干燥粉末配方及用于治疗肺部疾病的方法与流程

相关申请本申请案主张于2011年1月10日申请的US61/431,242及于2010年8月30日申请的US61/378,146号的优先权，其全部内容以参考方式并入本案。
技术领域：
：本申请涉及干燥粉末配方及用于治疗肺部疾病的方法。
背景技术：
：：治疗剂的肺部传递相较于其它传递模型可提供数种优势。这些优势包含快速产生作用、患者自行给药的便利性、降低药物副作用的潜力、通过吸入传递的容易性、免除用针及其类似者。吸入疗法能提供药物传递系统容易使用于住院或门诊设定，结果使药物作用非常快产生作用，且制造最低的副作用。定量吸入器(MDI)使用于传递治疗剂到气雾传递呼吸道。MDI通常适合用于给药在加压下于挥发性液体中可配方为固体可吸入干燥颗粒的治疗剂。打开阀以相对高的速率释放悬浮物。然后将液体挥发，留下含有治疗剂的干燥颗粒的快速移动喷雾。MDI适合用于药物传递至上呼吸道及中呼吸道但不限定，因为这些药物在每次驱动时传统上只传递低剂量。然而，通常显示肺部疾病如气喘及感染的位点是支气管及肺泡。液体气雾传递为肺部药物传递的最古老形式的一。传统上，通过喷气喷雾器创造液体气雾，由小孔以高速释放压缩空气，结果因为白努利效应于出口区域造成低压。例如参照US5,511,726。使用低压将流体拉出并气雾化离开第二管。随着该流体在空气流中加速而破碎为小液滴。此标准喷雾器设计的缺点包含相对大的主要气雾液滴尺寸通常需要于档板上压实主要液滴以产生所需尺寸的第二飞溅液滴，缺少液体气雾液滴尺寸一致性，显著再循环大量药物溶液以于吸入空气中的低密度的小的可吸液体气雾液滴。超声波喷雾器使用平面或凹面的压电圆盘浸没于液体储存器下以共振液体储存器的表面，形成液体锥而由其表面散出气雾颗粒(U.S.2006/0249144以及U.S.5,551,416)。由于气雾化过程中不需要空气流，可达成高气雾浓度，然而压电组件对于制造为相对昂贵且于气雾悬浮物中不充分，需要将活性药物以低浓度溶解于水或生理盐水溶液中。较新的液体气雾技术通过将欲气雾化的液体通过微米及尺寸的孔洞而涉及产生较小的且更一致的液体可吸式干燥颗粒。例如参照US6,131,570；US5,724,957；以及US6,098,620。此技术的缺点包含相对昂贵的压电组件及精细的筛网组件，以及来自残余盐类与固体悬浮物的孔洞阻塞。干燥粉末吸入在历史上以仰赖乳糖掺混而使其用于颗粒用药，所述颗粒小到足以吸入，但其本身无法充分分散。此过程已知为不充分且无法用于相同药物。数个团队尝试通过开发可吸式及可分散的固体粉末吸入(DPI)配方且因此不需要乳糖掺混以改良这些缺点。用于吸入疗法的干燥粉末配方揭露于颁予Sutton等人的US5,993,805；颁予Platz等人的U.S.6,9216527；颁予Robinson等人的WO0000176；颁予Tarara等人的WO9916419；颁予Bot等人的WO0000215；颁予Hanes等人的US5,855,913；以及颁予Edwards等人的US6,136,295及US5,874,064。干燥粉末吸入的宽广临床应用，在以干燥状态维持干燥粉末，以及开发将欲吸入的可吸式干燥颗粒有效地分散于空气中的便利的、手持装置上，已因产生合适粒径、颗粒密度及可分散性的干燥粉末的困难性受到限制。对于干燥粉末长期储存的另一个限制因素是挑战随着时间而维持安定的生理化学性质。此外，用于吸入传递的干燥粉末粒径本质上受到较小可吸式干燥颗粒较难分散于空气中的限制。干燥粉末配方，虽然经常有利于难处理的液体剂量形式以及推进剂驱动配方，但是易于凝集以及低可流动性被认为会减低干燥粉末为主的吸入疗法的可分散性及有效性。例如，颗粒内的凡德瓦尔交互作用以及毛细凝结效果已知有助于干燥颗粒的凝集。Hickey,A.等人的"影响干燥粉末作为气雾剂的因子(FactorsInfluencingtheDispersionofDryPowdersasAerosols)",药学技术,1994年8月。为了客服颗粒内的粘附力，Batycky等人于美国专利第7,182,961号教示制造所谓的"气雾动力学的轻质可吸式颗粒"，当使用激光散射仪器如HELOS(由Sympatec制造，Princeton,N.J.)测量时，其具有体积中值几何直径(VMGD)大于5微米。参照Batycky等人在第7栏第42至65行。改良平均粒径小于10微米的可吸式颗粒的可分散性的另一方案，涉及以总组成物重量的50％至99.9％的量添加水溶性多肽或添加合适的赋形剂(包含氨基酸赋形剂如亮氨酸)。Eljamal等人的US6,582,729，第4栏第12至19行，以及第5栏第55行至第6栏第31行。然而，此方案使用固定量的粉末而降低了可传递的活性药剂的量。因此，需要增加干燥粉末的量以达到所希望的治疗结果，例如，可能需要多次吸入及/或频繁的给药。又一方案涉及采用机械力装置的使用，所述机械力如来自压缩气体的压力，于给药期间或给药之前应用至小颗粒将颗粒混乱。例如参照颁予Lewis等人的US7,601,336，颁予Dickinson等人的US6,737,044，颁予Ashurst等人的US6,546,928或颁予Johnston等人的US20090208582。另一限制是上述各方法所共有的，所产生的气雾传统上包含相当份量的惰性载体、溶剂、乳化剂、推进剂以及其它非药物材料。通常，需要大份量的非药物材料以有效的形成小至足以用于肺泡传递(例如小于5微米且较佳校于3微米)的可吸式干燥颗粒。然而，这些非药物材料的量也降低活性药物物质的纯度及量。因此，这些方法实质上仍不能确实地对病患全身性传递导入大量活性药物剂型。因此，对于形成高度分散的小粒径气雾仍然有需求。再者，对于制造质量与药物密集的粉末仍有需求，用以于一给定的传递容器中极大化药物的量。此外，需要包括较大量的药物以及较小量的非药物材料的气雾的制造方法。最后，需要使患者快速地以1次或2次，小量的呼吸的单位剂量给药的方法。技术实现要素：本发明关于可吸式干燥粉末，所述粉末包括干燥颗粒，所述颗粒含有一或多种二价金属阳离子，如钙(Ca2+)，作为活性成分或非活性成分，以及关于含有可吸式颗粒的干燥粉末。优选地，可吸式干燥颗粒为小的、密实的以及高度可分散的，如同本文详细说明所描述的。一方面，可吸式干燥粉末包括可吸式干燥颗粒，所述颗粒包括二价金属阳离子盐、单价金属阳离子盐、一或多种额外的治疗剂以及任选的赋形剂，其中二价金属阳离子对单价金属阳离子的比例由约8:1(摩尔:摩尔)至约2:1(摩尔:摩尔)，约4:1(摩尔:摩尔)至约2:1(摩尔:摩尔)，或3.9:1(摩尔:摩尔)至约2:1(摩尔:摩尔)。如示于本文，含有钙离子与钠离子的可吸式干燥颗粒在这些范围提供优异的药效。因此，配方的类型可提供二价金属阳离子及额外的治疗剂的治疗益处。优选的，二价金属阳离子盐为钙盐如乳酸钙、硫酸钙、碳酸钙、柠檬酸钙及其组合。优选的单价金属阳离子盐为锂盐、钾盐或钠盐。某些具体例中，单价金属阳离子盐为选自由氯化钠、柠檬酸钠、乳酸钠、硫酸纳及其组合所成群组。当存在时，赋形剂可为由约1％(w/w)至约40％(w/w)。优选的赋形剂为选自由糖类、多糖类、糖醇、氨基酸及其任意组合所成群组。特别具体例中，赋形剂为选自由亮氨酸、麦芽糊精、甘露糖醇及其任何组合所成群组。额外的治疗剂包括可吸式干燥颗粒的由约0.01％(w/w)至约大于90％>(w/w)。合适的额外的治疗剂揭露于本文，以及优选的药剂为独立地选自由LABA类、短作用型β-激动剂、皮质激素类、LAMA类、抗生素、DNAse、钠离子信道阻断剂及其组合所成群组。可吸式干燥颗粒具有体积中值几何直径(VMGD)约10微米或更小；通过激光散射(RODOS/HELOS系统)测量的可分散性比例(1/4巴)为2.0或更小；微粒分数(FPF)小于5.6微米至少45％，微粒分数(FPF)小于3.4微米至少30％，质量中值气动粒径(MMAD)约7微米或更小，振实密度大于0.45g/cc及/或溶液热介于约-10kcal/mol及10kcal/mol。另一方面，可吸式干燥粉末包括可吸式干燥颗粒，所述颗粒包括钙盐及钠盐，其中Ca+2对Na+的比例为由约8:1(摩尔:摩尔)至约2:1(摩尔:摩尔)，4:1(摩尔:摩尔)至约2:1(摩尔:摩尔)，或3.9:1(摩尔:摩尔)至约2:1(摩尔:摩尔)。如本文所示，含有钙离子及钠离子的可吸式干燥颗粒于该些范围在某些疾病模型中提供优异的药效。钙盐可选自由乳酸钙、硫酸钙、碳酸钙、柠檬酸钙及其组合所成群组。钠盐可选自由氯化钠、柠檬酸钠、乳酸钠、硫酸纳及其组合所成群组。需要时，此类可吸式干燥粉末可再包括赋形剂，其优选为所述干燥粉末的1％(w/w)至40％(w/w)。优选的赋形剂选自糖类、多糖类、糖醇、氨基酸及其任意组合所成群组。某些具体例中，赋形剂选亮氨酸、麦芽糊精、甘露糖醇及其任何组合。此类干燥粉末可再包括额外的治疗剂，如LABA类、短作用型β-激动剂、皮质激素类、LAMA类、抗生素、DNAse、钠离子信道阻断剂及其组合。可吸式干燥颗粒具有体积中值几何直径(VMGD)约10为米或更小；通过激光散射(RODOS/HELOS系统)测量的可分散性比例(1/4巴)为2.0或更小；微粒分数(FPF)小于5.6微米至少45％，微粒分数(FPF)小于3.4微米至少30％，质量中值气动粒径(MMAD)约7微米或更小，振实密度大于0.45g/cc及/或溶液热介于约-10kcal/mol及10kcal/mol。优选地，以重量计，钙阳离子存在的量为可吸式干燥粉末的至少约5％。另一方面，可吸式干燥粉末包括可吸式干燥颗粒，所述颗粒包括二价金属阳离子盐、一或多种治疗剂及任选的赋形剂，其中可吸式干燥颗粒具有体积中值几何直径(VMGD)约为10微米或更小；通过激光散射(RODOS/HELOS系统)测量的可分散性比例(1/4巴)为2.0或更小，以及振实密度约0.4g/cc至约1.2g/cc。某些具体例中，可吸式干燥颗粒具有振实密度约0.5g/cc至约1.2g/cc。某些具体例中，二价金属阳离子盐不具有选自下述所成群组的生物活性：抗细菌活性、抗病毒活性、抗炎性活性以及其组合。用于此类干燥粉末的优选的二价金属阳离子为镁离子，如乳酸镁及硫酸镁。特定具体例中，可吸式干燥颗粒包括a)约20％(w/w)至约90％)(w/w)镁盐，以及约0.01％(w/w)至约大于20％(w/w)治疗剂；b)约20％>(w/w)至约大于80％(w/w)镁盐，以及约20％)(w/w)至约大于60％(w/w)治疗剂；或c)约大于5％(w/w)至约大于40％(w/w)镁盐，及约大于60％(w/w)至约95％(w/w)治疗剂；以及其中可吸式干燥颗粒的所有成分的量为100重量％。优选地，可吸式干燥颗粒包括3％(w/w)或更多的镁离子。可吸式干燥粉末可含有约0.01％(w/w)至约大于80％(w/w)赋形剂。优选的赋形剂为选自糖类、多糖类、糖醇、氨基酸及其任意组合所成群组。某些具体例中，赋形剂为选自亮氨酸、麦芽糊精、甘露糖醇及其任何组合。此类干燥粉末可再包括额外的治疗剂，如LABA类、短作用型β-激动剂、皮质激素类、LAMA类、抗生素、DNAse、钠离子信道阻断剂及其组合。可吸式干燥颗粒具有体积中值几何直径(VMGD)约10为米或更小；通过激光散射(RODOS/HELOS系统)测量的可分散性比例(1/4巴)为2.0或更小；微粒分数(FPF)小于5.6微米至少45％，微粒分数(FPF)小于3.4微米至少30％，质量中值气动粒径(MMAD)约7微米或更小，振实密度大于0.45g/cc及/或溶液热介于约-10kcal/mol及10kcal/mol。优选地，以重量计，二价金属阳离子存在的量为至少约可吸式干燥粉末的5％。本发明也关于可吸式干燥粉末或干燥颗粒，如揭露于本文，用于治疗(例如治疗、预防或诊断)。本发明也关于可吸式干燥颗粒或干燥粉末的用途，如揭露于本文，用于治疗、预防或降低传染，如揭露于本文，以及用于制造用于如本文所揭露的治疗、预防或诊断呼吸疾病及/或感染的医药。本发明也关于降低炎症的方法，包括对有需要的患者的呼吸道给药有效量的可吸式干燥粉末，如揭露于本文。炎症可相关于气喘、慢性阻塞肺部疾病(COPD)或囊状纤维化(CF)。本发明也关于治疗呼吸道疾病的方法，包括对有需要的患者给药有效量的可吸式干燥粉末，如揭露于本文。本发明也关于用于治疗呼吸疾病的方法，所述疾病如气喘、气道高反应、季节性过敏性过敏、支气管炎、慢性支气管炎、肺气肿、慢性阻塞性肺部疾病、囊状纤维化及其类似者，包括对有需要的个体的呼吸道给药有效量的可吸式干燥颗粒或干燥粉末。本发明也关于用于治疗或预防慢性肺部疾病的急性恶化的治疗或预防方法，所述疾病如气喘、气道高反应、季节性过敏性过敏、支气管炎、慢性支气管炎、肺气肿、慢性阻塞性肺部疾病、囊状纤维化及其类似者，包括对有需要个体的呼吸道给药有效量的可吸式干燥颗粒或干燥粉末。附图说明图1A至图1F为显示揭示于实施例1至3及14的原料配方I、II、III及IV所制备的干燥粉末的性质的锭剂。图1A包含使用于喷次干燥粉末的干燥参数。图1B显示粉末中钙含量百分比、包括振实密度与堆积密度的密度结果以及粉末中水含量百分比的HPLC结果。图1C显示使用二阶段(ACI-2)安德森多级撞击器(AndersenCascadeImpactor)所收集的粉末的微粒分数(FPF)数据与质量百分比。图1D显示使用8阶段(ACI-8)安德森多级撞击器微粒分数所收集的粉末的微粒分数(FPF)数据与质量百分比。图1E显示质量中值气动粒径(MMAD)及FPF(以总计量与回收剂量为基准)的数据。图1F显示由Spraytec仪器所测量的体积中值几何直径(DV50)、几何标准差(GSD)以及FPF小于5.0微米(FPF<5μm)的数据以及由HELOS与RODOS附接仪器所测量的几何或体积粒径分布(亦称为VMGD，x50/dg或x50)、GSD与1/4巴及0.5/4巴信息。图2为显示由原料配方I、II及III与安慰剂所制备的颗粒的振实密度与堆积密度的间的比较图。图3为显示颗粒(由原料配方I至III与安慰剂所制备于不同分散性(调节器)压力通过激光散射(RODOS/HELOS系统)测量的体积中值几何直径(x50)的比较图。图4为显示由原料配方I(等同于PUR111(柠檬酸盐))、II(等同于PUR112(硫酸盐))及III(等同于PUR113(乳酸盐))与安慰剂所制备的颗粒由ACI-2及ACI-8所获得的平均FPF比较图。图5A至图5D为配方I(图5A)；配方III(图5B)；配方II(图5C)；及配方IV(图5D)的电子显微镜图。图6A至图6B为显示由原料配方1至9所制备的干燥粉末的性质的表。图中的配方1对应于实施例2的配方III-B。图中的配方4对应于实施例1的配方I-B。图中的配方7对应于实施例3的配方II-B。表的标题缩写在说明书中叙述。图中，所有粉末是使用步驰(Buchi)喷雾干燥机。图7为通过模型方案图。图8A为显示暴露于干燥粉末的细菌性通过模型的结果图。含有硫酸钙的粉末(4.5ugCa/cm2传递剂量)降低经由海藻钠仿真物的细菌性移动。图8B为显示暴露于干燥粉末的细菌性通过模型的结果图。由原料配方A至E所制备的钙盐干燥粉末，测试含有0ug、4.3ug、6.4ug或10ug的钙。含有硫酸钙(4.3ugCa/cm2传递剂量)、乙酸钙(10ugCa/cm2传递剂量)及乳酸钙(6.4ugCa/cm2传递剂量)的粉末降低经由海藻钠仿真物的细菌性移动。图9为显示由实施例10A的原料配方10-1至10-4所制备的可吸式干燥粉末，以剂量依赖性方式对于流感A/WSN/33(H1N1)感染的效果图。图10为显示实施例10B以剂量性形式对于流感A/巴拿马甲型流感病毒/99/2007(H3N2)感染的实施例10B所制备的可吸式干燥粉末效果图。图11A至图11D为显示包括钙盐及氯化钠的干燥粉末配方于貂中降低严重流感的图。图11A显示相较于对照动物，以柠檬酸钙粉末处理的貂的体温改变。图11B显示显示相较于对照动物，以硫酸钙粉末处理的貂的体温改变。图11C显示相较于对照动物，以乳酸钙粉末处理的貂的体温改变。图11D显示使用研究过程(dO-dlO)曲线下对于各动物的体温改变。对于各群组的数据标示平均+-SEM(p＝0.09对于亮氨酸对照以及乳酸盐群组通过Studentt-测试)。图12为显示由不同赋形剂(甘露糖醇，麦芽糊精)与乳酸钙及氯化钠所组成的干燥粉末配方相较于仅具有粉末的配方III于较高浓度降低流感。图13A至图13C为显示相对于不同病原的钙干燥粉末配方的药效变化图。不暴露于配方的Calu-3细胞使用作为对照且相比于暴露于配方I、配方II及配方III的Calu-3细胞。定量由于暴露于各气雾配方的细胞而释放的病毒浓度。符号表示对于各测试的二重复孔的平均及标准差。图14为显示配方III粉末以三种不同胶囊填充重量(25mg、60mg、75mg于不同吸入能量的喷射剂量图。图15为显示由不同吸入器所喷射的乳酸钙(配方III)粉末的粒径分布图，通过体积中值直径(Dv50)特征化且相对于所应用的吸入能量作图。由于额外的能量不会造成所喷射粉末的额外的松团作用，于减低能量值的Dv50的一致性值显示粉末良好的分散。图16显示配方I粉末的高解析XPRD图形。此图形显示由结晶氯化钠与不良结晶或无定形柠檬酸钙以及有潜力富含氯化钙的相的组合所组成的配方I粉末。图17显示对于NaCl具有结晶反射的配方I粉末的XPRD图形比较。图18显示配方I的温度循环DSC热谱图的重叠。经由循环DSC对于无定形富含钙的相观察到接近167℃的玻璃转移温度。图19显示配方II粉末的高解析XPRD图形。此图形显示由结晶氯化钠与不良结晶或无定形乳酸钙以及有潜力富含氯化钙的相的组合所组成的配方II粉末。图20显示对于NaCl具有结晶反射的配方II粉末的XPRD图形比较。图21显示配方II的温度循环DSC热谱图的重叠。经由循环DSC对于无定形富含钙的相观察到接近144℃的玻璃转移温度。图22显示配方IV粉末的高解析XPRD图形。图23显示对于NaCl具有结晶反射的配方IV粉末的XPRD图形比较。图24显示显示配方IV的温度循环DSC热谱图的重叠。经由循环DSC对于无定形富含钙的相观察到接近134℃的玻璃转移温度。图25A显示配方II粉末的高解析XPRD图形。此图形显示配方II除了结晶氯化钠外，存在某些程度的结晶钙盐含量(硫酸钙)。图25B显示对于NaCl具有结晶反射的配方II粉末的XPRD图形比较。图26显示配方II的温度循环DSC热谱图的重叠。经由循环DSC对于无定形富含钙的相观察到接近159℃的玻璃转移温度。图27A至图27H为拉曼(RAMAN)光谱。图27A显示来自配方I样品的6个颗粒的拉曼光谱。图27B显示光谱389575-6为背景萃取以及以四水合柠檬酸钙、柠檬酸钠与亮氨酸的拉曼光谱叠加。图27C显示来自配方II样品的8个颗粒的拉曼光谱。图27D显示光谱389575-6为背景萃取以及以四水合柠檬酸钙、柠檬酸钠与亮氨酸的拉曼光谱叠加。图27D显示光谱388369-4以及以硫酸钙、二水合硫酸钙、无水硫酸钠及亮氨酸的拉曼光谱叠加。图27E显示来自配方III样品的12个颗粒的拉曼光谱。图27F显示光谱389576-7及389576-12为背景萃取以及以五水合乳酸钙及亮氨酸的拉曼光谱叠加。图27G显示来自配方IV样品的12个颗粒的拉曼光谱。图27H，光谱389577-9为背景萃取以及以五水合乳酸钙的拉曼光谱叠加。图28为显示由预先混合及稳态混合的具有增加的固体浓度的液体原料所制备的的配方II(硫酸钙)喷雾干燥粉的体积粒径图。粒径分部边界(增加GSD)及中值体积粒径于预先混合原料具有增加的固体浓度而显著地增加(x50)。粒径分布于稳态混合原料中随着固体浓度增加而维持恒定，然而中值体积粒径如期望的随着增加固体浓度而些微增加。图29为显示由预先混合及稳态混合的具有增加的固体浓度的液体原料所制备的的配方II(硫酸钙)喷雾干燥粉的体积粒径分布图。粒径分布于预先混合原料中随着增加的固体浓度而变宽但于稳态混合原料中随着增加的固体浓度仍维持狭窄。三角5g/L，稳态混合；平方型，5g/L，预先混合；钻石型，30g/L，稳态混合；圆形，30g/L，预先混合。图30为显示由预先混合及稳态混合的具有增加的固体浓度的液体原料所制备的的配方II(硫酸钙)喷雾干燥粉的气雾特征结果图。图31A至图31B为显示配方的配方I(柠檬酸钙)、配方II(硫酸钙)及配方III(乳酸钙)使用于极端条件稳定性测试中的微粒分数(FPF)改变图。图比较小于5.6微米(％)的FPF(总计量)于腔室中于极端温度与湿度条件(30℃，75％RH)相对于经过时间的改变。资料中的数值显示于时间零点为真实值。作图显示波动为相较于时间零点的改变函数。图31B为显示配方的配方I(柠檬酸钙)、配方II(硫酸钙)及配方III(乳酸钙)使用于极端条件稳定性测试中的体积粒径图。图比较体积粒径的改变相对于经过时间于腔室中于极端温度与湿度条件(30℃，75％RH)。资料中的数值显示于时间零点为真实值。作图显示波动为相较于时间零点的改变函数。图31C及图31D显示包括对照氯化钙的喷雾干燥配方的第二组的类似数据。图31C比较小于5.6微米(％)的FPF(总计量)于腔室中于极端温度与湿度条件(30℃，75％RH)相对于经过时间的改变。资料中的数值显示于时间零点为真实值。作图显示波动为相较于时间零点的改变函数。图31D为显示第二组粉末使用于极端条件稳定性测试中的体积粒径图。图比较体积粒径的改变相对于经过时间于腔室中于极端温度与湿度条件(30℃，75％RH)。资料中的数值显示于时间零点为真实值。作图显示波动为相较于时间零点的改变函数。图32为显示显示对于不同粉末范围暴露于约大于40％RH条件达一周的粉末稳定性图。图33为显示对于不同粉末范围暴露于约大于40％RH条件达一周的体积粒径图。此图与图32相同，除了移除氯以获得更佳的内容。图34为显示配方I的代表性TGA热谱图。图35为显示配方I至III的溶解所获得的溶液热图。配方I至III造成显著降低的溶液热当相较于原始二水合氯化钙以及对照氯化钙:氯化钠:亮氨酸粉末。图36为显示活体内肺炎研究的结果图。动物以配方II(硫酸钙)处理显示5-倍较低的细菌效价，动物以配方I(柠檬酸钙)处理显示10.4-倍较低的细菌效价，以及动物以配方III(乳酸钙)处理显示5.9-倍较低的细菌效价。图37为显示例示性干燥粉末的组成表。图38A至图38C为显示活体内流感研究的结果图。图显示配方III以三种剂量(0.1mg、0.3mg及0.9mg)对于感染10日后的体温(图38A及38B)及体重(图38C)的药效。数据显示配方III以剂量-依赖性方式有用于治疗流感。图39A及图39B为显示配方III于过敏性气喘的小鼠模型中的药效图。数据显示配方III降低与气喘相关的炎性细胞(中性细胞)。图40A至图40D为显示配方III对于慢性阻塞性肺部疾病(COPD)的吸烟(TS)模型中所诱发的炎症的药效图。数据显示配方III显著地降低与COPD相关的炎性细胞。图41A至图41B为显示配方III、IV及V的可分散性图。配方III、IV及V的喷射剂量(图41A)及体积中值几何直径(图41B)显示为吸入能量的函数。数据显示配方IV及配方V作用类似于且分散些微较优于配方III。图42为显示使用配方III、IV及V于小鼠模型中的细菌性肺炎的研究结果图。数据显示配方III抑制细菌性肺炎更有效于配方IV及配方V。图43A至图43B为显示配方III、配方IV及配方V于过敏性气喘的小鼠OVA模型中的药效图。结果显示配方III降低总细胞计数(图43A)及中性细胞计数(图43B)更有效于配方IV及配方V。图44为显示配方III、VI、VII及VIII的可分散性图。配方的喷射剂量显示为吸入能量的函数。数据显示所有粉末分散良好，配方III、VI及VIII显示高于配方VII的可分散性。图45A及图45B为说明配方VII及配方VIII的固体状态性质的图。图45A显示配方VII及配方VIII二者的高解析XRPD图形，其显示由结晶亮氨酸及无定形乳酸钙及绿化那所组成的粉末。图45B显示二配方的mDSC图，其显示配方VII(91℃)及配方VIII(107℃)的玻璃转移温度。图46A及图46B为显示使用具有钙对钠的各种摩尔比例的干燥粉末于小鼠模型中的细菌性肺炎的研究结果图，但固定钙剂量。数据显示所有干燥粉末对于抑制细菌性肺炎有效。图47A至图47B为显示貂活体内流感研究的结果图。图显示配方III及配方VI对于感染后10日的体温(图47A)以及体重(图47B)药效图。数据显示配方III及配方VI于测试貂流感中为有效。图48A至图48B为显示具有钙对钠的各种摩尔离子比例的干燥粉末的药效图，但于过敏性气喘的OVA小鼠模型中为固定钙剂量。数据显示所有配方降低总细胞计数(图48A)以及中性细胞计数(图48B)且具有较高钙对钠的摩尔比例的干燥粉更有效。图49A至图49D为显示配方III及配方VII于COPD的TS模型中对于炎症降低的药效图。数据显示配方III及配方VII二者显著地降低相关于COPD的炎症细胞以及配方III的每日一次剂量(QD)与每日二次剂量(BID)同样有效。图50A及图50B显示于KC及MIP2，两种重要的中性细胞驱化激素，当TS小鼠以配方III及VII每日一次处理时可见到的显著降低图。图51A显示于中性细胞炎症中，以细胞计数代表时，当TS小鼠以配方VIII每日二次处理时所见到的最低测试剂量的显著降低图。图51B显示于中性细胞炎症中，以细胞计数代表时，当OVA敏化小鼠以配方VIII处理之后以鼻病毒感染的显著降低图。图52显示当小鼠以配方VIII处理以及之后以相较于当伪装(安慰剂-B)处理组以MCh挑战时没有观察到显著的气道阻抗。图53为显示当小鼠以配方XI及48-A处理时以及之后以相较于当伪装(安慰剂-B)处理组以MCh挑战时所观察到的气道阻抗减低图。图54为显示当小鼠以配方XIV及48-B处理时以及之后以氯化乙酰甲胆碱(MCh)挑战时相较于当伪装(安慰剂-B)处理组以MCh挑战时所观察到的气道阻抗减低图。具体实施方式本发明某部份关于传递一种或多种二价金属阳离子，如钙，作为活性成份的可吸干粉，及包含于该粉末中含二价金属阳离子(如，含钙)的可吸干粒。本发明亦关于含有一种或多种一价阳离子(如Na+)的可吸干粒及含有该可吸颗粒的干粉。一方面，本发明的可吸干粉及干粒可为小且可分散二价金属阳离子(如，钙)密集的可吸颗粒。例如，该干粒可含有高百分比的二价金属阳离子盐(即，密集的二价金属阳离子盐)及/或分离而释放每摩尔盐二或更多摩尔二价金属阳离子的含有二价金属阳离子盐类。该可吸干粉及干粒可含有高百分比的二价金属阳离子盐(如，钙盐)，其分离而释放每摩尔盐一摩尔二价金属阳离子，或含有高分子量的阴离子，因而分离而制造相对小质量的二价阳离子。据此，在一些态样中，本发明的可吸干粉及干粒可为密集的二价金属阳离子盐(如，钙盐)，并小且可分散。另一方面，该可吸干粉及干粒是质量密集的(如，具有大于约0.4g/cc，或至少约0.45g/cc、0.5g/cc、0.6g/cc、0.7g/cc或0.8g/cc的振实密度(tapdensity)或包膜密度(envelopedensity))，小且可分散。该可吸干粒可为大或小，如，具有几何粒径(VMGD)在0.5微米至30微米间的干粉。任选地，该干粉的MMAD可在0.5至10微米间，更优选为在1至5微米间。当为小干粉，该颗粒任选地具有0.4g/cc至1.2g/cc间，或0.55g/cc至1.0g/cc间的振实密度。当为大干粉，颗粒可具有5微米至30微米(更佳为在10微米至30微米)间的几何粒径(VMGD)，任选地，具有0.01g/cc至0.4g/cc间，或0.05g/cc至0.25g/cc间的振实密度。含有小颗粒且可分散在空气中的可吸干粉，且较佳为密集的(如，在活性成份密集的)悖离传统知识。已知因颗粒大小减少而增加颗粒聚集或结块的倾向。可见，如，Hickey,A.等人的“FactorsInfluencingtheDispersionofDryPowdersasAerosols”，医药科技，1994年8月。如本申请所述，本发明提供可吸干粉，其含有小且可分散在空气中的可吸颗粒，在个体吸入后无需额外能量来源。因此该可吸干粉及可吸干粒可用于治疗，在颗粒或粉末中不包含大量非活性组份(如，赋形剂)，或在给药期间或刚给药前使用装置施用机械力以干扰聚集或结块的颗粒。例如，该装置如主动干粉吸入器，其可用于传递干粉或干粒。本发明的可吸干粉及可吸颗粒一般也在活性成份中，即，二价金属阳离子(如，含钙盐)密集。例如，如本申请所述，当赋形剂包含于该可吸干粉或颗粒，赋形剂为较少组份(如，约50％或更少重量％，较佳为约20重量％或更少、约12重量％或更少、约10重量％或更少、约8重量％或更少重量％)。然而，在一些实例中，可存在较高量赋形剂。因此，一方面，该可吸颗粒不只小且可高度分散，更可含有高量的二价金属阳离子，例如，钙(Ca2+)。据此，为了传递想要剂量的二价金属阳离子(如，钙)，将需要给药较小量的粉末。例如，钙的想要量可从胶囊型或起泡型吸入器与一种或两种吸入剂传递。小、可分散且密集的(如，密集的二价阳离子、密集的二价阳离子盐、及/或密集的质量)可吸干粉及干粒提供治疗用途的优越性。例如，当个体吸入小体积的干粉时，可传递想要的治疗上有效剂量的二价金属阳离子(如，钙)。定义本申请所使用的术语“干粉”意指含有细微分散的可吸干粒组合物，所述组合物可分散于吸入装置，接着由个体吸入。这样的干粉或干粒可含有高达约25％，高达约20％或高达约15％的水或其它溶剂，或实质上不含水或其它溶剂，或为无水。本申请所使用的术语“干粒”意指可吸颗粒，所述可吸颗粒含有高达约25％，高达约20％，或高达约15％的水或其它溶剂，或实质上不含水或其它溶剂，或为无水。