异丁司特和利鲁唑的组合及其使用方法与流程

相关申请的交叉引用

本申请要求2014年11月26日递交的美国临时申请no.62/084,879的优先权，其全部内容通过引用并入本文。

本公开广泛涉及治疗神经变性疾病(包括具有进行性变异的疾病)的方法。例如，本发明涉及通过施用异丁司特(3-异丁酰基-2-异丙基吡唑并[1，5-a]吡啶)和利鲁唑(2-氨基-6-(三氟甲氧基)苯并噻唑)的组合来治疗或预防进行性神经变性疾病及其相关症状的方法。

发明背景

异丁司特

异丁司特是具有下面所示结构的小分子药物(分子量为230.3)。

异丁司特还被表示为chembankid3227、cas#50847-11-5和beilsteinhandbook索引号5-24-03-00396。其分子式对应于c14h18n2o。异丁司特还以各种化学名称为人们所知，包括2-甲基-1-(2-(1-甲基乙基)吡唑并(1，5-a)吡啶-3-基)1-丙酮；3-异丁酰基-2-异丙基吡唑并(1，5-a)吡啶]和1-(2-异丙基-吡唑并[1，5-a]吡啶-3-基)-2-甲基-丙-1-酮。异丁司特的其它同义词包括ibudilastum(拉丁语)、brn0656579、kc-404和mn-166。其品牌名称为ketas^rtm。本文所述的异丁司特意图包括适用于其预期给药制剂的其任何和所有药学上可接受的盐形式、前体药物形式(例如，相应的缩酮)、溶剂化物等。

在日本，异丁司特被广泛用于缓解与缺血性卒中或支气管哮喘相关的症状。在日本，异丁司特的市场适应症包括其用作血管扩张剂，以治疗过敏、眼组织再生、眼部疾病和治疗过敏性眼病(thompsoncurrentdrugreports)。美国专利申请公开no.2009/0062330公开了通过施用异丁司特来治疗进行性神经变性疾病。该出版物广泛公开了可将异丁司特与能够有效治疗进行性神经变性疾病的另外的试剂一起施用进行联合治疗，但其没有就另外的试剂的选择提供任何指导。

利鲁唑

利鲁唑具有下式：

，其用于治疗患肌萎缩性侧索硬化(als)患者。在化学上，利鲁唑是2-氨基-6-(三氟甲氧基)苯并噻唑。

发明概述

本公开涉及治疗神经变性疾病或病症(包括进行性形式)的新方法，并且基于施用异丁司特和利鲁唑的组合。

因此，在一个实施方式中，本公开是减轻患有神经变性疾病或病症的人类患者中神经变性疾病或病症的负面影响的方法，所述方法包括向有此需要的人类患者施用：

(a)治疗有效量的异丁司特或其药学上可接受的盐，和

(b)治疗有效量的利鲁唑或其药学上可接受的盐。

在一个实施方式中，本公开是减慢诊断患有慢性神经变性疾病的患者中疾病进展的方法，所述方法包括向患者施用：

(a)治疗有效量的异丁司特或其药学上可接受的盐，和

(b)治疗有效量的利鲁唑或其药学上可接受的盐。

在另一个实施方式中，本公开是治疗诊断患有神经变性疾病或病症的患者的方法，所述方法包括向患者施用：

(a)治疗有效量的异丁司特或其药学上可接受的盐，和

(b)治疗有效量的利鲁唑或其药学上可接受的盐。

在一个实施方式中，神经变性疾病或病症是阿尔茨海默病、阿尔茨海默型老年性痴呆、皮克病(脑叶萎缩)、组合了进行性痴呆与其它突出神经异常的综合征、亨廷顿病、组合了痴呆与共济失调和/或帕金森病表现的多系统萎缩、进行性核上性麻痹(steele-richardson-olszewski)、弥漫性路易体病、肾上腺皮质变性、霍尔伏登-斯帕茨病(hallervorden-spatzdisease)、进行性家族性肌阵挛性癫痫、逐渐发展的姿势和运动异常症状、震颤麻痹(帕金森病)、纹状体黑质变性、进行性核上性麻痹、扭转性肌张力障碍(扭转痉挛；变形性肌张力障碍)、痉挛性斜颈和其它限制性运动障碍、家族性震颤、抽动秽语综合征、进行性共济失调、小脑变性、脊髓小脑变性、小脑皮质变性、橄榄体脑桥小脑萎缩(opca)、脊髓小脑变性(friedreich共济失调和相关疾病)、中枢自主神经系统衰竭(shy-drager综合征)、无感觉变化的肌无力和消瘦综合征(运动神经元疾病)、肌萎缩性侧索硬化(als)、脊髓性肌萎缩、婴儿脊髓性肌萎缩(werdnig-hoffmann)、青少年脊髓性肌肉萎缩(wohlfart-kugelberg-welander)、其它形式的家族性脊髓性肌萎缩、原发性侧索硬化、遗传性痉挛性截瘫、组合了肌无力和消瘦且有感觉变化的综合征(进行性神经性肌萎缩；慢性家族性多发性神经病)、腓骨肌萎缩(charcot-marie-tooth)、肥大间质性多发性神经病(deferine-sottas)或各种形式的慢性进行性神经病、进行性视力丧失综合征、视网膜色素变性(色素性视网膜炎)、遗传性视神经萎缩(leber氏病)、帕金森病和其它锥体外系疾病、进行性核上性麻痹(steele-richardson-olszewski综合征)、扭转性肌张力障碍(扭转痉挛、变形性肌张力障碍)、局部肌张力障碍、运动神经元疾病、进行性共济失调、原发性侧索硬化、具有传导阻滞的多灶性运动神经病、具有副蛋白血症的运动神经病、运动主导性外周神经病、橄榄体脑桥小脑萎缩、azorean(machado-joseph)病、家族性进行性神经变性疾病、家族性肌萎缩性侧索硬化、脊髓性肌萎缩、家族性痉挛性瘫痪、遗传性生化病症、先天性多发性关节弯曲或进行性青少年延髓麻痹(fazio-londe)、婴儿(werdnig-hoffman病)、儿童发病或青少年(wohlfart-kugelberg-welander病)、家族性htlv-1脊髓病、孤立的fsp或复杂的fsp、超氧化物歧化酶缺乏症、己糖胺酶a和b缺乏症、雄激素受体突变(kennedy综合征)、病毒和朊病毒疾病、脊髓病、进行性多灶性脑白质病、克雅氏病、gerstmann-straussler-scheinker病、库鲁病、致命性家族性失眠症、alper病、原发性进行性或继发性进行性多发性硬化但不是复发缓解型多发性硬化、额颞叶痴呆、wilson病、进行性神经疼痛、由中风引起的缺血、外伤性脑损伤或脊髓损伤。

在一个实施方式中，神经变性疾病是进行型。

在另一个实施方式中，神经变性疾病或病症是阿尔茨海默病、帕金森病、肌萎缩性侧索硬化(als)或多发性硬化。在一个特定的实施方式中，神经变性疾病或病症是als。

在一个实施方式中，本公开是减少患有缺血的患者中的梗死体积(组织或器官中的坏死面积，其归因于由血栓或栓塞物造成的局部循环阻塞)的方法，所述方法包括向有此需要的患者施用：

(a)治疗有效量的异丁司特或其药学上可接受的盐，和

(b)治疗有效量的利鲁唑或其药学上可接受的盐，

其中与对照患者中的梗死体积相比，经治疗患者中的梗死体积减少。

在一个实施方式中，经口施用异丁司特和利鲁唑或其药学上可接受的盐。

在一个实施方式中，以分开的剂型施用异丁司特和利鲁唑或其药学上可接受的盐。在另一个实施方式中，以同一剂型施用异丁司特和利鲁唑或其药学上可接受的盐。此外，如果异丁司特和利鲁唑以分开的剂型存在，则可以同时施用它们或在不同时间施用它们。

在一个实施方式中，以约100mg/天至约4000mg/天的量，分成一部分、两部分或三部分来施用异丁司特或其药学上可接受的盐。在另一个实施方式中，以约1mg/kg患者至约1000mg/kg患者的量，分成一部分、两部分或三部分来施用利鲁唑或其药学上可接受的盐。在一个特定实施方式中，以约10mg/天至约500mg/天的总剂量施用利鲁唑或其药学上可接受的盐。在另一个实施方式中，以约10mg至约500mg的剂量每天施用一次利鲁唑或其药学上可接受的盐。在另一个实施方式中，以每天约10mg/天至约500mg/天的总剂量每天施用两次利鲁唑或其药学上可接受的盐。

在一个实施方式中，本公开是组合物，其包含：

(a)异丁司特或其药学上可接受的盐，

(b)利鲁唑或其药学上可接受的盐，和

(c)任选的药学上可接受的赋形剂或载体。

在一个实施方式中，所述组合物包含约100mg至约4000mg异丁司特或其药学上可接受的盐和约10mg至约500mg利鲁唑或其药学上可接受的盐。

在一个实施方式中，所述组合物是口服片剂或胶囊。在另一个实施方式中，所述组合物是口服液体剂型。

附图简介

图1以图示方式说明了sod1突变体(sodl^-)和野生型(sodl+)的寿命比较。突变体的最长寿命为25-30天，对照的最长寿命为为70-80天；寿命曲线恢复能够指示阳性化合物活性。

图2以图示方式说明了：在成蝇暴露于2mmol百草枯之后，sodl-无效成体的(％生存力)敏感性比野生原种高。抗百草枯处理能够指示所测化合物的阳性活性。

详细说明

除非另有说明，本公开的实践将采用本领域技术范围内的常规化学、生物化学和药理学方法。这些技术在文献中得到充分解释，参见例如a.l.lehninger，biochemistry(worthpublishers，inc.，现行版本)；morrisonandboyd，organicchemistry(allynandbacon，inc.，现行版本)；j.march，advancedorganicchemistry(mcgrawhill，现行版本)；remington：thescienceandpracticeofpharmacy，a.gennaro编，第20版；fda’sorangebook，goodman&gilmanthepharmacologicalbasisoftherapeutics，j.griffithhardman，ll.limbird，a.gilman，第11版，2005，themerckmanual，第18版，2007和themerckmanualofmedicalinformation2003。

