合物或其药学上可接受的互变异构体、盐、酯或前药，用于治疗、预防或降低患者的由痤疮丙酸杆菌、阴道加德纳菌或金黄色葡萄球菌引起或介导的皮肤感染的风险的用途，其中：a选自：苯基、吡啶基、吡嗪基、嘧啶基和哒嗪基；b选自：苯基、吡啶基、吡嗪基、嘧啶基和哒嗪基；het-ch2-r3选自：m选自：a)饱和、不饱和或芳族c3-14碳环，和b)含有选自氮、氧和硫的一个或多个杂原子的饱和、不饱和或芳族3-14元杂环，其中a)或b)任选地被一个或多个r5基团取代；m-l选自：a)m-x，b)m-l1，c)m-l1-x，d)m-x-l2，e)m-l1-x-l2，f)m-x-l1-x-l2，g)m-l1-x-l2-x，h)m-x-x-，i)m-l1-x-x-，j)m-x-x-l2，和k)m-l1-x-x-l2，其中，x在每次出现时，独立地选自：a)-o-，b)-nr4-，c)–n(o)-，d)–n(or4)-，e)-s(o)p-，f)-so2nr4-，g)-nr4so2-，h)-nr4-n＝，i)＝n-nr4-，j)-o-n＝，k)＝n-o-，l)-n＝，m)＝n-，n)-nr4-nr4-，o)-nr4c(o)o-，p)-oc(o)nr4-，q)-nr4c(o)nr4-r)-nr4c(nr4)nr4-，和s)l1选自：a)c1-6烷基，b)c2-6烯基，和c)c2-6炔基，其中a)-c)中的任意一个任选地被一个或多个r5基团取代，并且l2选自：a)c1-6烷基，b)c2-6烯基，和c)c2-6炔基，其中a)-c)中的任意一个任选地被一个或多个r5基团取代；r1在每次出现时，独立地选自：a)f，b)cl，c)br，d)i，e)-cf3，f)–or4，g)-cn，h)-no2，i)-nr4r4，j)-c(o)r4，k)-c(o)or4，l)-oc(o)r4，m)-c(o)nr4r4，n)-nr4c(o)r4，o)-oc(o)nr4r4，p)-nr4c(o)or4，q)–nr4c(o)nr4r4，r)-c(s)r4，s)-c(s)or4，t)-oc(s)r4，u)-c(s)nr4r4，v)–nr4c(s)r4，w)-oc(s)nr4r4，x)–nr4c(s)or4，y)-nr4c(s)nr4r4，z)-nr4c(nr4)nr4r4，aa)-s(o)pr4，bb)-so2nr4r4，和cc)r4；r2在每次出现时，独立地选自：a)f，b)cl，c)br，d)i，e)-cf3，f)–or4，g)-cn，h)-no2，i)-nr4r4，j)-c(o)r4，k)-c(o)or4，l)-oc(o)r4，m)-c(o)nr4r4，n)-nr4c(o)r4，o)-oc(o)nr4r4，p)-nr4c(o)or4，q)–nr4c(o)nr4r4，r)-c(s)r4，s)-c(s)or4，t)-oc(s)r4，u)-c(s)nr4r4，v)–nr4c(s)r4，w)-oc(s)nr4r4，x)–nr4c(s)or4，y)-nr4c(s)nr4r4，z)-nr4c(nr4)nr4r4，aa)-s(o)pr4，bb)-so2nr4r4，和cc)r4；r3选自：a)–or4，b)–nr4r4，c)-c(o)r4，d)-c(o)or4，e)-oc(o)r4，f)-c(o)nr4r4，g)-nr4c(o)r4，h)-oc(o)nr4r4，i)–nr4c(o)or4，j)-nr4c(o)nr4r4，k)-c(s)r4，l)-c(s)or4，m)-oc(s)r4，n)-c(s)nr4r4，o)–nr4c(s)r4，p)-oc(s)nr4r4，q)–nr4c(s)or4，r)–nr4c(s)nr4r4，s)–nr4c(nr4)nr4r4，t)-s(o)pr4，u)-so2nr4r4，和v)r4；r4在每次出现时，独立地选自：a)h，b)c1-6烷基，c)c2-6烯基，d)c2-6炔基，e)c3-14饱和、不饱和或芳族碳环，f)包含选自氮、氧和硫的一个或多个杂原子的3-14元饱和、不饱和或芳族杂环，g)-c(o)-c1-6烷基，h)-c(o)-c2-6烯基，i)–c(o)-c2-6炔基，j)-c(o)-c3-14饱和、不饱和或芳族碳环，k)包含选自氮、氧和硫的一个或多个杂原子的-c(o)-3-14元饱和、不饱和或芳族杂环，l)-c(o)o-c1-6烷基，m)-c(o)o-c2-6烯基，n)–c(o)o-c2-6炔基，o)-c(o)o-c3-14饱和、不饱和或芳族碳环，和p)包含选自氮、氧和硫的一个或多个杂原子的-c(o)o-3-14元饱和、不饱和或芳族杂环，其中b)-p)中的任意一个任选地被一个或多个r5基团取代；r5在每次出现时，独立地选自：a)f，b)cl，c)br，d)i，e)＝o，f)＝s，g)＝nr6，h)＝nor6，i)＝n-nr6r6，j)-cf3，k)-or6，l)-cn，m)-no2，n)–nr6r6，o)-c(o)r6，p)-c(o)or6，q)-oc(o)r6，r)-c(o)nr6r6，s)–nr6c(o)r6，t)-oc(o)nr6r6，u)-nr6c(o)or6，v)-nr6c(o)nr6r6，w)-c(s)r6，x)-c(s)or6，y)-oc(s)r6，z)-c(s)nr6r6，aa)-nr6c(s)r6，bb)-oc(s)nr6r6，cc)-nr6c(s)or6，dd)–nr6c(s)nr6r6，ee)–nr6c(nr6)nr6r6，ff)-s(o)pr6，gg)-so2nr6r6，和hh)r6；r6在每次出现时，独立地选自：a)h，b)c1-6烷基，c)c2-6烯基，d)c2-6炔基，e)c3-14饱和、不饱和或芳族碳环，f)包含选自氮、氧和硫的一个或多个杂原子的3-14元饱和、不饱和或芳族杂环，g)-c(o)-c1-6烷基，h)-c(o)-c2-6烯基，i)-c(o)-c2-6炔基，j)-c(o)-c3-14饱和、不饱和或芳族碳环，k)包含选自氮、氧和硫的一个或多个杂原子的-c(o)-3-14元饱和、不饱和或芳族杂环，l)-c(o)o-c1-6烷基，m)-c(o)o-c2-6烯基，n)-c(o)o-c2-6炔基，o)-c(o)o-c3-14饱和、不饱和或芳族碳环，和p)包含选自氮、氧和硫的一个或多个杂原子的-c(o)o-3-14元饱和、不饱和或芳族杂环，其中b)-p)中的任意一个任选地被一个或多个r7基团取代；r7在每次出现时，独立地选自：a)f，b)cl，c)br，d)i，e)＝o，f)＝s，g)＝nr8，h)＝nor8，i)＝n-nr8r8，j)-cf3，k)-or8，l)-cn，m)-no2，n)–nr8r8，o)-c(o)r8，p)-c(o)or8，q)-oc(o)r8，r)-c(o)nr8r8，s)–nr8c(o)r8，t)-oc(o)nr8r8，u)-nr8c(o)or8，v)-nr8c(o)nr8r8，w)-c(s)r8，x)-c(s)or8，y)-oc(s)r8，z)-c(s)nr8r8，aa)-nr8c(s)r8，bb)-oc(s)nr8r8，cc)-nr8c(s)or8，dd)–nr8c(s)nr8r8，ee)-nr8c(nr8)nr8r8，ff)-s(o)pr8，gg)-so2nr8r8，hh)c1-6烷基，ii)c2-6烯基，jj)c2-6炔基，kk)c3-14饱和、不饱和或芳族碳环，和ll)包含选自氮、氧和硫的一个或多个杂原子的3-14元饱和、不饱和或芳族杂环，其中hh)-ll)中的任意一个任选地被选自以下的一个或多个部分取代：r8、f、cl、br、i、-cf3、–or8、–sr8、-cn、-no2、–nr8r8、-c(o)r8、-c(o)or8、-oc(o)r8、-c(o)nr8r8、-nr8c(o)r8、-oc(o)nr8r8、–nr8c(o)or8、-nr8c(o)nr8r8、-c(s)r8、-c(s)or8、-oc(s)r8、-c(s)nr8r8、-nr8c(s)r8、-oc(s)nr8r8、-nr8c(s)or8、-nr8c(s)nr8r8、-nr8c(nr8)nr8r8、-so2nr8r8和-s(o)pr8；r8在每次出现时，独立地选自：a)h，b)c1-6烷基，c)c2-6烯基，d)c2-6炔基，e)c3-14饱和、不饱和或芳族碳环，f)包含选自氮、氧和硫的一个或多个杂原子的3-14元饱和、不饱和或芳族杂环，g)-c(o)-c1-6烷基，h)-c(o)-c2-6烯基，i)–c(o)-c2-6炔基，j)-c(o)-c3-14饱和、不饱和或芳族碳环，k)包含选自氮、氧和硫的一个或多个杂原子的-c(o)-3-14元饱和、不饱和或芳族杂环，l)-c(o)o-c1-6烷基，m)-c(o)o-c2-6烯基，n)–c(o)o-c2-6炔基，o)-c(o)o-c3-14饱和、不饱和或芳族碳环，和p)包含选自氮、氧和硫的一个或多个杂原子的-c(o)o-3-14元饱和、不饱和或芳族杂环，其中b)-p)中的任意一个任选地被选自以下的一个或多个部分取代：f、cl、br、i、-cf3、-oh、-och3、-sh、-sch3、-cn、-no2、-nh2、-nhch3、-n(ch3)2、-c(o)ch3、-c(o)och3、-c(o)nh2、-nhc(o)ch3、-so2nh2、-so2nhch3、-so2n(ch3)2和-s(o)pch3；m在每次出现时，独立地是0、1、2、3或4；n在每次出现时，独立地是0、1、2、3或4；且p在每次出现时，独立地是0、1或2。在一些实施方案中，所述化合物具有下式：或其药学上可接受的互变异构体、盐、酯或前药。在一些实施方案中，所述化合物具有下式：其中所述化合物是药学上可接受的盐，其选自乙酸盐、抗坏血酸盐、苯甲酸盐、柠檬酸盐、乙磺酸盐、乙二磺酸盐、富马酸盐、盐酸盐、乳酸盐、马来酸盐、甲磺酸盐、磷酸盐、焦谷氨酸盐、水杨酸盐、琥珀酸盐、硫酸盐、酒石酸盐和甲苯磺酸盐。在另一方面，本文公开了具有下式的化合物：或其药学上可接受的互变异构体、盐、酯或前药，用于治疗、预防或降低患者的由痤疮丙酸杆菌、阴道加德纳菌或金黄色葡萄球菌引起或介导的皮肤感染的风险的用途，其中：a是苯基；b是苯基；het-ch2-r3是：m是任选地被一个或多个r5基团取代的含有一个或多个氮杂原子的5元不饱和杂环，其中该杂环仅含有氮原子；m-l是m-l1-x-l2，其中x在每次出现时，独立地选自：a)-nr4-，b)-so2nr4-l1选自：a)c1-6烷基，b)c2-6烯基，和c)c2-6炔基，其中a)-c)中的任意一个任选地被一个或多个r5基团取代，并且l2选自：a)c1-6烷基，b)c2-6烯基，和c)c2-6炔基，其中a)-c)中的任意一个任选地被一个或多个r5基团取代；r1在每次出现时，独立地选自：a)f，b)cl，c)br，d)；r2在每次出现时，独立地选自：a)f，b)cl，c)br，d)；r3是-nr4c(o)r4；r4在每次出现时，独立地选自：a)h，b)c1-6烷基；r5在每次出现时，独立地选自：a)f，b)cl，c)br，d)i，e)＝o，f)＝s，g)-cf3，h)-cn，i)-no2，j)–nr6r6，k)-c(o)r6，l)-c(o)nr6r6，m)-s(o)pr6，和n)r6；r6在每次出现时，独立地选自：a)h，b)c1-6烷基，c)c2-6烯基，d)c2-6炔基，其中b)-d)中的任意一个被一个或多个r7基团取代；r7在每次出现时，独立地选自：a)f，b)cl，c)br，d)i，e)＝nr8，f)-cf3，g)–or8，h)-cn，i)-no2，j)–nr8r8，k)-c(o)r8，和l)-c(o)or8；r8在每次出现时，独立地选自：a)h，b)c1-6烷基，c)c2-6烯基，d)c2-6炔基，其中b)-d)中的任意一个任选地被选自f、cl、br、i、-cf3和oh的一个或多个部分取代；m是0、1、2、3或4；n是0、1、2、3或4；且p在每次出现时，独立地是0、1或2。