本申请所使用的术语“可吸”意指适合经吸入传递至个体呼吸道(如，肺传递)的干粒或干粉。可吸干粉或干粒具有小于约10微米，较佳为约5微米或更少的总气体动力学中位数粒径(MMAD)。本申请所使用的形容可吸干粒的术语“小”意指具有约10微米或更少，较佳为约5微米或更少体积几何中位数粒径(VMGD)的颗粒。如本申请所使用，术语“给药(administration)”或“给药(administering)”可吸干粒意指将可吸干粒导入个体的呼吸道。如本申请所使用，术语“呼吸道”包含上呼吸道(如，鼻道、鼻腔、喉咙、咽部)、呼吸信道(如，喉头、气管、支气管、细支气管)及肺(如，呼吸性细支气管、肺泡管、肺泡囊、肺泡)。本领域的术语“可分散”是形容干粉或干粒被驱散至可吸气溶胶的特性。本申请表示的干粉或干粒的分散度是以HELOS/RODOS测量于1巴(bar)分散(即，调节器)压的体积几何中位数粒径(VMGD)除以4巴分散(即，调节器)压，或0.5巴的VMGD除以4巴的VMGD的商数。这些商数在本申请中分别意指“1/4巴”及“0.5/4巴”，且分散度及低商数相关。例如，1/4巴意指以HELOS或其它激光衍射系统测量在约1巴时，从RODOS干粉分散器(或相等技术)的孔洞(orifice)散发出的可吸干粒或粉末的VMGD，除以HELOS/RODOS测量在4巴时的相同可吸干粒或粉末的VMGD。因此，高可分散干粉或干粒将具有接近1.0的1/4巴或0.5/4巴的比例。高可分散粉末对于结块、聚集或凝集在一起具有低倾向及/或者，当所述粉末从吸入器发散且由个体吸入时，如果结块、聚集或凝集在一起易于分散或去结块。分散度亦可如流速函数那样通过测量从吸入器发散的尺寸评估。当经吸入器的流速降低时，在气流中可用于转移至粉末使其分散的能量便降低。高可分散粉末将具有其粒径分布，所述粒径分布是以其总气体动力学中位数粒径(MMAD)在气体动力学上定性或几何学上以其VMGD定性，并非实质上随着经人类吸入的典型流速范围增加，如约15至60LPM。本申请所使用的术语“FPF(<5.6)”、“FPF(<5.6微米)”及“小于5.6微米细微颗粒部分”意指具有气体动力学粒径于5.6微米的干粒样本的部分。例如，FPF(<5.6)可通过将沉积于一阶段及两阶段崩溃安德森多级撞击取样器(AndersenCascadeImpactor(ACI))的采集滤膜上的可吸干粒的质量除以经称重的胶囊内可吸干粒以传递至所述仪器的质量决定。此参数亦可被定义为“FPF_TD(<5.6)”，其中TD指总剂量。可使用8阶段ACI进行类似测量。所述8阶段ACI自动分界不同于标准的60升/分钟流速，但FPF_TD(<5.6)可从所述8阶段完整数据组推断。所述8阶段ACI结果亦可通过USP方法计算，所述USP方法是使用ACI内收集的剂量取代胶囊内的剂量来决定FPF。本申请所使用的术语“FPF(<3.4)”、“FPF(<3.4微米)”及“小于3.4微米细微颗粒部分”意指具有气体动力学粒径于3.4微米的干粒样本的部分。例如，FPF(<3.4)可通过将沉积于一阶段及两阶段崩溃ACI的采集滤膜上的可吸干粒的总质量除以经称重的胶囊内可吸干粒以传递至该仪器的质量决定。此参数亦可被定义为“FPF_TD(<3.4)”，其中TD指总剂量。可使用8阶段ACI进行类似测量。所述8阶段ACI自动分界不同于标准的60升/分钟流速，但FPF_TD(<3.4)可从所述8阶段完整数据组推断。所述8阶段ACI结果亦可通过USP方法计算，所述USP方法是使用ACI内收集的剂量取代胶囊内的剂量来决定FPF。本申请所使用的术语“FPF(<5.0)”、“FPF(<5.0微米)”及“小于5.0微米细微颗粒部分”意指具有气体动力学粒径于5.0微米的干粒样本的部分。例如，FPF(<5.0)可通过使用于标准的60升/分钟流速的8阶段ACI推断从所述8阶段完整数据组决定。此参数亦可被定义为“FPF_TD(<5.0)”，其中TD指总剂量。当使用于及如马尔文激光粒径测试仪(MalvernSpraytec)、马尔文激光衍射粒径分布分析仪(MalvernMastersizer)或新派泰克粒径分析仪(SympatecHelosparticlesizer)所给予的几合粒径分布配合时，“FPF(<5.0)”意指具有几何粒径小于5.0微米的可吸干粒的质量的部分。本申请所使用的术语“FPD(<4.4)”、“FPD<4.4微米”、“FPD(<4.4微米)”及“小于4.4微米的微粒剂量”意指具有气体动力学粒径小于4.4微米的可吸干粉颗粒的质量。例如，FPD<4.4微米可通过使用于标准的60升/分钟流速的8阶段ACI，并加总沉积于滤膜、阶段6、5、4、3及2而以单一剂量激活(actuateinto)ACI的质量决定。本申请所使用的术语“发散的剂量”或“ED”意指发射(firing)或分散事件后药物配方从适合的吸入器装置传递的指示。更具体来说，对干粉配方来说，所述ED是从单位剂量包装取出并由吸入器装置吹口出去的粉末百分比的测量。所述ED定义为由吸入器装置传递的剂量对于正常剂量(即，发散前粉末每单位剂量置入适合的吸入器装置的质量)的比例。ED是经实验测量的参数，且可使用USP601节气溶胶、定量吸入器及干粉吸入器、传递均一剂量、取样从干粉吸入器所传递的剂量(UnitedStatesPharmacopiaconvention,Rockville,MD,13thRevision,222-225,2007)的方法决定。此方法使用设置用来仿真患者剂量的试管内装置。本申请所使用的术语“胶囊发散的粉末质量”或“CEPM”意指在吸入处理(maneuver)期间从胶囊或单位剂量容器发散的干粉配方量。CEPM是以重力测量式测量，典型地通过在吸入处理前后测量胶囊重以决定质量移除的粉末配方。CEPM可表示为粉末移除质量(毫克)，或表示为吸入处理前胶囊最初填充的粉末质量的百分比。本申请所使用的术语“有效量”意指药剂达到所想要的效果的量，如足够增加呼吸道粘膜(如，气道内衬液体)表面及/或体积粘弹性(bulkviscoelasticy)的量、增加呼吸道粘膜凝胶化(如，表面及/或体积凝胶化)的量、增加呼吸道粘膜表面张力的量、增加呼吸道粘膜弹性(如，表面弹性及/或体积弹性)的量、增加呼吸道粘膜表面粘性(如，表面黏性及/或体积粘性)的量、减少呼出颗粒的量、减少病原体(如细菌、病毒)摄入或病原体负载的量、减少病症(如，发烧、咳嗽、打喷嚏、鼻涕、腹泻等)的量、减少感染发生的量、减少病毒复制的量、或者改善或预防呼吸功能退化(如，改善1秒用力呼气体积FEV1及/或部分用力肺活量的1秒用力呼气体积FEV1)的量、或促进气道表皮的先天性免疫的量。具体使用的实际有效用可根据具体干粉或干粒、给药模型、个体年龄、体重、一般健康、及病症严重程度或治疗状况多样化。为了特定患者的适合给药的干粉及干粒量、及剂量预定表可由临床的季述人员根据上述及其它考量决定。本申请所使用的术语“医药上可接受的赋形剂”指可带入肺且对肺无显著不良毒物学效果的赋形剂。此等赋形剂被美国食品及药物管理局(U.S.FoodandDrugAdministration)一般认定为安全(GRAS)。本申请涉及的所有盐类包含盐类的无水形态及全水合形态。干粉及干粒本发明关于可吸干粉及干粒，含有一种或多种二价金属阳离子，如铍(Be2+)、镁(Mg2+)、钙(Ca2+)、锶(Sr2+)、钡(Ba2+)、镭(Ra2+)、或铁(铁离子，Fe2+)，作为活性成份。活性二价金属阳离子(如，钙)一般以盐的形式存在干粉及干粒，可为结晶或无水。干粉及干粒可任选地包含额外的盐类(例如，一价盐，如钠盐、钾盐、及锂盐)、治疗上地活性剂或医药上可接受的赋形剂。在一些态样中，所述可吸干粉及干粒含有一种或多种第IIA族元素盐类(即，一种或多种铍盐、镁盐、钙盐、钡盐、镭盐或上述任意组合)。在更多具体态样中，所述可吸干粉及干粒含有一种或多种钙盐、镁盐或上述任意组合。在具体实例中，所述可吸干粉及干粒含有一种或多种钙盐。在其它具体实例中，所述可吸干粉及干粒颗粒含有一种或多种镁盐。适合的铍盐包含，例如，磷酸铍、乙酸铍、酒石酸铍、柠檬酸铍、葡萄糖酸铍、马来酸铍、琥珀酸铍、苹果酸钠铍、溴化樟脑磺酸铍(berylliumalphabromocamphorsulfonate)、乙酰丙酮酸铍、甲酸铍或其任意组合。适合的镁盐包含，例如，氟化镁、氯化镁、溴化镁、碘化镁、磷酸镁、硫酸镁、亚硫酸镁、碳酸镁、氧化镁、硝酸镁、硼酸镁、乙酸镁、柠檬酸镁、葡萄糖酸镁、马来酸镁、琥珀酸镁、苹果酸镁、牛磺酸镁、乳清酸镁、甘氨酸镁、环烷酸镁(magnesiumnaphthenate)、乙酰丙酮酸镁、甲酸镁、氢氧化镁、硬脂酸镁、六氟硅酸镁、水杨酸镁或其任意组合。适合的钙盐包含，例如，氯化钙、硫酸钙、乳酸钙、柠檬酸钙、碳酸钙、乙酸钙、磷酸钙、海藻酸钙、硬脂酸钙、山梨酸钙、葡萄糖酸钙等。适合的锶盐包含，例如，氯化锶、磷酸锶、硫酸锶、碳酸锶、氧化锶、硝酸锶、乙酸锶、酒石酸锶、柠檬酸锶、葡萄糖酸锶、马来酸锶、琥珀酸锶、苹果酸锶、L及/或D-形的天门冬氨酸锶、延胡索酸锶、L及/或D-形的谷氨酸锶、戊二酸锶、乳酸锶、L-苏氨酸锶、丙二酸锶、雷尼酸锶(有机金属螯合物)、抗坏血酸锶、丁酸锶、固另氯膦酸锶(stontiumclodronate)、依斑膦酸锶(stontiumibandronate)、水杨酸锶、乙酰水杨酸锶或其任意组合。适合的钡盐包含，例如，氢氧化钡、氟化钡、氯化钡、溴化钡、碘化钡、硫酸钡、亚硫酸钡(S)、碳酸钡、过氧化钡、氧化钡、硝酸钡、乙酸钡、酒石酸钡、柠檬酸钡、葡萄糖酸钡、马来酸钡、琥珀酸钡、苹果酸钡、谷氨酸、草酸钡、丙二酸钡、环烷酸钡、乙酰丙酮酸钡、甲酸钡、苯甲酸钡、对叔丁基苯甲酸钡、己二酸钡、庚二酸钡、辛二酸钡、壬二酸钡、癸二酸钡、邻苯二甲酸钡、间苯二甲酸钡、对苯二甲酸钡、邻胺基苯甲酸钡(bariumanthranilate)、杏仁酸钡、水杨酸钡、钛酸钡或其任意组合。适合的镭盐包含，例如，氟化镭、氯化镭、溴化镭、碘化镭、氧化镭、硝化镭或其任意组合。适合的铁(铁，ferrous)盐包含，例如，硫酸铁、氧化铁、乙酸铁、柠檬酸铁、柠檬酸铵铁、葡萄糖酸铁、草酸铁、延胡索酸铁、马来铁酸、苹果酸铁、乳酸铁、抗坏血酸铁、异抗坏血酸铁、甘油酸铁、丙酮酸铁或其任意组合。一方面，本发明的干粒为小，且优选为二价金属阳离子(如，钙)密集的，并可分散。在本发明的另一方面，所述干粒为小，二价金属阳离子盐密集的(如，含有至少约30％或至少约40％(w/w)二价金属阳离子盐)，且可分散。在本发明进一步的态样中，所述干粒为小，质量(如，振实密度,包膜密度)密集的且可分散。其中，所述颗粒可为二价金属阳离子盐(如，钙、镁)密集的，或可在配方中具有低负载金属阳离子盐。一般而言，本发明的干粒具有在1巴时以HELOS/RODOS测量为约10微米或更少(如，约0.1微米至约10微米)的VMGD。优选为本发明的干粒具有在1巴时以HELOS/RODOS测量为约9微米或更少(如，约0.1微米至约9微米)，约8微米或更少(如，约0.1微米至约8微米)，约7微米或更少(如，约0.1微米至约7微米)，约6微米或更少(如，约0.1微米至约6微米)，约5微米或更少(如，小于5微米,约0.1微米至约5微米)，约4微米或更少(如，0.1微米至约4微米)，约3微米或更少(如，0.1微米至约3微米)，约2微米或更少(如，0.1微米至约2微米)，约1微米或更少(如，0.1微米至约1微米)，约1微米至约6微米，约1微米至约5微米，约1微米至约4微米，约1微米至约3微米，或约1微米至约2微米的VMGD。另一方面，本发明的干粒为大，且优选为钙密集的，并可分散。在本发明的另一方面，所述可吸颗粒为大的，可分散，且具有相对低负载的价阳离子及二价阳离子盐，如，50％或更少(w/w)二价阳离子。一般而言，本发明的干粒具有在1巴时以HELOS/RODOS测量为约30微米或更少(如，约5微米至约30微米)的VMGD。优选为本发明的干粒具有在1巴时以HELOS/RODOS测量为约25微米或更少(如，约5微米至约25微米)，约20微米或更少(如，约5微米至约20微米)，约15微米或更少(如，约5微米至约15微米)，约12微米或更少(如，约5微米至约12微米)，约10微米或更少(如，约5微米至约10微米)，或约8微米或更少(如，6微米至约8微米)的VMGD。此外，无论颗粒小或大，本发明的干粒为可分散，且具有1/4巴及/或0.5/4巴约2.2或更少(如，约1.0至约2.2)或约2.0或更少(如，约1.0至约2.0)，优选为本发明的干粒具有1/4巴及/或0.5/4巴约1.9或更少(如，约1.0至约1.9)，约1.8或更少(如，约1.0至约1.8)，约1.7或更少(如，约1.0至约1.7)，约1.6或更少(如，约1.0至约1.6)，约1.5或更少(如，约1.0至约1.5)，约1.4或更少(如，约1.0至约1.4)，约1.3或更少(如，小于1.3,约1.0至约1.3)，约1.2或更少(如，1.0至约1.2)，约1.1或更少(如，1.0至约1.1微米)或本发明的干粒具有1/4巴约1.0。或者或此外，本发明的可吸干粒具有约10微米或更少的MMAD，如约0.5微米至约10微米的MMAD。较佳为本发明的干粒具有约5微米或更少(如，约0.5微米至约5微米，较佳为约1微米至约5微米)，约4微米或更少(如，约1微米至约4微米)，约3.8微米或更少(如，约1微米至约3.8微米)，约3.5微米或更少(如，约1微米至约3.5微米)，约3.2微米或更少(如，约1微米至约3.2微米)，约3微米或更少(如，约1微米至约3.0微米)，约2.8微米或更少(如，约1微米至约2.8微米)，约2.2微米或更少(如，约1微米至约2.2微米)，约2.0微米或更少(如，约1微米至约2.0微米)或约1.8微米或更少(如，约1微米至约1.8微米)的MMAD。或者或此外，本发明的可吸干粉及干粒可具有FPF小于约5.6微米(FPF<5.6微米)至少约20％，至少约30％，至少约40％，优选为至少约45％，至少约50％，至少约55％，至少约60％，至少约65％，或至少约70％。或者或此外，本发明的干粉及干粒具有FPF小于5.0微米(FPF_TD<5.0微米)至少约20％，至少约30％，至少约45％，较佳为至少约40％，至少约45％，至少约50％，至少约60％，至少约65％或至少约70％。或者或此外，本发明的干粉及干粒具有发散的剂量的FPF小于5.0微米(FPF_ED<5.0微米)至少约45％，优选为至少约50％，至少约60％，至少约65％，至少约70％，至少约75％，至少约80％，或至少约85％。或者或此外，本发明的干粉及干粒可具有FPF小于约3.4微米(FPF<3.4微米)至少约20％，优选为至少约25％，至少约30％，至少约35％，至少约40％，至少约45％，至少约50％，或至少约55％。或者或此外，本发明的可吸干粉及干粒具有约0.1g/cm3至约1.0g/cm3的振实密度。例如，所述小且可分散干粒具有约0.1g/cm3至约0.9g/cm3，约0.2g/cm3至约0.9g/cm3，约0.2g/cm3至约0.9g/cm3，约0.3g/cm3至约0.9g/cm3，约0.4g/cm3至约0.9g/cm3，约0.5g/cm3至约0.9g/cm3，或约0.5g/cm3至约0.8g/cm3，大于约0.4g/cc，大于约0.5g/cc，大于约0.6g/cc，大于约0.7g/cc，约0.1g/cm3至约0.8g/cm3，约0.1g/cm3至约0.7g/cm3，约0.1g/cm3至约0.6g/cm3，约0.1g/cm3至约0.5g/cm3，约0.1g/cm3至约0.4g/cm3，约0.1g/cm3至约0.3g/cm3，小于0.3g/cm3的振实密度。在优选实例中，振实密度大于约0.4g/cc。在其它优选实例中，振实密度大于约0.5g/cc。或者，振实密度小于约0.4g/cc。或者或此外，本发明的可吸干粉及干粒可具有基于可吸干粒重量的小于约25％，小于约20％，小于约15重量％的水或溶剂含量。例如，本发明的可吸干粒可具有小于约25％，小于约20％，小于约15重量％，小于约13重量％，小于约11.5重量％，小于约10重量％，小于约9重量％，小于约8重量％，小于约7重量％，小于约6重量％，小于约5重量％，小于约4重量％，小于约3重量％，小于约2重量％，小于约1重量％的水或溶剂含量或无水。本发明的可吸干粒可具有小于约6％及大于约1％，小于约5.5％及大于约1.5％，小于约5％及大于约2％，约2％，约2.5％，约3％，约3.5％，约4％，约4.5％，或约5％的水或溶剂含量。如本申请所述，本发明的一些可吸干粒含有一种或多种二价金属阳离子(如，钙(Ca2+))作为活性成份，一般以盐的形式存在(如，结晶及/或无水)。可存在于本发明的可吸干粒的适合钙盐包含，例如，氯化钙、硫酸钙、乳酸钙、柠檬酸钙、碳酸钙、乙酸钙、磷酸钙、海藻酸钙、硬脂酸钙、山梨酸钙、葡萄糖酸钙等。在某些优选态样中，本发明的干粉或干粒不含有磷酸钙、碳酸钙、海藻酸钙、硬脂酸钙或葡萄糖酸钙。在其它优选态样中，本发明的干粉或干粒包含柠檬酸钙、乳酸钙、氯化钙、硫酸钙，或这些盐的任意组合。在其它优选态样中，所述干粉或干粒包含柠檬酸钙、乳酸钙、或这些盐的任意组合。在其它优选态样中，所述干粉或干粒包含碳酸钙。在进一步的态样中，所述干粉或干粒包含柠檬酸钙、乳酸钙、硫酸钙、碳酸钙，或这些盐的任意组合。较佳的钙盐为乳酸钙。在某些较佳的态样中，本发明的干粉或干粒不含有氯化钙。若有需要，本发明的可吸干粒含有二价金属阳离子盐(如，钙盐)且进一步含有一种或多种额外的盐，如一种或多种下列元素的无毒盐类：钠、钾、镁、钙、铝、硅、钪、钛、钒、铬、钴、镍、铜、锰、锌、锡、银等。较佳为所述干粒含有至少一种钙盐及至少一种一价阳离子盐(如，钠盐)。可存在于本发明的可吸干粒的适合钠盐包含，例如，氯化钠、柠檬酸钠、硫酸钠、乳酸钠、乙酸钠、碳酸氢钠、碳酸钠、硬脂酸钠、抗坏血酸钠、苯甲酸钠、磷酸二氢钠、磷酸钠、亚硫酸氢钠、硼酸钠、葡萄糖酸钠、偏硅酸钠等。在较佳的态样中，所述干粉及干粒包含氯化钠、柠檬酸钠、乳酸钠、硫酸钠，或这些盐的任意组合。适合的锂盐包含，例如，氯化锂、溴化锂、碳酸锂、硝酸锂、硫酸锂、乙酸锂、乳酸锂、柠檬酸锂、天冬氨酸锂、葡萄糖酸锂、苹果酸锂、抗坏血酸锂、乳清酸锂、琥珀酸锂或其任意组合。适合的钾盐包含，例如，氯化钾、溴化钾、碘化钾、碳酸氢钾、亚硝酸钾、过硫酸钾、亚硫酸钾、硫酸氢钾、磷酸钾、乙酸钾、柠檬酸钾、谷氨酸钾、鸟嘌呤核苷酸二钾、葡萄糖酸钾、苹果酸钾、抗坏血酸钾、山梨酸钾、琥珀酸钾、酒石酸钠钾及其任意组合。在本发明的另一态样中，可吸干粉或可吸干粒适合用作为载剂颗粒以传递治剂。在这些态样中，可吸干粉含有可吸干粒，含有一种或多种二价金属阳离子，1)所述金属阳离子本身不具有药理效果(如，镁(Mg2+)，2)或其存在的剂量不产生治疗效力(如，副-治剂量，如低百分比的二价金属阳离子盐(如，小于约20％，15％，10％，5％或3％(w/w))。较佳为所述药理效果选自下列生物活性：抗菌活性、抗病毒活性、抗发炎活性及其组合。无论二价金属阳离子本身是否具有这样的药理效果，仍可使用揭示及例示于本申请的活体内模型轻易评估。例如，实施例26揭示细菌性肺炎的老鼠模型，当本申请所使用的二价金属阳离子造成回收从该老鼠的肺而形成的单位菌落小于50％减少，即不具有抗菌活性。实施例11揭示流行性感冒感染的雪貂模型，当本申请所使用的二价金属阳离子造成洗鼻后的病毒效价(titer)小于50％减少，即不具有抗病毒活性。实施例30揭示COPD的抽烟老鼠模型，当本申请所使用的二价金属阳离子造成回收该老鼠的肺的嗜中性白血球小于15％减少，即不具有抗发炎活性。如本申请所述，这些模型及测试实质上进行，但是取代二价金属阳离子以测试实施例中的配方。这些模型亦可用于评估二价金属阳离(如，钙的阳离子)的治疗效力。例如，干粉内低钙负载可能不产生治疗效力，因为需要传递有效剂量的钙离子的这些干粉的量无法合理地由吸入给药至个体。因此，这些粉末含有不产生治疗效力的钙离子剂量。可存在于这种本发明的可吸干粒的适合镁盐包含，例如，氟化镁、氯化镁、溴化镁、碘化镁、磷酸镁、硫酸镁、亚硫酸镁、碳酸镁、氧化镁、硝酸镁、硼酸镁、乙酸镁、柠檬酸镁、葡萄糖酸镁、马来酸镁、琥珀酸镁、苹果酸镁、酒石酸镁、乳清酸镁、甘氨酸镁、环烷酸镁、乙酰丙酮酸镁、甲酸镁、氢氧化镁、硬脂酸镁、六氟硅酸镁、水杨酸镁或其任意组合。在一较佳的态样中，所述干粉或干粒包含硫酸镁、乳酸镁、氯化镁、柠檬酸镁、及碳酸镁。较佳的镁盐为硫酸镁及乳酸镁。较佳的二价金属盐类(如，钙盐)具有一种或较佳为两种或更多种下列特性：(i)可加工至可吸干粒，(ii)在干粉形式具有足够的物化稳定性以利于粉末的制造，所述粉末为可分散且在超过条件的范围(包含暴露于提高的湿度后)仍物理上稳定的，(iii)沉积于肺中历经立即溶解，例如，一半质量的二价金属阳离子可小于30分钟，小于15分钟，小于5分钟，小于2分钟，小于1分钟，或小于30秒溶解，及(iv)不具有可造成不良容忍度或不良事件的性质，如溶液显著放热或吸热(△H)，例如，△H小于约-10千卡/摩尔或大于约10千卡/摩尔。相对较佳的△H于约-9千卡/摩尔至约9千卡/摩尔间，约-8千卡/摩尔至约8千卡/摩尔间，约-7千卡/摩尔至约7千卡/摩尔间，约-6千卡/摩尔至约6千卡/摩尔间，约-5千卡/摩尔至约5千卡/摩尔间，约-4千卡/摩尔至约4千卡/摩尔间，约-3千卡/摩尔至约3千卡/摩尔间，约-2千卡/摩尔至约2千卡/摩尔间，约-1千卡/摩尔至约1千卡/摩尔,或约0千卡/摩尔间。适合的二价金属阳离子盐类(如，钙盐)可具有想要的溶解度特性。一般而言，较佳为高度或中度溶解的二价金属阳离子盐类(如，钙盐)。例如，可吸干粒及干粉所含有的适合的二价金属阳离子盐类(如，钙盐)在蒸馏水中，室温(20-30℃)下及1巴下，至少约0.4克/升，至少约0.85克/升，至少约0.90克/升，至少约0.95克/升，至少约1.0克/升，至少约2.0克/升，至少约5.0克/升，至少约6.0克/升，至少约10.0克/升，至少约20克/升，至少约50克/升，至少约90克/升，至少约120克/升，至少约500克/升，至少约700克/升或至少约1000克/升的溶解度。较佳为所述二价金属阳离子盐具有大于约0.90克/升，大于约2.0克/升，或大于约90克/升溶解度。适合的二价金属阳离子盐类包含钙盐及镁盐。若有需要，本发明的干粒及干粉可制备为含有不高度溶于水的二价金属阳离子盐类(如，钙盐)。本申请所使用的这样的干粒及干粉可以下列方式制备：在喷雾干燥前或同时，使用不同的、更可溶解的盐类的原料，并允许阴离子交换以制造想要的二价金属阳离子盐类(如，钙盐)。或者，悬浮液亦可给料至喷雾干燥器以制造可吸干粉及可吸干粒。本发明的干粉及颗粒在组合物内可含有高百分比的活性成份(如，二价金属阳离子(如，钙))，且可为二价金属阳离子密集的。所述干粒可含有3％或更多，5％或更多，10％或更多，15％或更多，20％或更多，25％或更多，30％或更多，35％或更多，40％或更多，50％或更多，60％或更多，70％或更多，75％或更多，80％或更多，85％或更多，90％或更多，或95％或更多活性成份。当二价金属阳离子盐(如，钙盐)解离以每摩尔盐提供二或更多摩尔二价金属阳离子(如，Ca2+)时是有利的。这样的盐可用于制造二价金属阳离子(如，钙)密集的可吸干粉及干粒。例如，一摩尔柠檬酸钙溶解后提供三摩尔Ca2+。一般亦较佳为所述二价金属阳离子盐(如，钙盐)是具有低分子量的及/或含有低分子量的阴离子的盐。相较于高分子及含有高分子量的阴离子的盐，低分子量的二价金属阳离子盐类，如含有钙离子及低分子量的阴离子的钙盐是二价阳离子密集的(如，Ca2+)。一般较佳为所述二价金属阳离子盐(如，钙盐)具有小于约1000克/摩尔，小于约950克/摩尔，小于约900克/摩尔，小于约850克/摩尔，小于约800克/摩尔，小于约750克/摩尔，小于约700克/摩尔，小于约650克/摩尔，小于约600克/摩尔，小于约550克/摩尔，小于约510克/摩尔，小于约500克/摩尔，小于约450克/摩尔，小于约400克/摩尔，小于约350克/摩尔，小于约300克/摩尔，小于约250克/摩尔，小于约200克/摩尔，小于约150克/摩尔，小于约125克/摩尔，或小于约100克/摩尔的分子量。此外或或者，一般较佳为所述二价金属阳离子(如，钙离子)贡献实质的部分重量至二价金属阳离子盐的总重。一般较佳为所述二价金属阳离子(如，钙离子)贡献至少10％至盐的总重，至少16％，至少20％，至少24.5％，至少26％，至少31％，至少35％，或至少38％的二价金属阳离子盐(如，钙盐)总重。或者或此外，本发明的可吸干粒可包含提供二价金属阳离子(Ca2+)的适合的二价金属阳离子盐(如，钙盐)，其中二价金属阳离子(如，钙离子)相对于所述盐的总重的重量比例为约0.1至约0.5间。例如，二价金属阳离子(如，钙离子)相对于所述盐的总重的重量比例为约0.15至约0.5间，约0.18至约0.5间，约0.2至约5间，约0.25至约0.5间，约0.27至约0.5间，约0.3至约5间，约0.35至约0.5间，约0.37至约0.5间，或约0.4至约0.5间。或者或此外，本发明的可吸干粒可含有二价金属阳离子盐(如，钙盐)，其提供至少约5重量％(基于可吸干粒)剂量的二价阳离子(如，Ca2+)。例如，本发明的可吸干粒可包含二价金属阳离子盐(如，钙盐)，其提供至少约7重量％(基于可吸干粒)，至少约10重量％，至少约11重量％，至少约12重量％，至少约13重量％，至少约14重量％，至少约15重量％，至少约17重量％，至少约20重量％，至少约25重量％，至少约30重量％，至少约35重量％，至少约40重量％，至少约45重量％，至少约50重量％，至少约55重量％，至少约60重量％，至少约65重量％或至少约70重量％剂量的二价阳离子(如，Ca2+)。.或者或此外，本发明的可吸干粒可含有二价金属阳离子盐，其提供至少约5重量％(基于可吸干粒)剂量的二价金属阳离子(如，Ca2+、Be2+、Mg2+、Sr2+、Ba2+、Fe2+)，且亦含有一价盐(如，钠盐,锂盐,钾盐)，其提供至少约3重量％(基于可吸干粒)剂量的一价阳离子(如，Na+,Li+,K+)。例如，本发明的可吸干粒可包含二价金属阳离子盐(如，钙盐)，其提供至少约7重量％(基于可吸干粒)，至少约10重量％，至少约11重量％，至少约12重量％，至少约13重量％，至少约14重量％，至少约15重量％，至少约17重量％，至少约20重量％，至少约25重量％，至少约30重量％，至少约35重量％，至少约40重量％，至少约45重量％，至少约50重量％，至少约55重量％，至少约60重量％，至少约65重量％或至少约70重量％剂量的二价阳离子(如，Ca2+)；且进一步含有一价盐钠盐，其提供至少约3％(基于可吸干粒)，至少约4％，至少约5％，至少约6％，至少约7％，至少约8％，至少约9％，至少约10％，至少约11％，至少约12％，至少约14％，至少约16％，至少约18％，至少约20％，至少约22％，至少约25％，至少约27％，至少约29％，至少约32％，至少约35％，至少约40％，至少约45％，至少约50％或至少约55重量％剂量的一价阴离子(Na+)。或者或此外，本发明的可吸干粒含有二价金属阳离子盐及一价阳离子盐，其中所述二价阳离子为一种或多种盐的组份，其存在干粒的至少5重量％的剂量，且二价阳离子对一价阳离子的重量比例为约50：1(即，约50至约1)至约0.1：1(即，约0.1至约1)。二价阳离子对一价阳离子的重量比例是基于分别包含于干粒内的二价金属阳离子盐所包含的二价金属阳离子及一价金属阳离子盐所包含的一价阳离子的剂量。在具体实例中，二价阳离子对一价阳离子的重量比例为约0.2：1，约0.3：1，约0.4：1，约0.5：1，约0.6：1，约0.7：1，约0.8：1，约0.86：1，约0.92：1，约1：1；约1.3：1，约2：1，约5：1，约10：1，约15：1，约20：1，约25：1，约30：1，约35：1，约40：1，约45：1，或约50：1，约20：1至约0.1：1，约15：1至约0.1：1，约10：1至约0.1：1，或约5：1至约0.1：1。或者或此外，本发明的可吸干粒可含有二价金属阳离子盐及一价阳离子盐，其中所述二价金属阳离子盐及一价阳离子盐含有氯离子、乳酸根离子、柠檬酸根离子或硫酸根离子为相对离子(counterion)，且二价金属阳离子(如，Ca2+、Be2+、Mg2+、Sr2+、Ba2+、Fe2+)与一价阳离子(如，Na+、Li+、K+)的比例(摩尔：摩尔)为约50：1(即，约50至约1)至约0.1：1(即，约0.1至约1)。所述二价金属阳离子对一价阳离子的摩尔比例是基于分别包含于干粒内的二价金属阳离子盐所包含的二价金属阳离子及一价金属阳离子盐所包含的一价阳离子的剂量。较佳为所述二价阳离子为一种或多种盐的组份，其存在可吸干粒的至少5重量％的剂量。在具体实例中，二价金属阳离子及一价阳离子存在可吸干粒摩尔比例为约8.0：1，约7.5：1，约7.0：1，约6.5：1，约6.0：1，约5.5：1，约5.0：1，约4.5：1，约4.0：1，约3.5：1，约3.0：1，约2.5：1，约2.0：1，约1.5：1，约1.0：1，约0.77：1，约0.65：1，约0.55：1，约0.45：1，约0.35：1，约0.25：1，或约0.2：1，约8.0：1至约0.55：1，约7.0：1至约0.55：1，约6.0：1至约0.55：1，约5.0：1至约0.55：1，约4.0：1至约0.55：1，约3.0：1至约0.55：1，约2.0：1至约0.55：1，或约1.0：1至约0.55：1。