本文引用的所有出版物，包括互联网文章、fda橙皮书(可在fda网站上获得)、书籍、手册、期刊文章、专利和专利申请，均通过引用整体并入本文。

定义

必须注意，在本说明书和所附权利要求中使用时，不使用数量词限定包括复数提及物，除非上下文另有明确规定。因此，例如，提及“药物”包括单一药物以及两种或更多种相同或不同的药物，提及“任选的赋形剂”是指单一任选的赋形剂以及两种或多种相同或不同的任选赋形剂等。

向患者“施用”药物(以及该短语的语法等同物)包括直接施用(给药)，包括自己施用(给药)和间接施用(给药)，包括开药的行为。例如，在本文中使用时，指示患者自己施用药物和/或向患者提供药物处方的医师为向患者施用该药物。

“包括”、“包含”意味着方法和组合物包括所述要素，但不排除其它要素。用于限定方法和组合物时，“基本上由……组成”意味着排除对所述目的的组合有任何实质意义的其它要素。因此，基本上由本文限定的要素组成的组合物不排除来自分离和纯化方法的痕量污染物和药学上可接受的载体，例如磷酸盐缓冲盐水、防腐剂等。“由……组成”意味着排除超出痕量要素的其它成分和用于施用本公开组合物的实质性方法步骤或产生组合物或实现预期结果的方法步骤。由这些过渡术语和短语中的每一个限定的实施方式均在本公开的范围内。

向本文所治疗的患者施用时，本文中使用的化合物的“有效量”具有预期的治疗效果，例如缓解、改善、减轻或消除患者医学病症的一种或多种临床表现。完全治疗效果不一定通过施用一剂(或剂量)就出现，其可能仅在施用一系列剂量后才会出现。因此，可以在一次或多次施用中施用有效量。

“药学上可接受的”是指无毒且适合于向包括人类患者在内的患者施用。

“药学上可接受的盐”是指无毒且适合于向患者施用的盐。“药学上可接受的盐”包括但不限于氨基酸盐、用无机酸制备的盐(例如氯化物、硫酸盐、磷酸盐、二磷酸盐、溴化物和硝酸盐)、或由前述任何的相应无机酸形式制备的盐(例如盐酸盐等)、或者用有机酸制备的盐(例如苹果酸盐、马来酸盐、富马酸盐、酒石酸盐、琥珀酸盐、乙基琥珀酸盐、柠檬酸盐、乙酸盐、乳酸盐、甲磺酸盐、苯甲酸盐、抗坏血酸盐、对甲苯磺酸盐、扑酸盐(palmoate)、水杨酸盐和硬脂酸盐、以及丙酸酯月桂硫酸盐、葡庚糖酸盐和乳糖醛酸盐)。类似地，含有药学上可接受阳离子的盐包括但不限于钠、钾、钙、铝、锂和铵(包括取代铵)。

“治疗”医学病症或患者是指采取步骤以获得有益或期望的结果，包括临床结果。为了本公开的各个方面和实施方式的目的，有益或期望的临床结果包括但不限于减少、缓解或改善als、pls或家族性als的一种或多种临床表现或负面影响，改善一个或多个临床结果，降低硬化程度，延迟或减缓硬化进展，改善、缓解或稳定硬化状态，以及本文所述的其它有益结果。

“神经变性疾病”指的是导致个体神经系统中的神经元的结构或功能丧失的任何神经变性疾病，包括神经元死亡。神经变性疾病包括进行性神经变性疾病，其中症状随着时间的推移而恶化。在某些情况下，症状逐渐恶化。进行性神经变性疾病的实例包括阿尔茨海默病、帕金森症、肌萎缩性侧索硬化。神经变性疾病的一个实例是复发缓解型多发性硬化(ms)。ms还展示出进行形式。

术语“中枢神经系统”或“cns”包括脊椎动物的脑和脊髓的所有细胞和组织。因此，该术语包括但不限于神经元细胞、神经胶质细胞、星形胶质细胞、脑脊液(csf)、间质空间等。

术语“受试者”、“个体”或“患者”在本文中可互换使用，其是指脊椎动物、优选地哺乳动物。哺乳动物包括但不限于鼠科动物、啮齿动物、猿、人、农场动物、体育动物(sportanimal)和宠物。

本文提供的术语“药理学有效量”或“治疗有效量”的组合物或试剂是指无毒但足以提供期望的反应(例如减少、缓解或逆转神经变性疾病的症状)的量的组合物或试剂。所需的精确量因受试者而异，取决于受试者的种类、年龄和一般状况，所治疗病症的严重程度，所用的特定药物，施用方式等。基于本文提供的信息，本领域普通技术人员可以利用常规实验来确定任何个体情况下适当的“有效”量。

术语“约”，特别是提及给定量时，意在包括正负百分之五的偏差。

如前所述，提及任何一种或多种本文描述的药物，特别是异丁司特，意在包括(适用时)任何和所有对映异构体，包括外消旋混合物的对映体混合物、前体药、药学上可接受的盐形式、水合物(例如一水合物、二水合物等)、溶剂化物、不同的物理形式(例如结晶固体、无定形固体)、代谢物等。

治疗方法

在一个实施方式中，本公开是减轻患有神经变性疾病或病症的人类患者中神经变性疾病或病症的负面影响的方法，所述方法包括向有此需要的患者施用：

(a)治疗有效量的异丁司特或其药学上可接受的盐，和

(b)治疗有效量的利鲁唑或其药学上可接受的盐。

在一个实施方式中，本公开是减慢诊断患有慢性神经变性疾病的患者中疾病进展的方法，所述方法包括向患者施用：

(a)治疗有效量的异丁司特或其药学上可接受的盐，和

(b)治疗有效量的利鲁唑或其药学上可接受的盐。

在另一个实施方式中，本公开是治疗诊断患有神经变性疾病或病症的患者的方法，所述方法包括向患者施用：

(a)治疗有效量的异丁司特或其药学上可接受的盐，和

(b)治疗有效量的利鲁唑或其药学上可接受的盐。

在一个实施方式中，神经变性疾病或病症损害神经系统。

在另一个实施方式中，神经变性疾病或病症是阿尔茨海默病、阿尔茨海默型老年性痴呆、皮克病(脑叶萎缩)、组合了进行性痴呆与其它突出神经异常的综合征、亨廷顿病、组合了痴呆与共济失调和/或帕金森病表现的多系统萎缩、进行性核上性麻痹(steele-richardson-olszewski)、弥漫性路易体病、肾上腺皮质变性、霍尔伏登-斯帕茨病(hallervorden-spatzdisease)、进行性家族性肌阵挛性癫痫、逐渐发展的姿势和运动异常症状、震颤麻痹(帕金森病)、纹状体黑质变性、进行性核上性麻痹、扭转性肌张力障碍(扭转痉挛；变形性肌张力障碍)、痉挛性斜颈和其它限制性运动障碍、家族性震颤、抽动秽语综合征、进行性共济失调、小脑变性、脊髓小脑变性、小脑皮质变性、橄榄体脑桥小脑萎缩(opca)、脊髓小脑变性(friedreich共济失调和相关疾病)、中枢自主神经系统衰竭(shy-drager综合征)、无感觉变化的肌无力和消瘦综合征(运动神经元疾病)、肌萎缩性侧索硬化(als)、脊髓性肌萎缩、婴儿脊髓性肌萎缩(werdnig-hoffmann)、青少年脊髓性肌肉萎缩(wohlfart-kugelberg-welander)、其它形式的家族性脊髓性肌萎缩、原发性侧索硬化、遗传性痉挛性截瘫、组合肌无力和消瘦且有感觉变化的综合征(进行性神经性肌萎缩；慢性家族性多发性神经病)、腓骨肌萎缩(charcot-marie-tooth)、肥大间质性多发性神经病(deferine-sottas)或各种形式的慢性进行性神经病、进行性视力丧失综合征、视网膜色素变性(色素性视网膜炎)、遗传性视神经萎缩(leber氏病)、帕金森病和其它锥体外系疾病、进行性核上性麻痹(steele-richardson-olszewski综合征)、扭转性肌张力障碍(扭转痉挛、变形性肌张力障碍)、局部肌张力障碍、运动神经元疾病、进行性共济失调、原发性侧索硬化、具有传导阻滞的多灶性运动神经病、具有副蛋白血症的运动神经病、运动主导性外周神经病、橄榄体脑桥小脑萎缩、azorean(machado-joseph)病、家族性进行性神经变性疾病、家族性肌萎缩性侧索硬化、脊髓性肌萎缩、家族性痉挛性瘫痪、遗传性生化病症、先天性多发性关节弯曲或进行性青少年延髓麻痹(fazio-londe)、婴儿(werdnig-hoffman病)、儿童发病或青少年(wohlfart-kugelberg-welander病)、家族性htlv-1脊髓病、孤立的fsp或复杂的fsp、超氧化物歧化酶缺乏症、己糖胺酶a和b缺乏症、雄激素受体突变(kennedy综合征)、病毒和朊病毒疾病、脊髓病、进行性多灶性脑白质病、克雅氏病、gerstmann-straussler-scheinker病、库鲁病、致命性家族性失眠症、alper病、原发性进行性或继发性进行性多发性硬化但不是复发缓解型多发性硬化、额颞叶痴呆、wilson病、进行性神经疼痛、由中风引起的缺血、外伤性脑损伤或脊髓损伤。

在一个实施方式中，神经变性疾病是进行型。

在一个特定实施方式中，神经变性疾病或病症是阿尔茨海默病、帕金森病、肌萎缩性侧索硬化(als)或多发性硬化。在一个特定的实施方式中，神经变性疾病或病症是als。

在一个实施方式中，本公开是减少患有缺血的患者中的梗死体积(组织或器官中的坏死面积，其归因于由血栓或栓塞物造成的局部循环阻塞)的方法，所述方法包括向有此需要的患者施用：