在一些实施方案中，所述化合物具有下式：或其药学上可接受的互变异构体、盐、酯或前药。在一些实施方案中，所述化合物具有下式：其中所述化合物是药学上可接受的盐，其选自乙酸盐、抗坏血酸盐、苯甲酸盐、柠檬酸盐、乙磺酸盐、乙二磺酸盐、富马酸盐、盐酸盐、乳酸盐、马来酸盐、甲磺酸盐、磷酸盐、焦谷氨酸盐、水杨酸盐、琥珀酸盐、硫酸盐、酒石酸盐和甲苯磺酸盐。在另一方面，本文公开了具有下式的化合物或其药学上可接受的互变异构体、盐、酯或前药，用于治疗、预防或降低患者的由痤疮丙酸杆菌、阴道加德纳菌或金黄色葡萄球菌引起或介导的皮肤感染的风险的用途。在一些实施方案中，所述化合物是药学上可接受的盐，其选自乙酸盐、抗坏血酸盐、苯甲酸盐、柠檬酸盐、乙磺酸盐、乙二磺酸盐、富马酸盐、盐酸盐、乳酸盐、马来酸盐、甲磺酸盐、磷酸盐、焦谷氨酸盐、水杨酸盐、琥珀酸盐、硫酸盐、酒石酸盐和甲苯磺酸盐。在一些实施方案中，所述用途是在制备用于治疗患者的由痤疮丙酸杆菌、阴道加德纳菌或金黄色葡萄球菌引起或介导的皮肤感染的药物中的用途。在一些实施方案中，所述用途是在制备用于在患者中预防由痤疮丙酸杆菌、阴道加德纳菌或金黄色葡萄球菌引起或介导的皮肤感染的药物中的用途。在一些实施方案中，所述用途是在制备用于降低患者的由痤疮丙酸杆菌、阴道加德纳菌或金黄色葡萄球菌引起或介导的皮肤感染的风险的药物中的用途。在一些实施方案中，所述皮肤感染由痤疮丙酸杆菌引起或介导。在一些实施方案中，所述皮肤感染由金黄色葡萄球菌引起或介导。在一些实施方案中，所述皮肤感染由阴道加德纳菌引起或介导。在一些实施方案中，所述皮肤感染选自寻常痤疮、红斑痤疮、脓疱疮、外耳炎、细菌性结膜炎和细菌性阴道炎。在一些实施方案中，所述皮肤感染是寻常痤疮。在一些实施方案中，所述皮肤感染是细菌性阴道炎。在一些实施方案中，所述化合物以口服、肠胃外或局部施用。在一些实施方案中，所述药物以局部施用。在一些实施方案中，所述患者是哺乳动物或家畜。在一些实施方案中，所述患者是人。在一些实施方案中，所述化合物每日一次或每日两次施用。在一些实施方案中，所述化合物每日一次施用。在一些实施方案中，其中所述化合物每日两次施用。实施例以下实施例进一步描述和展示本发明范围内的实施方案。这些实施例仅为了说明的目的而给出，并且不应解释为对本发明的限制，因为在不脱离本发明的精神和范围的情况下，可以对其进行多种变化。成分由化学名称或ctfa名称指出。实施例1：雷得唑来和比较试剂的抗微生物活性针对几种不同类型的细菌评价了雷得唑来(化合物4267)和比较抗微生物剂的体外抗微生物活性。细菌分离株获自美国典型培养物保藏中心(americantypeculturecollection，atcc)，马纳萨斯，弗吉尼亚州。通过临床和实验室标准研究所(clinicalandlaboratorystandardsinstitute，clsi)描述的琼脂稀释参考方法(雷得唑来、利奈唑胺和克林霉素)和液体培养基微量稀释法(所有试剂)进行药敏试验。对于琼脂稀释法，根据制造商的说明书制备布鲁氏菌琼脂(bbl，211086)，并在水浴中冷却至48℃-50℃。一旦琼脂冷却，对其补充10ml氯高铁血红素+维生素k1溶液(瑞麦尔(remel)，r450951)，1ml的1mg/ml维生素k1工作溶液(西格玛(sigma)，v3501)和50ml溶解的绵羊血(lakedsheepblood)(瑞麦尔，r54004)。将培养基分配到50ml离心管中并保持在48℃-50℃。重构抗微生物剂，并以200倍的在0.03-8μg/ml(雷得唑来和利奈唑胺)和0.06-16μg/ml(克林霉素)的范围的所需浓度制备抗微生物剂。将稀释的抗微生物剂加入到分配的培养基中，轻轻混合，并倒入无菌培养皿中。一旦硬化，将板在室温下保持在厌氧罐中，并在第二天使用。对于液体培养基微量稀释测试，在主96孔托盘中，通过将化合物加入到第一列中的适当的孔中并且直到第10列进行连续稀释来制备100倍最高所需浓度。将dmso或水加入到第11列和第12列用于生长和无菌对照。将含有补充有氯高铁血红素+维生素k1和5％溶解的马血(1hb)(瑞麦尔，r54092)的布鲁氏菌液体培养基(bbl，211088)的96孔托盘进行1:10稀释。分配含有每孔10μl的10x盘的子托板。将厌氧细菌分离株从冷冻原液中取出，并置于含有氯高铁血红素和维生素k1并且不含指示剂(thio)的硫乙醇酸盐液体培养基(厌氧菌体系，as-805)中。使用布鲁氏菌液体培养基(bru-broth)(厌氧菌体系，as-105)从atcc小瓶中重构阴道加德纳菌分离株并将其铺在布鲁氏血琼脂平板(bru)(厌氧菌体系，as-141)和巧克力琼脂平板(ca)(bdbbl，221169)上。thio和bru在35℃的厌氧罐中培养48小时；ca板在35℃下在5％co2中培养48小时。将金黄色葡萄球菌分离株从冷冻原液中取出，用5％绵羊血(ba)(bdbbl，221261)划线到tsa上，并在35℃下在环境空气中培养过夜。在测试厌氧菌和阴道加德纳菌前一天传代培养成新鲜bru，将thio和金黄色葡萄球菌传代培养成ba；全部根据需要培养。在测试当天，在氯高铁血红素+维生素k1的布鲁氏菌液体培养基中制备0.5麦克法兰当量(mcfarlandequivalent)的每种分离株。对于琼脂稀释法，将2μl斑点以升序浓度顺序接种到含有抗生素的每个琼脂平板上，以及每组化合物作为生长对照(开始)之前和之后的bru和ca板，并评估任何药物的遗留(终点)。将bru板和含有化合物的那些板在35℃下在厌氧环境中培养24小时，读取并再培养另外24小时，然后进行最终读数。ca板在35℃下在5％co2中作为阴性对照培养48小时(注意，一些厌氧菌是耐氧的并且可以在co2中生长)。培养后，将mic测定为与生长对照板相比显示生长显著减少或无生长的最低浓度。对于液体培养基微量稀释法，将0.5ml的0.5麦克法兰当量置于4.5ml含氯高铁血红素、维生素k1和5％1hb的布鲁氏菌液体培养基中。将该中间体悬浮液在含有氯高铁血红素、维生素k1和5％1hb的布鲁氏菌液体培养基中进一步稀释(1.1ml稀释至8.9ml)，终浓度为～105cfu/孔。将托盘在35℃在厌氧环境中培养24小时，读取并再培养另外24小时，然后进行最终读数。为了确认接种物，将来自生长对照孔的样品稀释并扩散到bru和ca上。将板在35℃在厌氧(bru)或5％co2(ca)环境中培养48小时；对菌落计数并确定接种物。培养后，mic终点被确定为显示无生长或生长显著降低的最低浓度。如果生长不佳，则不确定mic终点。用于雷得唑来、利奈唑胺和克林霉素对10种分离株的琼脂和液体培养基微量稀释mic显示在表3中，剩余比较物的液体培养基微量稀释mic显示在表4中。clsi推荐使用“参考”琼脂稀释法进行厌氧药敏试验。由于空间有限，只有以下三种化合物通过这种方法进行了测试：雷得唑来、利奈唑胺和克林霉素，所有分离株生长良好。液体培养基微量稀释法由clsi推荐仅用于脆弱拟杆菌(b.fragilis)分离株，但所有分离株均采用该方法进行检测。在三种痤疮丙酸杆菌分离株中，两种在液体培养基中无生长，第三种分离株生长缓慢。其余的分离株在液体培养基中生长良好。当数值由两种方法获得时，比较液体培养基和琼脂稀释mic，对于每种抗微生物剂，mic通常相同或在2倍以内。对于雷得唑来，只有大拟片吸虫(f.magna)具有4倍差异的mic。表3.雷得唑来、利奈唑胺和克林霉素的琼脂稀释和液体培养基微量稀释mic对于痤疮丙酸杆菌和大拟片吸虫，雷得唑来的琼脂稀释mic比利奈唑胺的效力高4倍，对于颗粒丙酸杆菌和阴道加德纳菌，为8倍。雷得唑来和利奈唑胺对金黄色葡萄球菌表现出相似的活性。对于大多数分离株，克林霉素和雷得唑来mic在彼此的2-4倍之内。表4.雷得唑来和比较试剂的液体培养基微量稀释mic缩写：rdz，雷得唑来；ery，红霉素；met，甲硝唑；tet，四环素；dox，多西环素在液体培养基微量稀释试验中，雷得唑来对颗粒丙酸杆菌和阴道加德纳菌49145的活性比利奈唑胺高8倍。雷得唑来对颗粒丙酸杆菌的活性也比克林霉素、红霉素和甲硝唑高，对阴道加德纳菌的活性比甲硝唑、四环素和多西环素高。唑烷酮和克林霉素对脆弱拟杆菌表现出相似的效力。大多数试剂针对多形拟杆菌(b.thetaiotaomicron)的mic是雷得唑来mic的2倍以内；多西环素强4倍。针对大拟片吸虫，雷得唑来比利奈唑胺、克林霉素和红霉素更有活性；其它试剂与雷得唑来活性相似。甲硝唑对金黄色葡萄球菌的mic显著高于雷得唑来；多西环素和克林霉素mic分别低4倍和8倍。其余的比较化合物对金黄色葡萄球菌的mic是雷得唑来的2倍以内。在本研究中，雷得唑来对大多数测试的分离株表现出强大的抗菌活性，对所有生物体的琼脂稀释mic为0.06-1μg/ml。与其它唑烷酮相比，雷得唑来显示出对几种分离株的增强的活性。表5示出雷得唑来和比较试剂针对基于核糖体的抗性表型的mic。如表5所示，雷得唑来在所有测试表型上均显示出与利奈唑胺和阿奇霉素相似或优异的结果。表5.雷得唑来和比较试剂对基于核糖体的抗性表型的最小抑制浓度(mic)(μg/ml)实施例2：雷得唑来对比比较试剂的安全性在长期大鼠研究中测试了雷得唑来对比利奈唑胺的安全性(参见图1-2)。雷得唑来表现出良好的安全性。如图1所示，雄性大鼠的体重通常高于雌性，每个剂量组中的体重相似。所有剂量组均有100％的存活率。在血液学、凝血、临床化学或尿液分析中没有观察到与试验样品相关的变化。对于高剂量利奈唑胺组，第75天非预定的安乐死显示，在给予100mg/kg/日利奈唑胺的大鼠中，红细胞质量、绝对的网织红细胞和嗜中性粒细胞的计数减少。这与胸骨和股骨骨髓的细胞性(cellularity)减少有关。表6显示了根据这些数据计算出的雷得唑来的安全界限。表6.计算出的雷得唑来的安全界限实施例3:雷得唑来对比比较试剂的摄取大约60％的雷得唑来积聚在细胞的细胞溶质中，而大约40％积聚在溶酶体中。