较佳为二价金属阳离子(如，Ca2+、Be2+、Mg2+、Sr2+、Ba2+、Fe2+)对一价阳离子(如，Na+、Li+、K+)的比例(摩尔：摩尔)为约16.0：1.0至约1.0：1.0，约16.0：1.0至约2.0：1.0，约8.0：1.0至约1.0：1.0，约4.0：1.0至约1.0：1.0，约4：0：1.0至约2.0：1.0。更佳为，二价金属阳离子及一价阳离子存在于可吸干粒的摩尔比例为约8.0：1.0至约2.0：1.0或约4.0：1.0至约2.0：1.0。最佳为二价金属阳离子为Ca2+且一价阳离子为Na+。较佳的可吸干粒含有至少一种选自下列所组成群组的钙盐：乳酸钙、柠檬酸钙、硫酸钙、及氯化钙，且亦含有氯化钠。柠檬酸钙、硫酸钙及乳酸钙具有足够的的水溶性以使其通过喷雾干燥被加工为可吸干粉，且促进沉积于肺之后溶解，还具有够低的吸湿性以使其制造具有高钙盐负载的干粉，所述低吸湿性是相对于暴露正常及提高的湿度后物理上稳定。柠檬酸钙、硫酸钙及乳酸钙亦较氯化钙具有显著低的溶液热，其有利于给药至呼吸道，且柠檬酸根、硫酸根及乳酸根离子为安全的且为医药组合物中可接受的包含物。据此，除了本申请所述及的任合特征及性质的组合外，本发明的可吸干粒可含有总剂量为至少约51重量％(基于可吸干粒)的一种或多种盐，其中各一种或多种盐独独立由选自钙及钠所组成群组的阳离子及选自乳酸根(C3H5O3-)、氯离子(Cl-)、柠檬酸根(C6H5O73-)及硫酸根(SO42-)所组成群组的阴离子，限制条件为至少一种盐为钙盐。例如，本发明的可吸干粒可包含总剂量为至少约55％(基于可吸干粒)，至少约60％，至少约65％，至少约70％，至少约75％，至少约80％，至少约85％，至少约90％，至少约91％，至少约92％，或至少约95重量％的一种或多种盐。或者或此外，本发明的可吸干粒可含有钙盐及钠盐，其中钙阳离子，作为一种或多种钙盐的组份，存在干粒的至少5重量％的剂量，钙离子对钠离子的重量比例为约50：1(即，约50至约1)至约0.1：1(即，约0.1至约1)。钙离子对钠离子的重量比例是基于分别包含于干粒内的钙盐所包含的钙离子及钠盐所包含的钠离子的剂量。在具体实例中，钙离子对钠离子的重量比例为约0.2：1，约0.3：1，约0.4：1，约0.5：1，约0.6：1，约0.7：1，约0.8：1，约0.86：1，约0.92：1，约1：1；约1.3：1，约2：1，约5：1，约10：1，约15：1，约20：1，约25：1，约30：1，约35：1，约40：1，约45：1，或约50：1，约20：1至约0.1：1，约15：1至约0.1：1，约10：1至约0.1：1，或约5：1至约0.1：1。或者或此外，本发明的可吸干粒可含有钙盐及钠盐，其中所述钙盐及钠盐含有氯离子、乳酸根离子、柠檬酸根离子或硫酸根离子为相对离子，且钙离子对钠离子的比例(摩尔：摩尔)为约50：1(即，约50至约1)至约0.1：1(即，约0.1至约1)。所述钙离子对钠离子的摩尔比例是基于分别包含于干粒内的钙盐所包含的钙离子及钠盐所包含的钠离子的剂量。较佳为所述钙离子为一种或多种钙盐的组份，其存在可吸干粒的至少5重量％的剂量。在具体实例中，钙离子及钠离子存在可吸干粒摩尔比例为约8.0：1，约7.5：1，约7.0：1，约6.5：1，约6.0：1，约5.5：1，约5.0：1，约4.5：1，约4.0：1，约3.5：1，约3.0：1，约2.5：1，约2.0：1，约1.5：1，约1.0：1，约0.77：1，约0.65：1，约0.55：1，约0.45：1，约0.35：1，约0.25：1，或约0.2：1，约8.0：1至约0.55：1，约7.0：1至约0.55：1，约6.0：1至约0.55：1，约5.0：1至约0.55：1，约4.0：1至约0.55：1，约3.0：1至约0.55：1，约2.0：1至约0.55：1，或约1.0：1至约0.55：1。若有需要，本申请所述可吸干粒可包含生理上或医药上可接受的载剂或赋形剂。例如，医药上可接受的赋形剂包含任何标准糖类、糖醇及氨基酸载剂，所述赋形剂为本领域中已知有用于吸入治疗的赋形剂，可单独使用或任选组合。这些赋形剂一般相对地无流动颗粒，与水接触后不变稠或聚合，当作为分散粉末吸入时为毒物学上无害的，且不显著与活性剂互相反应，以免于想要的本发明的生理活动造成不利影响。用于这方面的糖类赋形剂包含单糖及多糖。代表性单糖包含糖类赋形剂如葡萄糖(dextrose)(无水且为单糖；亦指葡萄糖(glucose)及单水合葡萄糖(glucosemonohydrate))、半乳糖、甘露醇、D-甘露糖、山梨糖等。代表性二糖包含乳糖、麦芽糖、蔗糖、海藻糖等。代表性三糖包含棉子糖(raffinose)等。也可使用其它糖类赋形剂包含麦芽糖糊精及环糊精，如2-羟丙基-β-环糊精。代表的糖醇包含甘露醇、山梨醇等。适合的氨基酸赋形剂包含任何天然发生的氨基酸，其在标准医药上的加工技术下形成粉末，且包含非极性(疏水)氨基酸及极性(不带电、带正电及带负电)氨基酸，这样的氨基酸为医药级，且被美国食品及药物管理局(U.S.FoodandDrugAdministration)一般认定为安全(GRAS)。非极性氨基酸的代表实例包含丙氨酸、异亮氨酸、亮氨酸、甲硫氨酸、苯丙氨酸、脯氨酸、色氨酸及缬氨酸。极性且不带电氨基酸的代表实例包含胱氨酸、甘氨酸、谷氨酰胺、丝氨酸、苏氨酸及酪氨酸。极性且带正电氨基酸的代表实例包含精氨酸、组氨酸及赖氨酸。极性且带负电氨基酸的代表实例包含天门冬氨酸及谷氨酸。这些氨基酸一般可从提供医药产品如AldrichChemicalCompany,Inc.,Milwaukee,Wis.或SigmaChemicalCompany,St.Louis,Mo商购得。较佳的氨基酸赋形剂，如疏水性氨基酸亮氨酸可以可吸干粒约74重量％或更少的剂量存在于本发明的干粒。例如，本发明的可吸干粒可含有约5％至约30重量％，约10％至约20重量％，约5％至约20重量％，约50重量％或更少，约45重量％或更少，约40重量％或更少，约35重量％或更少，约30重量％或更少，约25重量％或更少，约20重量％或更少，约18重量％或更少，约16重量％或更少，约15重量％或更少，约14重量％或更少，约13重量％或更少，约12重量％或更少，约11重量％或更少，约10重量％或更少，约9重量％或更少，约8重量％或更少，约7重量％或更少，约6重量％或更少，约5重量％或更少，约4重量％或更少，约3重量％或更少，约2重量％或更少，或约1重量％或更少的氨基酸亮氨酸的剂量。较佳的糖类赋形剂，如麦芽糖糊精及甘露醇可以可吸干粒约74重量％或更少的剂量存在于本发明的干粒。例如，本发明的可吸干粒可含有约50重量％或更少，约45重量％或更少，约40重量％或更少，约35重量％或更少，约30重量％或更少，约25重量％或更少，约20重量％或更少，约18重量％或更少，约16重量％或更少，约15重量％或更少，约14重量％或更少，约13重量％或更少，约12重量％或更少，约11重量％或更少，约10重量％或更少，约9重量％或更少，约8重量％或更少，约7重量％或更少，约6重量％或更少，约5重量％或更少，约4重量％或更少，约3重量％或更少，约2重量％或更少，或约1重量％或更少的麦芽糖糊精的剂量。在一些较佳的态样中，所述干粒含有选自亮氨酸、麦芽糖糊精、甘露醇及其任意组合的赋形剂。在具体实例中，所述赋形剂为亮氨酸、麦芽糖糊精、或甘露醇。在具体实例中，本发明的可吸干粒可含有(a)选自乳酸钙、柠檬酸钙或硫酸钙的钙盐，其剂量为干粒的至少约30％，至少约40％，至少约45重量％，或至少约50重量％；及(b)钠盐，如氯化钠,，其剂量为干粒的至少约25％或至少约30重量％。且具有任何本申请所述性质或特征。若有需要，赋形剂，如亮氨酸、麦芽糖糊精、甘露醇或其任意组合，可存在干粒的约74％或更少或约50％或更少或约20重量％或更少的剂量。例如，本发明的可吸干粒可包含(a)剂量为干粒的约30％至约65％，约40％至约65％，或约45％至约65重量％的钙盐；(b)剂量为干粒的约25％至约60％，或约30％至约60重量％的钠盐，如氯化钠；(c)剂量为干粒的约20重量％或更少，或者更佳为约10重量％或更少的赋形剂，如亮氨酸、麦芽糖糊精、甘露醇或其任意组合，及(d)具有任何本申请所述性质或特征，如1/4巴、0.5/4巴、VMGD、MMAD、FPF。在其它实例中，本发明的可吸干粒可含有(a)选自乳酸钙、柠檬酸钙或硫酸钙的钙盐，其剂量为干粒的至少约30％，至少约40％，至少约45重量％，或至少约50重量；及(b)钠盐，如氯化钠，其剂量为干粒的约2％至约20％间，或约3.5％至约10重量％间，且具任何本申请所述性质或特征。若有需要，赋形剂，如亮氨酸、麦芽糖糊精、甘露醇或其任意组合，可存在干粒的约74％或更少或约50％或更少或约20重量％或更少的剂量。例如，本发明的可吸干粒可包含(a)剂量为干粒的约30％至约65％，约40％至约65％，或约45％至约65重量％的钙盐；(b)剂量为干粒的约2％至约20％，或约3.5％至约10重量％的钠盐，如氯化钠；(c)剂量为干粒的约20重量％或更少，或更佳为约10重量％或更少的赋形剂，如亮氨酸、麦芽糖糊精、甘露醇或其任意组合，及(d)具有任何本申请所述性质或特征，如1/4巴、0.5/4巴、VMGD、MMAD、FPF。在一些态样中，所述可吸干粒包括二价金属离子盐及一价盐且由颗粒的结晶及无水内容物特性化。例如，所述可吸干粒可包括无水及结晶内容物的混合物，如富含无水二价金属离子盐相及结晶一价盐或赋形剂相。这种可吸干粒提供某些益处。在本申请中，例如，所述结晶相(如，结晶氯化钠及/或结晶亮氨酸)可在干燥状态贡献干粒稳定性及分散度特性，而无定形相(如，无水钙盐)可促进沉积于呼吸道后立即摄入水并溶解所述颗粒。当具有相对高水溶性盐(如，氯化钠)以结晶状态存在于干粒时及当具有相对低水溶性盐(如，柠檬酸钙)以无水状态存在于干粒时特别有益。无定形相亦由高玻璃转移温度(Tg)特性化，如至少90℃，至少100℃，至少110℃，至少120℃，至少125℃，至少130℃，至少135℃，至少140℃，120℃至200℃间，125℃至200℃间，130℃至200℃间，120℃至190℃间，125℃至190℃间，130℃至190℃间，120℃至180℃间，125℃至180℃间，或130℃至180℃间的Tg。在一些实例中，所述可吸干粒含有富含二价金属阳离子盐无定形相及一价盐结晶相，且无定形相对结晶相(w：w)的比例为约5：95至约95：5，约5：95至约10：90，约10：90至约20：80，约20：80至约30：70，约30：70至约40：60，约40：60至约50：50；约50：50至约60：40，约60：40至约70：30，约70：30至约80：20，或约90：10至约95：5。在其它实例中，所述可吸干粒含有富含二价金属阳离子盐无定形相及一价盐结晶相，且无定形相对颗粒基于重量(w：w)的比例为约5：95至约95：5，约5：95至约10：90，约10：90至约20：80，约20：80至约30：70，约30：70至约40：60，约40：60至约50：50；约50：50至约60：40，约60：40至约70：30，约70：30至约80：20，或约90：10至约95：5。在其它实例中，所述可吸干粒含有富含二价金属阳离子盐无定形相及一价盐结晶相，且结晶相对颗粒基于重量(w：w)的比例为约5：95至约95：5，约5：95至约10：90，约10：90至约20：80，约20：80至约30：70，约30：70至约40：60，约40：60至约50：50；约50：50至约60：40，约60：40至约70：30，约70：30至约80：20，或约90：10至约95：5。在一些实例中，所述可吸干粒包括钙盐，如柠檬酸钙、硫酸钙、乳酸钙、氯化钙、或其任意组合，及钠盐，如氯化钠、柠檬酸钠、硫酸钠、乳酸钠、或其任意组合，其中所述可吸干粒含有富含钙盐-无定形相及结晶钠盐相。在具体实例中，所述富含钙盐无定形相包含柠檬酸钙及至少一些氯化钙、乳酸钙及至少一些氯化钙、或硫酸钙及至少一些氯化钙。在一些实例中，所述可吸干粒含有富含钙盐无定形相及钠盐结晶相，且无定形相对结晶相(w：w)的比例为约5：95至约95：5，约5：95至约10：90，约10：90至约20：80，约20：80至约30：70，约30：70至约40：60，约40：60至约50：50；约50：50至约60：40，约60：40至约70：30，约70：30至约80：20，或约90：10至约95：5。在其它实例中，所述可吸干粒含有富含钙盐无定形相及钠盐结晶相，且无定形相对颗粒基于重量(w：w)的比例为约5：95至约95：5，约5：95至约10：90，约10：90至约20：80，约20：80至约30：70，约30：70至约40：60，约40：60至约50：50；约50：50至约60：40，约60：40至约70：30，约70：30至约80：20，或约90：10至约95：5。在其它实例中，所述可吸干粒含有富含钙盐无定形相及钠盐结晶相，且结晶相对颗粒基于重量(w：w)的比例为约5：95至约95：5，约5：95至约10：90，约10：90至约20：80，约20：80至约30：70，约30：70至约40：60，约40：60至约50：50；约50：50至约60：40，约60：40至约70：30，约70：30至约80：20，或约90：10至约95：5。较佳为在本申请中，所述可吸干粒具有2或更少的1/4巴或0.5/4巴。例如，1.9或更少，1.8或更少，1.7或更少，1.6或更少，1.5或更少，1.4或更少，1.3或更少，1.2或更少，1.1或更少或约1.0的1/4巴或0.5/4巴。或者或此外，所述可吸干粒具有约5微米或更少的MMAD。或者或此外，所述可吸干粒可具有约0.5微米至约5微米的VMGD，或约5微米至约20微米的VMGD。或者或此外，所述可吸干粒可具有不大于约-10千卡/摩尔(如，-10千卡/摩尔至10千卡/摩尔)的溶液热。在本申请中，所述可吸干粒可进一步具有赋形剂，如亮氨酸、麦芽糖糊精或甘露醇。赋形剂可为结晶或无定形或以这些形式的组合存在。在一些实例中，所述赋形剂为无定形或或绝大多数为无定形。在一些实例中，所述可吸干粒实质上为结晶。在本申请中，所述含有赋形剂(即，亮氨酸、麦芽糖糊精)的可吸干粉的拉曼表面光谱(surfaceRAMANmappingspectra)指出所述赋形剂在颗粒表面不集中，且所述赋形剂均匀分布于颗粒或不暴露于颗粒表面。赋形剂亮氨酸，具体来说，已报导当集中于颗粒表面时改善分散度。参考如US2003/0186894。据此，显示亮氨酸在此方法不作用为分散促进剂。因此，在本发明的含有赋形剂(如，亮氨酸)的可吸干粒中，所述赋形剂可分布于颗粒内，但不能在颗粒表面上，或分布于颗粒(如，同构型分布)例如，在一些具体实例中，在拉曼光谱仪下，本发明的可吸干粒不产生指示赋形剂(如，亮氨酸)存在的特征峰。在更多具体实例中，在拉曼光谱仪下，含有亮氨酸的干燥可吸粉末不产生亮氨酸特征峰(如，在1340cm-1)。在本申请中，本发明的一些粉末具有不良流动性质。然而，令人惊讶地，这些粉末为高度可分散。由于流动性质及分散度两者皆已知对颗粒结块或聚集造成负面影响，因此这令人惊讶。因此，具有不良流动特性的颗粒为高度可分散是无法预期的。除了任何本申请所述特征及性质的任何组合外，所述可吸干粒可具有不良流动性质，但具有良好分散度。例如，所述可吸干粒可具有大于1.35(如，1.4或更多，1.5或更多，1.6或更多，1.7或更多，1.8或更多，1.9或更多，2.0或更多)的豪斯纳比例(Hausnerratio)，且亦具有2或更少，1.9或更少，1.8或更少，1.7或更少，1.6或更少，1.5或更少，1.4或更少，1.3或更少，1.2或更少，1.1或更少或约1.0的1/4巴或0.5/4巴。除了任何本申请所述特征及性质的任何组合外，所述可吸干粒可具有不高度放热的溶液热。较佳为溶液热是使用pH7.4，37℃，的等温卡路里计中模仿肺液的离子液体(如，记载于Moss,O.R.1979.Simulantsoflunginterstitialfluid.HealthPhys.36,447-448；或inSun,G.2001.Oxidativeinteractionsofsyntheticlungepithelialliningfluidwithmetal-containingparticulatematter.AmJPhysiolLungCellMolPhysiol.281,L807-L815)决定。例如，所述可吸干粒可具有放热较二水合氯化钙少的溶液热，如，具大于约-10千卡/摩尔，大于约-9千卡/摩尔，大于约-8千卡/摩尔，大于约-7千卡/摩尔，大于约-6千卡/摩尔，大于约-5千卡/摩尔，大于约-4千卡/摩尔，大于约-3千卡/摩尔，大于约-2千卡/摩尔，大于约-1千卡/摩尔或约-10千卡/摩尔至约10千卡/摩尔的溶液热。所述可吸干粒可具有约-8千卡/摩尔至约8千卡/摩尔，约-6千卡/摩尔至约6千卡/摩尔，或约-4千卡/摩尔至约4千卡/摩尔的溶液热。若有需要，所述盐配方可包含一种或多种有助于慢性维持囊肿性纤维症(CF)的额外的药剂，如祛痰活化剂或化痰剂、表面活性剂、抗生素、抗病毒剂、抗组织胺、止咳剂、气管扩张剂、抗炎剂、类固醇、疫苗、佐剂、祛痰剂(expectorants)、大分子治剂。任选，所述额外的药剂可与所述盐配方的干粉混合或共同喷雾干燥。在一些实例中，所述盐配方可含有干扰及/或分散生物膜(biofilms)的药剂。促进生物膜干扰及/或分散的药剂的适合实例包含特定氨基酸的立体异购物，如，D-亮氨酸、D-甲硫氨酸、D-酪氨酸、D-色氨酸、等(Kolodkin-Gal,I.,D.Romero,etal."D-氨基酸triggerbiofilmdisassembly."Science328(5978)：627-629.)。例如，本申请所述干粉中的所有或部分亮氨酸含有D-亮氨酸。适合的祛痰或化痰剂的例包括MUC5AC及MUC5B黏蛋白、DNA水解酶、N-乙酰半胱氨酸(NAC)、半胱氨酸、谷胺基硫前驱物(nacystelyn)、α链道酶(α链道酶)、凝溶胶蛋白、肝素、硫酸乙酰肝素、P2Y2促效剂(如UTP、INS365)、奈多罗米那(nedocromilsodium)、高张盐水、及甘露醇。适合的表面活性剂包含L-α-磷脂酰胆碱二软脂羟基(“DPPC”)、双磷脂酰甘油(DPPG)、1,2-二软脂羟基-sn-甘油-3-磷-L-丝氨酸(DPPS)、1,2-二软脂羟基-sn-甘油-3-磷酰胆碱(DSPC)、1,2-二硬脂酰基-sn-甘油-3-磷酰乙醇胺(DSPE)、1-棕榈酰基-2-油酰磷脂胆碱(POPC)、脂肪醇、聚环氧化乙烷-9-月桂基醚、表面活性脂肪酸类、三油酸山梨醇酯(Span85)、甘胺胆酸盐、表面活性肽、泊洛沙姆(poloxomer)、山梨糖醇酐脂肪酸酯、泰洛沙泊(tyloxapol)、磷脂、及烷基化糖。若有需要，盐配方可含有抗生素。抗生素可适用于治疗任合细菌性感染，且含有抗生素的盐配方可用于减少患者内或从患者至患者的感染传播。例如，用于治疗细菌性肺炎或VAT的盐配方，可进一步包括抗生素，例如巨内酯(macrolide)(例如，阿奇霉素(azithromycin)、克拉霉素(clarithromycin)及红霉素(erythromycin))、四环素类抗生素(tetracycline)(例如，四环霉素(doxycycline)、老虎霉素(tigecycline))、氟化奎林酮类(fluoroquinolone)(例如，吉米沙星(gemifloxacin)、左氧氟沙星(洛氟沙星)、环丙沙星(ciprofloxacin)及莫西沙星(mocifloxacin))、头芽孢菌素抗生素(cephalosporin)(例如，头孢曲松(ceftriaxone)、头孢噻肟酸(defotaxime)、头孢噻甲羧肟(ceftazidime)、头孢吡肟(cefepime))、盘尼西林(penicillin)(例如，阿莫西林(amoxicillin)、含有克拉维酸钾(clavulanate)的阿莫西林、任选含有β-内酰胺酶抑制剂(例如，舒巴坦(sulbactam)、他佐巴坦(tazobactam)及(clavulanicacid))的青霉素(ampicillin)、必达霉素(piperacillin)及替凯西林(ticarcillin)的阿莫西林)，例如，青霉素-舒巴坦、必达霉素-他佐巴坦及含有克拉维酸钾的替凯西林、胺基糖苷(aminoglycoside)(例如，胺丁卡霉素(amikacin)、阿贝卡星(arbekacin)、见大霉素(gentamicin)、卡那霉素(kanamycin)、新霉素(neomycin)、奈替米星(netilmicin)、巴龙霉素(paromomycin)、红链霉素(rhodostreptomycin)、链霉素(streptomycin)、托普霉素(泰百霉素)及安痢霉素(apramycin))、青霉烯(penem)或类抗生素(carbapenem)(例如，多利培南(doripenem)、厄他培南(ertapenem)、亚胺培南(imipenem)及美罗培南(meropenem))、卡巴青霉素(monobactam)(例如，胺曲南(aztreonam))、噁唑烷酮(oxazolidinone)(例如，奈唑胺(linezolid))、万古霉素(vancomycin)、糖肽(glycopeptide)抗生素(例如，万古霉素衍生物抗生素(telavancin))、结核-分枝杆菌抗生素等。若有需要，盐配方可含有治疗分枝杆菌(例如结核分枝杆菌)感染的药剂。适合用于治疗分枝杆菌(例如结核分枝杆菌)的药剂包括：胺基糖苷(例如，卷曲霉素(capreomycin)、卡那霉素、链霉素)、氟化奎林酮类(例如，环丙沙星、左氧氟沙星、莫西沙星(moxifloxacin))、异烟肼(isozianid)及异烟肼类似物(例如，乙硫异烟胺(ethionamide))、胺基水杨酸盐(aminosalicylate)、环丝氨酸、二芳基喹啉、乙胺丁醇、吡嗪酰胺、丙硫异烟胺、福霉素(rifampin)等。若有需要，盐配方可含有适合的抗病毒剂，例如：奥司他韦(oseltamivir)、扎那米韦(zanamavir)金刚胺或金刚乙胺(rimantadine)、利巴韦林(ribavirin)、丙氧鸟苷(gancyclovir)、缬更昔洛韦(valgancyclovir)、膦甲酸钠(foscavir)、(巨细胞病毒免疫球蛋白)、普乐康尼(pleconaril)、芦平曲韦(rupintrivir)、帕利珠单抗(palivizumab)、莫维珠单抗(motavizumab)、阿糖胞苷(cytarabine)、二十二烷醇、地诺替韦(denotivir)、西多福韦(cidofovir)、及阿塞克楼佛(acyclovir)。所述盐配方可含有适合的抗流行性感冒药剂，例如：扎那米韦、奥司他韦、金刚胺、或金刚乙胺。适合的抗组织胺包含可利汀(clemastine)、氮卓斯汀(asalastine)、罗拉他定(loratadine)、非索非那定(fexofenadine)等。适合的咳嗽抑止剂包含苯佐那酯(benzonatate)、苯丙呱林(benproperine)、氯丁替诺(clobutinal)、苯海拉明(diphenhydramine)、右旋美索芬(dextromethorphan)、双甲乙基萘磺酸(dibunate)、非决酯(fedrilate)、海罂粟碱(glaucine)、奥索拉明(oxalamine)、二乙呱啶二酮(piperidione)、类罂粟碱(opiods)例如可待因(codine)等。适合的支气管扩张剂包含短效β2促效剂、长效β2促效剂(LABA)、长效毒蕈碱促效剂(LAMA)、LABA及LAMA的组合、甲黄嘌呤(methylxanthines)、短效抗胆碱剂(亦可指短效抗胆碱性)、长效支气管扩张剂等。适合的短效β2促效剂包含阿布帖醇(阿布帖醇)、肾上腺素、吡布特罗(pirbuterol)、左旋沙丁胺醇(左氧阿布帖醇)、二羟苯基异丙胺基乙醇(metaproteronol)、吡布特罗(maxair)等。阿布帖醇硫酸盐配方(亦称为沙丁胺醇(salbutamol))的实例包含Inspiryl(药品名)(AstraZenecaPlc)、沙丁胺醇SANDOZ(Sanofi-Aventis)、Asmasal肺部输药(药品名)(VecturaGroupPlc.)、(药品名)(GlaxoSmithKlinePlc)、沙丁胺醇GLAND(GlaxoSmithKlinePlc)、(药品名)(TevaPharmaceuticalIndustriesLtd.)、ProAirHFA(药品名)(TevaPharmaceuticalIndustriesLtd.)、Salamol(药品名)(TevaPharmaceuticalIndustriesLtd.)、Ipramol(药品名)(TevaPharmaceuticalIndustriesLtd)、阿布帖醇硫酸盐TEVA(TevaPharmaceuticalIndustriesLtd)等。肾上腺素的实例包含EpinephineMistKING(药品名)(KingPharmaceuticals、Inc.)等。吡布特罗作为吡布特罗乙酸盐的实例包含(药品名)(TevaPharmaceuticalIndustriesLtd.)等。左氧阿布帖醇的实例包含(药品名)(Sepracor)等。异丙喘宁(metaproteronol)的实例配方异丙喘宁硫酸盐包含(药品名)(BoehringerIngelheimGmbH)等。适合的LABA包括沙美特罗(salmeterol)、福莫特罗(formoterol)及异构物(例如，福莫特罗(阿福莫特罗))、双氯醇胺(clenbuterol)、妥洛特罗(tulobuterol)、维兰特罗(vilanterol)(RevolairTM)、茚达特罗(indacaterol)等。沙美特罗配方的实例包含沙美特罗昔萘酸盐的(药品名)(GlaxoSmithKlinePlc)、沙美特罗的Inaspir(药品名)(LaboratoriosAlmirall、S.A.)、HFA(药品名)(GlaxoSmithKlinePLC)、Advair(药品名)(GlaxoSmithKlinePLC、TheravanceInc)、Plusvent(药品名)(LaboratoriosAlmirall、S.A.)、VR315(Novartis、VecturaGroupPLC)等。福莫特罗及异构物的实例(如，阿福莫特罗)包含Foster(药品名)(ChiesiFarmaceuticiS.p.A)、Atimos(药品名)(ChiesiFarmaceuticiS.p.A、NycomedInternaionalManagement)、(药品名)(AbbottLaboratories、SkyePharmaPLC)、MFF258(NovartisAG)、福莫特罗肺部输药(VecturaGroupPLC)、福莫特罗HFA(SkyePharmaPLC)、(药品名)(AstrazenecaPLC)、OxispMDI(药品名)(Astrazeneca)、干粉吸入剂(药品名)(Novartis、Schering-PloughCorp、Merck)、Certihaler(药品名)(Novartis、SkyePharmaPLC)、(药品名)(AstraZeneca)、VR632(NovartisAG、SandozInternationalGmbH)、MFF258(Merck&CoInc、NovartisAG)、组合药(药品名)(NycomedInternationalManagementGmbH、Sanofi-Aventis、SepracorInc)、糖酸莫米它松(Mometasonefuroate)(Schering-PloughCorp)等。双氯醇胺的实例包(药品名)(BoehringerIngelheim)等。妥洛特罗的实例包含妥洛特罗贴剂(HokunalinTape)(AbbottJapanCo.、Ltd.、MaruhoCo.、Ltd.)等。维兰特罗的实例包含RevolairTM(药品名)(GlaxoSmithKlinePLC)、GSK64244(GlaxoSmithKlinePLC)等。茚达特罗的实例包含QAB149(NovartisAG、SkyePharmaPLC)、QMF149(Merck&CoInc)等。卡莫特罗(carmoterol)的实例包含CHF4226(ChieseFarmaceuticiS.p.A.、MitsubishiTanabePharmaCorporation)、CHF5188(ChiesiFarmaceuticiS.p.A)等。异丙基肾上腺素硫酸盐的实例包含Aludrin(药品名)(BoehringerIngelheimGmbH)等。的实例丙卡特罗(procaterol)包含美普清(Meptin)肺部输药(VecturaGroupPLC)等。班布特罗(bambuterol)的实例包含Bambec(药品名)(AstraZenecaPLC)等。米维特罗(milveterol)的实例包含GSK159797C(GlaxoSmithKlinePLC)、TD3327(TheravanceInc)等。奥达特罗(olodaterol)的实例包含BI1744CL(BoehringerIngelheimGmbH)等。