(a)治疗有效量的异丁司特或其药学上可接受的盐，和

(b)治疗有效量的利鲁唑或其药学上可接受的盐，

其中与对照患者中的梗死体积相比，经治疗患者中的梗死体积减少。

施用方法

在一些实施方式中，本公开包括全身或中枢(例如通过鞘内施用，即进入脊髓周围的脑脊液)施用异丁司特和利鲁唑或其药学上可接受的盐。在另一个实施方式中，本公开包括向人类受试者全身(例如，经由肠胃外、肠内、经口、静脉内、鼻内、舌下或其它全身途径)施用异丁司特和利鲁唑或其药学上可接受的盐以治疗进行性神经变性疾病。

在一个特定实施方式中，本公开包括经口施用异丁司特和利鲁唑或其药学上可接受的盐。

在一个实施方式中，本公开包括作为单一组合组合物施用异丁司特和利鲁唑或其药学上可接受的盐。就患者依从性和易于施用而言，这种方法是优选的，因为患者在治疗期间通常不愿意通常每天多次服用多种丸剂或剂型。或者，在另一个实施方式中，异丁司特和利鲁唑或其药学上可接受的盐作为单独剂型施用。在其中异丁司特和利鲁唑或其药学上可接受的盐作为单独剂型施用的实施方式中，可以同时、以任何顺序依次、或单独施用异丁司特和利鲁唑或其药学上可接受的盐。

剂量和剂型

在一个实施方式中，本公开是组合物，其包含：

(a)异丁司特或其药学上可接受的盐，

(b)利鲁唑或其药学上可接受的盐，和

(c)任选的药学上可接受的赋形剂或载体。

在一个实施方式中，本公开是组合物，其包含：

(a)约100mg/天至约4000mg/天的异丁司特或其药学上可接受的盐，

(b)约50mg至约4000mg利鲁唑或其药学上可接受的盐，和

(c)任选的药学上可接受的赋形剂或载体。

在其它实施方式中，本公开是组合物，其包含：

(a)治疗有效量的异丁司特或其药学上可接受的盐，

(b)治疗有效量的利鲁唑或其药学上可接受的盐，和

(c)任选的药学上可接受的赋形剂或载体，

其中所述组合物能够有效地减轻患有神经变性疾病或病症的人类患者中神经变性疾病或病症的负面影响。

治疗有效量可以由本领域技术人员确定，并调节至每种特定情况的要求。异丁司特的有效剂量水平可以从约100mg/天至约4000mg/天变化。在一个实施方式中，日剂量范围为250-2000mg，分成一份、两份或三份给予。在一个实施方式中，异丁司特的日剂量范围为100-500mg，例如100mg、200mg、300mg、400mg或500mg，分成一份、两份或三份给予。在一个实施方式中，异丁司特的日剂量范围为约250mg至约2000mg，例如250mg、500mg、750mg、1000mg、1250mg、1500mg、1750mg或2000mg，分成一份、两份或三份给予。在一个实施方式中，异丁司特的日剂量范围为约1000mg至约4000mg，例如约1000mg、约2000mg、约3000mg或约4000mg，分成一份、两份或三份给予。在另一个实施方式中，剂量为约1000mg，每天两次。在其它实施方式中，合适的异丁司特剂量包括约1000mg，每天四次；约1000mg，每天两次；和约750mg，每天三次。

本公开组合物中利鲁唑的有效剂量为约0.1mg/kg/天至约4000mg/kg/天，或约1mg/kg/天至约50mg/kg/天，或约1mg/kg/天至约25mg/kg/天。在其它实施方式中，利鲁唑的有效量为约1mg/kg/天至约1000mg/kg/天，分成一份、两份或三份给予。在一些其它实施方式中，利鲁唑的有效量为约10mg/kg/天至约100mg/kg/天、约20mg/kg/天至约90mg/kg/天、约30mg/kg/天至约80mg/kg/天、约40mg/kg/天至约70mg/kg/天或约50mg/kg/天至约60mg/kg/天。在一些其它实施方式中，利鲁唑的剂量为约100mg/kg/天至约1000mg/kg/天。在特定实施方式中，利鲁唑的总剂量为约10mg/天至约500mg/天。在一些实施方式中，分成一份、两份或三份给予利鲁唑的日剂量。

实际量取决于所治疗患者的情况。如本领域技术人员所认识到的那样，治疗医师会考虑许多改变活性物质作用的因素，例如患者的年龄、体重、性别、饮食和状况、施用时间、施用率和施用途径。本领域技术人员可以利用常规剂量确定试验来确定给定条件集合下的最佳剂量。

本文使用的化合物可以配制成任何药学上可接受的形式，包括液体、粉末、乳膏、乳剂、丸剂、锭剂、栓剂、混悬剂、溶液等。通常根据已知的惯例将根据本公开的组合物与一种或多种药学上可接受的成分配制在一起。通常，使用例如约10重量％的单独的或与羧甲基纤维素(avicel)组合的载体(例如，改性淀粉)形成片剂。在片剂形成过程中，以1000-3000磅的压力压缩制剂。片剂的平均硬度优选地为约1.5-8.0kp/cm²、优选地5.0-7.5kp/cm²。崩解时间从约30秒至约15分钟或20分钟不等。

用于口服使用的组合物可以以下列形式提供：作为硬明胶胶囊，其中本文所用的治疗活性化合物与惰性固体稀释剂(例如碳酸钙、磷酸钙或高岭土)混合；或作为软明胶胶囊，其中化合物与油性介质(例如液体石蜡或橄榄油)混合。合适的载体包括碳酸镁、硬脂酸镁、滑石、糖、乳糖、果胶、糊精、淀粉、明胶、黄蓍胶、甲基纤维素、羧甲基纤维素钠、低熔点蜡、可可脂等。

本公开的组合物可以配制成与药学上可接受的赋形剂混合的水性混悬剂，所述赋形剂例如悬浮剂，包括但不限于羧甲基纤维素钠、甲基纤维素、羟丙基甲基纤维素、藻酸钠、聚乙烯吡咯烷酮、黄蓍胶和阿拉伯树胶；分散剂或润湿剂例如天然存在的磷脂(例如卵磷脂)，或碱性氧化物与脂肪酸的缩合产物(例如聚氧乙烯硬脂酸酯)，或环氧乙烷与长链脂族醇的缩合产物(例如十七碳乙烯-氧鲸蜡醇(heptadecaethylene-oxycetanol))，或环氧乙烷与源自脂肪酸和己糖醇的偏酯的缩合产物(例如聚氧乙烯山梨糖醇单油酸酯)，或环氧乙烷与源自脂肪酸和己糖醇酐的偏酯的缩合产物(例如聚氧乙烯脱水山梨糖醇单油酸酯)。这种水性混悬剂还可以含有一种或多种防腐剂(例如对羟基苯甲酸乙酯或正丙酯)、一种或多种着色剂、一种或多种调味剂和一种或多种甜味剂(例如甘油、山梨糖醇、蔗糖、糖精或环己基氨基磺酸钠或环己基氨基磺酸钙)。

本公开的合适组合物还包括缓释剂型，例如美国专利nos.4,788,055；4,816,264；4,828,836；4,834,965；4,834,985；4,996,047；5,071,646和5,133,974中所公开的那些，其内容通过引用整体并入本文。

适用于经口施用的本公开的其它组合物包括液体形式制剂，包括乳剂、糖浆、酏剂、水溶液；或固体形式制剂，其旨在于使用前不久被转化为液体形式制剂。乳剂可以在溶液中、例如在丙二醇水溶液中制备，或者可以含有乳化剂，例如卵磷脂、脱水山梨糖醇单油酸酯或阿拉伯树胶。可以通过下述方法制备水溶液：将活性组分溶解在水中并加入合适的着色剂、香料、稳定剂和增稠剂。除了活性组分之外，固体形式制品还可含有着色剂、调味剂、稳定剂、缓冲剂、人造甜味剂和天然甜味剂、分散剂、增稠剂、增溶剂等。

本公开的组合物可以配制成用于肠胃外施用(例如，通过注射，例如推注或持续输注)，并且可以以单位剂量形式存在于安瓿、预装填注射器、小体积输注物中或含有添加防腐剂的多剂量容器中。组合物可以呈下述形式，例如油性或水性载剂中的混悬剂、溶液或乳剂，例如作为在水性聚乙二醇中的溶液。油性或非水性载体、稀释剂、溶剂或载剂的实例包括丙二醇、聚乙二醇、植物油(例如橄榄油)和可注射有机酯(例如油酸乙酯)，并且可以含有配制剂，例如防腐剂、润湿剂、乳化剂或悬浮剂、稳定剂和/或分散剂。或者，活性成分可以呈粉末形式，其是通过无菌分离无菌固体或通过冻干构成溶液而获得的，然后与合适的载剂(例如，无菌的无热原水)一起使用。

本公开的组合物可以配制成用于鼻腔施用。通过常规方法(例如，利用滴管、移液管或喷雾器)将溶液或混悬剂直接应用到鼻腔。制剂可以以单剂量形式或多剂量形式提供。患者可以通过滴管或移液管来施用适当的预定体积的溶液或混悬剂。可以例如通过计量雾化喷雾泵来施用喷雾。

本公开的组合物可以配制成用于气雾剂施用，特别是向呼吸道并包括鼻内施用。化合物通常具有例如5微米或更小量级的小粒度。这种粒度可以通过本领域已知的方法获得，例如通过微粉化获得。将活性成分提供在含有合适推进剂的加压包装中，所述推进剂例如氯氟烃(cfc)(例如二氯二氟甲烷、三氯氟甲烷或二氯四氟乙烷)、二氧化碳或其它合适的气体。气雾剂也可以方便地含有表面活性剂，例如卵磷脂。可以通过计量阀来控制药物的剂量。或者，活性成分可以以干粉形式提供，例如化合物在合适粉末基质(例如乳糖、淀粉、淀粉衍生物例如羟丙基甲基纤维素和聚乙烯吡咯烷)中的粉末混合物。粉末载体在鼻腔中会形成凝胶。粉末组合物可以以单位剂量形式存在，例如存在于例如由明胶形成的胶囊或药筒中，或存在于泡罩包装中，由此可以借助于吸入器施用粉末。