雷得唑来在哺乳动物细胞(例如防御细胞、巨噬细胞、肺细胞和非吞噬细胞)中的积累比利奈唑胺高17倍。雷得唑来杀死细胞内的金黄色葡萄球菌(包括耐利奈唑胺的)、单核细胞增生利斯特氏菌和嗜肺军团杆菌，其是存在于不同细胞室中的生物体。累积每日给药一次，剂量低于血浆水平预测的剂量。与利奈唑胺相比，积累提供更宽的雷得唑来的安全窗口。参见lemaire等人aac2010,54(6):6549-59。即使雷得唑来的水平在血浆中下降，但在肉芽肿囊中的水平仍然保持较高，从而有助于在感染部位起效(参见图3-4)。实施例4：(5s)-n-(3-{2-氟-4’-[(3-氟-丙氨基)-甲基]-联苯-4-基}-2-氧代-唑烷-5-基甲基)-乙酰胺单盐酸盐(化合物11)的合成下面的方案1描述了芳基硼酸120的合成，其与芳基碘化物108结合，产生化合物11。方案1.化合物11的合成在室温下用3-氟丙胺盐酸盐113(8.70g，76.70mmol，1.15当量)处理4-甲酰基苯硼酸122(10.0g，66.69mmol)在无水dmf(150ml)中的溶液。所得混合物在室温下用nab(oac)3h(28.30g，133.39mmol，2.0当量)处理并搅拌3小时。当tlc和hplc/ms显示反应完成时，反应混合物用水(150ml)、固体na2co3(14.14g，133.39mmol，2.0当量)和boc2o(22.05g，100.04mmol，1.5当量)处理。将所得反应混合物在室温下搅拌3小时。当tlc和hplc/ms显示反应完成时，将反应混合物倒入水(500ml)和etoac(500ml)中。将两层分离，水层用2nhcl水溶液(130ml)处理至ph4。然后将水层用etoac(160ml)萃取，并将合并的有机层用水(2×100ml)和饱和nacl水溶液(2×100ml)洗涤，用na2so4干燥，并真空浓缩。将残余物进一步真空干燥，得到所需的呈浅黄色油状物的4-(n-叔丁基羰基-3-氟丙氨基甲基)苯硼酸120(25.0g)。该产物直接用于后续反应，无需进一步纯化。在室温下，用(5s)-n-[3-(3-氟-4-碘-苯基)-2-氧代-唑烷-5-基甲基]-乙酰胺108(16.80g，44.44mmol)和固体k2co3(18.40g，133.4mmol，3.0当量)处理在甲苯(120ml)、etoh(40ml)和水(40ml)的混合物中的芳基硼酸120(25.0g，64.30mmol，1.45当量)的悬浮液。将所得反应混合物在稳定的氩气流下脱气三次，然后用pd(pph3)4(2.57g，2.23mmol，0.05当量)处理。将所得反应混合物在稳定的氩气流下脱气三次，然后加热回流8小时。当tlc和hplc/ms显示反应完成时，将反应混合物冷却至室温，然后倒入水(300ml)和乙酸乙酯(etoac，300ml)中。将两层分离，有机相用水(60ml)和饱和nacl水溶液(2×50ml)洗涤，用无水na2so4干燥，真空浓缩。将产物从etoac/己烷中重结晶并真空干燥，得到所需的呈灰白色粉末的(5s)-{4’-[5-(乙酰氨基-甲基)-2-氧代-唑烷-3-基]-2’-氟-联苯-4-基甲基}-(3-氟-丙基)-氨基甲酸叔丁酯121(21.2g,三个步骤的产率为61.5％)。随后用在1,4-二烷中的4n氯化氢处理boc保护的胺121，得到化合物11。1hnmr(300mhz,dmso-d6)δ1.90(s,3h,coch3),2.11-2.20(m,2h),3.10(m,2h),3.50(t,2h,j＝5.4hz),3.87(dd,1h,j＝6.4,9.2hz),4.24(t,1h,j＝9.1hz),4.27(s,2h,arch2),4.54(t,1h,j＝5.8hz),4.70(t,1h,j＝5.8hz),4.83(m,1h),7.50(dd,1h,j＝2.2,8.6hz),7.65-7.74(m,6h,芳香族-h),8.37(t,1h,j＝5.8hz,nhcoch3),9.43(br.s,2h,rarn+h2).c22h25f2n3o3hcl,lcms(ei)m/e418(m++h)。实施例5：雷得唑来的合成根据下面的方案2，合成雷得唑来(显示为化合物1)及其盐酸盐。方案2.雷得唑来(化合物1)及其盐酸盐的合成唑烷酮化合物1010的合成根据下面的方案3制备唑烷酮化合物1010。方案3.唑烷酮化合物1010的合成(3-氟-苯基)-氨基甲酸苄基酯(1016)。用碳酸钾(k2co3，46.45g，336.6mmol，2.0当量)和水(150ml)处理3-氟-苯胺(1015，以名称3-氟苯胺或1-氨基-3-氟苯市售，18.7g，168.3mmol)在四氢呋喃(thf，150ml)中的溶液，然后于室温、在氮气下将在thf(50ml)中的氯甲酸苄酯(cbzcl，31.58g，185.1mmol，26.1ml，1.1当量)逐滴加入反应混合物中。将所得反应混合物在室温下搅拌2小时。当tlc显示反应完成时，用水(100ml)和乙酸乙酯(etoac，100ml)处理反应混合物。将两层分离，用etoac(2×100ml)萃取水层。将合并的有机萃取液用水(2×100ml)和饱和nacl水溶液(100ml)洗涤，用mgso4干燥，真空浓缩。将残余物进一步真空干燥，得到呈浅黄色油状的粗制(3-氟-苯基)-氨基甲酸苄基酯(2，39.2g，理论值为41.23g，95％)，发现其基本上是纯的，将其直接用于后续反应中，无需进一步纯化。对于1016:1hnmr(300mhz,cdcl3)δ5.23(s,2h,och2ph),6.75-6.82(m,2h),7.05(dd,1h,j＝1.4,8.2hz),7.22-7.45(m,6h)；c14h12fno2,lcms(ei)m/e246(m++h)。(5r)-3-(3-氟-苯基)-5-羟甲基-唑烷-2-酮(1018)。将(3-氟苯基)-氨基甲酸苄基酯(1016，39.2g，160.0mmol)在无水四氢呋喃(thf，300ml)中的溶液在干冰-丙酮浴中冷却至-78℃，然后在-78℃氮气下逐滴加入正丁基锂(n-buli，2.5m在己烷中的溶液，70.4ml，176mmol，1.1当量)在己烷中的溶液。随后将所得反应混合物在-78℃下搅拌1小时，然后在-78℃氮气下将(r)-(-)-丁酸缩水甘油酯1017(25.37g，24.6ml，176mmol，1.1当量)在无水thf(100ml)中的溶液逐滴加入反应混合物中。将所得反应混合物在-78℃下搅拌30分钟，然后在氮气下逐渐温热至室温持续12小时。当tlc和hplc/ms显示反应完成时，将反应混合物用水(200ml)淬灭，并将所得混合物在室温下搅拌1小时，然后加入乙酸乙酯(etoac，200ml)。将两层分离，水层用etoac(2×100ml)萃取。合并的有机萃取液用水(2×100ml)和饱和nacl水溶液(100ml)洗涤，用mgso4干燥，并真空浓缩。当蒸发出大部分溶剂时，白色晶体从浓缩溶液中沉淀出来。然后将残余物用20％etoac-己烷(100ml)处理，并在室温下将所得浆液进一步搅拌30分钟。然后通过过滤收集固体，并用20％etoac-己烷(2×50ml)洗涤，得到呈白色晶体的粗制(5r)-(3-(3-氟-苯基)-5-羟甲基-唑烷-2-酮(1018，24.4g，理论值为33.76g，72.3％)，发现其基本上是纯的，并直接用于后续反应中，无需进一步纯化。对于1018:1hnmr(300mhz,dmso-d6)δ3.34-3.72(m,2h),3.83(dd,1h,j＝6.2,9.0hz),4.09(t,1h,j＝12.0hz),4.68-4.75(m,1h),5.23(t,1h,j＝5.6hz,oh),6.96(m,1h),7.32-7.56(m,3h)；c10h10fno3,lcms(ei)m/e212(m++h)。(5r)-3-(3-氟-4-碘-苯基)-5-羟甲基-唑烷-2-酮(1019)。在25℃下，将(5r)-(3-(3-氟-苯基)-5-羟甲基-唑烷-2-酮(1018，10.94g，50.9mmol)在三氟乙酸(tfa，50ml)中的溶液用n-碘代琥珀酰亚胺(nis，12.03g，53.45mmol，1.05当量)处理，所得反应混合物在25℃下搅拌2小时。当tlc和hplc/ms显示反应完成时，将反应混合物真空浓缩。然后将残余物在25℃用水(100ml)和20％etoac-己烷(100ml)处理，所得混合物在25℃下搅拌30分钟，然后冷却至0℃-5℃持续2小时。通过过滤收集白色固体，用水(2×25ml)和20％etoac-己烷(2×25ml)洗涤，真空干燥，得到呈灰白色粉末的粗制的(5r)-3-(3-氟-4-碘-苯基)-5-羟甲基-唑烷-2-酮(1019，15.1g，理论值为17.15g，88％)，发现其基本上是纯的，并且直接用于后续反应，无需进一步纯化。对于1019:1hnmr(300mhz,dmso-d6)δ3.58(dd,1h,j＝4.2,12.6hz),3.67(dd,1h,j＝3.0,12.6hz),3.67(dd,1h,j＝6.3,9.0hz),4.07(t,1h,j＝9.0hz),4.72(m,1h),5.21(br.s,1h,oh),7.22(dd,1h,j＝2.4,8.4hz),7.58(dd,1h,j＝2.4,11.1hz),7.81(dd,1h,j＝7.8,8.7hz)；c10h9fino3,lcms(ei)m/e338(m++h)。(5r)-甲磺酸3-(3-氟-4-碘-苯基)-2-氧代-唑烷-5-基甲酯(1020)。在25℃下，用三甲胺(tea，15.15g，20.9ml，150mmol，2.0当量)处理(5r)-3-(3-氟-4-碘-苯基)-5-羟甲基-唑烷-2-酮(1019，25.2g，74.8mmol)在二氯甲烷(ch2cl2，150ml)中的溶液，将所得混合物冷却至0℃-5℃，然后于0-5℃在氮气下向反应混合物中逐滴加入甲磺酰氯(mscl，10.28g，6.95ml，89.7mmol，1.2当量)。随后将所得反应混合物与0℃-5℃在氮气下搅拌1小时。当tlc和hplc/ms显示反应完成时，将反应混合物用水(100ml)和ch2cl2(100ml)淬灭。将两层分离，水层用ch2cl2(100ml)萃取。合并的有机萃取液用水(2×100ml)和饱和nacl水溶液(100ml)洗涤，用mgso4干燥，并真空浓缩。将残余物进一步真空干燥，得到呈灰白色粉末的粗制的(5r)-甲磺酸3-(3-氟-4-碘-苯基)-2-氧代-唑烷-5-基甲酯(1020，30.71g，理论值为31.04g，98.9％)，发现其基本上是纯的，将其直接用于后续反应中，无需进一步纯化。对于1020:c11h11fino5s,lcms(ei)m/e416(m++h)。