LAMA的实例包含噻托溴胺(tiotroprium)(Spiriva)、氯化曲司胺(trospiumchloride)、葡萄糖吡咯、阿地溴胺(aclidinium)、异丙托溴胺(ipratropium)等。噻托溴胺配方的实例包含(药品名)(Boehringer-Ingleheim、Pfizer)等。葡萄糖吡咯的实例包含(药品名)(Wyeth-Ayerst)、Forte(药品名)(Wyeth-Ayerst)、NVA237(Novartis)等。阿地溴胺的实例包含(药品名)(ForestLabaoratories、Almirall)等。LABA与LAMA的组合物的实例包含茚达特罗与葡萄糖吡咯、福莫特罗与葡萄糖吡咯、茚达特罗与噻托溴胺、奥达特罗与噻托溴胺、维兰特罗与LAMA等。茚达特罗与葡萄糖吡咯的组合物的实例包含QVA149A(Novartis)等。福莫特罗与葡萄糖吡咯的组合物的实例包含PT003(PearlTherapeutics)等。奥达特罗与噻托溴胺的组合物的实例包含BI1744与Spirva(BoehringerIngelheim)等。维兰特罗与LAMA的组合物的实例包含GSK573719与GSK642444(GlaxoSmithKlinePLC)等。甲黄嘌呤的实例包含胺非林(aminophylline)、麻黄素(ephedrine)、茶叶碱(theophylline)、胆茶碱(oxtriphylline)等。胺非林配方的实例包含胺非林BOEHRINGER(BoehringerIngelheimGmbH)等。麻黄素的实例包含(药品名)(BayerAG)、Broncholate(药品名)(Sanofi-Aventis)、(药品名)(Wyeth)、Tedral(药品名)、Marax(药品名)(PfizerInc)等。茶叶碱的实例包含Euphyllin(药品名)(NycomedInternationalManagementGmbH)、Theo-dur(药品名)(PfizerInc、TevaPharmacetuicalIndustriesLtd)等。胆茶碱的实例包含CholedylSA(药品名)(PfizerInc)等。短效抗副交感神经剂的实例包含异丙托溴胺(ipratropiumbromide)、及氧托溴胺(oxitropiumbromide)。异丙托溴胺配方的实例包含/Apovent/Inpratropio(药品名)(BoehringerIngelheimGmbH)、Ipramol(药品名)(TevaPharmaceuticalIndustriesLtd)等。氧托溴胺的实例包含Oxivent(药品名)(BoehringerIngelheimGmbH)等。适合的抗发炎剂包含白三烯(leukotriene)抑制剂、磷酸二酯酶4(PDE4)抑制剂、其它抗发炎剂等。适合的白三烯抑制剂包含孟鲁司特(montelukast)(半胱氨酸白三烯抑制剂)、马鲁司特(masilukast)、那氟斯特(zafirleukast)(白三烯D4及E4受体抑制剂)、普鲁司特(pranlukast)、齐留通(zileuton)(5-脂氧酶抑制剂)等。孟鲁司特(半胱氨酸白三烯抑制剂)配方的实例包含(药品名)(Merck&CoInc)、乐雷塔定(Loratadine)、孟鲁司特钠SCHERING(Schering-PloughCorp)、MK0476C(Merck&CoInc)等。马鲁司特的实例包含MCC847(AstraZenecaPLC)等。那氟斯特白三烯D4及E4受体抑制剂)的实例(包含(药品名)(AstraZenecaPLC)等。普鲁司特的实例包含Azlaire(药品名)(Schering-PloughCorp)。齐留通(5-LO)的实例包含(药品名)(AbbottLaboratories)、Zyflo(药品名)(AbbottLaboratories、SkyePharmaPLC)、ZileutonABBOTTLABS(药品名)(AbbottLaboratories)等。适合的PDE4抑制剂包含西洛司特(cilomilast)、罗氟司特(roflumilast)、奥米司特(oglemilast)、妥非司特(tofimilast)等。西洛司特配方的实例包含Ariflo(药品名)(GlaxoSmithKlinePLC)等。罗氟司特的实例包含(药品名)(NycomedInternationalManagementGmbH、PfizerInc)、APTA2217(MitsubishiTanabePharmaCorporation)等。奥米司特的实例包含GRC3886(ForestLaboratoriesInc)等。妥非司特的实例包含TofimilastPFIZERINC(PfizerInc)等。其它抗炎剂包含奥马珠单抗(omalizumab)(抗IgE免疫球蛋白，DaiichiSankyoCompany,Limited)、Zolair(药品名)(抗IgE免疫球蛋白，GenentechInc,NovartisAG,RocheHoldingLtd)、Solfar(药品名)(LTD拮抗剂及磷酸二指酶抑制剂，TakedaPharmaceuticalCompanyLimited)、IL-13及IL-13受体抑制剂(如AMG-317、MILR1444A、CAT-354、QAX576、IMA-638、安芦单抗(Anrukinzumab)、IMA-026、MK-6105,DOM-0910等)、IL-4及IL-4受体抑制剂(如Pitrakinra、AER-003,AIR-645、APG-201、DOM-0919等)、IL-1抑制剂(如canakinumab(单抗)、CRTh2受体拮抗剂(如AZD1981)(CRTh2受体拮抗剂，AstraZeneca)、嗜中性白血球弹性蛋白酶抑制剂(如AZD9668，嗜中性白血球弹性蛋白酶抑制剂，购自AstraZeneca)、GW856553XLosmapimod(P38激酶抑制剂，GlaxoSmithKlinePLC)、阿罗茶碱(Arofylline)LABALMIRALL(PDE-4抑制剂，LaboratoriosAlmirall，S.A.)、ABT761(5-LO抑制剂，AbbottLaboratories)、(药品名)(5-LO抑制剂，AbbottLaboratories)、BT061(抗CD4单抗，BoehringerIngelheimGmbH)、Corus(药品名)(吸入式利度卡因(lidocaine)以降低嗜酸性白血球，GileadSciencesInc)、(药品名)(IL-2媒介的T细胞活化抑制剂，AstellasPharma)、BimosiamosePFIZERINC(选择性抑制剂，PfizerInc)、R411(α4β1/α4β7黏合素拮抗剂，RocheHoldingsLtd)、(药品名)(发炎媒介抑制剂，Sanofi-Aventis)、(药品名)(T细胞共促进抑制剂，Bristol-MyersSquibbCompany)、(药品名)(抗C5，AlexionPharmaceuticalsInc)、(药品名)(Farmacijad.o.o.)、(药品名)(Syk激酶siRNA，ZaBeCorPharmaceuticals，BaxterInternationalInc)、KB003(抗GMCSF单抗，KaloBiosPharmaceuticals)、克热宁(Cromolyn)钠盐(抑制肥大细胞媒介物释放)：克热宁钠BOEHRINGER(BoehringerIngelheimGmbH)、克热宁钠TEVA(TevaPharmaceuticalIndustriesLtd)、Intal(药品名)(Sanofi-Aventis)、BI1744CL(oldaterol(药品名)(2-肾上腺受体拮抗剂)及噻托溴胺、BoehringerIngelheimGmbH)、NFκ-B抑制剂、CXR2拮抗剂、HLE抑制剂、HMG-CoA还原酶抑制剂等。抗发炎剂亦包含抑制/降低发炎分子的细胞讯号，所述发炎分子如细胞激素(如，IL-1、IL-4、IL-5、IL-6、IL-9、IL-13、IL-18IL-25、IFN-α、IFN-β、及其它)、CC驱化素CCL-1至CCL28(其中一些亦已知为，例如，MCP-1、CCL2、RANTES)、CXC驱化素CXCL1至CXCL17(其中一些亦已知为，例如，IL-8、MIP-2)、生长因子(如，GM-CSF、NGF、SCF、TGF-β、EGF、VEGF及其它)及/或它们各别的受体。上述抗发炎拮抗剂/抑制剂一些的实例包含ABN912(MCP-1/CCL2、NovartisAG)、AMG761(CCR4、AmgenInc)、(TNF、AmgenInc、Wyeth)、人类单抗OX40LGENENTECH(TNFsuperfamily，GenentechInc、AstraZenecaPLC)、R4930(TNF超级家族，RocheHoldingLtd)、SB683699/Firategrast(VLA4，GlaxoSmithKlinePLC)、CNT0148(TNFα，Centocor,IncJohnson&Johnson，Schering-PloughCorp)；Canakinumab(IL-1β，Novartis)；IsrapafantMITSUBISHI(药品名)(PAF/IL-5，MitsubishiTanabePharmaCorporation)；IL-4及IL-4受体拮抗剂/抑制剂：AMG317(AmgenInc)、BAY169996(BayerAG)、AER-003(Aerovance)、APG-201(Apogenix)；IL-5及IL-5受体拮抗剂/抑制剂：MEDI563(AstraZenecaPLC、MedImmune,Inc)、(药品名)(GlaxoSmithKlinePLC)、(药品名)(CeptionTherapeutic)、TMC120B(MitsubishiTanabePharmaCorporation)、Bosatria(GlaxoSmithKlinePLC)、ReslizumabSCHERING(Schering-PloughCorp)；MEDI528(IL-9、AstraZeneca、MedImmune,Inc)；IL-1及IL-13受体拮抗剂/抑制剂：TNX650GENENTECH(Genentech)、CAT-354(AstraZenecaPLC、MedImmune)、AMG-317(TakedaPharmaceuticalCompanyLimited)、MK6105(Merck&CoInc)、IMA-026(Wyeth)、IMA-638Anrukinzumab(Wyeth)、MILR1444A/Lebrikizumab(Genentech)、QAX576(Novartis)、CNTO-607(Centocor)、MK-6105(Merck、CSL)；IL-4及IL-13双重抑制剂：AIR645/ISIS369645(ISISAltair)、DOM-0910(GlaxoSmithKline、Domantis)、Pitrakinra/AER001/AerovantTM(AerovanceInc)、AMG-317(Amgen)等。适合的类固醇包含类固醇、类固醇与LABA的组合物、类固醇与LAMA的组合物、类固醇、LABA与LAMA的组合物等。适合的类固醇包含亚丁皮质醇(budesonide)、福替卡松、氟尼缩松(flunisolide)、特安皮质醇(triamcinolone)、贝可皮质醇(beclomethasone)、莫米他松(mometasone)、环索奈德(ciclesonide)、地塞米松等。亚丁皮质醇配方的实例包含用于中和的亚丁皮质醇溶液(AstraZenecaPLC)、(药品名)(AstraZenecaPLC)、Flexhaler(药品名)(AstraZenecaPlc)、HFA-MDI(药品名)(AstraZenecaPLC)、Pulmicort(药品名)(AstraZenecaPLC)、英福美(Inflammide)(BoehringerIngelheimGmbH)、HFA-MDI(SkyePharmaPLC)、单位剂量亚丁皮质醇ASTRAZENECA(AstraZenecaPLC)、亚丁皮质醇Modulite(药品名)(ChiesiFarmaceuticiS.p.A)、CHF5188(ChiesiFarmaceuticiS.p.A)、亚丁皮质醇ABBOTTLABS(AbbottLaboratories)、亚丁皮质醇肺部输药(VesturaGroupPLC)、Miflonide(药品名)(NovartisAG)、Xavin(药品名)(TevaPharmaceuticalIndustriesLtd.)、亚丁皮质醇TEVA(TevaPharmaceuticalIndustriesLtd.)、(药品名)(AstraZenecaK.K，AstraZenecaPLC)、VR632(NovartisAG，SandozInternationalGmbH)等。福替卡松丙酸酯配方的实例包含FlixotideEvohaler(药品名)(GlaxoSmithKlinePLC)、FlixotideNebules(药品名)(GlaxoSmithKlinePlc)、(药品名)(GlaxoSmithKlinePlc)、Diskus(药品名)(GlaxoSmithKlinePLC)、HFA(药品名)(GlaxoSmithKlinePLC)、Rotadisk(药品名)(GlaxoSmithKlinePLC)、HFA(药品名)(GlaxoSmithKlinePLC，TheravanceInc)、Advair(药品名)(GlaxoSmithKlinePLC、TheravanceInc.)、VR315(NovartisAG，VecturaGroupPLC，SandozInternationalGmbH)等。其它福替卡松配方包含福替卡松的Flusonal(药品名)(LaboratoriosAlmirall、S.A.)、糖酸福替卡松的GW685698(GlaxoSmithKlinePLC、ThervanceInc.)、Plusvent(药品名)(LaboratoriosAlmirall，S.A.)、(药品名)(AbbottLaboratories、SkyePharmaPLC)等。氟尼缩松配方的实例包含(药品名)(ForestLaboratoriesInc)、(药品名)((ForestLaboratoriesInc)等。特安皮质醇的实例包含特安皮质醇ABBOTTLABS(AbbottLaboratories)、(药品名)(AbbottLaboratories，Sanofi-Aventis)等。贝可皮质醇二丙酸酯的实例包含Beclovent(药品名)(GlaxoSmithKlinePLC)、(药品名)(Johnson&Johnson、Schering-PloughCorp，TevaPharmacetucialIndustriesLtd)、Asmabec肺部输药(VecturaGroupPLC)、贝可皮质醇TEVA(TevaPharmaceuticalIndustriesLtd)、Vanceril(药品名)(Schering-PloughCorp)、BDPModulite(药品名)(ChiesiFarmaceuticiS.p.A.)、Clenil(药品名)(ChiesiFarmaceuticiS.p.A)、贝可皮质醇二丙酸酯TEVA(TevaPharmaceuticalIndustriesLtd)等。莫米他松的实例包含QAB149糖酸莫米它松(Schering-PloughCorp)、QMF149(NovartisAG)、富马酸福莫特罗、糖酸莫米它松(Schering-PloughCorp)、MFF258(NovartisAG、Merck&CoInc)、Twisthaler(药品名)(Schering-PloughCorp)等。环索奈德的实例包含(药品名)(NycomedInternationalManagementGmbH，Sepracor，Sanofi-Aventis，TejinPharmaLimited)、Combo(药品名)(NycomedInternationalManagementGmbH，Sanofi-Aventis)、HFA(药品名)(NycomedIntenationalManagementGmbH，SepracorInc)等。地塞米松的实例包含(药品名)(Merck)、(药品名)(Merck)、Adrenocot(药品名)、CPC-Cort-D、Decaject-10、Solurex(药品名)等。其它类固醇包含艾泼诺酯(Etiprednoldicloacetate)TEVA(TevaPharmaceuticalIndustriesLtd)等。类固醇与LABA的组合物包含沙美特罗与福替卡松、福莫特罗与亚丁皮质醇、福莫特罗与福替卡松、福莫特罗与莫米它松、茚达特罗与莫米它松等。沙美特罗与福替卡松的实例包含Plusvent(药品名)(LaboratoriosAlmirall、S.A.)、HFA(药品名)(GlaxoSmithKlinePLC)、Diskus(药品名)(GlaxoSmithKlinePLV、TheravanceInc)、VR315(NovartisAG，VecturaGroupPLC，SandozInternationalGmbH)等。维兰特罗与福替卡松的实例包含GSK642444与福替卡松等。福莫特罗与亚丁皮质醇的实例包含(药品名)(AstraZenecaPLC)、VR632(NovartisAG、VecturaGroupPLC)等。福莫特罗与福替卡松的实例包含(药品名)(AbbottLaboratories、SkyePharmaPLC)等。福莫特罗与莫它米松的实例包含/MFF258(NovartisAG、Merck&CoInc)等。茚达特罗与莫它米松的实例包含QAB149糖酸莫米它松(Schering-PloughCorp)、QMF149(NovartisAG)等。类固醇与LAMA的组合物包含福替卡松与噻托溴胺、亚丁皮质醇与噻托溴胺、莫米它松与噻托溴胺、沙美特罗与噻托溴胺、福莫特罗与噻托溴胺、茚达特罗与噻托溴胺、维兰特罗与噻托溴胺等。类固醇、LAMA与LABA的组合物包含，例如，福替卡松与沙美特罗及噻托溴胺。其它抗气喘分子包含：ARD111421(VIP促效剂，AstraZenecaPLC)、AVE0547(抗发炎，Sanofi-Aventis)、AVE0675(TLR促效剂，Pfizer，Sanofi-Aventis)、AVE0950(Syk抑制剂，Sanofi-Aventis)、AVE5883(NK1/NK2拮抗剂，Sanofi-Aventis)、AVE8923(中性蛋白酶β抑制剂，Sanofi-Aventis)、CGS21680(腺核苷酸A2A受体促效剂，NovartisAG)、ATL844(A2B受体拮抗剂，NovartisAG)、BAY443428(中性蛋白酶抑制剂，BayerAG)、CHF5407(M3受体抑制剂，ChiesiFarmaceuticiS.p.A.)、CPLA2抑制剂WYETH(CPLA2抑制剂，Wyeth)、IMA-638(IL-13拮抗剂，Wyeth)、LAS100977(LABA，LaboratoriosAlmirall、S.A.)、MABA(M3及2受体拮抗剂，ChiesiFarmaceuticiS.p.A)、R1671(单抗，RocheHoldingLtd)、CS003(神经激酶(Neurokinin)受体拮抗剂，DaiichiSankyoCompany、Limited)、DPC168(CCR拮抗剂，Bristol-MyersSquibb)、E26(抗IgE抗体，GenentechInc)、HAE1(Genentech)、IgE抑制剂AMGEN(AmgenInc)、AMG853(CRTH2及D2受体拮抗剂，Amgen)、IPL576092(LSAID，Sanofi-Aventis)、EPI2010(反义腺核苷酸1，ChiesiFarmaceuticiS.p.A.)、CHF5480(PDE-4抑制剂，ChiesiFarmaceuticiS.p.A.)、KI04204(皮质类固醇，AbbottLaboratories)、SVT47060(LaboratoriosSalvat，S.A.)、VML530(白三烯抑制剂，AbbottLaboratories)、LAS35201(M3受体拮抗剂，LaboratoriosAlmirall，S.A.)、MCC847(D4受体拮抗剂，MitsubishiTanabePharmaCorporation)、MEM1414(PDE-4抑制剂，Roche)、TA270(5-LO抑制剂，ChugaiPharmaceuticalCoLtd)、TAK661(嗜酸性红血球驱化素抑制剂，TakedaPharmaceuticalCompanyLimited)、TBC4746(VLA-4拮抗剂，Schering-PloughCorp)、VR694(VecturaGroupPLC)、PLD177(类固醇，VecturaGroupPLC)、KI03219(皮质类固醇+LABA，AbbottLaboratories)、AMG009(AmgenInc)、AMG853(D2受体拮抗剂，AmgenInc)；阿斯特捷利康公司(AstraZenecaPLC)：AZD1744(CCR3/组织胺-1受体拮抗剂、AZD1419(TLR9agonist)、肥大细胞抑制剂ASTRAZENECA、AZD3778(CCR拮抗剂)、DSP3025(TLR7促效剂)、AZD1981(CRTh2受体拮抗剂)、AZD5985(CRTh2拮抗剂)、AZD8075(CRTh2拮抗剂)、AZD1678、AZD2098、AZD2392、AZD3825AZD8848、AZD9215、ZD2138(5-LO抑制剂)、AZD3199(LABA)；葛兰素史克药厂(GlaxoSmithKlinePLC)：GW328267(腺核苷酸A2受体促效剂)、GW559090(α4粘合素拮抗剂)、GSK679586(单抗)、GSK597901(肾上腺素的β2促效剂)、AM103(5-LO抑制剂)、GSK256006(PDE-4抑制剂)、GW842470(PDE-4抑制剂)、GSK870086(糖皮素素促效剂)、GSK159802(LABA)、GSK256066(PDE-4抑制剂)、GSK642444(LABA，肾上腺素的β2促效剂)、GSK64244及Revolair(福替卡松/维兰特罗)、GSK799943(皮质类固醇)、GSK573719(mAchR拮抗剂)、及GSK573719；辉瑞药厂(PfizerInc)：PF3526299、PF3893787、PF4191834(FLAP拮抗剂)、PF610355(肾上腺素的β2促效剂)、CP664511(α4β1/VCAM-1互联抑制剂)、CP609643(α4β1/VCAM-1互联抑制剂)、CP690550(JAK3抑制剂)、SAR21609(TLR9促效剂)、AVE7279(Th1转换)、TBC4746(VLA-4拮抗剂)；R343(IgE受体讯号抑制剂)、SEP42960(腺核苷酸A3拮抗剂)；赛诺菲-万安特集团(Sanofi-Aventis)：MLN6095(CrTH2抑制剂)、SAR137272(A3拮抗剂)、SAR21609(TLR9促效剂)、SAR389644(DP1受体拮抗剂)、SAR398171(CRTH2拮抗剂)、SSR161421(腺核苷酸A3受体拮抗剂)；默克公司(Merck&CoInc)：MK0633、MK0633、MK0591(5-LO抑制剂)、MK886(白三烯抑制剂)、BIO1211(VLA-4拮抗剂)；诺华制药(NovartisAG)：QAE397(长效皮质类固醇)、QAK423、QAN747、QAP642(CCR3拮抗剂)、QAX935(TLR9促效剂)、NVA237(LAMA)。适合的祛痰剂包含呱芬那辛(guaifenesin)、愈创木分磺酸酯(guaiacolculfonate)、氯化铵、碘化钾、泰洛沙泊、五硫化二锑等。适合的疫苗包含经鼻吸入的流行性感冒疫苗等。适合的大分子包含蛋白质与大胜肽、多糖与寡糖、及DNA与RNA核酸分子及其具有治疗、预防或诊断活性的类似物。蛋白质可包含抗体如单抗。核酸分子包含基因、与DNA互补的反义分子如siRNAs、RNAi、shRNA、microRNA、RNA、或核糖体以抑制转录或转译。较佳的大分子具有至少800Da、至少3000Da或至少5000Da分子量。用于全身应用的经选择大分子药物：(药品名)(Iloprost)、降血钙素、红血球生成素(EPO)、IX因子、颗粒球复制促进因子(G-CSF)、颗粒球巨噬细胞复制促进因子(GM-CSF)、生长激素、胰岛素、干扰素α、干扰素β、干扰素γ、黄体激素相关激素(LHRH)、滤泡促素(FSH)、纤毛神经营养因子、生长激素释放因子(GRF)、类胰岛素生长因子、促胰岛激素(Insulinotropin)、介白素-1受体拮抗剂、介白素-3、介白素-4、介白素-6、巨噬细胞复制促进因子(M-CSF)、胸腺素α1、IIb/III抑制剂、α-1抗胰蛋白酶、抗RSV抗体、帕利珠单抗(palivizumab)、莫维珠单抗(motavizumab)、及ALN-RSV、囊肿性纤维化穿膜调节因子(CFTR)基因、去氧核糖核酸酶(DNase)、肝素、杀菌/渗透增加蛋白(BPI)、抗拒细胞病毒(CMV)抗体、介白素-1受体拮抗剂等。GLP-1类似物(利拉鲁肽(liraglutide)、艾塞那肽(exenatide))、区域抗体(Domainantibodies)(dAbs)、乙酸普兰林肽(Pramlintideacetate)(Symlin)、瘦素类似物、西那吉司(Synagis)(帕利珠单抗，MedImmune)及顺铂(cisplatin)有助于CF慢性维持的经选择疗法包含抗生素/巨环内酯抗生素、支气管扩张剂、吸入的LABA、及促进气道分泌物清除的药剂。适合的抗生素/巨环内酯抗生素的实例包含泰百霉素、阿奇霉素、环丙沙星、粘菌素(colistin)、胺曲南等。其它例示的胺曲南为洛氟沙星。适合的支气管扩张剂的实例包含吸入的短效β2促效剂，如阿布帖醇等。适合吸入的LABA的实例包含沙美特罗、福莫特罗等。适合的促进气道分泌物清除的药剂的实例包含肺部的酶(Pulmozyme)(α链道酶，Genentech)、高张食盐水、DNase、肝素等。有助于预防及/或治疗CF的经选择疗法包含VX-770(VertexPharmaceuticals)及阿米洛利。有助于特发性肺部纤维化(idiopathicpulmonaryfibrosis)的治疗包含美替木单抗(Metelimumab)(CAT-192)(TGF-1，单抗抑制剂，Genzyme)、AerovantTM(AER001，pitrakinra)(IL-13、IL-4蛋白质双重拮抗剂，Aerovance)、AerodermTM(PEG化的Aerovant，Aerovance)、microRNA、RNAi等。在较佳的实例中，所述可吸干粉或可吸干粒包括抗生素，如万古霉素衍生物抗生素、肺结核分枝杆菌抗生素、泰百霉素、阿奇霉素、环丙沙星、粘菌素等。在更佳的实例中，所述可吸干粉或可吸干粒包括洛氟沙星。在再更佳的实例中，所述可吸干粉或可吸干粒包括胺曲南或其医药上可接受的盐(即，药品名)。在再更佳的实例中，所述可吸干粉或可吸干粒不包括泰百霉素。在更佳的实例中，所述可吸干粉或可吸干粒不包括洛氟沙星。在更佳的实例中，所述可吸干粉或可吸干粒不包括在较佳的实例中，所述可吸干粉或可吸干粒包括LABA，如沙美特罗、福莫特罗及异构物(如，阿福莫特罗)、双氯醇胺、妥洛特罗、维兰特罗(RevolairTM)、茚达特罗、卡莫特罗、异丙基肾上腺素、丙卡特罗、班布特罗、米维特罗等。在再更佳的实例中，所述可吸干粉或可吸干粒包括福莫特罗。在再更佳的实例中，所述可吸干粉或可吸干粒包括沙美特罗。当干粉意欲用于CF治疗时，较佳的额外治剂为短效β促效剂(如，阿布帖醇)、抗生素(如，洛氟沙星)、重组人类去氧核糖核酸酶I(如，α链道酶，亦已知为DNAse)、钠信道阻断剂(如，阿米洛利)、及其组合。在较佳的实例中，所述可吸干粉或可吸干粒包括LAMA，如噻托溴胺、葡萄糖吡咯、阿地溴胺、异丙托溴胺等。在再更佳的实例中，所述可吸干粉或可吸干粒包括噻托溴胺。在较佳的实例中，所述可吸干粉或可吸干粒包括皮质类固醇，如亚丁皮质醇、福替卡松、氟尼缩松、特安皮质醇、贝可皮质醇、莫米他松、环索奈德、地塞米松等。在再更佳的实例中，所述可吸干粉或可吸干粒包括福替卡松。在较佳的实例中，所述可吸干粉或可吸干粒包括两种或多种下列者的组合：LABA、LAMA、及皮质类固醇。在再更佳的实例中，所述可吸干粉或可吸干粒包括福替卡松及沙美特罗。在再更佳的实例中，所述可吸干粉或可吸干粒包括福替卡松、沙美特罗、及噻托溴胺。当将额外治剂与本申请所述的干粉或干粒一起给药至患者时，给药治剂及干粉或干粒以提供实质上重叠的药理活性，且所述额外治剂可在给药本申请所述的干粉或干粒之前、实质上同时间、或之后，给药至患者。例如，LABA(如福莫特罗)、或短效β促效剂(如阿布帖醇)可在给药本申请所述的干粉或干粒前给药至患者。