本公开的组合物可以配制成用于作为软膏、乳膏或洗剂或作为透皮贴剂局部施用到表皮。软膏和乳膏可以通过例如使用水性或油性基质，同时加入合适的增稠剂和/或胶凝剂配制得到。洗剂可以用水性或油性基质配制，其通常还含有一种或多种乳化剂、稳定剂、分散剂、悬浮剂、增稠剂或着色剂。适合在口中局部施用的制剂包括锭剂(lozenge)，其包括在调味基质(通常为蔗糖和阿拉伯树胶或黄蓍胶)中的活性剂；软锭剂(pastille)，其包括在惰性基质(例如明胶和甘油或蔗糖和阿拉伯树胶)中的活性成分；和漱口剂，其包括在合适液体载体中的活性成分。

本公开的组合物可以配制成用于作为栓剂施用。在这种制剂中，首先熔化低熔点蜡(例如脂肪酸甘油酯或可可脂的混合物)，并例如通过搅拌均匀分散活性组分。然后将熔融的均匀混合物倒入方便尺寸的模具中，使其冷却并凝固。

本公开的组合物可以配制成用于阴道施用。阴道栓、卫生棉条、乳膏、凝胶、糊剂、泡沫剂或喷雾剂除了含有活性成分之外还含有本领域技术人员已知的合适载体。

经口组合物

本公开的经口组合物还可包含一种或多种药学上可接受的赋形剂或载体。示例性的赋形剂包括但不限于聚乙二醇(peg)、氢化蓖麻油(hco)、克列莫佛(cremophor)、碳水化合物、淀粉(例如玉米淀粉)、无机盐、抗微生物剂、抗氧化剂、粘合剂/填料、表面活性剂、润滑剂(例如，硬脂酸钙或硬脂酸镁)、助流剂例如滑石、崩解剂、稀释剂、缓冲剂、酸、碱、膜衣、其组合等。

本公开的组合物可以包括一种或多种碳水化合物，例如糖，衍生糖例如醛醇、醛糖酸、酯化糖和/或糖聚合物。特定的碳水化合物赋形剂包括，例如：单糖，例如果糖、麦芽糖、半乳糖、葡萄糖、d-甘露糖、山梨糖等；二糖，例如乳糖、蔗糖、海藻糖、纤维二糖等；多糖，例如棉子糖、松三糖、麦芽糖糊精、葡聚糖、淀粉等；和糖醇，例如甘露糖醇、木糖醇、麦芽糖醇、乳糖醇、木糖醇、山梨糖醇(葡萄糖醇)、吡喃糖基山梨糖醇、肌醇等。

还适用于本公开组合物的有基于马铃薯和玉米的淀粉，例如淀粉羟乙酸钠和直接可压缩的改性淀粉。

其它代表性赋形剂包括无机盐或缓冲剂，例如柠檬酸、氯化钠、氯化钾、硫酸钠、硝酸钾、磷酸二氢钠、磷酸氢二钠及其组合。

本公开的组合物还可以包括抗微生物剂，例如用于预防或阻止微生物生长。适用于本公开的抗微生物剂的非限制性实例包括苯扎氯胺、苄索氯胺、苄醇、西吡氯铵(cetylpyridiniumchloride)、氯丁醇、苯酚、苯乙醇、硝酸苯汞、thimersol及其组合。

本公开的组合物还可以含有一种或多种抗氧化剂。抗氧化剂用于防止氧化，从而防止药物或制剂的其它组分变质。适用于本公开的抗氧化剂包括例如抗坏血酸棕榈酸盐(酯)、丁基化羟基茴香醚、丁基化羟基甲苯、次磷酸、单硫代甘油、没食子酸丙酯、亚硫酸氢钠、甲醛次硫酸钠、焦亚硫酸钠及其组合。

其它赋形剂包括表面活性剂，例如聚山梨醇酯，例如“tween20”和“tween80”，以及普流罗尼类例如f68和f88(二者均可得自basf，mountolive，n.j.)、脱水山梨糖醇酯、脂质(例如，磷脂例如卵磷脂和其它磷脂酰胆碱，和磷脂酰乙醇胺)、脂肪酸和脂肪酯、类固醇例如胆固醇，和螯合剂，例如edta、锌和其它此类合适的阳离子。

此外，本公开的组合物可任选地包括一种或多种酸或碱。可以使用的酸的非限制性实例包括选自盐酸、乙酸、磷酸、柠檬酸、苹果酸、乳酸、甲酸、三氯乙酸、硝酸、高氯酸、磷酸、硫酸、富马酸及其组合的那些酸。合适的碱的实例包括但不限于选自氢氧化钠、乙酸钠、氢氧化铵、氢氧化钾、乙酸铵、乙酸钾、磷酸钠、磷酸钾、柠檬酸钠、甲酸钠、硫酸钠、硫酸钾、丁烯二酸钾(potassiumfumerate)及其组合的碱。

组合物中任何单独赋形剂的量因赋形剂的作用、活性剂组分的剂量要求和组合物的特殊需要而异。通常，通过常规实验来确定任何单独赋形剂的最佳量，即通过制备含有不同量赋形剂(范围从低到高)的组合物，检查稳定性和其它参数，然后确定获得最佳性能而无显著副作用时的范围。

但是一般而言，赋形剂在组合物中的存在量为约1重量％至约99重量％、优选地约5重量％至约98重量％、更优选地约15重量％至约95重量％的赋形剂。通常，本发明组合物中存在的赋形剂的量选自如下：至少约2重量％、5重量％、10重量％、15重量％、20重量％、25重量％、30重量％、35重量％、40重量％、45重量％、50重量％、55重量％、60重量％、65重量％、70重量％、75重量％、80重量％、85重量％、90重量％或甚至95％重量。

修饰释放的组合物

需要时，可以利用适于活性成分的持续或控制释放施用的肠溶包衣来制备本公开的组合物。可用于本公开目的的常见类型的控释制剂包括惰性核(例如糖球)，第一层，覆盖内含药物的第二层，以及控制药物从内层释放的外膜或第三层。

核优选地为水溶性材料或水膨胀性材料，并且可以是常规用作核的任何此类材料或制成珠子或小球的任何其它药学上可接受的水溶性材料或水膨胀性材料。核可以是材料球，所述材料例如蔗糖/淀粉(糖球nf)、蔗糖晶体，或通常由赋形剂(诸如微晶纤维素和乳糖)组成的挤出干燥球。

第一层中基本上不溶于水的材料通常是“gi不溶性”或“gi部分不溶性”成膜聚合物(分散或溶解在溶剂中)。例如乙基纤维素、乙酸纤维素、乙酸丁酸纤维素、聚甲基丙烯酸酯例如丙烯酸乙酯/甲基丙烯酸甲酯共聚物(eudragitne-30-d)和胺基甲基丙烯酸酯(ammoniomethacrylate)共聚物a型和b型(eudragitrl30d和rs30d)以及硅酮弹性体。通常，增塑剂与聚合物一起使用。示例性增塑剂包括：癸二酸二丁酯、丙二醇、柠檬酸三乙酯、柠檬酸三丁酯、蓖麻油、乙酰化单甘油酯、乙酰柠檬酸三乙酯、乙酰柠檬酸丁酯、邻苯二甲酸二乙酯、邻苯二甲酸二丁酯、三醋精、分馏椰子油(中链甘油三酯)。

含活性成分的第二层可以由活性成分(药物)组成，使用或不使用聚合物作为粘合剂。粘合剂在使用时通常是亲水性的，但也可以是水溶性的或非水溶性的。含有活性药物的第二层中使用的示例性聚合物是亲水性聚合物，例如聚乙烯吡咯烷酮、聚亚烷基二醇例如聚乙二醇、明胶、聚乙烯醇、淀粉及其衍生物、纤维素衍生物(例如羟丙基甲基纤维素(hpmc)、羟丙基纤维素、羧甲基纤维素、甲基纤维素、乙基纤维素、羟乙基纤维素、羧乙基纤维素、羧甲基羟乙基纤维素)、丙烯酸聚合物、聚甲基丙烯酸酯、或任何其它药学上可接受的聚合物。在第二层中，药物与亲水性聚合物的比例通常在1∶100至100∶1(w/w)的范围内。

适合在用于控制药物释放的第三层或膜中使用的聚合物可以选自非水溶性聚合物或具有ph依赖性溶解度的聚合物，例如乙基纤维素、羟丙基甲基纤维素邻苯二甲酸酯、乙酸纤维素邻苯二甲酸酯、乙酸纤维素偏苯三酸酯、聚甲基丙烯酸酯或其混合物，任选地与增塑剂(例如上述那些)组合。

任选地，除了上述聚合物之外，控释层还包含具有不同溶解度特征的其它物质，以调节控释层的渗透性，从而调节释放率。可以与例如乙基纤维素一起使用(作为改性剂)的示例性聚合物包括：hpmc、羟乙基纤维素、羟丙基纤维素、甲基纤维素、羧甲基纤维素、聚乙二醇、聚乙烯吡咯烷酮(pvp)、聚乙烯醇、具有ph依赖性溶解度的聚合物例如乙酸纤维素邻苯二甲酸酯或胺基甲基丙烯酸酯共聚物和甲基丙烯酸共聚物、或其混合物。如果期望的话，控释层中还可以包含添加剂，例如蔗糖、乳糖和药用级表面活性剂。

本文还提供了组合物的单位剂型。在这种形式中，本公开的组合物被细分为含适量活性组分(例如但不限于式(i)的化合物或其酯或其各自的盐)的单位剂量。单位剂型可以是包装的制剂，该包装包含离散量的制剂，例如包装的片剂、胶囊和在小瓶或安瓿中的粉末。此外，单位剂型可以是胶囊、片剂、扁囊剂或锭剂本身，或者其可以是包装形式的合适数量的这些之中的任何。