(5r)-2-[3-(3-氟-4-碘-苯基)-2-氧代-唑烷-5-基甲基]-异吲哚-1,3-二酮(1021)。在25℃下用固体邻苯二甲酰亚胺化钾(12.95g，70.0mmol，1.1当量)处理(5r)-甲磺酸3-(3-氟-4-碘-苯基)-2-氧代-唑烷-5-基甲酯(1020，26.38g，63.57mmol)在无水n,n-二甲基甲酰胺(dmf，120ml)中的溶液，并将所得反应混合物升温至70℃持续2小时。当tlc和hplc显示反应完成时，将反应混合物冷却至室温，然后用水(400ml)淬灭，并将所得混合物在室温下搅拌10分钟，然后冷却至0℃-5℃持续1小时。然后通过过滤收集白色沉淀，用水(3×100ml)洗涤，并真空干燥，得到呈灰白色粉末的粗制的(5r)-2-[3-(3-氟-4-碘-苯基)-2-氧代-唑烷-5-基甲基]-异吲哚-1,3-二酮(1021，27.85g，理论值29.64g，94％)，发现其基本上为纯的，将其直接用于后续反应，无需进一步纯化。对于1021:c18h12fin2o4,lcms(ei)m/e467(m++h)。(5s)-5-氨甲基-3-(3-氟-4-碘-苯基)-唑烷-2-酮(1022)。在25℃下用一水合肼(12.52g，12.1ml，250mmol，5.0当量)处理(5r)-2-[3-(3-氟-4-碘-苯基)-2-氧代-唑烷-5-基甲基]-异吲哚-l,3-二酮(1021，23.3g，50.0mmol)在乙醇(etoh，150ml)中的溶液，并将所得反应混合物升温以回流2h。在反应混合物回流的同时形成了白色沉淀。当tlc和hplc显示反应完成时，将反应混合物冷却至室温，然后用水(100ml)淬灭。当将水引入反应混合物中时，白色沉淀完全溶解，产生均匀的溶液。然后用ch2cl2(3×200ml)萃取水溶液，合并的有机萃取液用水(2×100ml)和饱和nacl水溶液(100ml)洗涤，用mgso4干燥，并真空浓缩。将残余物进一步真空干燥，得到呈白色粉末的粗制的(5s)-5-氨甲基-3-(3-氟-4-碘-苯基)-唑烷-2-酮(1022，16.0g，理论值为16.8g，95.2％)，发现其基本上是纯的，将其直接用于后续反应中，无需进一步纯化。对于1022:c10h10fin2o2,lcms(ei)m/e337(m++h)。(5s)-n-[3-(3-氟-4-碘-苯基)-2-氧代-唑烷-5-基甲基]-乙酰胺(1010)。在25℃用三乙胺(tea，9.62g，13.2ml，95.2mmol，2.0当量)处理(5s)-5-氨甲基-3-(3-氟-4-碘-苯基)-唑烷-2-酮(1022，16.0g，47.6mmol)在ch2cl2(150ml)中的悬浮液，并将所得反应混合物冷却至0℃-5℃，然后于0℃-5℃在氮气下用乙酸酐(ac2o，7.29g，6.75ml，71.4mmol，1.5当量)和4-n,n-二甲氨基吡啶(dmap，58mg，0.5mmol，0.01当量)处理。随后将所得反应混合物在0℃-5℃下搅拌2小时。当tlc和hplc显示反应完成时，反应混合物用水(100ml)淬灭。将两层分离，然后用ch2cl2(2×50ml)萃取水层，合并的有机萃取液用水(2×100ml)和饱和nacl水溶液(100ml)洗涤，用mgso4干燥，并真空浓缩。将残余物进一步真空干燥，得到呈白色粉末的粗制的(5s)-n-[3-(3-氟-4-碘-苯基)-2-氧代-唑烷-5-基甲基]-乙酰胺(1010，17.36g，理论值为17.99g，96.5％)，其被发现基本上是纯的，并将其直接用于后续反应中，无需进一步的纯化。对于1010:1hnmr(300mhz,dmso-d6)δ1.63(s,3h,nhcoch3),3.25(t,2h,j＝5.4hz),3.56(dd,1h,j＝6.4,9.2hz),3.95(t,1h,j＝9.1hz),4.58(m,1h),5.16(t,1h,j＝5.7hz,oh),7.02(dd,1h,j＝2.4,8.2hz),7.38(dd,1h,j＝2.4,10.8hz),7.66(t,1h,j＝7.5,8.4hz),8.08(t,1h,j＝5.8hz,nhcoch3)；c12h12fin2o3,lcms(ei)m/e379(m++h)。雷得唑来(化合物1)的合成4-甲氧基苄基叠氮1001。在25℃下用固体叠氮化钠(21.5g，331.0mmol，1.0当量)处理4-甲氧基苄基氯1000(51.8g，331.0mmol)在无水dmf(200ml)中的溶液，并在25℃下将所得混合物搅拌24小时。当tlc和hplc/ms显示反应完成时，在室温下将反应混合物用水(400ml)和乙酸乙酯(etoac，400ml)淬灭。将两层分离，用etoac(200ml)萃取水层。合并的有机萃取液用水(2×200ml)和饱和nacl水溶液(100ml)洗涤，用mgso4干燥，并真空浓缩。得到呈无色油状的粗制的4-甲氧基苄基-酰胺(51.2g，理论值为53.95g，产率为94.9％)，通过hplc和1hnmr，发现其基本上是纯的，将其直接用于后续反应，无需进一步纯化。对于4-甲氧基苄基叠氮1001:1hnmr(300mhz,cdcl3)δ3.84(s,3h,aroch3),4.29(s,2h,ar-ch2),6.96(d,2h,j＝8.7hz),7.28(d,2h,j＝7.8hz)。c-[1-(4-甲氧基-苄基)-1h-[1,2,3l三唑-4-基]-甲胺和c-[3-(4-甲氧基苄基)-3h-[1,2,3]三唑-4-基]-甲胺(1003和1004)。在25℃用丙炔胺1002(市售，30.97g，38.6ml，563.0mmol，1.5当量)处理4-甲氧基苄基酰胺1001(61.2g，375.5mmol)在甲苯(188ml)中的溶液，并将所得反应混合物在100℃-110℃温热以温和回流21小时。当tlc和hplc/ms显示反应完成时，将反应混合物冷却至室温，然后真空浓缩，以除去过量的炔丙胺和溶剂。然后用30％乙酸乙酯-己烷(v/v，260ml)处理油状残余物，将所得混合物温热以回流，并在回流下搅拌30分钟，然后冷却至室温1小时。然后通过过滤收集浅黄色固体，用30％乙酸乙酯-己烷(v/v，2×100ml)洗涤，在40℃下真空干燥过夜，得到粗制环加成产物(78.8g，理论值为81.75g，96.4％)，为两种位置异构体的混合物，c-[1-(4-甲氧基-苄基)-1h-[1,2,3]三唑-4-基]-甲胺和c-[3-(4-甲氧基-苄基)-3h-[1,2,3]三唑-4-基]-甲胺(1003和1004)，通过1hnmr可知两者比例为1.2比1。发现粗环加成产物基本上是纯的，两种位置异构体不经分离，之后直接用于后续反应，无需进一步纯化。对于1003和1004:1hnmr(300mhz,dmso-d6)δ1.82(br.s,2h,nh2),3.72和3.73(两个s,3h,ar-och3),5.47和5.53(两个s,2h,arch2),6.89和6.94(两个d,2h,j＝8.7hz,ar-h),7.17和7.29(两个d,2h,j＝8.7hz,ar-h),7.58和7.87(两个br.s,1h,三唑-ch)；ci1h14n40,lcms(ei)m/e219(m++h)和241(m++na)。4-({叔丁氧基羰基-[1-(4-甲氧基-苄基)-1h-[1,2,3]三唑-4-基甲基]-氨基}-甲基)-苯硼酸和4-({叔丁氧基羰基-[3-(4-甲氧基-苄基)-3h-[1,2,3]三唑-4-基甲基]-氨基}-甲基)-苯硼酸(1008和1009)。方法a。在室温下用4-甲酰基苯硼酸1005(市售，12.39g，82.57mmol，0.9当量)处理位置异构体c-[1-(4-甲氧基-苄基)-1h-[1,2,3]三唑-4-基]-甲胺和c-[3-(4-甲氧基-苄基)-3h-[1,2,3]三唑-4-基]-甲胺(1003和1004，20.0g，91.74mmol)在1,2-二氯乙烷(dce，280ml)中的溶液，并将所得反应混合物在室温下搅拌10分钟。然后在室温下在1.5小时内将三乙酰氧基硼氢化钠(nab(oac)3h，29.2g，137.6mmol，1.5当量)分三份加入到反应混合物中，并将所得反应混合物在室温下另外搅拌3.5小时。当tlc和hplp/ms显示还原胺化反应完成时，将反应混合物真空浓缩。残余物含有作为还原胺化产物的4-({[1-(4-甲氧基-苄基)-1h-[1,2,3]三唑-4-基甲基]-氨基}-甲基)-苯硼酸和4-({[3-(4-甲氧基-苄基)-3h-[1,2,3]三唑-4-基甲基]-氨基}-甲基)-苯硼酸(1006和1007)的混合物，然后用四氢呋喃(thf，100ml)和水(水，100ml)对其进行处理。随后在室温下用固体碳酸钾(k2co3，37.98g，275.2mmol，3.0当量)和二碳酸二叔丁酯(boc2o，20.02g，91.74mmol，1.0当量)处理所得溶液，并将反应混合物在室温下搅拌2小时。当tlc和hplc/ms显示n-boc保护反应完成时，用乙酸乙酯(etoac，150ml)和水(水，100ml)处理反应混合物。将两层分离，水层用乙酸乙酯(50ml)萃取。合并的有机萃取液用水(50ml)、1.5nhcl水溶液(2×100ml)、水(100ml)和饱和nacl水溶液(100ml)洗涤，用mgso4干燥，并真空浓缩。获得了呈浅黄色油状的粗制的位置异构体4-({叔丁氧基羰基-[1-(4-甲氧基-苄基)-1h-[1,2,3]三唑-4-基甲基]-氨基}-甲基)-苯硼酸和4-({叔丁氧基羰基-[3-(4-甲氧基-苄基)-3h-[1,2,3]三唑-4-基甲基]-氨基}-甲基)-苯硼酸(1008和1009，35.98g，37.32g，96.4％)，其在室温下真空静置后固化。该粗物质直接用于后续反应，无需进一步纯化。对于1008和1009:1hnmr(300mhz,dmso-d6)δ1.32和1.37(两个br.s,9h,cooc(ch3)3),3.70,3.73和3.74(三个s,3h,ar-och3),4.07-4.39(m,4h),5.49和5.52(两个s,2h),6.70-8.04(m,9h,ar-h和三唑-ch)；c23h29bn4o5,lcms(ei)m/e453(m++h)和475(m++na)。方法b。在室温下用4-甲酰基苯硼酸(13.11g，87.4mmol，0.95当量)处理位置异构体c-[1-(4-甲氧基-苄基)-1h-[1,2,3]三唑-4-基]-甲胺和c-[3-(4-甲氧基-苄基)-3h-[1,2,3]三唑-4-基]-甲胺(1003和1004，20.06g，92.0mmol)在四氢呋喃(thf，300ml)中的溶液，将所得反应混合物在室温下搅拌10分钟。然后在室温下在1.5小时内将三乙酰氧基硼氢化钠(nab(oac)3h，29.25g，138.0mmol，1.5当量)分三份加入到反应混合物中，并将所得反应混合物在室温下另外搅拌3.5小时。