在较佳的实例中，所述可吸干粉或可吸干粒不包括表面活性剂，如L-α-二棕榈酰磷酸酰胆碱(“DPPC”)、二磷酸酰甘油(DPPG)、1,2-二棕榈酰基-sn-甘油-3-磷-L-丝氨酸(DPPS)、1,2-二棕榈酰基-sn-甘油-3-磷胆碱(DSPC)、1,2-二硬脂酰基-sn-甘油-3-磷酰乙醇胺(DSPE)、1-棕榈酰基-2-油酰磷脂胆碱(POPC)、脂肪醇、聚环氧乙烷-9-月桂醚、表面活性脂肪、酸、山梨醇三油酸酯(Span85)、甘胆酸盐、表面活性肽、泰洛沙泊、山梨醇脂肪酸酯泰洛沙泊、磷脂质或烷基化糖。一般较佳为可吸干粒及干粉不含盐、赋形剂、或具有分子量大于约1千道尔顿(1000道尔顿，Da)的其它活性成份。例如，本发明的可吸颗粒较佳为不含分子量大于1KDa，大于约900Da，大于约800Da，大于约700Da，或大于约600Da的蛋白质、聚胜肽、寡胜肽、核酸或寡核苷酸。由于本申请所述可吸干粉及可吸干粒含有盐，因此其可为吸湿性的。据此，期望在储存或维持可吸干粉及可吸干粒的情况下防止所述粉末水合。例如，若希望防止水合，储存环境的相对湿度应小于75％，小于60％，小于50％，小于40％，小于30％，小于25％，小于20％，小于15％，小于10％，或小于5％湿度。所述可吸干粉及可吸干粒可在这些情况下被包装(如，在密封的胶囊、起泡剂、小瓶)。本发明亦关于通过本申请所述方法制造可吸干粉或可吸干粒，所述方法为制备原料溶液、乳液或悬浮液并喷雾干燥原料。所述原料可使用下列盐类制备：(a)钙盐，如乳酸钙或氯化钙，其剂量为至少约25重量％(如，基于用于制备所述原料的总溶质)，及(b)钠盐。如柠檬酸钠、氯化钠或硫酸钠，其剂量为至少约1重量％(如，基于用于制备所述原料的总溶质)。若有需要，可添加一种或多种赋形剂(如，亮氨酸)至所述原料，其剂量为约74重量％或更少(基于用于制备所述原料的总溶质)。例如，用于制备所述原料的钙盐的剂量可为至少约30％，至少约35％，至少约40％，至少约50％，至少约60％或至少约70重量％的用于制备所述原料的总溶质。用于制备所述原料的钠盐，例如，其剂量可为至少约2％，至少约3％，至少约4％，至少约5％，至少约6％，至少约7％，至少约8％，至少约9％，至少约10％，至少约20％，至少约25％，至少约30％，至少约40％，至少约50％，至少约55％或至少约65重量％(基于用于制备所述原料的总溶质)。添加至所述原料的赋形剂，例如，其剂量可为约50％或更少，约30％或更少，约20％或更少，约10％或更少，约9％或更少，约8％或更少，约7％或更少，约6％或更少，约5％或更少，约4％或更少，约3％或更少，约2％或更少，或约1重量％或更少。或者。赋形剂可为约10％至约90％，约10％至约50％，约20％至约40％，约50％至约90％，约60％至约80％，约40％至约60％(基于用于制备所述原料的总溶质)。在一实例中，本发明的可吸干粉或可吸干粒可经下列方法获得：(1)制备原料，所述原料包括(a)干燥溶质，其含有基于总干燥溶质重的百分比为约10.0％的亮氨酸、约35.1％的氯化钙及约54.9％的柠檬酸钠，及(b)一种或多种适合用于溶解溶质并形成原料的溶剂，及(2)喷雾干燥所述原料。在其它实例中，本发明的可吸干粉或可吸干粒可经下列方法获得：(1)制备原料，所述原料包括(a)干燥溶质，其含有基于总干燥溶质重的百分比为约10.0％的亮氨酸、约58.6％的乳酸钙及约31.4％的氯化钠，及(b)一种或多种适合用于溶解溶质并形成原料的溶剂，及(2)喷雾干燥所述原料。在其它实例中，本发明的可吸干粉或可吸干粒可经下列方法获得：(1)制备原料，所述原料包括(a)干燥溶质，其含有基于总干燥溶质重的百分比为约10.0％的亮氨酸、约39.6％的氯化钙及约50.44％的硫酸钠，及(b)一种或多种适合用于溶解溶质并形成原料的溶剂，及(2)喷雾干燥所述原料。在其它实例中，本发明的可吸干粉或可吸干粒可经下列方法获得：(1)制备原料，所述原料包括(a)干燥溶质，其含有基于总干燥溶质重的百分比为约10.0％的麦芽糖糊精、约58.6％的乳酸钙及约31.4％的氯化钠，及(b)一种或多种适合用于溶解溶质并形成原料的溶剂，及(2)喷雾干燥所述原料。在其它实例中，本发明的可吸干粉或可吸干粒可经下列方法获得：(1)制备原料，所述原料包括(a)干燥溶质，其含有基于总干燥溶质重的百分比为约20.0％的亮氨酸、约75.0％的乳酸钙及约5.0％的氯化钠，及(b)一种或多种适合用于溶解溶质并形成原料的溶剂，及(2)喷雾干燥所述原料。在其它实例中，本发明的可吸干粉或可吸干粒可经下列方法获得：(1)制备原料，所述原料包括(a)干燥溶质，其含有基于总干燥溶质重的百分比为约37.5％的亮氨酸、约58.6％的乳酸钙及约3.9％的氯化钠，及(b)一种或多种适合用于溶解溶质并形成原料的溶剂，及(2)喷雾干燥所述原料。在其它实例中Ca2+对Na+的比例(基于摩尔)为约8：1至约2：1。如本申请所述，可用于混合所述溶质及溶剂以制备原料的许多方法(如，静态混合、大量混合)为本领域中已知的方法。若有需要，可使用其它适合的方法混合。例如，造成或促进混合的额外组份可包含于原料中。例如，二氧化碳产生气泡或冒泡，从而可供促进溶质及溶剂物理性混合。许多碳酸盐或碳酸氢盐可促进二氧化碳所制造的相同效果，故，可用于制备本发明的原料。若有需要，当配方的固体组份(溶质)不完全溶解于溶剂或在雾化前或者开始从溶液沉淀出时，可喷雾干燥所得悬浮液。在较佳的实例中，本发明的可吸干粉或可吸干粒具有气溶胶特性，允许所述可吸干粒在无使用推进剂(propellants)下有效传递至呼吸系统。在一实例中，本发明的可吸干粉或可吸干粒可经离子交换反应制造。在本发明的某些实例中，将两种饱及或副饱及(sub-saturated)溶液给料至静态混合器，以在静态混合后获得饱及或过饱及溶液。较佳为混合后溶液为过饱及溶液。所述两种溶液可为水性或有机溶液，但较佳为实质上为水性溶液。接着将所述混合后溶液给料至喷雾干燥器的雾化单元。在较佳的实例中，所述混合后溶液立即给料至雾化单元。雾化单元的一些例子包含双流体喷嘴、旋转雾化器或压粒喷嘴。较佳为所述雾化器为双流体喷嘴。在一实例中，所述双流体喷嘴为内部混合喷嘴，其意指气体在溢散出最外面的孔前冲撞(impinge)在液体给料上。在其它实例中，所述双流体喷嘴为外部混合喷嘴，其意指气体在溢散出最外面的孔后冲撞在液体给料上。二价金属阳离子(如，钙,镁)盐可与赋形剂，任选地，一价金属阳离子盐及/或额外治剂共同调配，以形成可吸干粒。适合的赋形剂包含，例如，糖类(如，乳糖、海藻糖、麦芽糖糊精)、多糖(如，糊精、麦芽糖糊精、类糊精、棉子糖)、糖醇(如，甘露醇、木糖醇、山梨醇)、及氨基酸(如，甘氨酸、丙氨酸、亮氨酸、异亮氨酸)。其它适合的赋形剂包含，例如，二棕榈酰磷酸酰胆碱(DPPC)、二磷酸酰甘油(DPPG)、1,2-二棕榈酰基-sn-甘油-3-磷-L-丝氨酸(DPPS)、1,2-二棕榈酰基-sn-甘油-3-磷胆碱(DSPC)、1,2-二硬脂酰基-sn-甘油-3-磷酰乙醇胺(DSPE)、1-棕榈酰基-2-油酰磷脂胆碱(POPC)、脂肪醇、聚环氧乙烷-9-月桂醚、表面活性脂肪、酸、山梨醇三油酸酯(Span85)、甘胆酸盐、表面活性肽、泊洛沙姆、山梨醇脂肪酸酯、泰洛沙泊、磷脂质、烷基化糖、磷酸钠、麦芽糖糊精、人类白蛋白(如，重组人类白蛋白)、生物上可降解的聚合物(如，PLGA)、类糊精、糊精、柠檬酸、柠檬酸钠、等。较佳为所述赋形剂是选自一种或多种下列赋形剂：糖类(如，乳糖、海藻糖)、多糖(如，糊精、麦芽糖糊精、类糊精、棉子糖)、糖醇(如，甘露醇、木糖醇、山梨醇)、及氨基酸(如，甘氨酸、丙氨酸、亮氨酸、异亮氨酸)。更佳为，所述赋形剂是选自一种或多种下列赋形剂：亮氨酸、甘露醇、及麦芽糖糊精。在本发明的一态样中，所述赋形剂不是磷脂质，如，二棕榈酰磷酸酰胆碱(DPPC)、二磷酸酰甘油(DPPG)、1,2-二棕榈酰基-sn-甘油-3-磷-L-丝氨酸(DPPS)、1,2-二棕榈酰基-sn-甘油-3-磷胆碱(DSPC)、1,2-二硬脂酰基-sn-甘油-3-磷酰乙醇胺(DSPE)、1-棕榈酰基-2-油酰磷脂胆碱(POPC)。在本发明的另一态样中，所述赋形剂不是羧酸或其盐形式，如，柠檬酸、柠檬酸钠。本发明的干粒可与其它治剂混合或与其它治剂共调配，以维持本发明的干粒及干粉的有特性的高分散度。这样的混合或共制备可提供干粒，所述干粒系传递治疗的二价金属阳离子(如，钙离子)及一种或多种额外治剂，或为传递一种或多种治剂(非二价金属阳离子)的载剂颗粒，且可以多种方法制备。例如，本发明的可吸干粒可与额外治剂或本申请所述干粒及干粉的组份混合，也可与额外治剂喷雾干燥，如任何一种本申请所述额外治剂或其组合，以制造干粉。经干粉含有本申请所述干粉及干粒的颗粒及含有额外治剂的颗粒。较佳的额外治剂为LABA(如，福莫特罗、沙美特罗)、短效β促效剂(如，阿布帖醇)、类固醇(如，福替卡松)、LAMAs(如，噻托溴胺)、抗生素(如，洛氟沙星、泰百霉素)，及其组合。当干粉意欲用于CF治疗时，较佳的额外治剂为短效β促效剂(如，阿布帖醇)、抗生素(如，洛氟沙星)、重组人类去氧核糖核酸酶I(如，α链道酶，亦为已知的DNA水解酶)、钠离子信道阻断剂(如，阿米洛利)，及其组合。如本申请例示所述，含有某些二价金属阳离子(如，钙离子)的干粉具有抗病毒、抗菌及抗发炎活性。这些活性促进于干粉中，所述干粉亦含有一价金属阳离子盐(如，氯化钠)且二价金属阳离子对一价金属阳离子的比例(摩尔：摩尔)落入某些范围内。例如，含有钙盐(如，乳酸钙)及钠盐(如，氯化钠)的干粉，其中钙离子对钠离子(摩尔：摩尔)的比例为约1：1至约16：1，或约1：1至约8：1，或约1：1至约4：1，或约1：1至约3.9：1，或约1：1至约3.5：1，或约2：1至约8：1，或约2：1至约4：1，或约2：1至约3.9：1，或约2：1至约3：5，或约4：1，相对于其它比例的钙盐及钠盐系可具有较佳活性。因此，可给药至个体以提供二价金属阳离子(如，钙)及其它治剂的益处的共调配干粉可包括可吸干粒，所述可吸干粒包含二价金属阳离子盐(如，钙盐)、一价金属阳离子盐(如，钠盐)、一种或多种额外治剂，以及任选地，包含赋形剂。较佳为在这种可吸干粒的钙离子对钠离子的比例(摩尔：摩尔)系在一种或多种上述范围内(例如，所述比例可为约4：1)。此可以一些下列方法完成，例如，通过共喷物干燥额外治剂与二价盐及一价盐组份，以及任选地，所有或部分的赋形剂组份，若其存在本申请所述干粉及干粒(如，任合本申请所述具体配方sdescribedherein)。例如，在一些实例中，所述干粒可含有0％至约1％赋形剂。包含了二价金属阳离子盐(如，钙盐)、一价金属阳离子盐(如，钠盐)、一种或多种额外治剂，以及任选地，包含赋形剂，其中二价金属阳离子对一价金属阳离子的比例系在一种或多种上述范围内的可吸干粒可含有任何想要的治剂剂量。一般希望维持可吸干粒内的高负载二价金属阳离子盐(如，a钙盐)(如，至少约50％(w/w)钙盐)，惟，当需要高负载的额外治剂时，可吸干粒可含有较少量二价金属阳离子盐(如，约10％至约50％)及足够的剂量的一价阳离子盐，以所想要的二价金属阳离子对一价金属阳离子的比例。在一些实例中，所述可吸干粒含有钙盐、钠盐和额外治剂，其中所述额外治剂以约0.01％(w/w)至约10％(w/w)，或约0.01％(w/w)至约20％(w/w)，或约0.01％至约90％，或约20％(w/w)至约90％(w/w)，或约20％(w/w)至约80％(w/w)，或约20％(w/w)至约60％(w/w)，或约20％(w/w)至约50％(w/w)，或约50％(w/w)至约90％(w/w)，或约50％(w/w)至约80％(w/w)，或约60％(w/w)至约90％(w/w)，或约60％(w/w)至约80％(w/w)的浓度存在，且钙离子对钠离子(摩尔：摩尔)的比例为约1：1至约16：1，或约1：1至约8：1，或约1：1至约4：1，或约1：1至约3.9：1，或约1：1至约3.5：1，或约2：1至约8：1，或约2：1至约4：1，或约2：1至约3.9：1，或约2：1至约3：5，或约4：1。可吸干粒较佳为小(如，1.0巴的VMGD为10微米或更少，较佳为5微米或更少)且可分散(即，如本申请所述，具有1/4巴及/或0.5/4巴比例为2.2或更少)。较佳为可吸干粒的MMAD是从约0.5微米至约10微米，更佳为是从约1微米至约5微米。较佳为所述可吸干粒亦为钙密集的，及/或具有约0.4g/cc至约1.2g/cc的振实密度，较佳为约0.55g/cc至约1.0g/cc。这些实例中的治剂较佳为一种或多种独立选自下列所组成群组的药剂：LABA(如，福莫特罗、沙美特罗)、短效β促效剂(如，阿布帖醇)、类固醇(如，福替卡松)、LAMA(如，噻托溴胺)、抗生素(如，洛氟沙星)，及其组合。当干粉意欲用于CF治疗时，较佳的额外治剂为短效β促效剂(如，阿布帖醇)、抗生素(如，洛氟沙星)、重组人类去氧核糖核酸酶I(如，α链道酶，亦为已知的DNA水解酶)、钠离子信道阻断剂(如，阿米洛利)，及其组合。在更具体实例中，所述可吸干粒含有钙盐(如，乳酸钙)、钠盐(如，氯化钠)及额外治剂，其中所述额外治剂为抗生素(如，洛氟沙星)系以约20％(w/w)至约90％(w/w)，或约20％(w/w)至约80％(w/w)，或约20％(w/w)至约60％(w/w)，或约20％(w/w)至约50％(w/w)，或约50％(w/w)至约90％(w/w)，或约50％(w/w)至约80％(w/w)，或约60％(w/w)至约90％(w/w)，或约60％(w/w)至约80％(w/w)的浓度存在，且钙离子对钠离子的比例(摩尔：摩尔)为约1：1至约16：1，或约1：1至约8：1，或约1：1至约4：1，或约1：1至约3.9：1，或约1：1至约3.5：1，或约2：1至约4：1，或约2：1至约3.9：1，或约2：1至约3：5，或约4：1。当希望保持任何本申请所述具体干粉及干粒配方的二价盐、一价盐及赋形剂的相对比例时，可添加额外治剂至干粉组份的溶液以及所得溶液喷雾干燥，以制造含有所述额外治剂的干粒。由于添加了额外治剂，在这种干粒中的二价盐、一价盐及赋形剂的剂量，其各者将小于本申请所述干粉或干粒量。在一实例中，所述配方可含有高达约20％(w/w)的额外治剂，且二价盐、一价盐和赋形剂各者的剂量按比例减少，但二价盐：一价盐：赋形剂的量(重量％)比例与本申请所述干粉或干粒相同。在其它实例中，所述配方可含有高达约6％(w/w)的额外治剂。在进一步的实例中，所述配方可含有高达约1％(w/w)额外治剂。在例示实例中，所述干粒是基于配方VIII且含有高达约6％(w/w)的一种或多种额外治剂，约70％至约75％(w/w)的乳酸钙，约3％至约5％(w/w)的氯化钠及约17％至约20％(w/w)的亮氨酸。在其它例示实例中，所述干粒是基于配方VII且含有高达约6％(w/w)的一种或多种额外治剂，约45.0％至约58.6％(w/w)的乳酸钙，约1.9％至约3.9％(w/w)的氯化钠及约27.5％至约37.5％(w/w)的亮氨酸。在进一步的实例中，所述干粒是基于配方VIII且含有高达约20％(w/w)的一种或多种额外治剂，约60％至约75％(w/w)的乳酸钙，约2％至约5％(w/w)的氯化钠及约15％至约20％(w/w)的亮氨酸。在其它例示实例中，所述干粒是基于配方VII且含有高达约20％(w/w)的一种或多种额外治剂，约54.6％至约58.6％(w/w)乳酸钙，约1.9％至约3.9％(w/w)的氯化钠及约34.5％至约37.5％(w/w)的亮氨酸。当额外治剂有效力时，可使用如0.01％至约1％(w/w)的小剂量，以及干粒的组合物实质上与配方VIII或VII相同。额外治剂可为任何本申请所述额外治剂。较佳的额外治剂为LABA(如，福莫特罗,沙美特罗)、短效β促效剂(如，阿布帖醇)、类固醇(如，福替卡松)、LAMA(如，噻托溴胺)、抗生素(如，洛氟沙星,泰百霉素)，及其组合。当干粉意欲用于CF治疗时，较佳的额外治剂为短效β促效剂(如，阿布帖醇)、抗生素(如，洛氟沙星)、重组人类去氧核糖核酸酶I(如，α链道酶，亦为已知的DNA水解酶)、钠离子信道阻断剂(如，阿米洛利)，及其组合。在含有额外治剂的干粉中，所有或部分本申请所述干粉或干粒的赋形剂组份可被一种或多种额外治剂置换。此方法特别有利于需要较高有效剂量的额外治剂(如，非高度有效力的治剂)，以及制造传递钙阳离子的有益效果至呼吸道及所述额外治剂的有益效果的干粒。在例示实例中，所述干粒是基于配方VIII且含有约0.01％至约20％(w/w)的一种或多种额外治剂，约75％(w/w)的乳酸钙，约5％(w/w)的氯化钠及约20％(w/w)或更少的亮氨酸。在其它例示实例中，所述干粒是基于配方VII且含有约0.01％至约37.5％(w/w)的一种或多种额外治剂，约58.6％(w/w)的乳酸钙，约3.9％(w/w)的氯化钠及约37.5％(w/w)或更少的亮氨酸。额外治剂可为任何本申请所述额外治剂。较佳的额外治剂为LABA(如，福莫特罗、沙美特罗)、短效β促效剂(如，阿布帖醇)、类固醇(如，福替卡松)、LAMA(如，噻托溴胺)、抗生素(如，洛氟沙星、泰百霉素)，及其组合。这种类型的干粉的具体实例在本申请系揭露为配方X-XX。在一态样中，二价阳离子盐(如，钙,镁)可与非钙活性剂共调配，以制造小、高度可分散粉末或大、多孔的颗粒。任选地，这些颗粒可包含一价阳离子(如，钠,钾)盐，以及亦任选包含赋形剂(如，白氨酸、麦芽糖糊精、甘露醇、乳糖)。所述组份可混合在一起(如，混合为一溶液、静态混合为两种溶液)，以在喷物干燥后制造单一颗粒。本发明的一些可吸干粉包括含二价金属阳离子及其盐的可吸干粒，所述二价金属阳离子及其盐本身不具有医药上的效果，或以不制造治疗效力的剂量存在(如，副-治剂量，如低百分比的二价金属阳离子盐(如，小于约20％，15％，10％，5％或3％(w/w))。例如，可吸干粒可含有镁离子或镁盐，如乳酸镁、硫酸镁、柠檬酸镁、碳酸镁、氯化镁、磷酸镁，或其任合组合。较佳为乳酸镁及磷酸镁。这种类型的可吸干粒可为大且可分散，但如本申请所述，较佳为小且可分散，并质量密集的(如，具有高振实密度或包膜密度)。这种颗粒可作为载剂颗粒，以传递其它治剂，例如，通过与治剂混合或将治剂并入颗粒中(如，共喷雾干燥)。使用这些类型的颗粒所能传递的较佳的治剂，特别是当与其它颗粒组份共喷雾干燥时，为LABA(如，福莫特罗，沙美特罗)、短效β促效剂(如，阿布帖醇)、类固醇(如，福替卡松)、LAMA(如，噻托溴胺)、抗生素(如，洛氟沙星,泰百霉素)，及其组合。当干粉意欲用于CF治疗时，较佳的额外治剂为短效β促效剂(如，阿布帖醇)、抗生素(如，洛氟沙星)、重组人类去氧核糖核酸酶I(如，α链道酶，亦为已知的DNA水解酶)、钠离子信道阻断剂(如，阿米洛利)，及其组合。此外，所述可吸干粒亦可含有赋形剂，如一价盐、糖、多糖、糖醇、氨基酸，及其任意组合。二价金属阳离子及其盐、治剂及任何赋形剂的相关比例是选择来提供干粉内足够的的治剂剂量，以允许治剂的有效剂量便于给药至个体，例如通过吸入含有一或二胶囊或起泡剂(如，50毫克胶囊、40毫克胶囊)的干粉。据此，所述治剂的剂量可为多样的，约0.01％(w/w)作为有效力的治剂(或低分子量的治剂)，如，噻托溴胺，至约90％(w/w)作为低效力治剂(或高分子量)，如，许多抗生素(如，洛氟沙星)。例如，LABA(如，福莫特罗、沙美特罗)、类固醇(如，福替卡松)、及LAMAs(如，噻托溴胺)一般为高效力治剂，且可吸干粒可含有从约0.01％(w/w)至约20％(w/w)，较佳为约0.01％(w/w)至约10％(w/w)，或约0.01％(w/w)至约5％(w/w)的这些治剂(即，单独或任何组合)。抗生素一般效力较少且需要较高剂量以用于治疗效力。据此，可吸干粒可含有从约10％(w/w)至约99％(w/w)的抗生素。较佳为含有抗生素的可吸干粒含有从约10％(w/w)至约80％(w/w)，约25％(w/w)至约80％(w/w)，或约25％(w/w)至约75％(w/w)的抗生素。足够剂量的一种或多种二价金属阳离子盐类及赋形剂(如，一价盐、糖、多糖、糖醇、氨基酸，及其任意组合)存在于可吸干粒(基于％(w/w))以提供所想要的颗粒性质(如，颗粒大小、分散度、振实密度)。一般而言，可吸干粒的二价金属阳离子盐的剂量足够提供二价金属阳离子至少约5％(w/w)的剂量，例如，可吸干粒可含有从约20％至约90％(w/w)的二价金属阳离子盐。所述干粒可含有约5％至约95％，约5％至约90％，约5％至约85％，约5％至约80％，约5％至约75％，约5％至约70％，约5％至约65％，约5％至约60％，约5％至约55％，约5％至约50％，约5％至约45％，约5％至约40％，约5％至约35％，约5％至约30％，约5％至约25％，约5％至约20％，约5％至约15％，约5％至约10％，或约5％至约8％的二价金属阳离子。在较佳的态样中，所述干粒含有约5％至约20％的二价阳离子，在更较佳的态样中，所述干粒含有约5％至约15％的二价阳离子。赋形剂一般存在于可吸干粒的剂量为0％至约50％，较佳为约10％至约50％。据此，在一些实例中，本发明为可吸干粉，其包括可吸干粒，所述可吸干粒含有、镁盐及治剂，且任选地含有赋形剂(如，一价金属盐、糖、多糖、糖醇、氨基酸，及其任意组合)。所述可吸干粒较佳为小(如，1巴的VMGD为10纳米或更少，较佳为5纳米或更少)且可分散(如本申请所述，具有1/4巴及/或0.5/4巴比例为2.2或更少)。较佳为可吸干粒的MMAD是从约0.5微米至约10微米，更佳为是从约1微米至约5微米。较佳为所述可吸干粒亦为密集的，及/或具有约0.4g/cc至约1.2g/cc的振实密度，较佳为约0.55g/cc至约1.0g/cc。所述镁盐可为乳酸镁、硫酸镁、柠檬酸镁、碳酸镁、氯化镁、硫酸镁或上述任意组合。在较佳的实例中，所述镁盐为乳酸镁或硫酸镁。这些实例中的治剂较佳为一种或多种独立选自下列所组成群组的药剂：LABA(如，福莫特罗、沙美特罗)、短效β促效剂(如，阿布帖醇)、类固醇(如，福替卡松)、LAMA(如，噻托溴胺)、抗生素(如，洛氟沙星)，及其组合。当干粉意欲用于CF治疗时，较佳的额外治剂为短效β促效剂(如，阿布帖醇)、抗生素(如，洛氟沙星)、重组人类去氧核糖核酸酶I(如，α链道酶，亦为已知的DNA水解酶)、钠离子信道阻断剂(如，阿米洛利)，及其组合。在具体实例中，所述可吸干粉含有可吸干粒，所述可吸干粒含有至少约5％(w/w)的镁离子，及1)约5％至约45％的赋形剂，约20％至约90％的镁盐，及约0.01％至约20％的治剂；2)约0.01％至约30％的赋形剂，约20％至约80％的镁盐，及约20％至约60％的治剂；或3)约0.01％至约20％的赋形剂，约20％至约60％的镁盐，及约60％至约99％的治剂。所述可吸干粒较佳为小(如，1巴的VMGD为10纳米或更少，较佳为5纳米或更少)且可分散(如本申请所述，具有1/4巴及/或0.5/4巴比例为2.2或更少)。较佳为可吸干粒的MMAD是从约0.5微米至约10微米，更佳为是从约1微米至约5微米。较佳为所述可吸干粒亦为密集的，及/或具有约0.4g/cc至约1.2g/cc的振实密度，较佳为约0.55g/cc至约1.0g/cc。所述镁盐可为乳酸镁、硫酸镁、柠檬酸镁、碳酸镁、氯化镁、硫酸镁或上述任意组合。在较佳的实例中，所述镁盐为乳酸镁或硫酸镁。这些实例中的治剂较佳为一种或多种独立选自下列所组成群组的药剂：LABA(如，福莫特罗、沙美特罗)、短效β促效剂(如，阿布帖醇)、类固醇(如，福替卡松)、LAMA(如，噻托溴胺)、抗生素(如，洛氟沙星)，及其组合。当干粉意欲用于CF治疗时，较佳的额外治剂为短效β促效剂(如，阿布帖醇)、抗生素(如，洛氟沙星)、重组人类去氧核糖核酸酶I(如，α链道酶，亦为已知的DNA水解酶)、钠离子信道阻断剂(如，阿米洛利)，及其组合。或者，所述颗粒可为大的，如，干粉具有5微米至30微米的几何粒径(VMGD)。任选地，所述颗粒为大的且振实密度可为0.01g/cc至0.4g/cc，或0.05g/cc至0.3g/cc。对于小或大VMGD的颗粒而言，干粉的MMAD可为0.5至10微米，更佳为1至5微米。在另一态样中，本发明的干粒为大的、多孔的，且可分散。干粒的大小可以多种方式表示。所述颗粒可具有5至30微米，或5至20微米的VMGD，并具有小于0.5g/cc，较佳为小于0.4g/cc的振实密度。用于制备干粉及干粒的方法可使用适合的方法制备可吸干粒及干粉。在本领域中有许多常见的适合的方法用于制备可吸干粉及颗粒，且包含单一或双重乳液溶剂蒸发法、喷雾干燥法、粉碎法(如，气流式粉碎法)、混合法、溶剂萃取法、溶剂蒸发法、相分离法、简单及复杂凝聚法(coacervation)、界面聚合法、关于使用超临界二氧化碳(CO2)的适合的方法、声结晶法(sonocrystallization)、纳米颗粒聚集形成法、其它适合的方法，及其任意组合。可使用本领域中已知的制造微球或微胶囊的方法制造可吸干粒。这些方法可在产生具有想要的气体动力学性质(如，气体动力学粒径及几何粒径)的可吸干粒的情况下运作。若有需要，使用用适合的方法，如过筛法，选择具有想要的性质(如，颗粒大小及密度)的可吸干粒。所述可吸干粒较佳为喷雾干燥的。适合的喷雾干燥剂述记载于下列者，例如，K.Masters出版的“SprayDryingHandbook”,JohnWiley&Sons,NewYork(1984)。一般而言，在喷雾干燥期间，使用从热气(如，加热空气或氮气)的热从通过雾化持续液体进料所产生的小滴蒸发溶剂。当使用入空气时，从使用前至少部分移除空气中的残留水份。当使用氮气时，氮气可运行(run)为“干燥”，意指无额外的水蒸气与氮气结合。若希望，氮气或空气的残留水份量可在喷雾干燥器运行至高于“干燥”氮气的固定量前设定。若有需要，用于制备所述干粒的干燥喷雾器或其它仪器，可包含同轴(inline)几合粒径仪，其在制造所述干粒时决定可吸干粒的几何粒径，及/或同轴气体动力学粒径仪，其在制造所述干粒时决定可吸干粒的气体动力学粒径。为了喷雾干燥，含有于适合的溶剂(如，水溶剂、有机溶剂、水性-有机混合剂或乳剂)中制造所述干粒组份的溶液、乳液或悬浮液通过雾化装置分布于干燥管。例如，可使用喷嘴或旋转雾化器将溶液或悬浮液分布于干燥管。所述喷嘴可为内部混合设定或外部混合设定的双流体喷嘴。例如，可使用具有4-或24-叶片转动的旋转雾化器。可装配旋转雾化器或喷嘴的适合的喷雾干燥器的实例包含可动式少量喷雾干燥器或PSD-1模型，两者皆为Niro,Inc.(Denmark)所制造。实际喷雾干燥状况部分依喷雾干燥溶液或悬浮液的组合物及材料流速而异。本领域中的技术人员可基于欲喷雾干燥的溶液、乳液或悬浮液的组合物、想要的颗粒性质及其它因素决定适合状况。一般而言，喷雾干燥器的入口温度为约90℃至约300℃，较佳为约220℃至约285℃。其它较佳范围为130℃至约200℃。喷雾干燥器的出口温度依进料温度及被干燥的材料的性质这样的因素而异。一般而言，出口温度为约50℃至约150℃，较佳为约90℃至约120℃，或约98℃至约108℃。其它较佳范围为65℃至约110℃，更佳为约75℃至约100℃。若有需要，所制得的可吸干粒可以体积尺寸分为几部份，例如，使用分子筛，或以气体动力学的尺寸分为几部份，例如，使用气旋(cyclone)，及/或进一步使用本领域中的技术人员已知的技术根据密度分离。为了制备本发明的可吸干粒，一般而言，含有想要的干粉的组份(即，原料)的溶液、乳液或悬浮液在适合的状况下制备并喷雾干燥。较佳为原料中经溶解或悬浮的固体的浓度为至少约1g/L，至少约2克/升，至少约5克/升，至少约10克/升，至少约15克/升，至少约20克/升，至少约30克/升，至少约40克/升，至少约50克/升，至少约60克/升，至少约70克/升，至少约80克/升，至少约90克/升，或至少约100克/升。可通过溶解或悬浮适合的组份(如，盐、赋形剂、其它活性成份)于适合的溶剂中制备单一溶液或悬浮液而提供所述原料。可使用任合适合的方法，如大量混合干燥及/或液体组份、或静态混合液体组份以形成混合物制备溶剂、乳液或悬浮液。例如，使用静态混合器可组合亲水组份(如，水溶液)及疏水组份(如，有机溶液)而形成组合物。所述组合物接着可雾化以制造小滴，其经干燥形成可吸干粒。较佳为雾化步骤立即进行于所述组份组合于静态混合器中。或者，雾化步骤可于大量混合的溶液上进行。在一实例中，含有柠檬酸钙、氯化钠及亮氨酸的可吸干粒通过喷雾干燥制备。第一相制备为包括柠檬酸钙及亮氨酸的水溶液。第二相制备为于适合溶剂中包括氯化钙。这一或两种溶液可任选分开加热以确保其组份的溶解度。第一相及第二相接着在静态混合器中组合以形成组合物。所述组合物经喷雾干燥而形成可吸干粒。可使用任合适合的溶剂，如有机溶剂、水溶剂或其混合物制备所述原料、或原料的组份。可作用的适合的有机溶剂包含如醇类，例如，乙醇、甲醇、丙醇、异丙醇、丁醇、及其它醇，但不限于此。其它有机溶剂包含全氟化碳、二氯甲烷、氯仿、乙酸乙酯、甲基叔丁基醚、及其它有机溶剂，但不限于此。可作用的共溶剂包含水溶剂及有机溶剂，如上述有机溶剂，但不限于此。水溶剂包含水及缓冲溶液。所述原料的原料或组份可具有想要的pH、粘度或其它性质。若有需要，可添加pH缓冲液至溶剂或共溶剂，或至形成的混合物。一般而言，混合物的pH为约3至约8。可吸干粒及干粉可接着分为几部份或分离，例如，以气旋手段过滤或离心，以提供具有欲选粒径分布的颗粒样本。例如，大于约30％，大于约40％，大于约50％，大于约60％，大于约70％，大于约80％，或大于约90％的样本中的可吸干粒可具有选择范围内的粒径。部分百分比可吸干粒所位于其中的选择范围可为，例如，本申请所述任何尺寸范围，如约0.1至约3微米的。