其它合适的药物载体及其制剂描述于scienceandpracticeofpharmacy1995，e.w.martin编，mackpublishingcompany，第19版，easton，pa中。

其它活性物

除了异丁司特和利鲁唑之外，根据本公开的制剂(或试剂盒)还可含有一种或多种能够有效治疗进行性神经变性疾病的其它活性剂。优选地，活性剂具有与异丁司特和利鲁唑不同的作用机制。这种活性物包括美国专利申请no.20060160843中列出的用于疼痛的组合，以及公认用于治疗目标疾病的活性成分。这种活性成分列在fda’sorangebook，goodman&gilmanthepharmacologicalbasisoftherapeutics，j.griffithhardman，l.l.limbird，a.gilman，第11版，2005，themerckmanual，第18版，2007和themerckmanualofmedicalinformation2003中。

动物模型

可以通过本领域已知的任何标准进行性神经病变模型来评估本公开的组合物治疗神经变性疾病或病症的能力。这种模型的实例描述于animalmodelsofneurologicaldisease：neurodegenerativediseases(neuromethods)，alana.boulton，glenb.baker和rogerf.butterworth编(1992)；handbookoflaboratoryanimalscience，第2版：第i-iii卷(handbookoflaboratoryanimalscience)，jannhau(编者)，jr.，geraldl.vanhoosier(编者).(2004)；animalmodelsofmovementdisorders，markledoux(编者)，(2005)和animalmodelsofcognitiveimpairment(frontiersinneuroscience)(2006)，edwardd.levin(编者)，jerryj.buccafusco(编者)中。

试剂盒

本文还提供了包含至少一种本公开的组合组合物以及使用说明书的试剂盒。

例如，在其中每种药物本身作为单独剂型或分开剂型施用的情况下，试剂盒包含异丁司特和利鲁唑，以及使用说明书。可以以适合施用的任何方式包装异丁司特和利鲁唑，只要包装在结合施用说明书时明确指示施用每种药物组分的方式即可。

例如，在包含异丁司特和利鲁唑的说明性试剂盒中，可以按照任何适当的时段例如按天来组织试剂盒。例如，对于第1天，代表性的试剂盒可以包含异丁司特和利鲁唑各自的单位剂量。如果每种药物每天施用两次，则对应于第一天，试剂盒可含有两排单位剂量的异丁司特和利鲁唑各自，以及施用时间的说明书。或者，如果异丁司特和利鲁唑在施用时间或施用量上不同，那么这会反映在包装和说明书中。根据上述的各种实施方式可以容易想到，并且当然取决于除了异丁司特和利鲁唑之外用于治疗的特定药物组合、其相应剂型、推荐剂量、预期患者群体等。包装可以是药物包装中普遍采用的任何形式，并且可以采用许多特征中的任何特征，例如不同颜色、包装材料、防窃启包装、泡罩包装、干燥剂等。

应当理解，虽然已经结合优选的特定实施方式描述了本公开，但是前面的描述以及下面的实施例旨在说明而非限制本公开的范围。本公开范围内的其它方面、优点和修改对于本公开所属领域的技术人员而言是明显的。

本申请中提及的所有参考文献，包括任何专利、公开的专利申请、书籍、手册、期刊出版物或fdaorangebook在此通过引用整体并入本文。

实施例

实施例1：作为als处理模型的果蝇寿命试验

收集雄果蝇。每2-3天将蝇转移到新鲜食物(含活性化合物)。每天分析活蝇的数量。在温度受控条件(25℃)下进行实验，并使用阴性对照(仅溶剂)和阳性对照(野生原种，报告为能够增加该蝇模型的寿命的任何抗氧化剂化合物)。为了比较检测化合物与单独利鲁唑(fda批准的用于的als药物)的活性，将该药物加入试验中。

实验包括：分析各自为不同浓度的异丁司特和利鲁唑的不同化合物浓度，并针对每种浓度评估240只蝇。恢复寿命曲线能够指示阳性化合物活性。参见图1。

时间：5个月(1-2个月用于扩大蝇原种，3个月用于试验执行和结果解释)。

实施例2：作为als处理模型的果蝇百草枯敏感性测定

收集雄果蝇并将其保持在蝇食物上24小时。然后将蝇转移到含有3mm纸滤盘的小瓶中，所述纸滤盘浸有250μl含2mm百草枯的1％蔗糖或1％蔗糖、2mm百草枯和所测化合物。将小瓶在暗处于25℃下储存，24小时后对蝇进行计数。

在同一天对每种浓度进行三次重复，并在不同天进行试验的三次重复。向试验中加入阴性对照(仅溶剂)和阳性对照(野生原种，报告为能够增加该蝇模型的寿命的任何抗氧化剂化合物)以及利鲁唑。

实验检验异丁司特-利鲁唑组合的不同化合物，并针对每种浓度评估360只蝇。抗百草枯处理能够指示所测组合的阳性活性。参见图2。

时间：10周(1-2个月用于扩大蝇原种，两周用于试验执行和结果解释)。

实施例3：对vap-33a果蝇突变体的抗als活性的评估

在可用且涉及其它als连锁基因的其它突变体原种中，vap-33-1基因的功能丧失(转录序列的切除和蛋白质功能的丧失)显示了用于评估化合物活性的有效的蝇表型。vap-33a^δ448或vap-33a^δ20原种不确定地显示出与幼虫发育期间的致死表型有关的神经生理学缺陷。

生存力试验

vap-33a^δ突变体是幼虫致死的，有罕见的成体逃脱者(～1％)⁷。将第1阶段的幼虫或胚胎接种在含有不同化合物浓度的异丁司特-利鲁唑组合的蝇食物上。在同一天进行每种组合的三次重复。在不同天进行试验的三次重复。在化合物处理14天后量化成体逃脱者的数量。向试验中加入阴性对照(仅溶剂)和阳性对照(野生原种，报告为能够增加该蝇模型的寿命的任何抗氧化剂化合物)以及利鲁唑。

实验包括：分析四种化合物组合，并针对每种浓度评估180只蝇(4次重复×3天，每次15只蝇)。

时间：3个月(2个月用于扩大蝇原种，1个月用于试验执行和结果解释)。

实施例4：在阿尔茨海默病大鼠模型中评估异丁司特-利鲁唑组合

向阿尔茨海默病的大鼠动物模型施用异丁司特和利鲁唑，被施用异丁司特和利鲁唑的动物组实现了脑质量增加，从而表明该模型能够有效治疗人类中的阿尔茨海默病。

实施例5：在als大鼠模型中评估异丁司特-利鲁唑组合

向als动物模型施用异丁司特和利鲁唑组合，该组实现了脑质量增加，从而表明该模型能够有效治疗als。

实施例6：在帕金森病大鼠模型中评估异丁司特-利鲁唑组合

向帕金森病动物模型施用异丁司特和利鲁唑组合，该组实现了脑质量增加，从而表明该模型能够有效治疗帕金森病。

实施例7：异丁司特-利鲁唑组合的临床试验以评估其对阿尔茨海默病的有效性

向展示出阿尔茨海默病症状的患者施用异丁司特和利鲁唑的组合，阿尔茨海默病是由患者的医师诊断的并得到独立的通过职业验证的的神经学家的证实。在临床试验之前，患者接受适当的心理学试验，例如简易精神状态检查(mmse)、阿尔茨海默病评估量表(adas)、波士顿命名试验(bnt)和token测验(tt)。在临床试验期间，在适当的时间点重复神经心理学试验。测试由不知道患者治疗方案的神经心理学家进行。

在该双盲研究中，在研究开始时将患者随机分配到试验组或安慰剂组。以预先指定的间隔经口施用异丁司特或其药学上可接受的盐和利鲁唑或其药学上可接受的盐和安慰剂。评估试验患者持续指定的时间段，以判断与给予安慰剂的对照组个体相比，使用组合物治疗的有效性。对于三个观察期间中的每一个，在试验组合物和安慰剂之间对评分进行统计学比较。没有处理时，在临床试验期间，阿尔茨海默病的自然病程导致患者的试验评分显著降低。如果在临床试验期间，用本公开的组合处理的患者的评分与安慰剂相比保持不变或提高，则认为该患者得到改善。

实施例8：异丁司特-利鲁唑组合的临床试验以评估其对als的有效性

向展示出als症状的患者施用异丁司特和利鲁唑的组合。在双盲研究中，以预先指定的间隔向患者组和安慰剂组分别经口施用异丁司特和利鲁唑，或其药学上可接受的盐和安慰剂。评估试验患者持续指定的时间段，以判断与给予安慰剂的对照组个体相比，使用组合治疗的有效性。tufts定量神经肌肉检查(tqne)是用于测量als的强度和功能的充分标准化、可靠、有效的测试。该测试涉及使用应变式张力计测量臂中8个肌群的最大随意等长收缩(mvic)。该测量是als临床试验的标准。als功能评定量表(alsfrs)是用于确定患者在10项功能活动中的能力和独立性的评估的评定量表。通过将alsfrs评分与强度随时间的变化相关联，建立了有效性。alsfrs通常是临床试验中的次要疗效判定指标。如果在临床试验期间，用组合物处理的患者的评分与安慰剂相比保持不变或提高，则认为该患者得到改善。

实施例9：异丁司特-利鲁唑组合的临床试验以评估其对帕金森病的有效性

向展示出帕金森病症状的患者施用异丁司特和利鲁唑的组合。在双盲研究中，以预先指定的间隔向患者组和安慰剂组经口施用异丁司特和利鲁唑，或其药学上可接受的盐，和安慰剂。评估试验患者持续指定的时间段，以判断与给予安慰剂的对照组个体相比，使用组合治疗的有效性。预先设定的对帕金森病的主要疗效结果是基线与处理后最后一次评估之间公认统一帕金森病评分量表(updrsii/iii)的日常生活和运动能力部分发生变化。可以使用其它评定量表来评估本公开的功效，例如updrs组分评分(精神、运动、adl)、修改的hoehn和yahr分级量表、修改的schwab和englandadl评分。