当tlc和hplp/ms显示还原胺化反应完成时，然后用水(水，200ml)处理反应混合物，该反应混合物含有作为还原胺化产物的4-({[1-(4-甲氧基-苄基)-1h-[1,2,3]三唑-4-基甲基]-氨基}-甲基)-苯硼酸和4-({[3-(4-甲氧基-苄基)-3h-[1,2,3]三唑-4-基甲基]-氨基}-甲基)-苯硼酸(1006和1007)的位置异构体混合物。随后在室温下用固体碳酸钾(k2co3，38.0g，276mmol，3.0当量)和二碳酸二叔丁酯(boc2o，20.08g，92mmol，1.0当量)处理所得水溶液，并将反应混合物在室温下搅拌2小时。当tlc和hplc/ms显示n-boc保护反应完成时，用乙酸乙酯(etoac，150ml)和水(水，100ml)处理反应混合物。将两层分离，水层用乙酸乙酯(50ml)萃取。合并的有机萃取液用水(50ml)、1.5nhcl水溶液(2×100ml)、水(100ml)和饱和nacl水溶液(100ml)洗涤，用mgso4干燥，并真空浓缩。获得了呈浅黄色油状的粗制的4-({叔丁氧基羰基-[1-(4-甲氧基-苄基)-1h-[1,2,3]三唑-4-基甲基]-氨基}-甲基)-苯硼酸和4-({叔丁氧基羰基-[3-(4-甲氧基-苄基)-3h-[1,2,3]三唑-4-基甲基]-氨基}-甲基)-苯硼酸(1008和1009,38.45g,39.50g,97.3％)，其在室温下真空静置后固化。发现这种粗物质与从方法a获得的物质在每个可比较的方面基本上相同，并将其直接用于后续反应，无需进一步纯化。(5s)-{4’-[5-(乙酰氨基-甲基)-2-氧代-唑烷-3-基-2’-氟-联苯-4-基甲基}-[1-(4-甲氧基-苄基)-1h-[1,2,3]三唑-4-基甲基]-氨基甲酸叔丁酯和(5s)-{4’-[5-(乙酰氨基-甲基)-2-氧代-唑烷-3-基]-2’-氟-联苯-4-基甲基}-[1-(4-甲氧基-苄基)-1h-[1,2,3]三唑-5-基甲基]-氨基甲酸叔丁酯(1011和1012)。在25℃下将粗制的4-({叔丁氧基羰基-[1-(4-甲氧基苄基)-1h-[1,2,3]三唑-4-基甲基]-氨基}-甲基)-苯硼酸和4-({叔丁氧基羰基-[3-(4-甲氧基-苄基)-3h-[1,2,3]三唑-4-基甲基]-氨基}-甲基)-苯硼酸(1008和1009，37.62g，83.23mmol)的位置异构体混合物和n-[3-(3-氟-4-碘-苯基)-2-氧代-唑烷-5-基甲基]-乙酰胺(1010，28.32g，74.9mmol，0.90当量)在甲苯(150ml)中的悬浮液用k2co3(34.45g，249.7mol，3.0当量)粉末、etoh(50ml)和水(50ml)处理，并将所得混合物在25℃下在稳定的氩气流下脱气三次。随后将pd(pph3)4(866mg，0.749mmol，0.01当量)加入到反应混合物中，并在25℃下将所得反应混合物在稳定的氩气流下再次脱气三次，然后加热以温和回流18小时。当tlc和hplc/ms显示偶联反应完成时，将反应混合物冷却至室温，然后用水(100ml)和乙酸乙酯(100ml)进行处理。然后分离两层，水层用etoac(100ml)萃取。合并的有机萃取液用水(50ml)、1.5nhcl水溶液(2×150ml)、水(100ml)和饱和nacl水溶液(100ml)洗涤，用mgso4干燥，并真空浓缩。残余油状物在室温下真空静置固化，得到粗制的(5s)-{4’-[5-(乙酰氨基-甲基)-2-氧代-唑烷-3-基]-2’-氟二苯基-4-基甲基}-[1-(4-甲氧基-苄基)-1h-[1,2,3]三唑-4-基甲基]-氨基甲酸叔丁酯(1011)和(5s)-{4’-[5-(乙酰氨基-甲基)-2-氧代-唑烷-3-基]-2’-氟二苯基-4-基甲基}-[1-(4-甲氧基-苄基)-1h-[1,2,3]三唑-5-基甲基]-氨基甲酸叔丁酯(1012)的位置异构体混合物。将该粗产物(43.36g，理论值为49.28g，88％)直接用于后续反应中，无需进一步纯化。对于1011和1012的混合物:1hnmr(300mhz,dmso-d6)δ1.35和1.38(两个br.s,9h,coo(ch3)3),1.85(s,3h,coch3),3.45(t,2h,j＝5.4hz),3.73和3.76(两个s,3h,ar-och3),3.79(dd,1h,j＝6.6,9.1hz),4.18(t,1h,j＝9.1hz),4.35-4.43(m,4h),4.73-4.81(m,1h),5.50(br.s,2h),6.90和6.98(两个d,2h,j＝8.7hz),7.28和7.32(两个d,2h,j＝8.7hz),7.35(dd,2h,j＝2.2,8.6hz),7.42(dd,1h,j＝2.2,8.6hz),7.49-7.63(m,4h,芳香族-h),7.90和7.99(两个br.s,1h,三唑-ch),8.29(t,1h,j＝5.8hz,nhcoch3)；c35h39fn6o6,lcms(ei)m/e659(m++h)和681(m++na)。(5s)-n-{3-[2-氟-4’-({[1-(4-甲氧基-苄基)-1h-[1,2,3]三唑-4-基甲基]-氨基}-甲基)-联苯-4-基]-2-氧代-唑烷-5-基甲基}-乙酰胺盐酸盐(1013)和(5s)-n-{3-[2-氟-4’-({[1-(4-甲氧基-苄基)-1h-[1,2,3]三唑-5-基甲基]-氨基}-甲基)-联苯-4-基]-2-氧代-唑烷-5-基甲基}-乙酰胺盐酸盐(1014)。在室温下用4n氯化氢在1,4-二烷(113.3ml，453.2mmol，8.0当量)中的溶液处理(5s)-{4’-[5-(乙酰氨基-甲基)-2-氧代-唑烷-3-基]-2’-氟-联苯-4-甲基}-[1-(4-甲氧基-苄基)-1h-[1,2,3]三唑-4-基甲基]-氨基甲酸叔丁酯和(5s)-{4’-[5-(乙酰氨基-甲基)-2-氧代-唑烷-3-基]-2’-氟二苯基-4-基甲基}-[1-(4-甲氧基-苄基)-1h-[1,2,3]三唑-5-基甲基]-氨基甲酸叔丁酯(1011和1012,37.28g,56.65mmol)的位置异构体混合物在乙酸乙酯(etoac，150ml)和甲醇(meoh，30ml)中的溶液，并将所得反应混合物在室温下搅拌12小时。当tlc和hplc/ms显示n-boc去保护反应完成时，在真空下除去溶剂。然后将残余物悬浮于250ml的5％甲醇(meoh)的乙腈(ch3cn)溶液中，所得浆液在室温下搅拌1小时。然后通过过滤收集固体，用甲苯(2×100ml)和5％甲醇的乙腈(2×50ml)洗涤，并真空干燥，得到粗制的(5s)-n-{3-[2-氟-4’-({[1-(4-甲氧基-苄基)-1h-[1,2,3]三唑-4-基甲基]-氨基}-甲基)-联苯-4-基]-2-氧代-唑烷-5-基甲基}-乙酰胺盐酸盐和(5s)-n-{3-[2-氟-4’-({[1-(4-甲氧基-苄基)-1h-[1,2,3]三唑-5-基甲基]-氨基}-甲基)-联苯-4-基]-2-氧代-唑烷-5-基甲基}-乙酰胺盐酸盐(1013和1014，30.0g，理论值为33.68g，89.1％产率)的位置异构体混合物，其呈灰白色晶体，二者比例为1.2比1。该物质通过1hnmr和hplc/ms确定为基本上纯的，并将其直接用于后续反应中，无需进一步纯化。对于1013和1014的位置异构体混合物:1hnmr(300mhz,dmso-d6)δ1.84(s,3h,coch3),3.44(t,2h,j＝5.4hz),3.71和3.74(两个s,3h,ar-och3),3.80(dd,1h,j＝6.6,9.1hz),4.17(t,1h,j＝9.1hz),4.23-4.30(m,4h),4.73-4.80(m,1h),5.58和5.70(两个s,2h),6.88和6.93(两个d,2h,j＝8.7hz),7.15和7.32(两个d,2h,j＝8.7hz),7.43(dd,2h,j＝2.2,8.6hz),7.52-7.62(m,6h,芳香族-h),8.28(s,1h,三唑-ch),8.32(t,1h,j＝5.8hz,nhcoch3),9.91和10.32(两个br.s,2h,arch2n+h2)；c30h31fn6o4,lcms(el)m/e559(m++h)和581(m++na)。(5s)-n-[3-(2-氟-4’-{[(1h-[1,2,3]三唑-4-基甲基)-氨基]甲基}-联苯-4-基)-2-氧代-唑烷-5-基甲基]-乙酰胺(1)(雷得唑来)。将粗制的(5s)-n-{3-[2-氟-4’-({[1-(4-甲氧基-苄基)-1h-[1,2,3]三唑-4-基甲基]-氨基}-甲基)-联苯-4-基]-2-氧代-唑烷-5-基甲基}-乙酰胺盐酸盐和(5s)-n-{3-[2-氟-4’({[1-(4-甲氧基-苄基)-1h-[1,2,3]三唑-5-基甲基]-氨基}-甲基)-联苯-4-基]-2-氧代-唑烷-5-基甲基}-乙酰胺盐酸盐(1013和1014,29.17g,49.07mmol)的位置异构体混合物在三氟乙酸(tfa，150ml)中的溶液温热至65℃-70℃，并将所得反应混合物在65℃-70℃下搅拌12小时。当tlc和hplc/ms显示去保护反应完成时，在真空下除去溶剂。用乙酸乙酯(etoac，100ml)和水(150ml)处理残余固体，然后在室温下用饱和碳酸钠水溶液(30ml)处理。然后将所得混合物在室温下搅拌1小时，之后通过过滤收集固体，用etoac(2×50ml)和水(2×50ml)洗涤，并在40℃-45℃下真空干燥，得到呈灰白色粉末的粗制的(5s)-n-[3-(2-氟-4’-{[(1h-[1,2,3]三唑-4-基甲基)-氨基]甲基}-联苯-4-基)-2-氧代-唑烷-5-基甲基]-乙酰胺(1，作为游离碱，18.9g，理论值21.49g，87.9％)，通过hplc/ms和1hnmr发现其是一种纯的位置异构体，并且该位置异构体被认为与通过同一方法仅从1013的去保护获得的物质相同。对于作为游离碱的1:1hnmr(300mhz,dmso-d6)δ1.85(s,3h,coch3),3.44(t,2h,j＝5.4hz),3.74(s,2h),3.77(s,2h),3.79(dd,1h,j＝6.4,9.2hz),4.17(t,1h,j＝9.1hz),4.72-4.81(m,1h),7.39-7.62(m,7h,芳香族-h),7.73(s,1h,三唑-ch),8.29(t,1h,j＝5.8hz,nhcoch3),9.72(br.s,2h,arch2n+h2),15.20(hr.s,1h,三唑-nh)；c22h23fn6o3,lcms(ei)m/e439(m++h)和461(m++na)；dsc在208.4℃开始融化。