可吸干粒的粒径，例如，其VMGD，可使用下列仪器测量：电敏感区仪器，如MultisizerIIe(CoulterElectronic,Luton,Beds,England),或激光衍射仪，如aHELOS系统(Sympatec,Princeton,NJ)或粒度分析系统(Malvern,Worcestershire,UK)。用于测量颗粒几何粒径的其它仪器为本领域中广知的仪器。样本中的可吸干粒的粒径范围依因素，如颗粒组合物及合成方法而异。可选择样本中的可吸干粒的粒径分布以允许其在呼吸系统中的目标位置标准化沉积。例示地，可使用飞行时间(TOF)测量决定气体动力学粒径。例如，仪器如气溶胶粒径(APS)光谱仪(TSIInc.,Shoreview,MN)可用来决定气体动力学粒径。APS测量单独可吸干粒于两固定激光光间传递所花的时间。亦可直接使用传统重力沉降方法实验性地决定气体动力学粒径，其中系测量可吸干粒样本沉降至某个距离所需时间。测量总气体动力学中位数粒径的非直接方法包含安德森多级撞击取样器及多阶段液体采集器(MSLI)的方法。测量颗粒的气体动力学粒径的方法及仪器为本领域广知的。振实密度特征化颗粒的膜套质量密度的被接受的大约测量。统计上均向形状的颗粒的膜套质量密度被定义为颗粒质量除以可包含所述颗力的最小外壳膜套体积。可贡献低振实密度的特征包含不规则表面构造、高颗粒粘合及多孔结构。可使用本领域中的技术人员已知的仪器测量振实密度，如DualPlatformMicroprocessorControlled振实密度Tester(Vankel,NC)、aGeoPycTM仪器(Micrometrics仪器Corp.,Norcross,GA)、或SOTAX振实密度TestermodelTD2(SOTAXCorp.,Horsham,PA)。可使用USPBulkDensityandTappedDensity,UnitedStatesPharmacopiaconvention,Rockville,MD,10thSupplement,4950-4951,1999的方法决定振实密度。细微颗粒部分可用来作为特性化分散粉末的气溶胶性能的一种方法。细微颗粒部分描述空气传播的可吸干粒的粒径分布。使用多级撞击取样器的重量分析(Gravimetricanalysis)为测量空气传播的可吸干粒的粒径分布、或细微颗粒部分的一种方法。安德森多接取样器(ACI)是八阶段取样器，其可基于气体动力学粒径将气溶胶分离为9个区别级分。各阶段的尺寸切断是依据ACI操作的流速。ACI由构成一系列喷嘴(即，喷射气流平板)的多阶段及阻塞表面(impactionsurface)(即，阻塞平盘)所组成。在各阶段，气溶胶流通过喷嘴并采集于所述表面。具有足够惯性的气溶胶流中的可吸干粒将撞击平板。不具有足够惯性以撞击平板的较小可吸干粒将维持于气溶胶流中并携带至下一个阶段。ACI的各连续阶段在喷嘴中具有较高气溶胶速率，从而使较小可吸干粒可在各连续阶段被收集。若有需要，两阶段崩溃ACI亦可用于测量细微颗粒部分。两阶段崩溃ACI仅由八阶段ACI的顶端两阶段阶段0及2，及最终收集滤膜构成，以允许收集两种分开的粉末部分。特别地，两阶段崩溃ACI是经校对的，从而使收集于阶段二的粉末部分组成具有气体动力学粒径小于5.6微米及大于3.4微米的可吸干粒。通过阶段二及沉积于最终收集滤膜上的粉末部分因而组成具有气体动力学粒径小于3.4微米的可吸干粒。在这样的校准的气流大约为60升/分钟。FPF(<5.6)被证实与可到达患者肺部的粉末部分相关联，同时FPF(<3.4)被证实与可到达患者肺部深处的粉末部分相关联。这些关联性提供定量指示器可用于标准化颗粒。ACI可用于估计发散的剂量，于本申请被称为重量回收剂量及分析回收剂量。“重量回收剂量”被定义为ACI的所有阶段滤膜所称重的粉末对最小剂量的比例。“分析回收剂量”被定义为清洗从ACI各阶段、各阶段滤膜、及导入口而回收的粉末对最小剂量的比例。FPF_TD(<5.0)为ACI上沉降5.0微米下的粉末的插入剂量对最小剂量的比例。FPF_RD(<5.0)为ACI上沉降5.0微米下的粉末的插入剂量对重量回收剂量或分析回收剂量的比例。另一种估计发散的剂量的方法为决定多少粉末于驱动干粉吸入器(DPI)后离开其容器，如，捕捉器或起泡剂。这考虑离开胶囊的百分比，但不考虑任何沉积于DPIb的粉末。所述发散粉末质量为驱动吸入器前的胶囊与动吸入器后的胶囊重量差。此测量可被称为胶囊经发散的粉末质量(CEPM)或有时被称为“发射重(shot-weight)”。多阶段液体采集器(MSLI)是一种可用来测量细微颗粒部分的其它装置。所述多阶段液体采集器以与ACI相同原则操作，虽然ACI为八阶段，而MSLI具有五阶段。此外，各MSLI阶段构成经乙醇潮湿的玻璃介质以取代固体平板。所述潮湿阶段用于防止颗粒跳出及再飞散，其可能发生于使用ACI时。可在可吸干粉从干粉吸入器(DPI)几何发散后使用激光衍射仪(如粒度分析系统)测量粒径分布。在最接近的长席配备吸入接合管，制造一气密层至DPI，导致排出的气溶胶作为内部流动垂直通过激光光。在此方法中，已知的流速可通过真空压力吸引DPI以排空DPI。通过光侦测器测量所得气溶胶样本的几何粒径分布，所述样本典型地取自吸入期间的1000Hz，测量为DV50、GSD、FPF<5.0微米并平均于吸入期间。本发明亦关于制造包括可吸干粒的可吸干粉的方法，所述可吸干粒含有柠檬酸钙或硫酸钙。所述方法包括a)提供包括氯化钙的水溶液的第一液体原料，及包括硫酸钠或柠檬酸钠的水溶液的第二液体原料；b)混合第一液体原料及第二液体原料以制造混合物，其中阴离交换反应发生于包括硫酸钙及氯化钠、或柠檬酸钙及氯化钠的饱和或过饱和溶液中；以及c)喷雾干燥制造于b)中的饱和或过饱和溶液以制造可吸干粒。第一液体原料及第二液体原料可一批混合或较佳为静态混合。在一些实例中，所得混合物经喷雾干燥，并雾化混合于60分钟内、30分钟内、15分钟内、10分钟内、5分钟内、4分钟内、3分钟内、2分钟内、1分钟内、45秒内、30秒内、15秒内、5秒内，较佳为静态混合。本发明亦使用任何本申请所述方法制造关于可吸干粉或可吸干粒。本发明的可吸干粒亦可以盐的化学稳定性或可吸干粒包括的赋形剂特性化。组成的盐的化学稳定性可影响可吸颗粒的重要特性，其包含半衰期、适合的储存条件、可接受的给药环境、生物兼容性、及盐的有效性。可使用本领域的广知技术评估化学稳定性。可评估化学稳定性的技术的一实例反相高效液相层析仪(RP-HPLC)。本发明的可吸干粒包含经长时间稳定的盐。若有需要，本申请所述可吸干粒及干粉可进一步加工以增加稳定性。医药上的干粉的重要特性为所述干粉是否在不同温度及湿度条件稳定。不稳定的粉末将从环境中吸收残留水分并结块，从而改变粉末的粒径分布。赋形剂，如麦芽糖糊精，可用于创造更稳定的颗粒及粉末。麦芽糖糊精扮演非晶相稳定剂并抑制所述组份从无定形态转换为结晶态。或者，帮助颗粒在受控方法中通过结晶过程(如，在湿度上升的袋式集尘器上(baghouse))的后加工步骤可用于所得粉末，所得粉末在结晶过程期间若结块具有进一步加工而恢复分散度的潜力，如通过使颗粒通过气旋以打散结块。另一种可能方法为标准化导致颗粒制造为更为结晶因而更稳定的周遭加工条件。另一种方法是使用不同赋形剂、或不同程度的目前的赋形剂以尝试制造所述盐的更稳定型态。本申请所述可吸干粒及干粉适于吸入治疗。所述可吸干粒可以适当材料、表面粗糙度、粒径及振实密度制造，用于局部传递至经选择的呼吸系统，如肺部深处或上气道或中央气道。为了说明不同吸入流速、体积、及从不同阻力的吸入器的粉末分散度，可计算进行吸入处理所需的能量。吸入能量可计算从公式E＝R2Q2V，其中E为焦耳吸入能量，R为kPa1/2/LPM的吸入器阻力，Q为每升/分钟的稳定流速及V为吸入空气(体积以升计)。当施加于干粉吸入器的总吸入能量小于约2焦耳或小于约1焦耳，或小于约0.8焦耳，或小于约0.5焦耳，或小于约0.3焦耳时，本申请所述可吸干粉及干粒以从干粉吸入器的高发散的剂量(如，至少75％，至少80％，至少85％，至少90％，至少95％的CEPM)特性化。例如，当施加于干粉吸入器的总吸入能量小于约1焦耳(如，小于约0.8焦耳，小于约0.5焦耳，小于约0.3焦耳)时，可达到单位剂量容器中所含的配方I或配方II的至少75％，至少80％，至少85％，至少90％，至少95％的CEPM，其于干粉吸入器中含有约50毫克或约40毫克适合的配方。当施加于干粉吸入器的总吸入能量小于约0.28焦耳时，可达到单位剂量容器中所含的可吸干粉的至少70，至少80％，至少85％，至少90％，至少95％的CEPM，其于干粉吸入器中含有约50毫克或约40毫克适合的配方。所述干粉可填满单位剂量容器，或单位剂量容器可为至少40％满，至少50％满，至少60％满，至少70％满，至少80％满，或至少90％满。所述单位剂量容器可为胶囊(如，容量分别为1.37毫升、950毫升、70毫升、680毫升、480毫升、360毫升、270毫升、及200毫升的尺寸000、00、0E、0、1、2、3、及4)。或者。所述单位剂量容器可为起泡剂。起泡剂可包装为单一起泡剂，或一组起泡剂的部分，例如，7起泡剂、14起泡剂、28起泡剂、或30起泡剂。健康成人群体被预测可达到的吸入能范围是舒服吸入的2.9焦耳至最大吸入的22焦耳，使用由Clarkeetal.(JournalofAerosolMed,6(2),p.99-110,1993)所测量的吸入流速峰(PIFR)值，流速Q从0.02及0.055kPa1/2/LPM的吸入器阻力，吸入体积为2升，基于干粉吸入器的FDA指南文件及Tiddensetal.(JournalofAerosolMed,19(4),p.456-465,2006)的工作，Tiddens通过许多DPI发现成人的吸入体积平均为2.2升。轻度、中度及重度成人COPD患者被预期分别可达到最大吸入能为5.1至21焦耳、5.2至19焦耳、及2.3至18焦耳。这是再次基于使用经测量的PIFR值，用于吸入能公式中的流速Q。各组可达到的PIFR为吸入器阻力在开始吸气时的功能。使用Broedersetal.(EurRespirJ,18,p.780-783,2001)的工作预测0.021及0.032kPa1/2/LPM的2干粉吸入器阻力各者的PIFR可达到的最大直及最小值。类似地，基于与COPD群组相同的推测及Broeders等人PIFR数据，成人气喘患者被预测可达到最大吸入能为7.4至21焦耳。例如，成人及小孩、COPD患者、5岁以上的气喘患者、及CF患者，可提供足够的吸入能以排空及分散本发明的干粉配方。例如，50毫克剂量的配方I或配方II被发现只需要0.28焦耳排空多于70％的单次吸入填充重量。上述所列的所有成年患者计算为可达到大于2焦耳，7次多于所需的吸入能。例如，25毫克剂量的配方II被发现只需要0.16焦耳排空多于80％的单次吸入填充重量，以1微米中的Dv50说明为更高吸入能的良好解块。上述所列的所有成年患者计算为可达到大于2焦耳，多于广大较所需更吸入能的顺序。本发明的优点为制造跨越广范围的流速良好分散且与流速独立的粉末。本发明的干粒及粉末使广病患群组的被动DPI的样本使用可能化。方法本发明的可吸干粉及可吸干粒用于给药至呼吸道。本发明的干粉及干粒可给药至有需要的个体，用于治疗呼吸(例如，肺部)疾病，如气喘、气道高反应性、季节性过敏、支气管扩张症、慢性支气管炎、肺气肿、慢性阻塞性肺病、囊肿性纤维化、肺质性发炎情形及类似物，以及用于治疗及/或预防这些慢性疾病的急性恶化，如由病毒感染(例如，感冒病毒、副流感病毒、呼吸道融合瘤病毒、鼻病毒、腺病毒、肺炎间质病毒、肠病毒、伊科病毒、冠状病毒、疱疹病毒、巨细胞病毒，及类似物)、细菌感染(例如，肺炎链球菌(其通常意指肺炎双球菌)、金黄色葡萄球菌、伯克霍德菌、无乳链球菌、流感嗜血杆菌、副流感嗜血杆菌、克雷伯氏肺炎杆菌、大肠杆菌、绿脓杆菌、粘膜莫拉克氏菌、肺炎披衣菌、霉浆菌肺炎、嗜肺军团杆菌、沙雷氏杆菌、结核杆菌、百日咳杆菌，及类似物)、真菌感染(例如，荚膜组织胞浆菌、新型隐球菌、耶氏肺孢子虫、粗球霉菌，及类似物)或寄生虫感染(例如，弓浆虫、粪类圆线虫，及类似物)，或环境过敏原及刺激物(例如，空气过敏原，包含花粉及猫皮屑、空运颗粒，及类似物)所引起的恶化。本发明的干粉及干粒可给药至有需要的个体，用于治疗及/或预防及/或减少呼吸道感染疾病的接触传染原，如肺炎(包含社区性肺炎、院内肺炎(院内肺炎，HAP、健康照护相关肺炎、HCAP)、呼吸器相关肺炎(VAP))、呼吸器相关支气管炎(VAT)、支气管炎、哮吼(例如，插管后哮吼，及感染性哮吼)、肺结核、流行性感冒、一般感冒、及病毒感染(例如，感冒病毒、副流感病毒、呼吸道融合瘤病毒、鼻病毒、腺病毒、肺炎间质病毒、肠病毒、伊科病毒、冠状病毒、疱疹病毒、巨细胞病毒，及类似物)、细菌感染(例如，肺炎链球菌(其通常意指肺炎双球菌)、金黄色葡萄球菌、无乳链球菌、流感嗜血杆菌、副流感嗜血杆菌、克雷伯氏肺炎杆菌、大肠杆菌、绿脓杆菌、粘膜莫拉克氏菌、肺炎披衣菌、霉浆菌肺炎、嗜肺军团杆菌、沙雷氏杆菌、结核杆菌、百日咳杆菌，及类似物)、真菌感染(例如，荚膜组织胞浆菌、新型隐球菌、耶氏肺孢子虫、粗球霉菌，及类似物)或寄生虫感染(例如，弓浆虫、粪类圆线虫，及类似物)，或环境过敏原及刺激物(例如空气过敏原、空运颗粒，及类似物)。相似地，可吸干粒或干粉可给药至有需要的个体以预防或治疗慢性感染，如常见于那些慢性呼吸道疾病(例如，囊肿性纤维化及慢性慢性阻塞性肺病)的细菌定植及生物膜形成。不希望结合特定理论，相信本申请所述的可吸干粒或干粉可活化阳离子调控的离子信道，例如，TRP信道(例如，TRPV、TRPC、TRPM、TRPA信道)及调解抗微生物防御的最终刺激，例如，分泌抗微生物肽(如，α-、β-、θ-防御素)，以预防及/或治疗微生物感染。可给药可吸干粒及干粉以改变呼吸道(如，气道内衬液体)及下方组织(如，呼吸道表皮)的粘膜内衬的生物物理性及/或生物性质。这些性质包含，例如，粘膜表面的胶化、粘膜内衬的表面张力、粘膜内衬的表面弹性及/或粘性、粘膜内衬的整体弹性及/或黏性。不希望结合特定理论，相信本申请所述的可吸干粒或干粉及方法所产生的益处(如，治疗及预防的益处)，来自于给药可吸干粒或干粉后，呼吸道(如，肺粘膜或气道内衬液体)中钙阳离子(可吸干粒或干粉中钙盐提供的Ca2+)的剂量增加。可给药可吸干粉及干粒以增加粘液纤毛清除的速度。清除微生物及吸入的颗粒是气道的重要功能，以预防呼吸感染及潜在毒害剂的暴露或系统吸收。这表现为表皮粘膜分泌的整体功能、及气道表面存在的免疫反应细胞。这显著包含表皮细胞气道表面的纤毛，其作用是同时摆动近侧传输(往嘴部)重叠的液体粘膜层，离开气道并吞下或咳出。可给药可吸干粉及干粒以协助这些功能。通过增加表面粘弹性，可吸干粉及干粒保留微生物及颗粒在气道粘膜层表面，宿主不会得到系统暴露。干粉及干粒引导水/液体在气道表皮细胞外传输，使周边纤毛液体层粘性较低，并使纤毛摆动更有效于移动及清除重叠的粘膜层。包含钙盐的干粒及干粉作为医药活性剂，也造成纤毛摆动频率及纤毛收缩力两者的增加，因而增加重叠粘膜流的清除速度。用已建立的技术测量粘膜纤毛清除，其是在溶液中使用安全、吸入的辐射同位素制备(例如，Technitium(99mTc))，定量测量清除的功能及速度。使用外部闪烁造影术定量测量辐射同位素。一系列测量数分钟至数小时可评估清除速度及药物相较于基线/控制组值的效果。在一些方面，本发明是治疗肺部疾病的方法，如气喘、气道高反应性、季节性过敏、支气管扩张症、慢性支气管炎、肺气肿、慢性阻塞性肺病、囊肿性纤维化及类似物，其包括给药有效量的可吸干粒或干粉至有需要的个体的呼吸道，如本申请所述。在其它方面，本发明适用于治疗及/或减少肺质性发炎/纤维变性情形严重度的方法，如原发性肺纤维化、肺空隙发炎情况(例如，肉瘤病、过敏性间质肺炎(例如，农夫肺))、皮毛粉尘间质疾病(例如，石绵病、硅肺病、铍中毒症)、嗜酸性白血球肉芽肿/组织细胞增生症X、胶原血管疾病(如，风湿性关节炎、硬皮病、红斑性狼疮)、韦格氏肉芽肿，及类似物，其包括给药有效量的可吸干粒或干粉至有需要的个体的呼吸道，如本申请所述。在其它方面，本发明是用于治疗或预防慢性肺病急性恶化的方法，如气喘、气道高反应性、季节性过敏、支气管扩张症、慢性支气管炎、肺气肿、慢性阻塞性肺病、囊肿性纤维化及类似物，其包括给药有效量的可吸干粒或干粉至有需要的个体的呼吸道，如本申请所述。在其它方面，本发明是用于治疗、预防感染性疾病及/或减少呼吸道感染性疾病的接触传染，其包括给药有效量的可吸干粒或干粉至有需要的个体的呼吸道，如本申请所述。仍在其它方面，本发明是用于减少发炎的方法，其包括给药有效量的可吸干粒或干粉至有需要的个体的呼吸道，如本申请所述。因此，可吸干粒及干粉可用于广泛预防或治疗急性及/或慢性发炎，及特别是以肺部疾病及情况为特征的许多发炎，其包含气喘、气道高反应性、季节性过敏、支气管扩张症、慢性支气管炎、肺气肿、慢性阻塞性肺病(COPD)、囊肿性纤维化(CF)、肺质性发炎疾病/情况，及类似物。可给药干粒及干粉预防或治疗遗传性发炎疾病，如气喘、COPD及CF，及那些疾病的急性恶化所引起的增加发炎两者，两者扮演该等疾病致病性的主要角色。在本申请所述的方法的某些特别实例中，本申请所述的可吸干粉或干粒给药至预先以支气管扩张剂治疗的患者，或给药至同时以支气管扩张剂治疗的患者。当患者以支气管扩张剂预先治疗时，较佳为在支气管扩张剂开始明显效果，或更佳为最大效果的时间后给药可吸干粉或干粒。例如，在给药可吸干粉或干粒前的约10分钟至约30分钟，较佳为约15分钟，可给药短效β2促效剂，如阿布帖醇。对CF患者来说，特佳为预先以短效β2促效剂，如阿布帖醇治疗。一些患者可预先服用支气管扩张剂，如LABAs(如，福特莫洛)。COPD患者频繁服用LABA以管理他们的疾病。预先服用LABA的患者因LABA的效果接受一些程度的支气管放松剂，因此不需要或想要进一步的支气管扩张(例如，使用短效β2促效剂)。对这类型患者来说，可在实质上相同时间或同时给药LABA与可吸干粉或干粒，例如，在单一配方中。使用任何适合的方法，如滴注技术，及/或吸入装置，如干粉吸入器(DPI)或计量剂量吸入器(MDI)，给药可吸干粒及干粉至有需要的个体的呼吸道。有许多DPI可利用，如美国专利第4,995,385号及第4,069,819号揭示的吸入器、(Fisons,Loughborough,U.K.)、及(GlaxoSmithKline,ResearchTriangleTechnologyPark,NorthCarolina)、(Hovione,Loures,Portugal)、(Boehringer-Ingelheim,Germany)、(Novartis,Switzerland)、及其它本领域中的技术人员已知的吸入器。一般而言，吸入装置(例如，DPI)可传送单一吸入最大量的干粉或干粒是与起泡剂、胶囊(例如，尺寸000、00、0E、0、1、2、3及4，个别体积容量为1.37毫升、950微升、770微升、680微升、480微升、360微升、270微升及200微升)，或是在吸入器内含有干粒或干粉的其它装置的能力有关。因此，传递想要的剂量或有效量需要两次或多次吸入。较佳地，给药至有需要个体的每一剂量含有有效量的可吸干粒或干粉，且使用不超过4次吸入来给药。例如，可在单一吸入或2、3或4次吸入给药每一剂量的可吸干粒或干粉。较佳为在单一、使用呼吸活化的DPI的呼吸活化步骤中给药可吸干粒及干粉。当使用此类装置时，个体的吸入能量分散可吸干粒并将可吸干粒送至呼吸道。可经吸入传递可吸干粒或干粉至呼吸道内所想要的区域，如所想要的。已知具有气体动力学粒径约1微米至约3微米的颗粒可被传递至肺部深处。例如，可传递从约3微米至约5微米的较大气体动力学粒径至中心及上方气道。在某些实例中，给药干粉配方至小气道。在这些实例中，干粉较佳含有具有适合传递至小气道的VMDG及/或MMAD的可吸颗粒，如约0.5微米至约3微米，约0.75微米至约2微米，或约1微米至约1.5微米的VMGD及/或MMAD。相信当给药含有二价金属盐作为活性成分的一些干粉时，可能有至少一些可吸干粉沉积在口腔并产生令人不悦的“盐嘴”感受。可想象这感受可导致患者不配合治疗指示或中断治疗。本发明的可吸干粉的优点是小且为高可分散性，因此，减少在口腔中的沉积，并减少或预防令人不悦的盐嘴感受发生。关于干粉吸入器，口腔沉积是由钝化冲击主导，并由吸入物燃烧数(aerosol'sStokesnumber)定性(DeHaanetal.JournalofAerosolScience,35(3),309-331,2003)。关于均等吸入器几何、呼吸图案及口腔几何、燃烧数及如此的口腔沉积，主要是受到吸入粉末的气体动力学大小影响。因此，对粉末口腔沉积有贡献的因素包含个别颗粒的大小分布及粉末的可分散性。如果个别颗粒的MMAD太大，例如，大于5微米，则增加比例的粉末将沉积在口腔中。同样地，如果粉末具有不良的可分散性，这表示颗粒会离开干粉吸入器，并进入口腔成为结块。结块的粉末会进行气体动力学如同结块大的个别颗粒，因此，即使个别颗粒是小的(例如，MMAD为5微米或更小)，吸入粉末的大小分布可具有MMAD大于5微米，导致口腔沉积增加。因此，理想为具有小颗粒的粉末(例如，MMAD为5微米或更小，例如，1至5微米之间)，及高可分散性(例如，1/4bar或0.5/4bar为2，及较佳为小于1.5)。更佳地，可吸干粉包括可吸干粒，该可吸干粒具有MMAD在1至4微米之间或1至3微米之间，且具有1/4bar小于1.4，或小于1.3，及更佳为小于1.2。使用HELOS系统在1bar测量颗粒的绝对几何粒径并非关键，限制条件为颗粒的包膜密度足够，因而MMAD是上述范围其中之一，其中MMAD是VMGD乘以包膜密度的平方根(MMAD＝VMGD*sqrt(包膜密度))。如果想要使用固定体积剂量容器传递高单位剂量的盐，则要较高包膜密度的颗粒。高包膜密度允许固定体积剂量的容器中含有更多量的粉末。较佳的包膜密度为大于0.1g/cc、大于0.25g/cc、大于0.4g/cc、大于0.5g/cc、及大于0.6g/cc。本发明的可吸干粉及干粒可用于组合物中，而适合用于经呼吸系统的药物传递。例如，这样的组合物可包含混合本发明的可吸干粒及一种或多种其它干粒或干粉，如含有另一活性剂的干粒或干粉，或者实质上由一种或多种医药上可接受的赋形剂组成。适合用于本发明的方法的可吸干粉及干粒可通过上气道(即，口咽及喉部)、下气道，其包含气管而后分岔进入支气管及细支气管，及通过端部细支气管，其依序分为呼吸细支气管，接着导入最终呼吸区域、肺泡或肺部深处。在本发明的一实例中，大部分的可吸干粉或干粒沉积在肺部深处。在本发明的另一实例中，主要传递至中心气道。在另一实例中，是传递至上气道。在呼吸周期的不同部分(例如，在中期呼吸的层流)经吸气可传递本发明的可吸干粒或干粉。本发明的干粉及干粒的高可分散性的优点是标定沉积在呼吸道的能力。例如，喷雾溶液的呼吸控制传递是液体吸入物传送最近的发展(Dalbyetal.inInhalationAerosols,editedbyHickey2007,p.437)。在此例中，只在呼吸周期的某些部分期间释放喷雾溶液小滴。关于肺部深处的传递，是在吸入周期的开始释放小滴，然而，关于中心气道沉积，则是在吸入之后释放。本发明的高可分散性粉末提供优点，用于标定在呼吸周期中药物传递的时间点及在人类肺部中的位置。由于本发明的可吸干粉可迅速分散，如在典型吸入处理的部分内，可控制粉末分散的时间点以在吸入的特定时间传递吸入物。有高可分散性粉末，吸入物的完整剂量可在吸入的开始部分分散。虽然患者的吸入流速跳至吸气流速高峰，但高可分散性粉末在跳起的开始已经分散，且可在吸入的第一部分完全分散剂量。由于在吸入开始所吸入的气体将换气至肺部深处，所以较佳为将大部分吸入物分散至吸入的第一部分以用于肺部深处沉积。相似地，关于中心沉积，经快速分散接近中期至后期的吸入剂量可达到在高浓度将吸入物分散至空气中，而使中心气道换气。这可通过许多机械与其它装置完成，如通过时间、压力或流速操作的开关，其只在开关条件吻合后转移患者吸入的空气至欲分散的粉末。可选择吸入物剂量、配方及传递系统用于特定治疗应用，如本申请所述，例如，Gonda,I.“吸入物用于传递治疗及诊断剂至呼吸道”inCriticalReviewsinTherapeuticDrugCarrierSystems,6:273-313(1990)；及Moren,“吸入物剂量形式及配方”inAerosolsinMedicine,Principles,DiagnosisandTherapy,Moren,etal,Eds.,Esevier,Amsterdam(1985)。如本申请所述，相信可吸干粒及干粉的治疗及预防效果是在给药可吸干粒及干粉后，钙量在呼吸道(例如，肺)中增加的结果。因此，由于所提供的钙量可依据所选择的特定盐类而定，所以剂量可基于所想要传递至肺部的钙量。例如，一摩尔的氯化钙(CaCl2)解离提供一摩尔的Ca2+，但一摩尔的柠檬酸钙可提供三摩尔的Ca2+。一般而言，有效量的医药配方传递的剂量约0.001毫克Ca+2/千克体重/剂量至约2毫克Ca+2/千克体重/剂量，约0.002毫克Ca+2/千克体重/剂量至约2毫克Ca+2/千克体重/剂量，约0.005毫克Ca+2/千克体重/剂量至约2毫克Ca+2/千克体重/剂量，约0.01毫克Ca+2/千克体重/剂量至约2毫克Ca+2/千克体重/剂量，约0.01毫克Ca+2/千克体重/剂量至约60毫克Ca+2/千克体重/剂量，约0.01毫克Ca+2/千克体重/剂量至约50毫克Ca+2/千克体重/剂量,约0.01毫克Ca+2/千克体重/剂量至约40毫克Ca+2/千克体重/剂量，约0.01毫克Ca+2/千克体重/剂量至约30毫克Ca+2/千克体重/剂量，约0.01毫克Ca+2/千克体重/剂量至约20毫克Ca+2/千克体重/剂量，约0.01毫克Ca+2/千克体重/剂量至约10毫克Ca+2/千克体重/剂量，约0.01毫克Ca+2/千克体重/剂量至约5毫克Ca+2/千克体重/剂量，约0.01毫克Ca+2/千克体重/剂量至约2毫克Ca+2/千克体重/剂量,约0.02毫克Ca+2/千克体重/剂量至约2毫克Ca+2/千克体重/剂量，约0.03毫克Ca+2/千克体重/剂量至约2毫克Ca+2/千克体重/剂量，约0.04毫克Ca+2/千克体重/剂量至约2毫克Ca+2/千克体重/剂量,约0.05毫克Ca+2/千克体重/剂量至约2毫克Ca+2/千克体重/剂量，约0.1毫克Ca+2/千克体重/剂量至约2毫克Ca+2/千克体重/剂量，约0.1毫克Ca+2/千克体重/剂量至约1毫克Ca+2/千克体重/剂量，约0.1毫克Ca+2/千克体重/剂量至约0.5毫克Ca+2/千克体重/剂量，约0.2毫克Ca+2/千克体重/剂量至约0.5毫克Ca+2/千克体重/剂量，约0.18毫克Ca+2/千克体重/剂量，约0.001毫克Ca+2/千克体重/剂量，约0.005毫克Ca+2/千克体重/剂量，约0.01毫克Ca+2/千克体重/剂量，约0.02毫克Ca+2/千克体重/剂量，或约0.5毫克Ca+2/千克体重/剂量。在一些实例中，传递至呼吸道(例如，肺、呼吸气道)的钙量为约0.001毫克Ca+2/千克体重/剂量至约2毫克Ca+2/千克体重/剂量，约0.002毫克Ca+2/千克体重/剂量至约2毫克Ca+2/千克体重/剂量，约0.005毫克Ca+2/千克体重/剂量至约2毫克Ca+2/千克体重/剂量，约0.01毫克Ca+2/千克体重/剂量至约2毫克Ca+2/千克体重/剂量，约0.01毫克Ca+2/千克体重/剂量至约60毫克Ca+2/千克体重/剂量，约0.01毫克Ca+2/千克体重/剂量至约50毫克Ca+2/千克体重/剂量，约0.01毫克Ca+2/千克体重/剂量至约40毫克Ca+2/千克体重/剂量，约0.01毫克Ca+2/千克体重/剂量至约30毫克Ca+2/千克体重/剂量，约0.01毫克Ca+2/千克体重/剂量至约20毫克Ca+2/千克体重/剂量，约0.01毫克Ca+2/千克体重/剂量至约10毫克Ca+2/千克体重/剂量，约0.01毫克Ca+2/千克体重/剂量至约5毫克Ca+2/千克体重/剂量，约0.01毫克Ca+2/千克体重/剂量至约2毫克Ca+2/千克体重/剂量，约0.02毫克Ca+2/千克体重/剂量至约2毫克Ca+2/千克体重/剂量，约0.03毫克Ca+2/千克体重/剂量至约2毫克Ca+2/千克体重/剂量，约0.04毫克Ca+2/千克体重/剂量至约2毫克Ca+2/千克体重/剂量，约0.05毫克Ca+2/千克体重/剂量至约2毫克Ca+2/千克体重/剂量，约0.1毫克Ca+2/千克体重/剂量至约2毫克Ca+2/千克体重/剂量，约0.1毫克Ca+2/千克体重/剂量至约1毫克Ca+2/千克体重/剂量，约0.1毫克Ca+2/千克体重/剂量至约0.5毫克Ca+2/千克体重/剂量，约0.2毫克Ca+2/千克体重/剂量至约0.5毫克Ca+2/千克体重/剂量，约0.18毫克Ca+2/千克体重/剂量，约0.001毫克Ca+2/千克体重/剂量，约0.005毫克Ca+2/千克体重/剂量，约0.01毫克Ca+2/千克体重/剂量，约0.02毫克Ca+2/千克体重/剂量，或约0.5毫克Ca+2/千克体重/剂量。