实施例10：异丁司特-利鲁唑组合的临床试验以评估其对多发性硬化的有效性

向展示出多发性硬化的患者施用异丁司特和利鲁唑的组合。在双盲研究中，以预先指定的间隔向患者组和安慰剂组经口施用异丁司特和利鲁唑，或其药学上可接受的盐，和安慰剂。临床试验包括根据mcdonald标准诊断的多发性硬化患者，其中基线扩展残疾状态量表(edds)在0至5之间，并且在随机化后的最近12个月内至少有一次复发，并且先前的mri扫描显示的病变与在随机化后的6个月内进行的mri扫描上的多发性硬化或gde病变一致。

临床试验的主要终点是通过edss或多发性硬化症功能综合评分测量的时间到确认的疾病进展(time-to-confirmeddiseaseprogression)或治疗失败。次要终点包括复发率相关终点和mri测量相关终点。可以测量其它三级终点，包括认知功能相关终点和与生活质量相关终点。

实施方式

1.减轻患神经变性疾病或病症的人类患者中神经变性疾病或病症的负面影响的方法，所述方法包括向所述人类患者施用：

(a)治疗有效量的异丁司特或其药学上可接受的盐，和

(b)治疗有效量的利鲁唑或其药学上可接受的盐。

2.实施方式1所述的方法，其中以分开的剂型施用所述异丁司特或其药学上可接受的盐和所述利鲁唑或其药学上可接受的盐。

3.实施方式1所述的方法，其中以同一剂型施用所述异丁司特或其药学上可接受的盐和所述利鲁唑或其药学上可接受的盐。

4.实施方式1-3中任一项所述的方法，其中经口施用所述异丁司特或其药学上可接受的盐和所述利鲁唑或其药学上可接受的盐。

5.实施方式1-4中任一项所述的方法，其中以片剂或胶囊剂型施用所述异丁司特或其药学上可接受的盐和所述利鲁唑或其药学上可接受的盐。

6.实施方式1-5中任一项所述的方法，其中以液体剂型施用所述异丁司特或其药学上可接受的盐和所述利鲁唑或其药学上可接受的盐。

7.实施方式1-6中任一项所述的方法，其中以分成一份、两份或三份的约100mg/天至约4000mg/天的量施用所述异丁司特或其药学上可接受的盐。

8.实施方式1-7中任一项所述的方法，其中以分成一份、两份或三份的约1mg/kg患者/天至约1000mg/kg患者/天的量施用所述利鲁唑或其药学上可接受的盐。

9.实施方式1-8中任一项所述的方法，其中所述神经变性疾病或病症损害神经系统。

10.实施方式1-9中任一项所述的方法，其中所述神经变性疾病或病症是阿尔茨海默病、阿尔茨海默型老年性痴呆、皮克病(脑叶萎缩)、组合了进行性痴呆与其它突出神经异常的综合征、亨廷顿病、组合了痴呆与共济失调和/或帕金森病表现的多系统萎缩、进行性核上性麻痹(steele-richardson-olszewski)、弥漫性路易体病、肾上腺皮质变性、霍尔伏登-斯帕茨病、进行性家族性肌阵挛性癫痫、逐渐发展的姿势和运动异常症状、震颤麻痹(帕金森病)、纹状体黑质变性、进行性核上性麻痹、扭转性肌张力障碍(扭转痉挛；变形性肌张力障碍)、痉挛性斜颈和其它限制性运动障碍、家族性震颤、抽动秽语综合征、进行性共济失调、小脑变性、脊髓小脑变性、小脑皮质变性、橄榄体脑桥小脑萎缩(opca)、脊髓小脑变性(friedreich共济失调和相关疾病)、中枢自主神经系统衰竭(shy-drager综合征)、无感觉变化的肌无力和消瘦综合征(运动神经元疾病)、肌萎缩性侧索硬化(als)、脊髓性肌萎缩、婴儿脊髓性肌萎缩(werdnig-hoffmann)、青少年脊髓性肌肉萎缩(wohlfart-kugelberg-welander)、其它形式的家族性脊髓性肌萎缩、原发性侧索硬化、遗传性痉挛性截瘫、组合了肌无力和消瘦且有感觉变化的综合征(进行性神经性肌萎缩；慢性家族性多发性神经病)、腓骨肌萎缩(charcot-marie-tooth)、肥大间质性多发性神经病(deferine-sottas)或各种形式的慢性进行性神经病、进行性视力丧失综合征、视网膜色素变性(色素性视网膜炎)、遗传性视神经萎缩(leber氏病)、帕金森病和其它锥体外系疾病、进行性核上性麻痹(steele-richardson-olszewski综合征)、扭转性肌张力障碍(扭转痉挛、变形性肌张力障碍)、局部肌张力障碍、运动神经元疾病、进行性共济失调、原发性侧索硬化、具有传导阻滞的多灶性运动神经病、具有副蛋白血症的运动神经病、运动主导性外周神经病、橄榄体脑桥小脑萎缩、azorean(machado-joseph)病、家族性进行性神经变性疾病、家族性肌萎缩性侧索硬化、脊髓性肌萎缩、家族性痉挛性瘫痪、遗传性生化病症、先天性多发性关节弯曲或进行性青少年延髓麻痹(fazio-londe)、婴儿(werdnig-hoffman病)、儿童发病或青少年(wohlfart-kugelberg-welander病)、家族性htlv-1脊髓病、孤立的fsp或复杂的fsp、超氧化物歧化酶缺乏症、己糖胺酶a和b缺乏症、雄激素受体突变(kennedy综合征)、病毒和朊病毒疾病、脊髓病、进行性多灶性脑白质病、克雅氏病、gerstmann-straussler-scheinker病、库鲁病、致命性家族性失眠症、alper病、原发性进行性或继发性进行性多发性硬化但不是复发缓解型多发性硬化、额颞叶痴呆、wilson病、进行性神经疼痛、由中风引起的缺血、外伤性脑损伤或脊髓损伤。

11.实施方式1-10中任一项所述的方法，其中所述神经变性疾病或病症是阿尔茨海默病、帕金森病、肌萎缩性侧索硬化(als)或多发性硬化。

12.实施方式1-11中任一项所述的方法，其中所述神经变性疾病或病症是als。

13.实施方式1-12中任一项所述的方法，其中同时施用所述异丁司特和所述利鲁唑或其药学上可接受的盐。

14.实施方式1-12中任一项所述的方法，其中连续施用所述异丁司特和所述利鲁唑或其药学上可接受的盐。

15.减慢诊断患有慢性神经变性疾病的患者中疾病进展的方法，所述方法包括向所述患者施用：

(a)治疗有效量的异丁司特或其药学上可接受的盐，和

(b)治疗有效量的利鲁唑或其药学上可接受的盐。

16.实施方式15所述的方法，其中经口施用所述异丁司特或其药学上可接受的盐和所述利鲁唑或其药学上可接受的盐。

17.实施方式15-16中任一项所述的方法，其中所述神经变性疾病损害神经系统。

18.实施方式15-17中任一项所述的方法，其中所述神经变性疾病是阿尔茨海默病、阿尔茨海默型老年性痴呆、皮克病(脑叶萎缩)、组合了进行性痴呆与其它突出神经异常的综合征、亨廷顿病、组合了痴呆与共济失调和/或帕金森病表现的多系统萎缩、进行性核上性麻痹(steele-richardson-olszewski)、弥漫性路易体病、肾上腺皮质变性、霍尔伏登-斯帕茨病、进行性家族性肌阵挛性癫痫、逐渐发展的姿势和运动异常症状、震颤麻痹(帕金森病)、纹状体黑质变性、进行性核上性麻痹、扭转性肌张力障碍(扭转痉挛；变形性肌张力障碍)、痉挛性斜颈和其它限制性运动障碍、家族性震颤、抽动秽语综合征、进行性共济失调、小脑变性、脊髓小脑变性、小脑皮质变性、橄榄体脑桥小脑萎缩(opca)、脊髓小脑变性(friedreich共济失调和相关疾病)、中枢自主神经系统衰竭(shy-drager综合征)、无感觉变化的肌无力和消瘦综合征(运动神经元疾病)、肌萎缩性侧索硬化(als)、脊髓性肌萎缩、婴儿脊髓性肌萎缩(werdnig-hoffmann)、青少年脊髓性肌肉萎缩(wohlfart-kugelberg-welander)、其它形式的家族性脊髓性肌萎缩、原发性侧索硬化、遗传性痉挛性截瘫、组合了肌无力和消瘦且有感觉变化的综合征(进行性神经性肌萎缩；慢性家族性多发性神经病)、腓骨肌萎缩(charcot-marie-tooth)、肥大间质性多发性神经病(deferine-sottas)或各种形式的慢性进行性神经病、进行性视力丧失综合征、视网膜色素变性(色素性视网膜炎)、遗传性视神经萎缩(leber氏病)、帕金森病和其它锥体外系疾病、进行性核上性麻痹(steele-richardson-olszewski综合征)、扭转性肌张力障碍(扭转痉挛、变形性肌张力障碍)、局部肌张力障碍、运动神经元疾病、进行性共济失调、原发性侧索硬化、具有传导阻滞的多灶性运动神经病、具有副蛋白血症的运动神经病、运动主导性外周神经病、橄榄体脑桥小脑萎缩、azorean(machado-joseph)病、家族性进行性神经变性疾病、家族性肌萎缩性侧索硬化、脊髓性肌萎缩、家族性痉挛性瘫痪、遗传性生化病症、先天性多发性关节弯曲或进行性青少年延髓麻痹(fazio-londe)、婴儿(werdnig-hoffman病)、儿童发病或青少年(wohlfart-kugelberg-welander病)、家族性htlv-1脊髓病、孤立的fsp或复杂的fsp、超氧化物歧化酶缺乏症、己糖胺酶a和b缺乏症、雄激素受体突变(kennedy综合征)、病毒和朊病毒疾病、脊髓病、进行性多灶性脑白质病、克雅氏病、gerstmann-straussler-scheinker病、库鲁病、致命性家族性失眠症、alper病、原发性进行性或继发性进行性多发性硬化但不是复发缓解型多发性硬化、额颞叶痴呆、wilson病、进行性神经疼痛、由中风引起的缺血、外伤性脑损伤或脊髓损伤。