(5s)-n-[3-(2-氟-4’-{[(1h-[1,2,3]三唑-4-基甲基)-氨基]甲基}-联苯-4-基)-2-氧代-唑烷-5-基甲基]-乙酰胺氯化物(1盐酸盐)。在室温下用4.0n氯化氢的1,4-二烷(41.1ml，164.4mmol，4.0当量)溶液处理游离碱1(18.0g，41.1mmol)在乙酸乙酯(etoac，80ml)和甲醇(meoh，20ml)中的悬浮液，并将所得混合物在室温下搅拌8小时。然后在真空下除去溶剂，并将残余物进一步真空干燥，然后用10％甲醇在乙腈(80ml)中混合物进行处理。通过过滤收集固体，用10％meoh/乙腈(2×40ml)洗涤，真空干燥，得到呈灰白色晶体的1盐酸盐(18.13g，理论值为19.50g，产率93％)；dsc在266℃吸热；在261℃开始熔化。雷得唑来盐酸盐的重结晶。根据以下步骤从乙腈和水中对粗制的1盐酸盐进行重结晶：将粗制的1盐酸盐(50.0g)在乙腈(1250ml)中的悬浮液温热以回流，将蒸馏水(水，280ml)逐渐加入混合物。然后将所得澄清的黄色至浅棕色溶液在回流下搅拌10分钟，然后冷却至45℃-55℃。然后在45℃-55℃下将溶液通过硅藻土床过滤，并将滤液逐渐冷却至室温，然后在冰浴中进一步冷却至0-5℃持续1小时。然后通过过滤收集固体，用乙腈(2×50ml)洗涤，并在40℃下真空干燥24小时，得到重结晶的呈灰白色晶体的1盐酸盐(42.5g，理论值为50.0g，回收率为85％)。对于1:1hnmr(300mhz,dmso-d6)δ1.86(s,3h,coch3),3.45(t,2h,j＝5.4hz),3.84(dd,1h,j＝6.4,9.2hz),4.19(t,1h,j＝9.1hz),4.24(br.s,2h),4.31(br.s,2h),4.74-4.79(m,1h),7.44(dd,1h,j＝2.2,8.6hz),7.57-7.66(m,6h,芳香族-h),8.17(s,1h,三唑-ch),8.30(t,1h,j＝5.8hz,nhcoch3),9.72(br.s,2h,arch2n+h2),15.20(br.s,1h,三唑-nh)；13cnmr(75mhz,dmso-d6)δ22.57,40.69,41.50,47.36,49.23,71.85,105.70(d,j＝28.5hz),114.14(d,j＝2.9hz),122.29(d,j＝13.3hz),128.82(d,j＝3.0hz),130.70,130.94,131.0,131.22,135.30,137.92(br.s),139.66(d,j＝11.2hz),154.11,159.13(d,j＝243.5hz),170.19；c22h23fn6o3-hcl,lcms(ei)m/e439(m++h)和461(m++na)；ftircm-13300,～3400-～2300,3003,2933,2810,2779,1730,1654,1552,1502,和807；在266℃下dsc恒温；261℃下开始熔化。雷得唑来硫酸盐。向约1g的雷得唑来游离碱中加入15ml乙腈/水(2/3体积比)，以产生雷得唑来浆液。向雷得唑来浆液中加入溶解在水中的1当量硫酸。将所得澄清溶液在旋转蒸发器上蒸发，水浴设定在50℃。溶液形成白色湿凝胶。将湿凝胶在氮气流下干燥。加入10ml甲醇以溶解凝胶。凝胶仍未溶解。随后加入35mldcm，凝胶状固体变成蓬松的白色固体。将混合物在浆轮(slurrywheel)上进一步混合过夜。通过在滤纸上真空过滤收集固体，并在减压下干燥约30分钟。得到约0.7g结晶(低结晶度)盐。(注：旋转蒸发时有一些损失)。dsc在72℃和166℃吸热；在158℃开始熔化。雷得唑来甲苯磺酸盐。向约1g的雷得唑来游离碱中加入20ml水以产生利奈唑胺浆液。在环境温度下向雷得唑来浆液中加入溶解在甲醇中的1当量甲苯磺酸。混合后雷得唑来溶解。一些粘性固体形成并附着在玻璃小瓶的壁上。将作为另外的0.5当量的酸添加到混合物中，形成更多的固体。将固体从小瓶中刮掉。将混合物在浆轮上进一步混合过夜。沿小瓶壁形成白色柔软沉淀物。加入20ml丙酮后形成白色块状固体。通过真空过滤收集固体。得到约0.4g结晶盐。dsc在97℃和173℃吸热；在168℃开始熔化。雷得唑来乙磺酸盐。向约1.1g雷得唑来游离碱中加入15ml乙腈/水(2/3体积比)，以产生雷得唑来浆液。向雷得唑来浆液中加入溶解在甲醇中的约12当量的酸。将所得澄清溶液在旋转蒸发器上蒸发，水浴设定在50℃。产生玻璃状凝胶。将所得白色泡沫状凝胶重悬于35ml丙酮中。将混合物在浆轮上进一步混合过夜。通过在滤纸上真空过滤收集白色固体，并在减压下干燥约15分钟。得到约1.3g结晶盐。dsc在57℃和222℃吸热；在216℃开始熔化。雷得唑来乙二磺酸盐。向约1.1g雷得唑来游离碱中加入15ml乙腈/水(2/3体积比)，以产生雷得唑来浆液。向雷得唑来浆液中加入溶解在甲醇中的0.74当量的酸。将所得澄清溶液在旋转蒸发器上蒸发，水浴设定在50℃。将所得透明凝胶重悬于8ml甲醇中，并超声处理。超声处理后形成白色凝胶状固体。随后加入60mldcm。形成白色固体。将混合物在浆轮上进一步混合过夜。通过在滤纸上真空过滤收集白色沉淀，并减压干燥约20分钟。得到约1.4g结晶盐。dsc在204℃吸热；在198℃开始熔化。雷得唑来焦谷氨酸盐。向约1.1g雷得唑来游离碱中加入15ml乙腈/水(2/3体积比)，产生api浆液。向api浆液中加入溶解在水中的1.5当量的焦谷氨酸。将所得澄清溶液在旋转蒸发器上蒸发，水浴设定在50℃，得到透明凝胶。将凝胶重悬于丙酮中，最终体积为约35ml。将混合物在浆轮上进一步混合过夜。通过在滤纸上真空过滤收集固体，减压干燥30分钟。得到约1.3g无定形盐。dsc在80℃和118℃吸热；在128℃放热；tg为79℃。雷得唑来甲磺酸盐。向约1.1g雷得唑来游离碱中加入15ml乙腈/水(2/3体积比)，以产生雷得唑来浆液。向雷得唑来浆液中加入溶解在水中的1.4当量酸。将所得澄清溶液在旋转蒸发器上蒸发，水浴设定在50℃，得到透明凝胶和白色固体的混合物。向混合物中加入30ml丙酮。将悬浮液在浆轮上进一步混合过夜。通过在滤纸上真空过滤收集固体，用丙酮短暂地冲洗，并在减压下干燥约5分钟。得到约1.3g结晶盐。dsc在82℃和203℃吸热；在198℃开始熔化。雷得唑来甲磺酸盐(25g规模)。在室温下，将雷得唑来游离碱(23.5g，53.6mmol)的样品悬浮在水(200ml)和乙腈(20ml)的混合物中。加入未掺水的甲磺酸(3.56ml，54.9mmol)。当加入酸时，浆液变薄并变得透明并带有少量固体颗粒。在室温下继续搅拌1小时直到所有颗粒溶解。将溶液转移到水浴设定为50℃的旋转蒸发器中，并在100mbar下汽提约22ml溶剂。将温热溶液在冰浴中冷却，形成白色沉淀。在0℃保持约1小时后，通过过滤收集沉淀，滤饼用冷水(20ml)洗涤。然后将滤饼在真空烘箱中干燥48小时(室内真空约100mbar，65℃)。得到呈白色粉末的雷得唑来甲磺酸盐，产率为90％(25.7g)。通过在d6-dmso中进行1hnmr，使得估算的含水量为0.75mol％，从而控制氘化溶剂中存在的水量。dsc在82℃和203℃吸热；在198℃开始熔化。雷得唑来盐的表征通过差示扫描量热法(dsc)和热重分析(tga)评价热性能，如下表7-8所示。在tainstruments2910dsc上收集dsc数据。通常，将质量范围为1mg至10mg的样品卷曲在铝样品盘中，并使用氮气吹扫以50ml/min从25℃至约300℃以10℃/分钟扫描。在tainstruments2950tga上收集tga数据。通常，将质量范围为5mg至15mg的样品置于开放的预涂焦油(pre-tarred)的铂样品盘中，并使用氮气吹扫从25℃至约150℃以10℃/分钟扫描。在vtisga-100蒸汽吸附分析仪上收集动态蒸气吸附/解吸(dvs)数据。在氮气吹扫下在5％至95％相对湿度(rh)的范围内以10％rh间隔收集吸附和解吸数据。样品在分析前未干燥。用于分析的平衡标准为在5分钟内重量变化小于0.0100％，如果不符合重量标准，最大平衡时间为3小时。样品初始水分含量的数据未校正。氯化钠和聚乙烯吡咯烷酮(pvp)用作校准标准。雷得唑来盐的热表征表7.雷得唑来盐的差示扫描量热法表8.雷得唑来盐的热表征雷得唑来盐的溶解度确定了各种雷得唑来盐的溶解度，如下表9所示。在环境温度下将大约2-3.5mg的每种盐称重到玻璃容器中。加入hplc级水200μl，并用搅拌棒搅拌2小时。使用carlzeisssv8立体显微镜在目视和/或显微镜下检查样品的溶解度。定期添加额外的溶剂，直到溶质完全溶解或溶解度<0.04mg/ml。表9.雷得唑来主要分离盐的溶解度盐形式盐(mg)体积(ml)溶解度(mg/ml)延胡索酸盐3.131.202.6柠檬酸盐2.561.002.6马来酸盐3.611.602.3酒石酸盐2.881.601.8磷酸盐3.583.401.1抗坏血酸盐2.5175.80<0.03苯甲酸盐2.4782.20<0.03水杨酸盐3.61122.20<0.03琥珀酸盐2.3682.20<0.03盐酸盐2.3882.20<0.03乙酸盐2.21118.20<0.02乳酸盐2.61118.20<0.02游离碱2.26116.20<0.02对各种溶剂中的雷得唑来游离碱和雷得唑来盐酸盐的溶解度进行估算，分别如下表10和11所示。在环境温度下用等份的测试溶剂处理称取的样品。通过目视检查确定测试材料的完全溶解。基于用于提供完全溶解的总溶剂估算溶解度。实际的溶解度可能大于由于使用过大的溶剂等份或由于较慢的溶解速率而计算的近似溶解度。如果在实验过程中没有发生溶解，则溶解度表示为“小于”。如果仅通过一次等份添加来实现完全溶解，则溶解度表示为“大于”。近似溶解度被舍入到最接近的整数。表10.雷得唑来游离碱的近似溶解度溶剂近似溶解度(mg/ml)丙酮<1乙腈<1二氯甲烷<1乙酸乙酯<1乙醚<1六氟异丙醇(hfipa)≥245hfipa/甲醇(1:3体积比)<1六甲基磷酰胺<26甲醇<12,2,2-三氟乙醇(tfe)≥54四氢呋喃(thf)<1水<1表11.雷得唑来hcl盐的近似溶解度b材料从未制成溶液。在另一组实验中，通过hplc测定各种雷得唑来盐的溶解度。结果列在下表12中。在水中制备约1ml每种盐的饱和溶液(溶液中有过量固体)。将混合物在浆轮上进一步混合过夜，然后在桌面式离心机上以最大速度离心约5分钟。收集上清液，并测定ph。在天然ph下测定溶解度。然后用氢氧化钠溶液或其中产生盐的酸溶液将ph调节至约3.5。将上清液通过0.2μm针头式滤器过滤，并在过滤后立即稀释至0.1％甲酸溶液，用于hplc。所有hplc分析使用配有二极管阵列检测器、脱气器、四元泵和自动进样器的agilent1100系列液相色谱仪进行。色谱柱是具有3.5μm填充的4.6×150mmsymmetryshieldrp18柱(沃特斯(waters))。