在其它实例中，传递至上呼吸道(例如，鼻腔)的钙量为约0.001毫克Ca+2/千克体重/剂量至约2毫克Ca+2/千克体重/剂量，约0.002毫克Ca+2/千克体重/剂量至约2毫克Ca+2/千克体重/剂量，约0.005毫克Ca+2/千克体重/剂量至约2毫克Ca+2/千克体重/剂量，约0.01毫克Ca+2/千克体重/剂量至约2毫克Ca+2/千克体重/剂量，约0.01毫克Ca+2/千克体重/剂量至约60毫克Ca+2/千克体重/剂量，约0.01毫克Ca+2/千克体重/剂量至约50毫克Ca+2/千克体重/剂量，约0.01毫克Ca+2/千克体重/剂量至约40毫克Ca+2/千克体重/剂量，约0.01毫克Ca+2/千克体重/剂量至约30毫克Ca+2/千克体重/剂量，约0.01毫克Ca+2/千克体重/剂量至约20毫克Ca+2/千克体重/剂量，约0.01毫克Ca+2/千克体重/剂量至约10毫克Ca+2/千克体重/剂量，约0.01毫克Ca+2/千克体重/剂量至约5毫克Ca+2/千克体重/剂量，约0.01毫克Ca+2/千克体重/剂量至约2毫克Ca+2/千克体重/剂量，约0.02毫克Ca+2/千克体重/剂量至约2毫克Ca+2/千克体重/剂量，约0.03毫克Ca+2/千克体重/剂量至约2毫克Ca+2/千克体重/剂量，约0.04毫克Ca+2/千克体重/剂量至约2毫克Ca+2/千克体重/剂量，约0.05毫克Ca+2/千克体重/剂量至约2毫克Ca+2/千克体重/剂量，约0.1毫克Ca+2/千克体重/剂量至约2毫克Ca+2/千克体重/剂量，约0.1毫克Ca+2/千克体重/剂量至约1毫克Ca+2/千克体重/剂量，约0.1毫克Ca+2/千克体重/剂量至约0.5毫克Ca+2/千克体重/剂量，约0.2毫克Ca+2/千克体重/剂量至约0.5毫克Ca+2/千克体重/剂量，约0.18毫克Ca+2/千克体重/剂量，约0.001毫克Ca+2/千克体重/剂量。此外，当可吸干粒及干粉包含钠盐时，可给药的可吸干粒及干粉足够传递的剂量为约0.001毫克Na+/千克体重/剂量至约10毫克Na+/千克体重/剂量，或约0.01毫克Na+/千克体重/剂量至约10毫克Na+/千克体重/剂量，或约0.1毫克Na+/千克体重/剂量至约10毫克Na+/千克体重/剂量，或约1.0毫克Na+/千克体重/剂量至约10毫克Na+/千克体重/剂量，或约0.001毫克Na+/千克体重/剂量至约1毫克Na+/千克体重/剂量,或约0.01毫克Na+/千克体重/剂量至约1毫克Na+/千克体重/剂量，或约0.1毫克Na+/千克体重/剂量至约1毫克Na+/千克体重/剂量，约0.2至约0.8毫克Na+/千克体重/剂量，约0.3至约0.7毫克Na+/千克体重/剂量，或约0.4至约0.6毫克Na+/千克体重/剂量。在一些实例中，传递至呼吸道(例如，肺、呼吸气道)的钠量为约0.001毫克/千克体重/剂量至约10毫克/千克体重/剂量，或约0.01毫克/千克体重/剂量至约10毫克/千克体重/剂量，或约0.1毫克/千克体重/剂量至约10毫克/千克体重/剂量，或约1毫克/千克体重/剂量至约10毫克/千克体重/剂量，或约0.001毫克/千克体重/剂量至约1毫克/千克体重/剂量，或约0.01毫克/千克体重/剂量至约1毫克/千克体重/剂量，或约0.1毫克/千克体重/剂量至约1毫克/千克体重/剂量，或约0.2至约0.8毫克/千克体重/剂量，或约0.3至约0.7毫克/千克体重/剂量，或约0.4至约0.6毫克/千克体重/剂量。在其它实例中，传递至上呼吸道(例如，鼻腔)的钠量为约0.001毫克/千克体重/剂量至约10毫克/千克体重/剂量，或约0.01毫克/千克体重/剂量至约10毫克/千克体重/剂量，或约0.1毫克/千克体重/剂量至约10毫克/千克体重/剂量，或约1毫克/千克体重/剂量至约10毫克/千克体重/剂量，或约0.001毫克/千克体重/剂量至约1毫克/千克体重/剂量，或约0.01毫克/千克体重/剂量至约1毫克/千克体重/剂量，或约0.1毫克/千克体重/剂量至约1毫克/千克体重/剂量，或约0.2至约0.8毫克/千克体重/剂量，或约0.3至约0.7毫克/千克体重/剂量，或约0.4至约0.6毫克/千克体重/剂量。基于症状(例如，感染)的严重性、个体的整体状况及个体对于可吸干粒及干粉的耐受度及其它考虑，可决定提供所想要的治疗效果的剂量间的适合间隔。基于这些及其它考虑，临床医师可决定剂量间的适当间隔。一般而言，任选的，一天给药可吸干粒及干粉一次、两次或三次。如有需要或有指示，本申请所述的可吸干粒及干粉可与一种或多种其它治疗剂一起给药。可以任何适合路径给药其它治疗剂，如口服、非口服(例如，静脉内、动脉内、肌肉内、或皮下注射)、局部、经吸入(例如，支气管内、鼻内或口服吸入、鼻内滴)、直肠、阴道等。可在给药其它治疗剂前、实质同时地或之后，给药可吸干粒及干粉。较佳地，给药可吸干粒及干粉及其它治疗剂以提供其医药活性的实质重复。本申请所述的可吸干粉及可吸干粒所提供的另一优点为，由于颗粒潮湿生长，肺部内的颗粒吸湿生长造成剂量效率增加。关于可吸干粉及可吸干粒的体内沉积状况，部分无定形的倾向及本发明的高盐组合物在升高的湿度吸水亦可为优点。由于其在高湿度迅速吸水，这些粉末配方当运送至肺部时，自呼吸道中的潮湿气体吸收水分，而可进行吸湿生长。在运送至肺的期间，这可造成可吸干粉及可吸干粒的有效气体动力学粒径增加，将进一步促进其在气道中的沉积。方法：几何或体积粒径。使用激光衍射技术决定体积中位数粒径(x50或Dv50)，也可意指体积中位数几何粒径(VMGD)。HELOS衍射仪及RODOS干粉分散器组成设备(Sympatec,Inc.,Princeton,NJ)。RODOS分散器施加剪力至颗粒样品，通过进入的压缩干燥气体的调节器压力(典型地设定在1.0巴)控制。可变化压力设定而改变用于分散粉末的能量大小。例如，调节器压力可以在0.2巴至4.0巴；及孔洞环压力可以在5.00毫巴至115.0毫巴。粉末样品从微铲(microspatula)分散至RODOS漏斗。分散颗粒通过激光束，典型地使用R1镜片经一连串侦测器收集所产生的衍射光图案。接着使用Fraunhofer衍射模型，基于在较大角度的较小颗粒衍射光，将整体衍射图案翻译成为体积为基础的颗粒大小分布。使用此方法也决定体积平均几何粒径的几何标准差(GSD)。亦可使用方法测量体积中位数粒径，粉末是从干粉吸入器装置发散。所述装置组成Spraytec激光衍射颗粒大小系统(Malvern,Worcestershire,UK)，“Spraytec”。用手将粉末调配填入尺寸3HPMC胶囊(CapsugelV-Caps)，填入重量是使用精密重量测定仪(analyticalbalance)(MettlerTolerdoXS205)重力测量。使用胶囊为基础的被动干粉吸入器(RS-01Model7,HighresistancePlastiapeS.p.A.)，其具有0.036kPa1/2LPM-1的特定阻力。使用具有流动控制阀(TPK2000,CopleyScientific)的经测时器控制的电磁阀设定流速及吸入体积。将胶囊置于干粉吸入器中，戳破胶囊并将吸入器密封至激光衍射颗粒大小仪的入口。使用TPK2000开始稳定气流通过系统，并以Spraytec在1kHz测量至少2秒至高达总吸入期的颗粒大小分布。经计算的颗粒大小分布常数包含体积中位数粒径(Dv50)及几何标准差(GSD)及颗粒的细微颗粒部分(FPF)为少于5微米粒径。在吸入期完成时，打开干粉吸入器，去除胶囊并重新称重以计算吸入期期间从胶囊发散出的粉末质量(胶囊发散粉末质量或CEPM)。使用Spraytec的先前叙述是记载为其“密闭式工作台配置”。或者，Spraytec可使用其“开放式工作台配置”。在开放式工作台配置中，胶囊置于干粉吸入器中，戳破胶囊并将吸入器密封在圆筒内。所述圆筒连接正气压来源，具有稳定气流通过系统，稳定气流再次以流量计测量，并以经测时器控制的电磁阀控制气流流动期间。干粉吸入器的出口暴露在室温，且所得气流在被真空萃取器捕捉前在其开放式工作台配置中通过衍射颗粒大小仪(Spraytec)的激光。使用电磁阀开始通过系统的稳定气流，且当在密闭式工作台配置时，经Spraytec在1kHz的单一吸入处理期的最小值2秒测量颗粒大小分布。当报导经Spraytec测量的实施例数据时，除非另有指明，否则所述数据是来从密闭式工作台配置。发散的几何或体积粒径。发散从干粉吸入器后的粉末的体积中值粒径(Dv50)可亦指体积几何中值粒径(VMGD)，是通过Spraytec衍射仪(Malvern,Inc.,Worcestershire,UK)使用激光衍射技术所决定。将粉末填入尺寸为3的胶囊(V-Caps,Capsugel)且置于胶囊为基础的干粉吸入器(RS01Model7Highresistance,Plastiape,Italy)、或DPI，其经气密封包连接至Spraytec的吸入器接管。在设定期间，被吸通过DPI的稳定流速典型为60升/分钟且典型达2秒，其通过经测时器控制的电磁阀(TPK2000,Copley,Scientific,UK)控制。或者，吸取通过DPI的流速有时在15升/分钟，20升/分钟，或30升/分钟操作。接着将出口吸入物垂直传递通过激光光线作为中间流。从软件计算吸入物的所得几合颗粒大小分布，所述软件是基于在吸入期，典型地在1000Hz，从光侦测器上所取的样本的经计算分散图案。接着计算吸入期间的平均Dv50、GSD、FPF<5.0微米。细微粒子部分。用MK-II1ACFM安德森多级撞击取样器(AndersenCascadeImpactor)(CopleyScientificLimited,Nottingham,UK)评估从吸入器装置分散的粉末的气体动力学性质。在经控制的环境条件中，22±2℃及相对湿度(RH)在30±5％间，操作仪器。所述仪器是由八阶段组成，且基于惯性撞击分离吸入的颗粒。在每一阶段，吸入流通过一组喷嘴，且撞击在对应的撞击板上。具有够小惯性的颗粒将继续与吸入流至下一阶段，而剩下的颗粒会撞击在板上。在各个连续阶段，吸入物以较高速通过喷嘴，且气体动力学较小的颗粒被收集在板上。在吸入物通过最终阶段后，被称为“最终收集滤膜”的滤膜收集保留的最小颗粒。接着可进行重力及/或化学分析以决定颗粒大小分布。也使用短堆栈多级撞击取样器(亦指崩溃多级撞击取样器)可用较少劳动时间，以评估两个气体动力学颗粒大小切点。使用此崩溃多级撞击取样器，除了建立细微及粗糙颗粒部分所需要的阶段外，皆可省略。所使用的撞击技术可收集两个或八个分开的粉末部分。将胶囊(HPMC,Size3；ShionogiQualicaps,Madrid,Spain)大约填充一半粉末且置于手持的呼吸激活的干粉吸入器(DPI)装置，高阻力RS-01DPI(Plastiape,Osnago,Italy)。戳破胶囊且粉末被吸通过多级撞击取样器，操作流速为60.0升/分钟达2.0秒。在此流速，八阶段校正的分界粒径为8.6、6.5、4.4、3.3、2.0、1.1、0.5及0.3微米，以及关于使用短堆栈多级撞击取样器的两阶段，分界粒径是5.6微米及3.4微米。在装置中放置滤膜以收集各部分，并通过重力测量或HPLC上的化学测量决定测撞击在滤膜上的粉末量，如表所示。通过将从撞击取样器所想要的阶段回收的粉末质量除以胶囊中的总颗粒质量计算少于或等于有效分界气体动力学粒径的粉末总计量(FPF_TD)的细微粒子部分。结果报导为细微粒子部分小于5.6微米(FPF<5.6微米)，及细微粒子部分小于3.4微米(FPF<3.4微米)。或者，通过将从撞击取样器所想要的阶段回收的粉末质量除以回收的总颗粒质量可计算相对于回收的或发散的粉末剂量的细微颗粒部分。气体动力学粒径。使用安德森多级撞击取样器所得信息决定质量中位数气体动力学粒径(MMAD)。计算每阶段的阶段分界粒径的累积质量，并经回收粉末剂量标准化。接着在百分的五十范围内的阶段分界粒径用内插法计算粉末的MMAD。细微颗粒剂量。使用ACI所得信息决定细微颗粒剂量。沉积在最终收集滤膜上的质量及阶段6、5、4、3、及2用于激活ACI的粉末单一剂量等于颗粒剂量小于4.4微米(FPD<4.4微米)。胶囊发散的粉末质量。使用从安德森多级撞击取样器测试所得信息决定粉末的发散性质测量。在操作开始时记录填充胶囊的重量，并在操作完成后记录最终胶囊重量。重量差代表从胶囊发散的粉末量(CEPM或胶囊发散的粉末质量)。发散剂量的计算是从胶囊发散的粉末量除以胶囊中最初的总颗粒质量。于60升/分钟测量标准CEPM，亦于15升/分钟、20升/分钟、或30升/分钟测量。振实密度。使用两种方法测量振实密度。(1)起始使用需要较少粉末量的修饰方法，依循USP<616>替代为1.5cc微量离心管(EppendorfAG,Hamburg,Germany)或具有聚乙烯盖(KimbleChase,Vineland,NJ)的0.3cc段数的可分散血清学的聚苯乙烯微吸量管(GrenierBio-One,Monroe,NC)盖住两端并容纳粉末。(2)使用USP<616>，使用100cc刻度筒。本领域中的技术人员知道用于测量振实密度的仪器包含但不限于双重平台微处理器控制的振实密度测试器(Vankel,Cary,NC)或GeoPyc仪器(MicrometricsInstrumentCorp.,Norcross,GA)。振实密度是包膜质量密度标准、近似的测量。等向颗粒的包膜质量密度定义为颗粒质量除以可包围的最小球体包膜体积。堆积密度。堆积密度的评估早于振实密度测量程序，如同使用体积测量装置评估，是粉末重除以粉末体积。Hausner比例。此为无名数(dimensionlessnumber)，计算为振实密度除以堆积密度。此为与粉末流动能力相关联的数。扫描式电子显微镜(SEM)。使用FEIQuanta200扫描式电子显微镜(Hillsboro,Oregon)配备EverhartThornley(ET)侦测器进行SEM。分别使用xTm(v.2.01)及XTDocu(v.3.2)软件收集且分析影像。使用NIST可追踪标准证明放大。在铝支撑的碳粘片上放置少量，制备用于分析的各样品。接着使用Cressington108自动溅射镀膜仪在约20mA及0.13毫巴(Ar)将Au/Pd溅镀在各样品75秒。在各影像底部的信息带显示数据获取参数。在起始数据或取后计算报导在各影像的放大。重新尺寸化后，报导于各影像较低部分的规模带是精确的，且当使用尺寸确认时应该被使用。用于喷雾干燥的液体进料制备。喷雾干燥均质颗粒需要有兴趣的成分被溶解在溶液中或悬浮在均匀且稳定的悬浮液。某些钙盐，如氯化钙、乙酸钙及乳酸钙，具有足够水溶性以制备适合的喷雾干燥溶液。惟，其它钙盐，如硫酸钙、柠檬酸钙及碳酸钙，在水中具有低溶解度。例示的钙盐在水中的溶解度列示于表1。由于这些低溶解性，原料配方的发展工作需要制备可喷雾干燥的溶液或悬浮液。这些溶液或悬浮液包含在适当溶剂中的盐类组合物，所述溶剂典型为水，但亦可是乙醇及水的混合物或本申请说明书前述的其它溶剂。表1.水中的钙盐溶解度1Perry,RobertH.,DonW.Green,andJamesO.Maloney.Perry'sChemicalEngineers'Handbook.7thed.NewYork：McGraw-Hill,1997.Print.2在60℃的溶解度。3O'Neil,MaryadeleJ.TheMerckIndex：anEncyclopediaofChemicals,Drugs,andBiologicals.14thed.WhitehouseStation,N.J.：Merck,2006.Print.如前所述，氯化钙具有高水溶解性。钠盐，如硫酸钠、柠檬酸钠及碳酸氢钠亦非常溶于水。如以下实施例所进一步讨论，氯化钙及钠盐(“起始材料”)在溶液或悬浮液中组合，以在最终干粉形式中得到稳定的钙盐。当在溶液中组合氯化钙及钠盐时，钙及钠盐贡献的阴离子可反应为沉淀反应以制造所想要的钙盐(即CaCl2+2NaXX→CaXX+2NaCl)。在此例中，将维持澄清溶液或稳定悬浮液的最大固体浓度用于喷雾干燥。某些钙盐足以溶解在水中，接着单独喷雾干燥。相同的概念可应用于，例如，使用氯化镁的镁盐、使用氯化钾的钾盐、及钠盐。起始材料可提供为摩尔浓度量，可进行全部的沉淀反应至完成，称为“反应至完成”。例示的钙盐的钙离子重量％进一步列示于表2。表2.盐分子中的Ca2+重量％或者，对于未完全反应、或“反应未完成”可添加过多的氯化钙，其中所提供的氯化钙量是存在最终粉末形式中。虽然氯化钙具吸湿性，但是其高水溶性可有利于在终产物中具有少量，以增加终产物的溶解性度，可修改解离曲线，且增加钙离子对钠或配方中存在的其它阳离子的比例。为了简化配方的发展，将所需的氯化钙及钠盐摩尔比例转换为氯化钙及钠盐的质量比例。以柠檬酸钙(即，氯化钙+柠檬酸钠)为例，其沉淀反应进行如下所示：3CaCl2+2Na3C6H5O7→Ca3(C6H5O7)2+6NaCl此反应造成Ca：Na离子的摩尔比例为1：2。为了进行至反应完成，需要3摩尔氯化钙及2摩尔柠檬酸钙。为了转换成质量为克数及重量比例，盐的摩尔数乘以每摩尔的盐分子量克数：关于氯化钙：3摩尔CaCl2x111克/摩尔＝333克CaCl2关于柠檬酸钠：2摩尔Na3C6H5O7x258克/摩尔＝516克Na3C6H5O7故，完全反应需要1：1.55或39：61重量比例的CaCl2：Na3C6H5O7。这些比例被溶解且喷墨干燥以制造“纯盐”配方。此外，制造具有其它赋形剂的干粉，所述赋形剂如亮氨酸或乳糖。维持相同钙对钠盐的比例以制造“反应至完成”。例如，关于50％(w/w)亮氨酸的配方，剩余物由盐组成，如柠檬酸钙(即，CaCl2：Na3C6H5O7)，其中维持CaCl2：Na3C6H5O7重量比例为39：61。因此，关于反应：50％(w/w)亮氨酸，加入19.5％(w/w)CaCl2及30.5％(w/w)Na3C6H5O7。关于喷雾干燥步骤，将盐类及其它赋形剂溶解或悬浮于溶剂(即，水)中。可依据不同成分的溶解度选择固体浓度(w/v)。关于柠檬酸盐配方，适当浓度为5毫克/毫升，限制条件为柠檬酸钙的限制溶解度：0.95毫克/毫升。故，将5克固体(即，2.5克亮氨酸、0.975克氯化钙及1.525克柠檬酸钠)溶解于1升超纯水。此外，当制备喷雾干燥溶液时，必须考虑水合起始材料的水重。配方所用比例是基于无水盐的分子量。关于某些盐，水合形式较无水形式更容易取得。这需要调整原本计算的比例，使用倍数关联无水盐的分子量及其水合物的分子量。此计算的实例包含以下所述。关于上述实例，氯化钙的无水分子量为110.98克/摩尔及其二水合分子量为147.01克/摩尔。柠檬酸钠的无水分子量为258.07克/摩尔及其二水合分子量为294.10克/摩尔。倍数类似二水合物及无水分子量比例，例如，氯化钙为1.32及柠檬酸钠为1.14。故，二水合物形式的调整结果为：溶解及喷雾干燥2.5克亮氨酸、1.287克(即，0.975克x1.32)的二水合氯化钙及1.738克(即，1.525克x1.14)二水合柠檬酸钠。使用Niro喷雾干燥器喷雾干燥。使用Niro活动式微量喷雾干燥器(GEAProcessEngineeringInc.,Columbia,MD)经喷雾干燥制造干粉，并从气旋、产物滤膜或二者收集粉末。使用Niro(GEAProcessEngineeringInc.,Columbia,MD)或喷雾系统(CarolStream,IL)的同时二流体喷嘴进行液体进料的雾化，二流体喷嘴具有气体盖67147及流体盖2850SS，虽然亦可使用其它二流体喷嘴设定。例如，所述二流体喷嘴可在内部混合设定或外部混合设定。其它雾化技术包含旋转雾化或压力喷嘴。在导入二流体喷嘴前，立即使用传动泵(Cole-ParmerInstrumentCompany,VernonHills,IL)直接将液体进料送入二流体喷嘴或静态混合器(CharlesRoss&SonCompany,Hauppauge,NY)。其它液体进料技术包含从压力化管进料。可使用氮气或空气作为干燥气体，限制条件为使用前至少部分移除空气中的剩余水分。压力化的氮气或空气可作为雾化气体进料至二流体喷嘴。加工气体入口温度范围可为100℃至300℃及出口温度范围为500℃至120℃，液体进料速度为20毫升/分钟至100毫升/分钟。供应二流体雾化器的气体可依据喷嘴选择而异，且关于Niro同时二流体喷嘴，可为8公斤/小时至15公斤/小时并设定压力范围为0.5巴至2.0巴，或关于具有气体盖67147及流体盖2850SS的喷雾系统二流体喷嘴，其范围可为40至100克/分钟。例如，上述讨论的Niro二流体喷嘴可为5公斤/小时至50公斤/小时。可设定雾化气体速率达某种气体对液体质量的比例，其直接影响产生的小滴大小。干燥鼓内的压力范围可从+3“WC至-6“WC。可在气旋出口的容器内、匣式或袋式除尘器滤膜上、或从气旋及匣式或袋式除尘器滤膜，收集喷雾干燥的粉末。使用步驰(Büchi)喷雾干燥器喷雾干燥。经BüchiB-290迷你喷雾干燥器(LabortechnikAG,Flawil,Switzerland)喷雾干燥制备干粉，并从标准或高效能气旋收集粉末。系统使用BüchiB-296除湿器以确保用于喷雾干燥的空气稳定的温度及湿度。再者，当室内相对湿度超过30％RH时，持续运转外部LG除湿器(model49007903,LGElectronics,EnglewoodCliffs,NJ)。使用1.5毫米直径的二流体喷嘴雾化液体进料。加工气体的入口温度范围为100℃至220℃及出口温度范围为80℃至120℃，且液体进料流速为3毫升/分钟至10毫升/分钟。二流体雾化气体范围为25毫米至45毫米(300LPH至530LPH)，及抽气机速度为70％至100％(28m3/小时至38m3/小时)。表3提供用于制备本申请所述的一些干粉的进料配方。表3：进料配方表4提供预期的最终干粉组合物。这些组合物是基于预期上述离子交换反应完成配方I及III。不希望结合任何特定理论，预期喷雾干燥过程中所发生的小滴蒸发驱使最少可溶性盐首先沉淀，其分别是配方I及II中的柠檬酸钙及硫酸钙。表4：喷雾干燥干粉产物配方组合物(w/w)I10.0％亮氨酸、52.8％柠檬酸钙、37.2％氯化钠II10.0％亮氨酸、48.4％硫酸钙、41.6％氯化钠III10.0％亮氨酸、58.6％乳酸钙、31.4％氯化钠IV10.0％麦芽糖糊精、58.6％乳酸钙、31.4％氯化钠V10.0％甘露醇、58.6％乳酸钙、31.4％氯化钠VI39.4％亮氨酸、58.6％乳酸钙、2.0％氯化钠VII37.5％亮氨酸、58.6％乳酸钙、3.9％氯化钠VIII20％亮氨酸、75.0％乳酸钙、5.0％氯化钠安慰剂的描述：经喷雾干燥产生安慰剂配方，包括100重量％亮氨酸或98重量％亮氨酸及2重量％氯化钠。通过将亮氨酸溶解于超纯水，并持续搅拌直到材料于室温完全溶解于水中，以分批制程制备水相。关于静态混合制程，将纯水分为一半及一半，并将总所需的亮氨酸溶解于各体积的水中。接着使用Niro或喷雾干燥器喷雾干燥所述溶液。关于安慰剂配方，制备且喷雾干燥两批(A及B)进料。A批的总固体浓度为15克/升及B批的总固体浓度为5克/升。在Niro活动式微量喷雾干燥器上用于喷雾干燥A批(安慰剂-A)的制程条件类似于用于实施例1中喷雾干燥配方I-A的条件。用于喷雾干燥B批(安慰剂-B)的制程条件类似于用于实施例1中喷雾干燥配方I-C的条件，除了配方安慰剂-B的出口温度为约82℃以外。配方安慰剂-A及安慰剂-B粉末及/或此实施例中所制备的颗粒的制程条件及性质的相关信息如表或图1A至1F及2至4所示。实施例1此实施例描述干粉的制备使用配方I的进料：10.0重量％亮氨酸、35.1重量％氯化钙及54.9重量％柠檬酸钠。通过将亮氨酸，接着是二水合柠檬酸钠，及最后是二水合氯化钙溶解于超纯水，以分批制程制备水相。整个制程间维持搅拌溶液或悬浮液直到材料于室温完全溶解于水中。关于静态混合制程，将钠盐及钙盐维持于分开的溶液中。将纯水分为一半及一半，并将总所需的亮氨酸溶解于各体积的水中。将二水合柠檬酸钠溶解在一水相及将二水合氯化钙溶解在第二水相。整个制程间维持搅拌溶液或悬浮液直到材料于室温完全溶解于水中。接着使用Niro或喷雾干燥器喷雾干燥所述溶液或悬浮液。关于各配方，制备且喷雾干燥三批(A、B及C)进料。三批的各批液体进料的制备细节如表5所示，其中总固体浓度报导作为溶解的无水材料总重。在Niro喷雾干燥器上分别使用A及D批进料制备A及D批颗粒。在喷雾干燥器上使用对应进料制备B及C批颗粒。表5.用于配方I的颗粒的四批液体进料的制备摘要。通过在Niro活动式微量喷雾干燥器(GEAProcessEngineeringInc.,Columbia,MD)上喷雾干燥以制造A批(I-A)干粉，并从产物匣式滤膜收集粉末。使用1.0毫米插入的Niro(GEAProcessEngineeringInc.,Columbia,MD)的同时二流体喷嘴雾化液体进料。在导入二流体喷嘴前，立即使用传动泵(Cole-ParmerInstrumentCompany,VernonHills,IL)将液体进料送入静态混合器(CharlesRoss&SonCompany,Hauppauge,NY)。使用氮气作为干燥气体。制程气体入口温度设定为282℃，且出口温度读取约为98℃。供应二流体雾化器的气体流速设定为14.5公斤/小时及压力为2psi，制程气体流速设定为85公斤/小时及压力为25psi，及干燥鼓内的压力为-2“WC。液体进料总流速为70毫升/分钟，并以35毫升/分钟进料各流体。从产物收集匣式滤膜收集喷雾干燥的粉末。通过在具有1.5毫米直径的二流体喷嘴的B-290迷你喷雾干燥器(BUCHILabortechnikAG,Flawil,Switzerland))上喷雾干燥以制备B批(I-B)干粉，并从高效能气旋收集粉末。系统使用B-296除湿器以确保用于喷雾干燥的空气稳定的温度及湿度。制程气体的入口温度设定为220℃，配方I-B的液体进料流速为6.7毫升/分钟及配方I-C的液体进料流速为7毫升/分钟。配方I-B的出口温度约为108℃及配方I-C的出口温度约为95℃。二流体雾化气体为40毫米及抽气机速度在90％。通过在Niro活动式微量喷雾干燥器(GEAProcessEngineeringInc.,Columbia,MD)上喷雾干燥以制造D批(I-D)干粉，并从产物滤膜收集粉末。使用具有气体盖67147及流体盖2850SS的喷雾系统(CarolStream,IL)二流体喷嘴雾化液体进料。在导入二流体喷嘴前，立即使用传动泵(Cole-ParmerInstrumentCompany,VernonHills,IL)将液体进料送入静态混合器(CharlesRoss&SonCompany,Hauppauge,NY)。使用氮气作为干燥气体。制程气体入口温度设定约为265℃，且出口温度读取约为99℃。供应二流体雾化器的气体流速设定为80克/分钟，制程气体流速设定为80公斤/小时及干燥鼓内的压力为-2“WC。液体进料总流速为66毫升/分钟，并以33毫升/分钟进料各流体。从产物收集匣式滤膜收集喷雾干燥的粉末。表6摘录分开的四批(配方I-A、I-B、I-C及I-D)中所得颗粒的一些物理性质。除了表5所提供的数据以外，关于从进料配方I-A制备干粉的进一步数据摘录如下。经具有重力分析的全部8-阶段安德森多级撞击取样器测量的细微粒子部分(FPF)平均56.2％的FPF小于5.6微米及41.7％的FPF小于3.4微米。亦使用具有重力分析的全阶段ACI测量气体动力学直径。质量中位数气体动力学粒径(MMAD)的平均值为2.72微米。通过在HELOS/RODOS尺寸设备上的激光衍射决定体积尺寸，且在压力于1巴的体积中位数粒径(x50)平均值为2.57微米。此外，从于0.5巴测量的x50对于4.0巴测量的x50的比例可见粉末显示相对流速独立作用，所述比例为1.19。这些颗粒的1/4巴值是1.17。从进料配方I-D制备的干粉的其它性质摘录如下。具有重力分析的全部8-阶段安德森多级撞击取样器测量的细微粒子部分(FPF)平均58.8％的FPF小于5.6微米及46.7％的FPF小于3.4微米。亦使用具有重力分析的全阶段ACI量测气体动力学直径。质量中位数气体动力学粒径(MMAD)的平均值是2.38微米。通过在HELOS/RODOS尺寸设备上的激光衍射决定体积尺寸，且在压力于1巴的体积中位数粒径(x50)平均值为2.45微米。此外，从于0.5巴测量的x50对于4.0巴测量的x50的比例可见粉末显示相对流速独立作用，所述比例为1.12。这些颗粒的1/4巴值是1.09。表6：用于配方I的颗粒的四批的ACI-2数据摘要。配方：I-AI-BI-CI-D在ACI-2小于5.6微米(％)的FPF61.649.264.867.2在ACI-2小于3.4微米(％)的FPF45.733.352.154.8关于此实施例中所制备的配方I-A粉末及/或颗粒性质的其它信息如表或图1A至1F与2至4所示。在图1D中，GSD意指几何标准差。在图1F中，Dv50意指经Spraytec仪器所测量的体积中位数几何粒径(VMGD)；V意指体积。SEM的操作如上所述(图5A)。实施例2此实施例描述使用配方III进料制备干粉：10.0重量％亮氨酸、58.6重量％乳酸钙及31.4重量％氯化钠。通过将亮氨酸，接着是氯化钠，及最后是五水合乳酸钙溶解于超纯水，以分批制程制备水相。整个制程间维持搅拌溶液或悬浮液直到材料于室温完全溶解于水中。关于乳酸钙配方，制备且喷雾干燥四批(A、B、C及D)进料。四批液体进料的制备细节如表7所示，其中总固体浓度报导作为溶解的无水材料总重。在Niro喷雾干燥器上分别使用A及D批进料制备A及D批颗粒。用于喷雾干燥A批(III-A)的制程条件类似于实施例1的喷雾干燥配方I-A所使用的制程条件，及D批(III-D)的制程条件类似于实施例1喷雾干燥配方I-D所使用的制程条件。在迷你喷雾干燥器上使用对应进料制备B及C批颗粒，除了以下制程条件以外，其制程条件类似于喷雾干燥实施例1配方I-B及I-C所使用的制程条件。