19.实施方式15-18中任一项所述的方法，其中所述神经变性疾病或病症是阿尔茨海默病、帕金森病、肌萎缩性侧索硬化(als)或多发性硬化。

20.实施方式15-19中任一项所述的方法，其中所述神经变性疾病或病症是als。

21.实施方式15-20中任一项所述的方法，其中同时施用所述异丁司特和所述利鲁唑。

22.实施方式15-21中任一项所述的方法，其中连续施用所述异丁司特和所述利鲁唑。

23.用于经口施用的组合物，其包含：

(a)异丁司特或其药学上可接受的盐，

(b)利鲁唑或其药学上可接受的盐，和

(c)任选的药学上可接受的赋形剂或载体。

24.实施方式23所述的组合物，其包含分成一份、两份或三份的量为约100mg至约4000mg的异丁司特或其药学上可接受的盐。

25.实施方式23-24中任一项所述的组合物，其包含分成一份、两份或三份的量为约50mg至约4000mg的利鲁唑或其药学上可接受的盐。

26.实施方式23-25中任一项所述的组合物，其包含约100mg至约4000mg异丁司特或其药学上可接受的盐和约50mg至约4000mg利鲁唑或其药学上可接受的盐。

27.实施方式23-26中任一项所述的组合物，其中所述异丁司特和利鲁唑为单一片剂或单一胶囊剂型。

28.实施方式23-27中任一项所述的组合物，其中所述异丁司特和利鲁唑为液体剂型。

29.治疗诊断患有神经变性疾病或病症的患者的方法，所述方法包括向有此需要的患者施用：

(a)治疗有效量的异丁司特或其药学上可接受的盐，和

(b)治疗有效量的利鲁唑或其药学上可接受的盐。

30.实施方式29所述的方法，其中经口施用所述异丁司特或其药学上可接受的盐和利鲁唑或其药学上可接受的盐。

31.实施方式29-30中任一项所述的方法，其中以片剂或胶囊形式施用所述异丁司特或其药学上可接受的盐和所述利鲁唑或其药学上可接受的盐。

32.实施方式29-30中任一项所述的方法，其中以液体剂型施用所述异丁司特或其药学上可接受的盐和所述利鲁唑或其药学上可接受的盐。

33.实施方式29-32中任一项所述的方法，其中以分成一份、两份或三份的约100mg/天至约4000mg/天的量施用所述异丁司特或其药学上可接受的盐。

34.实施方式29-33中任一项所述的方法，其中以分成一份、两份或三份的约1mg/kg患者/天至约1000mg/kg患者/天的量施用所述利鲁唑或其药学上可接受的盐。

35.实施方式29-34中任一项所述的方法，其中所述神经变性疾病或病症损害神经系统。

36.实施方式29-35中任一项所述的方法，其中所述神经变性疾病或病症是阿尔茨海默病、阿尔茨海默型老年性痴呆、皮克病(脑叶萎缩)、组合了进行性痴呆与其它突出神经异常的综合征、亨廷顿病、组合了痴呆与共济失调和/或帕金森病表现的多系统萎缩、进行性核上性麻痹(steele-richardson-olszewski)、弥漫性路易体病、肾上腺皮质变性、霍尔伏登-斯帕茨病、进行性家族性肌阵挛性癫痫、逐渐发展的姿势和运动异常症状、震颤麻痹(帕金森病)、纹状体黑质变性、进行性核上性麻痹、扭转性肌张力障碍(扭转痉挛；变形性肌张力障碍)、痉挛性斜颈和其它限制性运动障碍、家族性震颤、抽动秽语综合征、进行性共济失调、小脑变性、脊髓小脑变性、小脑皮质变性、橄榄体脑桥小脑萎缩(opca)、脊髓小脑变性(friedreich共济失调和相关疾病)、中枢自主神经系统衰竭(shy-drager综合征)、无感觉变化的肌无力和消瘦综合征(运动神经元疾病)、肌萎缩性侧索硬化(als)、脊髓性肌萎缩、婴儿脊髓性肌萎缩(werdnig-hoffmann)、青少年脊髓性肌肉萎缩(wohlfart-kugelberg-welander)、其它形式的家族性脊髓性肌萎缩、原发性侧索硬化、遗传性痉挛性截瘫、组合了肌无力和消瘦且有感觉变化的综合征(进行性神经性肌萎缩；慢性家族性多发性神经病)、腓骨肌萎缩(charcot-marie-tooth)、肥大间质性多发性神经病(deferine-sottas)或各种形式的慢性进行性神经病、进行性视力丧失综合征、视网膜色素变性(色素性视网膜炎)、遗传性视神经萎缩(leber氏病)、帕金森病和其它锥体外系疾病、进行性核上性麻痹(steele-richardson-olszewski综合征)、扭转性肌张力障碍(扭转痉挛、变形性肌张力障碍)、局部肌张力障碍、运动神经元疾病、进行性共济失调、原发性侧索硬化、具有传导阻滞的多灶性运动神经病、具有副蛋白血症的运动神经病、运动主导性外周神经病、橄榄体脑桥小脑萎缩、azorean(machado-joseph)病、家族性进行性神经变性疾病、家族性肌萎缩性侧索硬化、脊髓性肌萎缩、家族性痉挛性瘫痪、遗传性生化病症、先天性多发性关节弯曲或进行性青少年延髓麻痹(fazio-londe)、婴儿(werdnig-hoffman病)、儿童发病或青少年(wohlfart-kugelberg-welander病)、家族性htlv-1脊髓病、孤立的fsp或复杂的fsp、超氧化物歧化酶缺乏症、己糖胺酶a和b缺乏症、雄激素受体突变(kennedy综合征)、病毒和朊病毒疾病、脊髓病、进行性多灶性脑白质病、克雅氏病、gerstmann-straussler-scheinker病、库鲁病、致命性家族性失眠症、alper病、原发性进行性或继发性进行性多发性硬化但不是复发缓解型多发性硬化、额颞叶痴呆、wilson病、进行性神经疼痛、由中风引起的缺血、外伤性脑损伤或脊髓损伤。

37.实施方式29-36中任一项所述的方法，其中所述神经变性疾病或病症是阿尔茨海默病、帕金森病、肌萎缩性侧索硬化(als)或多发性硬化。

38.实施方式29-37中任一项所述的方法，其中所述神经变性疾病或病症是als。

39.实施方式29-38中任一项所述的方法，其中同时施用所述异丁司特和利鲁唑。

40.实施方式29-38中任一项所述的方法，其中以任何顺序连续施用所述异丁司特和所述利鲁唑。

41.减少患有缺血的患者中的梗死体积(组织或器官中的坏死面积，其归因于由血栓或栓塞物造成的局部循环阻塞)的方法，所述方法包括向有此需要的患者施用：

(a)治疗有效量的异丁司特或其药学上可接受的盐，和

(b)治疗有效量的利鲁唑或其药学上可接受的盐，

其中与对照患者中的梗死体积相比，经治疗患者中的梗死体积减少。

42.实施方式41所述的方法，其中经口施用所述异丁司特或其药学上可接受的盐和所述利鲁唑或其药学上可接受的盐。

43.实施方式41-42中任一项所述的方法，其中以片剂或胶囊剂型施用所述异丁司特或其药学上可接受的盐和所述利鲁唑或其药学上可接受的盐。

44.实施方式41-42中任一项所述的方法，其中以液体剂型施用所述异丁司特或其药学上可接受的盐和所述利鲁唑或其药学上可接受的盐。

45.实施方式41-44中任一项所述的方法，其中以分成一份、两份或三份的约100mg/天至约4000mg/天的量施用所述异丁司特或其药学上可接受的盐。

46.实施方式41-45中任一项所述的方法，其中以分成一份、两份或三份的约1mg/kg患者/天至约1000mg/kg患者/天的量施用所述利鲁唑或其药学上可接受的盐。