柱温设定为30℃，检测器波长为270nm，带宽为8nm，基准波长为360nm。流动相a为水中的0.1％甲酸(hplc级)，流动相b为甲醇中的0.1％甲酸(hplc级)。流速为1.2ml/分钟，柱用85％流动相a和15％流动相b平衡。注射体积为5μl。洗脱程序如下：注射样品后，初始梯度为在25分钟内从85％流动相a、15％流动相b到100％流动相b，随后用100％流动相b进行3分钟，然后在2分钟内从100％流动相b到15％流动相b进行反向梯度，然后用85％流动相a和15％流动相b进行另外10分钟的平衡。表12.23℃下通过hplc测定水中的雷得唑来盐的溶解度c溶液未饱和。实施例6：雷得唑来的局部组合物通过使用常规混合技术结合以下组分来制备局部组合物。在合适的容器中，在搅拌下将抗生素化合物溶于乙醇中。接着，在搅拌下将任选的水杨酸(如果加入的话)溶解在该乙醇混合物中。在单独的容器中，将右泛醇(如果使用的话)在搅拌下溶解在水中。将水或右泛醇溶液(如果使用的话)与醇混合物通过混合结合。局部凝胶剂通过使用常规混合技术结合以下组分来制备局部组合物。在合适的容器中，在搅拌下将抗生素化合物溶于乙醇中。接着，在单独的容器中，在搅拌下将亲水性胶凝剂溶解在水中。将亲水性胶凝剂溶液与醇混合物通过混合结合。该组合物可用于治疗由痤疮丙酸杆菌、阴道加德纳菌或金黄色葡萄球菌引起或介导的痤疮或其它皮肤感染的局部施用。实施例7：雷得唑来的口服制剂片剂使用标准混合技术制备片剂组合物，如下表13-15所示。可以使用湿法和干法制粒法。本文有用的片剂可以具有颗粒内和颗粒外组分，并且可以在片剂的颗粒内和颗粒外部分中使用一些相同的组分。片剂可以进一步涂覆蜡、明胶、虫胶和其它合适的材料，并且可以压印或抛光。除非另有说明，下表中的所有组分均以mg重量计。表13.片剂制剂成分1234567雷得唑来541.6541.6541.6541.6541.6541.6541.6乳化剂70.00270.003115.00275.00385.00270.00270.003羟丙基甲基纤维素45.0045.00n/a45.00n/a35.0035.00羧基乙酸淀粉钠45.0045.0045.0045.0045.0035.0035.00甘露醇54.4054.4054.4054.4054.4054.4054.40微晶纤维素32.0032.0032.0032.0032.0032.0032.00煅制氧化硅8.008.008.008.008.008.008.00硬脂酸镁4.004.004.004.004.004.004.002月桂酸聚乙二醇甘油酯(gelucire50/13)3月桂酸聚乙二醇甘油酯(gelucire44/14)表14.片剂制剂(续)2月桂酸聚乙二醇甘油酯(gelucire)50/133月桂酸聚乙二醇甘油酯(gelucire)44/14表15.片剂制剂(续)成分151617181920雷得唑来541.1541.6541.6541.1541.6541.1乳化剂90.00260.00260.00375.00275.003120.003羟丙基甲基纤维素n/a40.0040.00n/a40.00n/a羧基乙酸淀粉钠40.0040.0040.0040.0040.0040.00甘露醇54.4054.4054.4054.4054.4054.40微晶纤维素32.0032.0032.0032.0032.0032.00煅制氧化硅8.008.008.008.008.008.00硬脂酸镁4.004.004.004.004.004.002月桂酸聚乙二醇甘油酯(gelucire)50/133月桂酸聚乙二醇甘油酯(gelucire)44/14胶囊使用标准混合技术制备胶囊组合物，如下表16-19所示。可以使用湿法和干法制粒法来制备造粒组分，然后将其装入明胶胶囊中，例如软胶胶囊或硬两片式明胶或淀粉胶囊。所有组分均以mg每胶囊的重量计。表16.胶囊试剂成分12345雷得唑来324.93324.93324.93324.93324.93乳化剂65.002125.00265.00265.00265.002聚维酮n/an/a25.0020.0055.00羟丙基甲基纤维素31.00n/an/a15.00n/a羧基乙酸淀粉钠30.0025.0030.0030.0030.00甘露醇78.0066.0078.0078.0063.00微晶纤维素58.5746.5764.5764.5749.57煅制氧化硅8.008.008.008.008.00硬脂酸镁4.504.504.504.504.502月桂酸聚乙二醇甘油酯(gelucire)44/14表17.胶囊制剂(续)成分678910雷得唑来324.93324.93324.93324.93324.93乳化剂55.00255.003115.00355.00355.003聚维酮30.00n/an/a35.0015.00羟丙基甲基纤维素n/a36.00n/an/a20.00羧基乙酸淀粉钠35.0035.0035.0030.0030.00甘露醇78.0078.0066.0078.0078.00微晶纤维素64.5758.5746.5764.5764.57煅制氧化硅8.008.008.008.008.00硬脂酸镁4.504.504.504.504.502月桂酸聚乙二醇甘油酯(gelucire)44/143月桂酸聚乙二醇甘油酯(gelucire)50/13表18.胶囊制剂(续)成分1112131415雷得唑来324.93324.93324.93324.93324.93乳化剂60.002120.00260.00260.00260.002聚维酮n/an/a30.0015.0060.00羟丙基甲基纤维素36.00n/an/a15.00n/a羧基乙酸淀粉钠30.0030.0030.0030.0030.00甘露醇78.0066.0078.0078.0063.00微晶纤维素58.5746.5764.5764.5749.57煅制氧化硅8.008.008.008.008.00硬脂酸镁4.504.504.504.504.502月桂酸聚乙二醇甘油酯(gelucire)44/14表19.胶囊制剂(续)成分1617181920雷得唑来324.93324.93324.93324.93324.93乳化剂60.00260.003120.00360.00360.003聚维酮30.00n/an/a30.0015.00羟丙基甲基纤维素n/a36.00n/an/a15.00羧基乙酸淀粉钠30.0030.0030.0030.0030.00甘露醇78.0078.0066.0078.0078.00微晶纤维素64.5758.5746.5764.5764.57煅制氧化硅8.008.008.008.008.00硬脂酸镁4.504.504.504.504.502月桂酸聚乙二醇甘油酯(gelucire)44/143月桂酸聚乙二醇甘油酯(gelucire)50/13软胶胶囊首先由以下成分制备软胶混合物：明胶(47.00重量％)、甘油(15.00重量％)和水(qs100)。将所述成分合并在合适的容器中并在约65℃下混合加热，以形成均匀的溶液。使用标准包封方法，将所得溶液用于制备含有约600mg上述胶囊1至20的组合物的软胶胶囊。所得软胶胶囊适合于口服给药。硬胶胶囊硬胶胶囊从任何市售的来源购买。胶囊是用约600mg上述胶囊1至20的组合物通过手动或胶囊填充机填充。所得硬胶胶囊适合于口服给药。固体口服制剂使用标准的湿法造粒法将所述成分混合以形成片剂，然后任选地进行肠溶包衣。所得的组合物如表20-21所例示，适用于口服给药。表20.固体口服制剂组成a纯化水用作造粒剂，并在干燥过程中除去。用于口服的药物组合物表21.口服药物组成成分重量百分数片剂中的mg颗粒内雷得唑来盐酸盐20.31162.51hpmcas-m干燥喷雾13.28106.24hpmcas-h干燥喷雾13.28106.24交联羧甲纤维素钠4.0031.98微晶纤维素11.6092.76乳糖一水合物11.6092.76胶体二氧化硅0.756.00硬脂酸镁0.91.50颗粒外交联羧甲纤维素钠1.5012.00磷酸二钙(dc级)23.38187.00胶体二氧化硅0.060.50硬脂酸镁0.060.50总计100.00800.00制备口服药物组合物的流程如下：1.使雷得唑来盐酸盐和胶体二氧化硅一起通过#20筛网，而不是依次进行。2.袋混合5分钟。向玻璃小瓶中加入约0.25g样品。3.除了硬脂酸镁以外，使其余的颗粒内成分通过comillu5以1000rpm通过0.032r筛。在单独的容器中收集所有物质。4.加入v型混合机中，以24rpm混合1分钟。5.取出约100g混合物。6.将来自步骤2的雷得唑来盐酸盐和胶体二氧化硅加入到v型混合机中。7.将100g混合物加入容纳雷得唑来盐酸盐的容器中，手摇，并加入混合机的与添加雷得唑来盐酸盐的同一侧。8.以24rpm混合15分钟。9.使硬脂酸镁与步骤8的约100g混合物一同通过#20筛网。10.在v型(双筒)混合机中以24rpm混合4分钟。收集50g样品用于bsv、tsv等。11.在tf微型滚筒压实机上将颗粒干燥为0.6-0.7的固体成分。用抛光光滑辊开始，需要时切换到槽纹辊。12.在配有0.032"conidur筛网的co-millu5上以100rpm研磨干颗粒带。在约100-300g后停止并测量粒径。13.如果需要，更换不同的筛网。使用的筛网：0.032c，并完成造粒。14.将来自步骤13的颗粒和颗粒外交联羧甲基纤维素钠、胶体二氧化硅和磷酸二钙至4qt.v型混合机，并以24rpm混合15分钟。15.使颗粒外的硬脂酸镁与约100g来自上述步骤14的混合物一起通过#20筛网。16.在v型(双筒)混合机中以24rpm混合4分钟。保存100g最终混合物用于表征。17.在具有0.3586×0.7174"改进椭圆形的kiliant100旋转式压片机上压缩为硬度约16-20kp。采用brppd分层抽样方案采样。上述制剂可用于治疗、预防或降低有需要的患者例如人类患者中微生物感染的风险。静脉注射制剂用标准技术制备静脉内给药组合物，如下表22-23所示。表22.具有2.778mg/ml游离碱的静脉注射雷得唑来盐酸盐制剂批量大小，ml1,000克每批成分mg/ml％(w/w)amt(g)/批雷得唑来盐酸盐3.0090.30％3.009无水柠檬酸4.000.40％4.000柠檬酸三钠(二水合物)1.220.12％1.2205％右旋糖溶液(d5w)适量，体积适量适量1n氢氧化钠或磷酸适量，ph适量适量总计，mg1007100.00％1007.000最终ph为3.5(±0.1)溶液密度为1.007g/ml25.0mm柠檬酸缓冲液制备静脉注射制剂的流程如下：1.称取5％右旋糖的注射溶液(约占总批次重量的80％)，放入合适的容器中。2.将所需量的柠檬酸和柠檬酸三钠(二水合物)加入到溶液中并混合直到溶解。记录ph。3.将溶液加热至35℃-43℃。4.在35℃-43℃的连续加热下，加入为纯化而校正的雷得唑来hc1盐，并混合直到溶解。5.将溶液温度降至25℃(±3)。6.测试ph。目标ph为3.5(±0.1)。根据需要用1n氢氧化钠或磷酸调节。7.加入适量5％右旋糖的注射溶液至最终重量。8.测试ph。如果在3.5(±0.1)以外，则调节ph。记录最终ph和溶液重量。9.过滤溶液(0.22μm)，并装入小瓶。表23.在10mm缓冲液中具有2.778mg/ml游离碱的静脉注射雷得唑来盐酸盐制剂制备静脉注射制剂的流程如下：1.称取注射用右旋糖粉末，放入合适的容器中。2.将所需量的柠檬酸和柠檬酸三钠(二水合物)加入到溶液中并混合直到溶解。记录ph。3.将溶液加热至35℃-43℃。4.在35℃-43℃的连续加热下，加入为纯化而校正的雷得唑来hc1盐，并混合直到溶解。5.将溶液温度降至25℃(±3)。6.测试ph。目标ph为3.5(±0.1)。根据需要用1n氢氧化钠或磷酸调节。7.加入适量5％右旋糖的注射溶液至最终重量。8.测试ph。如果在3.5(±0.1)以外，则调节ph。记录最终ph和溶液重量。9.过滤溶液(0.22μm)，并装入小瓶。实施例8：模拟胃肠系统中的溶出试验a.开发一种模拟胃肠系统的易于使用的两步溶出法。使用溶出法和显微镜法研究共离子效应。显微镜法是用悬浮于水、含有和不含氯化钠的ph1.2、ph4和ph6.5的缓冲液中的药物进行。使用三种不同的两步溶出法研究药物及其颗粒的溶出情况，这些方法具体如下：方法#1：简单的两步缓冲液，ph4持续0-30分钟，ph6.5持续30-90分钟；方法#2：在两个步骤中存在氯离子的简单的两步缓冲液；方法#3：存在氯离子的ph4的简单缓冲液持续0-30分钟，和ph6.5的具有胆汁盐和表面活性剂的缓冲液持续30-90分钟。这两个步骤分别代表喂食时的胃和肠道条件。显微镜显示药物在氯离子存在下形成聚集体。意外地，替代的非氯化物盐(纯药(neatdrug))絮凝成更大的聚集体。因此，研究了针对共离子效应和胃肠条件的溶出方法。结果表明，氯离子存在下的简单缓冲液是最具辨别性的溶出介质。对于相同的制剂，溶出速率按以下顺序：不含无氯化钠的两步简单缓冲液>含有胆汁盐和表面活性剂的两步>含氯化钠的简单缓冲液。使用简单的含氯化钠的缓冲体系能够使筛选制剂(screenformulation)达到最大的过饱和度并具有降低的共离子效应。另一方面，没有氯离子的简单缓冲体系没有提供足够的能力来区分具有低氯化物ksp的药物制剂。使用存在氯化钠的简单缓冲液的两步溶出是常规的含有胆汁盐和表面活性剂的两步溶出体系的易于使用的替代物。在这种介质中的溶出使得能够研究具有亚微克水溶性的高剂量盐酸盐药物制剂的过饱和度和共离子效应。b.实现过饱和的配制方法探究配制方法，来克服水溶性差、共离子效应，并为具有亚微克溶解度的药物获得过饱和度。用各种赋形剂混合物对药物化合物造粒。使用两步溶出法，在存在和不存在氯化钠的情况下，在ph4下0至30分钟，ph6.5下30至90分钟，研究药物物质和造粒。在胃肠代表系统中进行的溶出数据表明，具有相对较低溶解度的ph调节剂比具有较高溶解度的ph调节剂更大程度地提高了溶解度。数据还表明，为制剂选择的某些表面活性剂和聚合物进一步增强了过饱和度，并降低了来自氯离子的共离子效应。在制剂中使用常见的水溶性赋形剂除了促进可制造性之外还促进了溶解。尽管替代的非氯化物盐在酸性介质中具有显著增加的溶解度，但是纯的非氯化物盐的溶出与氯化物盐的溶出相似。显微镜显示非氯化物盐在氯离子存在下形成聚集体。然而，一旦与选择的赋形剂一起配制，在溶出方面显示出非氯化物盐的优点。通过使用选择的ph调节剂、表面活性剂和聚合物，可以提高溶解性差的碱性药物的溶出度和生物利用度。当用优化的赋形剂配制时，替代的盐也可以增加溶出。选择解决胃肠系统和共离子效应的溶出方法对于选择最大暴露的制剂是至关重要的。c.在模拟胃肠系统中药物的两步溶出试验的研究开发一种简单的两步溶出法来筛选旨在提供过饱和的制剂。检查氯化钠对水不溶性药物盐酸盐的溶出的影响。在喂食的giph条件下区分制剂。研究溶出系统的体内体外相关性。传统的两步溶出系统使用胆汁盐和表面活性剂，其使用时间很长，并且有时对于制剂筛选不足以区分。目的是开发一种易于使用的两步溶出法，其模拟胃肠ph值和共离子效应，而不使用胆汁盐和表面活性剂。熟知的是，水不溶性化合物的盐酸盐具有共离子效应。因此，在溶出缓冲液中加入氯化钠来模拟共离子效应。选择水不溶性药物的盐酸盐作为模型化合物，其具有以下生物制药性质：pka＝6.8和9.4；logp＝0.7；固有溶解度＝0.01mg/ml(在ph6.8下)；盐在水中的溶解度＝在ph4、5.4和6.5下分别为2.6、0.2和0.06mg/ml；caco-2细胞穿透性＝0.5x10-6cm/s猴子口服生物利用度＝15％(在20mg/kg剂量)正面的食物效果(4倍)。表24.胃肠系统的ph和溶出介质的ph在含有和不含赋形剂的情况下将散装药物粉末湿法制粒。将颗粒干燥并通过#18筛网选定尺寸。用悬浮在水、含有和不含氯化钠的ph1.2、ph4和ph6.5的缓冲液中的药物，进行显微镜测试。测试了四种溶出介质。这些测试的结果在图5-9中以线图形式示出。将散装药物粉末在含有和不含赋形剂的情况下湿法制粒。将颗粒干燥并通过18号筛网选定尺寸。使用下表列出的四种不同的两步溶出法研究药物及其颗粒的溶出度。这两个步骤分别代表喂食时的胃和肠道条件。肠内ph(文献)指出在dressman,药物研究(pharmaceuticalresearch),23(1):165-176(2006)中公开的条件。下面列出这四种方法。表25.测试的4中两步溶出法研究结果示于图5-9。图5描述了按照方法1进行的两步溶出试验的结果。在ph4.0的缓冲液中0-30分钟，然后在转移至ph5.4的缓冲液30-90分钟后，测定了雷得唑来制剂的溶出度。除药物(未示出)外，这两种条件没有区分开制剂(图5中的表中所示的a-c)。图6描述了按照方法2进行的两步溶出试验的结果。在ph4.0的缓冲液中0-30分钟，然后转移至ph6.5的缓冲液30-90分钟后，测定了雷得唑来制剂的溶出度。从具有酸化剂的制剂a和b(如图6中的表中所示)溶出的百分比达到对照的6-8倍。但溶出没有解决共离子效应，并且没有区分开具有和没有聚合物分散剂的酸化制剂。图7描述了按照方法3进行的两步溶出试验的结果。在ph4.0的缓冲液中0-30分钟后，然后转移至ph6.5的缓冲液30-90分钟后，测定了雷得唑来制剂的溶出度。两种缓冲液均具有0.9％nacl。含0.9％nacl的两步溶出法用于模拟共离子效应。方法3由于共离子效应而使制剂a的释放更具辨别性并且使其减缓了50％。另一方面，含月桂酸聚乙二醇甘油酯和结晶阻滞剂的制剂c(如图7的表中所示)的溶出显著增加，但仍小于制剂a(也在图7的表中示出)，其除了月桂酸聚乙二醇甘油酯和粘合剂还含有酸化剂。图8描述了根据方法4进行的两步溶出试验的结果。在含有nacl的ph4缓冲液中0-30分钟，然后转移到含有胆汁盐、表面活性剂和kcl的ph6.5的缓冲液中30-90分钟后，测试了雷得唑来制剂的溶出度。方法4得到与方法3观察到的相似的排序。使用具有氯化钠的简单缓冲液的两步溶出对于具有胆汁盐和表面活性剂的常规两步溶出系统是易于使用的替代。在这种介质中的溶出使得能够研究具有微克水溶解度的高剂量盐酸盐药物制剂的过饱和度和共离子效应。模型化合物在犬中的暴露与溶出的结果一致。另一方面：没有氯离子的简单缓冲系统没有区分具有低氯化物ksp药物的制剂。用胆汁盐和表面活性剂的溶出没有提供足够的辨识度来对制剂进行排序。研究结果还表明：在制剂中包含聚合物和表面活性剂有效地改善了双ph介质中模型化合物碱性盐的溶出度和过饱和度；并且除了聚合物和表面活性剂之外还包含ph调节剂，会进一步改善化合物的溶出、过饱和度和体内暴露。犬体内研究用比格犬(体重＝12kg，n＝3)进行犬体内研究。犬在禁食条件下以150mg口服给药。通过lc/ms/ms收集、提取和分析血浆样品系列。估计cmax和auc以评估来自不同制剂的总体暴露。制剂a提供比制剂c更高的暴露，这与溶出方法c(实施例8中所述)一致。图9中的表列出了制剂a和c的cmax、tmax、t1/2和auc值，表明制剂a相对于制剂c在cmax、t1/2和auc方面显示出优异的生物利用度，尽管制剂c显示出比制剂a更好的tmax。实施例9：使用雷得唑来治疗皮肤感染可以使用各种局部雷得唑来制剂进行治疗，作为一种治疗、预防或降低由各种雷得唑来敏感性微生物病原体引起或介导的各种病症的风险的方法。病症包括皮肤和软组织感染(例如脓疱病、红斑痤疮、细菌性结膜炎、外耳炎、毛囊炎和局部伤口感染)、痤疮、医院内或葡萄球菌鼻腔预防以及其它细菌感染如细菌性阴道炎。雷得唑来敏感性微生物病原体包括痤疮丙酸杆菌、阴道加德纳菌和金黄色葡萄球菌(包括耐甲氧西林金黄色葡萄球菌)。建议的试剂对于非复杂皮肤和软组织感染，鼻腔定植和痤疮，雷得唑来将被配制为用于局部皮肤施用的局部半固体剂型(例如软膏、乳膏、洗剂、溶液、泡沫或凝胶)。雷得唑来将被配制成用于阴道内施用的卵形囊剂(ovule)、软胶囊、栓剂、乳膏或泡沫，以治疗阴道加德纳菌引起的细菌性阴道炎。可以使用的典型组合物包括0.1mg至1500mg的雷得唑来。给药模式和治疗持续时间(根据可能的有效性预期的范围)对于痤疮，预计局部施用每日1-2次，持续4-12周。对于由金黄色葡萄球菌/mrsa引起的非复杂皮肤和软组织感染(例如脓疱病、红斑痤疮、细菌性结膜炎、外耳炎、毛囊炎和局部伤口感染)，可以预计局部施用每日1-2次，持续几日至2周。对于包括mrsa在内的医院内或葡萄球菌鼻腔预防，预计局部给药每日1-2次，持续3-7日。对于细菌性阴道病/阴道炎，预计阴道内给药每日1-2次，持续3-7日。治疗终点对于痤疮，终点将是炎性和/或非炎性损伤的清除或物质减少。对于非复杂皮肤和软组织，终点将是解决感染的所有临床迹象和症状(如红斑、结皮、灼热/刺痛、瘙痒等)。对于包括mrsa在内的医院内或葡萄球菌载体鼻腔预防，终点将为阴性培养。对于细菌性阴道病/阴道炎，终点将是解决感染的所有临床迹象和症状(例如amsel标准、阴道分泌物、气味、燃烧/刺痛、ph≤4.5的逆转，以及消除一种或多种线索细胞)。所公开的方法足以满足所提出的终点。通过引用并入出于所有目的，包括纠正证明在内的每个专利文件的全部公开、专利申请文件、科学文章、政府报告，网站和其他参考文献的全部内容通过引用并入本文。等同方案本发明可以在不脱离本发明的精神或本质特征的情况下以其他具体形式体现。因此，前述实施方案在所有方面都被认为是说明性的而不是限制本文所述的发明。因此，本发明的范围由所附权利要求而不是前面的描述来指示，并且在权利要求的等同物的含义和范围内的所有改变旨在被包含在其中。当前第1页12