47.实施方式41-46中任一项所述的方法，其中以单一剂型同时施用所述异丁司特和所述利鲁唑。

48.实施方式41-47中任一项所述的方法，其中以分开的剂型施用所述异丁司特和所述利鲁唑。

49.治疗有效量的异丁司特或其药学上可接受的盐和治疗有效量的利鲁唑或其药学上可接受的盐，其用于减轻神经变性疾病的负面影响的方法。

50.治疗有效量的异丁司特或其药学上可接受的盐和治疗有效量的利鲁唑或其药学上可接受的盐，其用于减慢诊断患有慢性神经变性疾病的患者中疾病进展的方法。

51.治疗有效量的异丁司特或其药学上可接受的盐和治疗有效量的利鲁唑或其药学上可接受的盐，其用于治疗诊断患有神经变性疾病或病症的患者的方法中。

52.实施方式49-51中任一项所述的治疗有效量的异丁司特或其药学上可接受的盐和治疗有效量的利鲁唑或其药学上可接受的盐，其中所述神经变性疾病或病症是阿尔茨海默病、阿尔茨海默型老年性痴呆、皮克病(脑叶萎缩)、组合了进行性痴呆与其它突出神经异常的综合征、亨廷顿病、组合了痴呆与共济失调和/或帕金森病表现的多系统萎缩、进行性核上性麻痹(steele-richardson-olszewski)、弥漫性路易体病、肾上腺皮质变性、霍尔伏登-斯帕茨病、进行性家族性肌阵挛性癫痫、逐渐发展的姿势和运动异常症状、震颤麻痹(帕金森病)、纹状体黑质变性、进行性核上性麻痹、扭转性肌张力障碍(扭转痉挛；变形性肌张力障碍)、痉挛性斜颈和其它限制性运动障碍、家族性震颤、抽动秽语综合征、进行性共济失调、小脑变性、脊髓小脑变性、小脑皮质变性、橄榄体脑桥小脑萎缩(opca)、脊髓小脑变性(friedreich共济失调和相关疾病)、中枢自主神经系统衰竭(shy-drager综合征)、无感觉变化的肌无力和消瘦综合征(运动神经元疾病)、肌萎缩性侧索硬化(als)、脊髓性肌萎缩、婴儿脊髓性肌萎缩(werdnig-hoffmann)、青少年脊髓性肌肉萎缩(wohlfart-kugelberg-welander)、其它形式的家族性脊髓性肌萎缩、原发性侧索硬化、遗传性痉挛性截瘫、组合了肌无力和消瘦且有感觉变化的综合征(进行性神经性肌萎缩；慢性家族性多发性神经病)、腓骨肌萎缩(charcot-marie-tooth)、肥大间质性多发性神经病(deferine-sottas)或各种形式的慢性进行性神经病、进行性视力丧失综合征、视网膜色素变性(色素性视网膜炎)、遗传性视神经萎缩(leber氏病)、帕金森病和其它锥体外系疾病、进行性核上性麻痹(steele-richardson-olszewski综合征)、扭转性肌张力障碍(扭转痉挛、变形性肌张力障碍)、局部肌张力障碍、运动神经元疾病、进行性共济失调、原发性侧索硬化、具有传导阻滞的多灶性运动神经病、具有副蛋白血症的运动神经病、运动主导性外周神经病、橄榄体脑桥小脑萎缩、azorean(machado-joseph)病、家族性进行性神经变性疾病、家族性肌萎缩性侧索硬化、脊髓性肌萎缩、家族性痉挛性瘫痪、遗传性生化病症、先天性多发性关节弯曲或进行性青少年延髓麻痹(fazio-londe)、婴儿(werdnig-hoffman病)、儿童发病或青少年(wohlfart-kugelberg-welander病)、家族性htlv-1脊髓病、孤立的fsp或复杂的fsp、超氧化物歧化酶缺乏症、己糖胺酶a和b缺乏症、雄激素受体突变(kennedy综合征)、病毒和朊病毒疾病、脊髓病、进行性多灶性脑白质病、克雅氏病、gerstmann-straussler-scheinker病、库鲁病、致命性家族性失眠症、alper病、原发性进行性或继发性进行性多发性硬化但不是复发缓解型多发性硬化、额颞叶痴呆、wilson病、进行性神经疼痛、由中风引起的缺血、外伤性脑损伤或脊髓损伤。

53.实施方式49-52中任一项所述的治疗有效量的异丁司特或其药学上可接受的盐和治疗有效量的利鲁唑或其药学上可接受的盐，其中所述神经变性疾病或病症是阿尔茨海默病、帕金森病、肌萎缩性侧索硬化(als)或多发性硬化。

54.实施方式49-53中任一项所述的治疗有效量的异丁司特或其药学上可接受的盐和治疗有效量的利鲁唑或其药学上可接受的盐，其中所述神经变性疾病或病症是als。

55.治疗有效量的异丁司特或其药学上可接受的盐和治疗有效量的利鲁唑或其药学上可接受的盐，其用于减少患有缺血的患者中的梗死体积(组织或器官中的坏死面积，其归因于由血栓或栓塞物造成的局部循环阻塞)的方法中。

56.治疗有效量的异丁司特或其药学上可接受的盐和治疗有效量的利鲁唑或其药学上可接受的盐在制造用于减轻神经变性疾病的负面影响的药物中的用途。

57.治疗有效量的异丁司特或其药学上可接受的盐和治疗有效量的利鲁唑或其药学上可接受的盐在制造用于减慢诊断患有慢性神经变性疾病的患者中疾病进展的药物中的用途。

58.治疗有效量的异丁司特或其药学上可接受的盐和治疗有效量的利鲁唑或其药学上可接受的盐在制造用于治疗诊断患有神经变性疾病或病症的患者的药物中的用途。

59.实施方式56-58中任一项所述的用途，其中所述神经变性疾病或病症是阿尔茨海默病、阿尔茨海默型老年性痴呆、皮克病(脑叶萎缩)、组合了进行性痴呆与其它突出神经异常的综合征、亨廷顿病、组合了痴呆与共济失调和/或帕金森病表现的多系统萎缩、进行性核上性麻痹(steele-richardson-olszewski)、弥漫性路易体病、肾上腺皮质变性、霍尔伏登-斯帕茨病、进行性家族性肌阵挛性癫痫、逐渐发展的姿势和运动异常症状、震颤麻痹(帕金森病)、纹状体黑质变性、进行性核上性麻痹、扭转性肌张力障碍(扭转痉挛；变形性肌张力障碍)、痉挛性斜颈和其它限制性运动障碍、家族性震颤、抽动秽语综合征、进行性共济失调、小脑变性、脊髓小脑变性、小脑皮质变性、橄榄体脑桥小脑萎缩(opca)、脊髓小脑变性(friedreich共济失调和相关疾病)、中枢自主神经系统衰竭(shy-drager综合征)、无感觉变化的肌无力和消瘦综合征(运动神经元疾病)、肌萎缩性侧索硬化(als)、脊髓性肌萎缩、婴儿脊髓性肌萎缩(werdnig-hoffmann)、青少年脊髓性肌肉萎缩(wohlfart-kugelberg-welander)、其它形式的家族性脊髓性肌萎缩、原发性侧索硬化、遗传性痉挛性截瘫、组合了肌无力和消瘦且有感觉变化的综合征(进行性神经性肌萎缩；慢性家族性多发性神经病)、腓骨肌萎缩(charcot-marie-tooth)、肥大间质性多发性神经病(deferine-sottas)或各种形式的慢性进行性神经病、进行性视力丧失综合征、视网膜色素变性(色素性视网膜炎)、遗传性视神经萎缩(leber氏病)、帕金森病和其它锥体外系疾病、进行性核上性麻痹(steele-richardson-olszewski综合征)、扭转性肌张力障碍(扭转痉挛、变形性肌张力障碍)、局部肌张力障碍、运动神经元疾病、进行性共济失调、原发性侧索硬化、具有传导阻滞的多灶性运动神经病、具有副蛋白血症的运动神经病、运动主导性外周神经病、橄榄体脑桥小脑萎缩、azorean(machado-joseph)病、家族性进行性神经变性疾病、家族性肌萎缩性侧索硬化、脊髓性肌萎缩、家族性痉挛性瘫痪、遗传性生化病症、先天性多发性关节弯曲或进行性青少年延髓麻痹(fazio-londe)、婴儿(werdnig-hoffman病)、儿童发病或青少年(wohlfart-kugelberg-welander病)、家族性htlv-1脊髓病、孤立的fsp或复杂的fsp、超氧化物歧化酶缺乏症、己糖胺酶a和b缺乏症、雄激素受体突变(kennedy综合征)、病毒和朊病毒疾病、脊髓病、进行性多灶性脑白质病、克雅氏病、gerstmann-straussler-scheinker病、库鲁病、致命性家族性失眠症、alper病、原发性进行性或继发性进行性多发性硬化但不是复发缓解型多发性硬化、额颞叶痴呆、wilson病、进行性神经疼痛、由中风引起的缺血、外伤性脑损伤或脊髓损伤。

60.实施方式56-59中任一项所述的用途，其中所述神经变性疾病或病症是阿尔茨海默病、帕金森病、肌萎缩性侧索硬化(als)或多发性硬化。

61.实施方式56-60中任一项所述的用途，其中所述神经变性疾病或病症是als。

62.治疗有效量的异丁司特或其药学上可接受的盐和治疗有效量的利鲁唑或其药学上可接受的盐在制造用于减少患有缺血的患者中的梗死体积(组织或器官中的坏死面积，其归因于由血栓或栓塞物造成的局部循环阻塞)的药物中的用途。

虽然已经示出并描述了某些实施方式，但是应当理解，在不脱离所附权利要求所限定的更广泛方面的技术的情况下，可以根据本领域的普通技术在其中进行变化和修改。

本文示例性描述的实施方式可以适当地在缺乏本文未具体公开的任何要素、限制的情况下实施。因此，例如，术语“包括”、“包含”、“含有”等应当广泛且不加限制地理解。此外，本文使用的术语和表达被用作说明性而非限制性术语，并且这些术语和表达的使用不旨在排除所示出和描述的特征或其部分的任何等同物，而是认识到在所要求保护的技术的范围内可以进行各种修改。

本公开不应局限于本申请中所述特定实施方式。在不脱离其实质和范围的情况下，可以进行许多修改和变化，这对于本领域技术人员而言是明显的。本公开范围内除本文所列之外的功能上等同的方法和组合物对于阅读了上述描述的本领域技术人员而言是明显的。这些修改和变化旨在落在所附权利要求的范围内。本公开仅受所附权利要求的条款以及这些权利要求赋予权力的等同物的全部范围的限制。应当理解，本公开不限于特定方法、试剂、化合物、组合物或生物体系，上述是必然能够变化的。还应当理解，本文使用的术语仅用于描述特定实施方式，而并非意图进行限制。

本领域技术人员应当理解，为了任何和所有目的，特别是在提供书面描述方面的目的，本文公开的所有范围还包括任何和所有可能的子范围以及子范围的组合。例如，本文公开的描述异构体比例的范围包括其比例的任何和所有可能的子范围。任何列出的范围都能容易地被认为充分描述和赋予了同一范围被分解为至少相等的二分之一、三分之一、四分之一、五分之一、十分之一等的情况。作为非限制性实例，本文讨论的每个范围都能容易地分解为下三分之一、中三分之一和上三分之一等。本领域技术人员还应当理解，诸如“多至”、“至少”、“大于”、“少于”等的所有语言包括所记载的数值，并且是指能如上文所讨论随后分解成子范围的范围。最后，本领域技术人员应当理解，一个范围包括每个个体成员。

本说明书中提及的所有出版物、专利申请、已授权专利和其它文献均通过引用并入本文，如同每个单独的出版物、专利申请、已授权专利或其它文献被具体和单独地指明通过引用整体并入。通过引用并入的文本中所包含的定义在与本公开中的定义相矛盾的情况下被排除。

所附权利要求中阐述了其它实施方式。