配方III-B的液体进料流速设定为5.2毫升/分钟及配方III-C为6毫升/分钟。配方III-B的出口温度约为91℃至109℃及配方III-C为约100℃。表7.用于配方III的颗粒的四批液体进料的制备摘要。表8摘录分开的四批(配方III-A、III-B、III-C及III-D)中所得颗粒的一些物理性质。除了表8所提供的数据以外，关于以进料配方III-A制备干粒的进一步数据摘录如下。经具有重力分析的全部8-阶段安德森多级撞击取样器测量的细微粒子部分(FPF)平均55.3％的FPF小于5.6微米及39.7％的FPF小于3.4微米。亦使用具有重力分析的全阶段ACI测量气体动力学直径。质量中位数气体动力学粒径(MMAD)的平均值为2.72微米。通过在HELOS/RODOS尺寸设备上的激光衍射决定体积尺寸，且在压力于1巴的体积中位数粒径(x50)平均值为1.51微米。此外，从于0.5巴测量的x50对于4.0巴测量的x50的比例可见粉末显示相对流速独立作用，所述比例为1.12。这些颗粒的1/4巴值是1.08。从进料配方III-D制备的干粉的其它性质摘录如下。具有重力分析的全部8-阶段安德森多级撞击取样器测量的细微粒子部分(FPF)平均62.2％的FPF小于5.6微米及45.3％的FPF小于3.4微米。质量中位数气体动力学粒径(MMAD)的平均值是2.72微米。通过在HELOS/RODOS尺寸设备上的激光衍射决定体积尺寸，且在压力于1巴的体积中位数粒径(x50)平均值为1.47微米。此外，从于0.5巴测量的x50对于4.0巴测量的x50的比例可见粉末显示相对流速独立作用，所述比例为1.08。这些颗粒的1/4巴值是1.03。表8：用于配方III的颗粒的四批的ACI-2数据摘要。关于此实施例中所制备的配方III粉末及/或颗粒性质的其它信息如表或图1A至1F与2至4所示。SEM的操作如上所述(图5B)。实施例3此实施例描述使用配方II进料制备干粉：10.0重量％亮氨酸、39.6重量％氯化钙及50.4重量％硫酸钠。通过将亮氨酸，接着是硫酸钠，及最后是二水合氯化钙溶解于超纯水，以分批制程制备水相。整个制程间维持搅拌溶液或悬浮液直到材料于室温完全溶解于水中。关于静态混合制程，将钠盐及钙盐维持于分开的溶液中。将纯水分为一半及一半，并将总所需的亮氨酸溶解于各体积的水中。将硫酸钠溶解在一水相及将二水合氯化钙溶解在第二水相。整个制程间维持搅拌溶液或悬浮液直到材料于室温完全溶解于水中。接着使用Niro或喷雾干燥器喷雾干燥所述溶液或悬浮液。关于各钙配方，制备且喷雾干燥四批(A、B、C及D)进料。四批液体进料的制备细节如表9所示，其中总固体浓度报导作为溶解的无水材料总重。在Niro喷雾干燥器上分别使用A及D批进料制备A及D批颗粒。用于喷雾干燥A批(II-A)的制程条件类似于实施例1的喷雾干燥配方I-A所使用的制程条件，及D批(II-D)的制程条件类似于实施例1喷雾干燥配方I-D所使用的制程条件。在迷你喷雾干燥器上使用对应进料制备B及C批颗粒，除了以下制程条件以外，其制程条件类似于喷雾干燥实施例1配方I-B及I-C所使用的制程条件。配方II-B的液体进料流速设定为8.3毫升/分钟及配方II-C为7毫升/分钟。配方II-B的出口温度约为83℃及配方III-C为约92℃。配方II-B的抽气机设定在80％。表9.用于配方II的颗粒的四批液体进料的制备摘要。表10摘录分开的四批(配方II-A、II-B、II-C及II-D)中所得颗粒的一些物理性质。除了表10所提供的数据以外，关于以进料配方II-A制备干粒的进一步数据摘录如下。经具有重力分析的全部8-阶段安德森多级撞击取样器测量的细微粒子部分(FPF)平均68.7％的FPF小于5.6微米及51.5％的FPF小于3.4微米。亦使用具有重力分析的全阶段ACI测量气体动力学直径。质量中位数气体动力学粒径(MMAD)的平均值为2.59微米。通过在HELOS/RODOS尺寸设备上的激光衍射决定体积尺寸，且在压力于1巴的体积中位数粒径(x50)平均值为2.50微米。此外，从于0.5巴测量的x50对于4.0巴测量的x50的比例可见粉末显示相对流速独立作用，所述比例为1.47。这些颗粒的1/4巴值是1.42。从进料配方II-D制备的干粉的其它性质摘录如下。具有重力分析的全部8-阶段安德森多级撞击取样器测量的细微粒子部分(FPF)平均77.9％的FPF小于5.6微米及68.3％的FPF小于3.4微米。质量中位数气体动力学粒径(MMAD)的平均值是2.17微米。通过在HELOS/RODOS尺寸设备上的激光衍射决定体积尺寸，且在压力于1巴的体积中位数粒径(x50)平均值为1.90微米。此外，从于0.5巴测量的x50对于4.0巴测量的x50的比例可见粉末显示相对流速独立作用，所述比例为1.17。这些颗粒的1/4巴值是1.63。表10：用于配方II的颗粒的四批的ACI-2数据摘要。关于此实施例中所制备的配方II粉末及/或颗粒性质的其它信息如表或图1A至1F与2至4所示。SEM的操作如上所述(图5C)。实施例4此实施例描述在室温及升高的条件，配方批I-B、II-B及III-B的粉末从干粉吸入器发散的剂量。方法：将三个不同配方(I-B、II-B及III-B)的喷雾干燥粉末填入尺寸2的HPMC胶囊(Quali-V,Qualicaps,Whitsett,NC)中，大约半满(13至30毫克，依据粉末而定)。为了确保胶囊中有适当开孔，在负载至四个胶囊DPI的其中之一前，戳破胶囊。胶囊水平负载于吸入器中，所述吸入器接着连接至客制腔室。各干粉吸入器连接至压力变换器，并在测试期间监视通过吸入器的流速。当测试开始时，通过各吸入器的气流为45升/分钟，且有3次0.3秒的短爆发，间隔为1分钟。在各爆发期间，气体通过吸入器而造成胶囊旋转且发散粉末至四个子腔室的其中之一，所述子腔室具有一列三个组织培养槽形成所述子腔室的底层。总共三次爆发，在下一次爆发前，吸入物云可沉淀一分钟，且通过吸入器的总空气体积为0.68升。用流体控制器(TPK-2000,MSPCorporation,Shoreview,MN)控制期间及总气流速度，且用空气质量流体计(model#3063,TSIInc.,Shoreview,MN)记录。用已事先校正的压力感应器(model#ASCX01DN,HoneywellInternationalInc.,Morristown,NJ)监视个别的吸入器气流速度，其信号通过通过客实验室-视觉编码(Lab-viewcode)转换为流速。在一例中，客腔室位于室温条件的实验室工作台上，而在另2例中，客腔室位于设定为37℃及90％RH的稳定腔室(DarwinChambersCompany,St.Louis,MO)。关于在稳定腔室中的第一例，将胶囊戳破并且在室温条件负载于吸入器中，打开腔室的门，附接吸入器，且在胶囊进入腔室后，激活流体速度至30秒。在第二例中，未将胶囊戳破便先放置于稳定腔室中3分钟，接着从腔室移除胶囊、戳破及放置在室温条件，附在腔室中，并在第二次进入腔室的30秒内激活。各测试后，从吸入器移除胶囊并称重，及用于计算从胶囊发散的粉末百分比。关于3组条件的各者，将两个12孔组织培养盘(各盘需要4胶囊在4个吸入器中各自传递粉末至3孔)暴露至各待测粉末配方，在各设定的温度及湿度，各种粉末共有8个胶囊发散。如下表11所示，关于所有三批粉末批(I-B、IIB、及III-B)，基于胶囊的重量改变，从胶囊发散的粉末平均量大于99％。表11.发散的剂量百分比粉末批发散的剂量％I-B99.45III-B100.0II-B99.38实施例5此实施例描述配方I-A、II-A、III-A的分散性质及密度性质，以及安慰剂的亮氨酸配方，如表12所示。亦可在图1A至1E发现表12的数据。如表12所述结果，所有配方为高度可分散性，是指其测量的体积尺寸与HELOS/RODOS上的压力无关。如表12所示，于低分散压(0.5巴或1.0巴)及于高分散压(4.0巴)所得的体积中位数尺寸比例可作为分散度指针。这些值意指0.5巴/4.0巴的比例或1.0巴/4.巴的比例。以修饰的USP<616>方法使用1.5cc微离心管决定振实密度，且在1,000taps振实密度的平均值分别为0.29、0.69、0.34及0.04g/cc。以全阶段(八阶段)安德森多级撞击取样器测量的MMAD分别为2.72、2.89、2.59及4.29微米。以全阶段ACI测量的小于3.4微米的FPF分别为41.7％、39.7％、51.5％及17.4％，及小于5.6微米的FPF分别为56.2％、55.3％、68.7％及32.5％。用激光衍射决定体积尺寸，及在压力为1巴的体积中位数粒径(x50)平均值分别为2.57微米、1.51微米、2.50微米及6.47微米。0.5巴、2.0巴及4.0巴的压力值如表12所示。此外，从于0.5巴测量的x50对于4.0巴测量的x50的比例可见粉末显示相对流速独立作用，如表12所示。其值分别为1.19、1.12、1.47及1.62。由于此为另一个流速依赖量测量，为了与其它领域比较，此表亦包含1.0巴对4.0巴的比例值。表12.配方I-A、II-A、III-A的分散及密度性质实施例6此实施例描述使用进料配方6.1至6.9制备干粉，如下表13所列示。表13：进料配方6.1至6.9此实施例中制备的干粉的一般模型类似上述实施例中描述的粉末，除了此实施例的所有干粉是使用具有高效能气旋的B-290喷雾干燥器喷物干燥。此实施例中的配方6.1、6.4及6.7分别相当于上述实施例的III-B、I-B及II-B。此实施例所得的粉末及/或颗粒的物理性质摘录于表中且如图6A及6B所示。表13的配方6.1至6.9分别对应于图6A及6B的配方6.1至6.9。在图6A中，x50及Dv50意指体积中位数粒径或体积中位数几何粒径(VMGD)；及GSD意指几何标准差。在图6B中，产率％意指附接于高效能气旋的收集瓶中的回收产物的重量除以进料中的溶质重量的百分比。所有其它缩写描述在本申请中。实施例7此实施例描述在室温及升高的条件，以进料配方6.1制6.9至备的粉末从干粉吸入器发散的剂量。方法：将九个配方6.1至6.9的喷雾干燥粉末分别填入尺寸2的HPMC胶囊(Quali-V,Qualicaps,Whitsett,NC)中，大约半满(13至30毫克，依据粉末而定)。为了确保胶囊中有适当开孔，在负载至四个胶囊DPI的其中之一前，戳破胶囊。胶囊水平负载于吸入器中，所述吸入器接着连接至客制腔室。各干粉吸入器连接至压力变换器，并在测试期间监视通过吸入器的流速。当测试开始时，通过各吸入器的气流为45升/分钟，且有3次0.3秒的短爆发，间隔为1分钟。在各爆发期间，气体通过吸入器而造成胶囊旋转且发散粉末至四个子腔室的其中之一，所述子腔室具有一列三个组织培养槽形成所述子腔室的底层。总共三次爆发，在下一次爆发前，吸入物云可沉淀一分钟，且通过吸入器的总空气体积为0.68升。用流体控制器(TPK-2000,MSPCorporation,Shoreview,MN)控制期间及总气流速度，且用空气质量流体计(model#3063,TSIInc.,Shoreview,MN)记录。用已事先校正的压力感应器(model#ASCX01DN,HoneywellInternationalInc.,Morristown,NJ)监视个别的吸入器气流速度，其信号通过通过客实验室-视觉编码(Lab-viewcode)转换为流速。在一例中，客腔室位于室温条件的实验室工作台上，而在另2例中，客腔室位于设定为37℃及90％RH的稳定腔室(DarwinChambersCompany,St.Louis,MO)。关于在稳定腔室中的第一例，将胶囊戳破并且在室温条件负载于吸入器中，打开腔室的门，附接吸入器，且在胶囊进入腔室后，激活流体速度至30秒。在第二例中，未将胶囊戳破便先放置于稳定腔室中3分钟，接着从腔室移除胶囊、戳破及放置在室温条件，附在腔室中，并在第二次进入腔室的30秒内激活。各测试后，从吸入器移除胶囊并称重，及用于计算从胶囊发散的粉末百分比。关于3组条件的各者，将两个12孔组织培养盘(各盘需要4胶囊在4个吸入器中各自传递粉末至3孔)暴露至各待测粉末配方，在各设定的温度及湿度，各种粉末共有8个胶囊发散。如下表14所示，关于所有九批粉末批(使用进料配方6.1制6.9所得粉末)，基于胶囊的重量改变，从胶囊发散的粉末平均量大于98％。表14.发散的剂量百分比配方发散的剂量(％)6.1100.00％6.298.86％6.399.85％6.499.45％6.599.68％6.6100.00％6.799.38％6.898.05％6.9100.00％实施例8此实施例描述短期稳定性研究的结果，所述短期稳定性研究是对以进料配方6.1、6.4及6.7制备的干粉进行。医药干粉的重要特性是在不同温度及湿度条件的稳定性。可导致不稳定粉末的一个性质是粉末对从环境吸收水分的倾向，接着可能导致颗粒结块，因而改变在类似的分散条件的粉末外观颗粒大小。经喷雾干燥的粉末在条件范围为一周至三或更多个月期间，且周期性地测试颗粒大小分布。储存条件包含在25℃及60％RH小瓶中的密闭胶囊、在40℃及75％RH小瓶中的密闭胶囊、在室温及40％RH瓶中的密闭胶囊、在30℃及65％RH的开放胶囊、以及在30℃及75％RH的开放胶囊。用各粉末填充尺寸3的HPMC胶囊(Quali-V,Qualicaps,Whitsett,NC)至半满。立即在Spraytec(MalvernInstrumentsInc.,Westborough,MA)测试一样品，激光衍射喷雾颗粒尺寸测量系统，其中使用吸入器胞元(cell)设定使干粉可从吸入器分散。将使用进料溶液6.1、6.4及6.7所制备的各种粉末填充大约16个胶囊。胶囊维持在控制湿度(～23至28％RH)及温度条件的实验室，且亦维持在变化的温度及相对湿度(～40至75％RH)的外部实验室。将维持在25℃及60％RH、40℃及75％RH、30℃及65％RH以及30℃及75％RH储存条件的胶囊容纳在设定于那些条件的稳定性腔室(DarwinChambersCompany,St.Louis,MO)中。在特定时间点(范围从30分钟至3个月)，在Spraytec上测试从各条件的一至三个胶囊的几何颗粒大小分布且用ACI-2测试气体动力学颗粒大小性质。通常，小瓶中的密闭胶囊中的粉末维持稳定一段长时间，超过三个月。不在瓶中的开放胶囊中的粉末在暴露于较高湿度条件后会结块。下表15摘录稳定性数据。表15.短期稳定性数据实施例9此实施例描述使用进料配方A至E所制备的干粉进行细菌通过分析。方法：为了测试烟雾化的干粉配方对于细菌移动通过粘膜的效果，使用通过模型(pass-throughmodel)。在此模型中，将200微升4％海藻酸钠(Sigma-Aldrich,St.Louis,MO)添加至12微米CostarTranswell膜(Corning,Lowell,MA；孔径为3.0微米)的顶表面，接着暴露至干粉配方。使用干粉吹药器(Penn-Century,Inc.,Philadelphia,PA)把干粉喷雾化至腔室中，并重力沉淀超过5分钟期间。在此暴露后，将10微升克雷伯氏肺炎杆菌(Klebsiellapneumoniae)(在盐水中～107CFU/毫升)添加至仿真顶表面。于细菌添加后的不同时间点，分批(aliqots)移除基底外侧缓冲液(basolateralbuffer)，并通过连续稀释且放置在血液洋菜胶盘上，决定各批细菌数。此方法如图7所示。用HPLC定量传的至各Transwell的盐浓度。为了此目的，净空12孔细胞培养盘在各Transwell旁的孔，且暴露至相同剂量的配方，用无菌水润洗，且以乙酸1:1稀释，以溶解各种粉末中的钙盐。测试含钙粉末对于克雷伯氏肺炎杆菌移动通过海藻酸钠粘膜仿真的效果。筛选包括具有不同溶解度曲线的钙盐、及亮氨酸与氯化钠的干粉配方的活性。表16(下)列示经测试粉末的进料配方。相对于上述实施例配方中负载的10.0％(w/w)亮氨酸，由于通过模型的剂量及侦测限制，因此需要组合物中附载50.0％(w/w)亮氨酸。选择各配方的钙及钠摩尔浓度至目标为1：1摩尔比例，而在任何特定盐的相对重量上不需太低。因此，为了分别维持那些配方中的氯化钠及氯化钙的重量高于约10重量％，所使用的乳酸盐、柠檬酸盐及乙酸盐配方非1：1摩尔比例。表16：进料配方试验结果显示于图8A和图8B。两个不同的图式表示于相同条件进行的两组不同的实验。允许相对比较两组数据间的实验亮氨酸控制和硫酸盐。粉剂含有阴离子硫酸盐、乳酸盐以及乙酸盐，即，分别自原料配方A、D以及E制备的干粉剂，以减少细菌移动横过拟晶，然而粉剂含有阴离子碳酸盐柠檬酸盐，即，自原料配方B和C制备的干粉剂展现为无效。这些发现与相关的钙盐于水的已知的溶解度暗示碳酸盐和柠檬酸盐对于抑制K.pneumoniae的移动的可能的失败可能与这些粉剂在海藻酸钠拟晶表面的溶解度相关。这结论亦基于前述离子交换反应进行完成期间喷雾干燥的合理的假设，而且钙盐于配方A至E中的形式分别是硫酸钙、碳酸钙、柠檬酸钙、乳酸钙、以及乙酸钙。这些盐的溶解度自最不易溶至最易溶:碳酸钙<柠檬酸钙<硫酸钙<乳酸钙<乙酸钙(参见表1以上)。实施例10本实施例描述干粉剂于减少利用病毒复制模型的病毒复制的功效。本实施例描述以不同的干粉剂进行的一系列的剂量反应研究，该干粉剂自由不同的钙盐所组成的原料配方制备的。干粉剂以亮氨酸、钙盐(乳酸盐或氯化物)以及钠盐(氯化物、硫酸盐、柠檬酸盐或碳酸盐)制造。所列的原料配方10-1、10-2以及10-3在BüchiB-290迷你喷雾干燥机上喷雾干燥。系统使用BüchiB-296除湿器以确保用于喷雾干燥所使用的空气的稳定温度和湿度。在氮的开放循环中，在NiroMobileMinor喷雾干燥器上喷雾干燥原料配方10-4。以表17中所列的组分和比率(重量％)制备四种液体进料。表17:原料配方相对于承载于以上实施例中所描述的配方的10.0％(w/w)亮氨酸，承载于组成物的50.0％(w/w)亮氨酸是必要的，因为剂量和病毒复制模型中的侦测限制。将各配方的钙和氯摩尔比率选择为以达目标1:1摩尔比率，同时任何特定的盐的相对重量不需要变太低。因此，为了维持氯化钠和氯化钙于彼等配方分别维持约10重量％以上的重量，所使用的乳酸盐和柠檬酸盐配方不是1:1摩尔比率。将配方10-1、10-2以及10-3以5g/L的进料固体浓度喷雾干燥，同时改变溶解于超纯水的盐和赋形剂切确的量和其特定的容量。使用以下制程设定：220℃的入口温度、大约10mL/分钟的液体流动率、在23.2至24.6℃和19-21％RH的室条件以及在3至5℃和30％RH的除湿器空气。出口温度、分离旋风器以及吸气器率改变。使用具有在80％的吸气器和93℃的出口温度的高功效分离旋风器喷雾干燥配方10-1。以常规旋风分离器、在100％的吸气器以及在111至115℃的出口温度，制造干粉剂配方10-2和10-3。以2.7g/L的固体浓度和以下制程设定：140℃的入口温度、75℃的出口温度、30mL/分钟的液体进料流动、100kg/小时的制程气流率、20g/分钟的喷雾器气流率以及-2“WC的喷雾干燥鼓形腔压力，将配方10-4喷雾干燥。将流行性感冒病毒(流行性感冒病毒)感染的细胞培养模型用以研究配方1至4的功效。将Calu-3细胞(AmericanTypeCultureCollection,Manasas,VA)在可渗透性膜(12mmTranswell；0.4μm孔尺寸,CorningLowell,MA)上培养直到合生(膜完全被细胞覆盖)，而且通过移除顶端培养基及在37℃/5％CO2培养而建立空气-液体接口(ALI)培养液。在各实验之前，将细胞在ALI培养>2周。在各实验之前，将各Transwell的顶端表面以PBS(Hyclone,Logan,UT)清洗3次。使用专有的干粉剂沉淀腔，将Calu-3细胞暴露于干粉剂。为了将细胞暴露于当量剂量的钙，以不同的量的各粉剂填充囊剂。以符合各粉剂(4.23mg,1.06mg,and0.35mg)输送的钙的量为基准计，计算于高、中以及低填充重量。至于各干粉剂条件测试，将两个囊剂称重为空，填充，以及之后暴露，以测定粉剂的放射剂量。表18(以下)显示在暴露之前和之后的囊剂填充重量和通过HPLC测量而测定的输送至细胞的钙浓度。暴露之后，立即将底侧培养基(Transwell的底测上的培养基)以新鲜的培养基置换。将三重复孔暴露于来自各试验的各原料配方干粉剂。将第二细胞培养盘暴露于来自原料配方的相同干粉剂，以定量输送至细胞的总盐或钙。暴露之后一小时，将10μLof流行性感冒病毒A/WSN/33/1(H1N1)或流行性感冒病毒A/Panama/2007/99(H3N2)，以0.1至0.01(0.1至0.01每细胞的病毒体)的感染复数感染细胞。气溶胶处理之后四小时，清洗顶端表面以移除过量的干粉剂和未吸附的病毒，并且将细胞在37℃加上5％CO2培养另外的20小时。气溶胶处理之后二十四小时，将释放至感染细胞的顶端表面上的病毒于培养基或PBS采集，而且通过TCID50(50％组织培养感染剂量)测定法定量顶端清洗中的病毒浓度。TCID50测定法为用以定量多少病毒存在于样本的标准端点稀释测定法。测试干粉剂配方以评估其对细胞培养模型中流行性感冒病毒A/WSN/33/1感染的功效(表18)。计算各干粉剂配方的期望的填充重量，以输送钙离子(Ca+2)当量。将Qualicap囊剂称重为空，填充以及之后暴露，以测定放射剂量。将三重复孔暴露于各囊剂，之后清洗孔。这些样本的HPLC分析测定输送至细胞Ca+2量。*表示使用两个囊剂以达成期望的填充重量。a表示n＝3，b表示n＝1。表18.测试自原料配方10-1to10-4制备的干粉剂，以评估其于细胞培养模型的流行性感冒病毒A/WSN/33/1感染的功效。实施例10A自原料配方10-1至10-4制备的干粉剂减少剂量依赖性方式中的流行性感冒病毒A/WSN/33/1(H1N1)感染。将Calu-3细胞暴露于四种不同的干粉剂配方(各由50％亮氨酸、钙盐以及氯化钠所组成)，以测试干粉剂配方对细胞培养模型中的流行性感冒病毒感染的功效。病毒感染是通过定量病毒复制的量(历经24小时的期间)而评估。特定的粉剂测试列于表18(以上)，而且包含碳酸盐、乳酸盐、硫酸盐以及柠檬酸盐。用剂之前，将囊剂填充至适当的充重量，试图将细胞暴露至各四种钙含有粉剂的钙当量。将暴露于无配方(空气)的细胞用作控制细胞。于图9中所示，各粉剂于流行性感冒病毒感染中展现剂量反应性减少；然而，四种粉剂试验的功效的强度不同的。在低钙浓度，乳酸钙最有效，暗示其为所测试的粉剂中最有效的。在更高的钙浓度，乳酸钙和柠檬酸钙粉剂展现类似的功效。另外的甚至更高浓度的柠檬酸钙粉剂的测试可证明其为最有效的粉剂。硫酸钙粉剂展现中等功效，而且比得上许多浓度的柠檬酸钙。甚至在最高的浓度(少于10倍)，碳酸钙对病毒复制仅具有最小的功效。值得一提，碳酸钙是最难溶的测试的粉剂。如图9所示，为了这而制备的干粉剂以剂量依赖性方式减少流行性感冒病毒感染。将无暴露于配方的Calu-3细胞用作控制，并且比较不同的填充重量的暴露于干粉剂配方的Calu-3细胞。暴露于各气溶胶配方的细胞释放的病毒浓度定量。长条表示各条件的三重复孔的平均和标准差。将资料通过单因子变异数分析和塔基多重比较后检定而统计学上分析。实施例10B自表19中的原料配方10-1至10-4制备的干粉剂以剂量依赖性方式减少流行性感冒病毒A/Panama/2007/99(H3N2)感染。为了扩大这些研究，以第二流行性感冒病毒株[流行性感冒病毒A/Panama/2007/99(H3N2)]测试相同粉剂。类似实施例10A，将Calu-3细胞暴露于四种不同的干粉剂配方(各由50％亮氨酸、钙盐以及氯化钠所组成)。通过定量病毒复制的量(历经24小时的期间)，而评估病毒感染。所测试的特定的粉剂列于表19(以下)，而且包含碳酸盐、乳酸盐、硫酸盐以及柠檬酸盐。用剂之前，将囊剂填充至适当的填充重量，以试图将细胞暴露至各四种含有粉剂的钙的钙当量。将无细胞暴露于无配方(空气)的细胞用作控制细胞。图10所示，使用这株，则对各粉剂观察到类似的功效：乳酸钙最有效，柠檬酸钙和硫酸钙展现中等功效，以及碳酸钙粉剂仅有最小的功效。这些数据支持Ca:Na干粉剂对多重流行性感冒病毒株的广谱活性。测试自原料配方10-1至10-4制备干粉剂，以评估其对细胞培养模型中的流行性感冒病毒A/Panama/99/2007(H3N2)感染的功效(表19)。计算各干粉剂配方的期望的填充重量，以输送当量ofCa+2。将Qualicap囊剂称重为空，填充，以及之后暴露，以测定放射剂量。将三重复孔暴露于各囊剂，以及之后清洗孔。这些样本的HPLC分析测定输送至细胞的Ca+2量。表19.如第10图所示，这实施例制备干粉剂以剂量依赖性方式减少流行性感冒病毒A/Panama/99/2007(H3N2)感染。将暴露于无配方(0μgCa2+/cm2)的Calu-3细胞用作控制，并且比较暴露于不同填充重量及因此不同钙浓度的干粉剂配方的Calu-3细胞。对于各填充重量，使用来自暴露于各条件的空盘的清洗液中的钙的HPLC测量，而测定输送至各实验中的细胞的钙浓度。由用剂后24小时暴露于各气溶胶配方的细胞释放的病毒浓度是通过TCID50测定法定量。各资料点表示各条件的三重复孔的平均和标准差。实施例11体内流行性感冒病毒模型这实施例论证所由钙盐和氯化钠组成的干粉剂配方减少雪貂的流行性感冒病毒感染的严重程度。表20显示配方测试。在相同的暴露条件下，控制雪貂暴露于由100％亮氨酸所组成的粉剂。于初步体外研究，这控制粉剂对病毒复制没具效果。将钙粉剂和控制(配方I、配方II、配方III以及亮氨酸控制)以Palas旋转刷发电机1000固体粒子分散器(RBG,PalasGmbH,Karlsruhe,Germany)喷雾化。雪貂(n＝8各组)暴露于～0.2mgCa/kg，并且评估随着时间的感染严重程度。各配方于感染之前分散于鼻式暴露系统1小时，于感染之后4小时，接着BID4天(d1-4)。研究在第10天终止。从研究第0天开始一天测定两次体温。以流行性感冒病毒感染的雪貂典型地感染2天内显示体温增加，于研究的期间体重下降，以及显示感染的临床症状，诸如，嗜睡和打喷嚏。这些变化与自鼻腔脱落流行性感冒病毒病毒效价的增加和鼻部发炎的增加相符。表20.配方于测试雪貂的功效于研究的第4天，将微芯片皮下植入雪貂的右后侧腹，以及另一个于肩膀以重复(redundancy)。感应器芯片(IPTT-300ImplantableProgrammableTemperatureandIdentificationTransponder；BioMedicDatabaseSystems,Inc,Seaford,Delaware19973)容许雪貂辨识，并且使用BMDS电子感应式读取机条形码(WRS-6007；BiomedicDatabaseSystemsInc,Seaford,Delaware)在整个研究提供皮下体温资料。在第-3至第-1天，读取的皮下体温用作基线温度，并且用以计算研究的期间各动物自基线的变化。由亮氨酸(赋形剂)、Ca-乳酸盐(配方III)以及NaCl所组成的干粉剂配方的处理体温增加(第11C图)具有显著的影响。这组中的平均体温变化于研究的期间停留在基线或低于基线测量，而且曲线下面积(AUC)测量低于控制大约5倍(第11D图)。其它两个粉剂测试展现较不显著的功效，其受限于研究的特定天的控制的差异。特别地，柠檬酸钙和硫酸钙处理组在研究的第3天具有比控制动物更低的体温(分别为图11A和图11B)，而且硫酸钙组在研究的最后三天具有较低的体温。实施例12这实施例论证干由不同的赋形剂所组成的粉剂配方减少流行性感冒病毒感染，但较由亮氨酸所组成配方更高的剂量。我们使用流行性感冒病毒复制模型测试具有不同的赋形剂的两种干粉剂配方(表21)，并且比较其对配方III(含有亮氨酸)的功效，以评估赋形剂对体外功效的影响。这些配方含有相同浓度的乳酸钙和氯化钠以及相同重量％的赋形剂(10％)。表21：用以评估对多重流行性感冒病毒病毒的功效并且试验不同的赋形剂的配方将暴露于无配方的Calu-3细胞使作控制，并且比较暴露于具有不同的赋形剂且由乳酸钙和氯化钠所组成的干粉剂的Calu-3细胞。将三种不同的填充重量的甘露醇和麦芽糊精粉剂用以涵盖在10至30μg的间的Ca2+/cm2剂量范围。将由暴露于各气溶胶配方的细胞释放的病毒浓度定量(图12)。各数据点表示各浓度的二重复孔平均和标准差。以单因子变异数分析和塔基多重比较后检定分析数据。低剂量的各粉剂的资料代表两个独立实验。含有甘露醇和麦芽糊精两者的配方以剂量反应性方式减少流行性感冒病毒感染，然而它们较含有亮氨酸的粉剂显著地不有效。在14.8μgCa2+/cm2的剂量，含有亮氨酸的粉剂以2.9±0.2log10TCID50/mL减少流行性感冒病毒感染，然而甘露醇粉剂在可相提并论的剂量(12.2μgCa2+/cm2)以0.85±0.0log10TCID50/mL减少感染，以及麦芽糊精粉剂(11.9μgCa2+/cm2)对复制不具效果(第12图)。甚至在更高的剂量(>27μgCa2+/cm2)，甘露醇的最大的减少(1.9±0.50log10TCID50/mL)和麦芽糊精的最大的减少(2.2±0.14log10TCID50/mL)少于亮氨酸粉剂的减少。值得一提，使用包含100％亮氨酸粉剂的先前测试发现单独赋形剂对病毒复制没效果。这些数据暗示赋形剂的本质可影响含钙配方的功效。实施例13这实施例论证包括钙盐、乳酸钙、硫酸钙或柠檬酸钙粉剂干粉剂的配方关于流行性感冒病毒、副流行性感冒病毒或鼻病毒的处理的功效。配方I、配方II以及配方III粉剂是通过利用MobileMinor喷雾干燥器(Niro,GEA制程EngineeringInc.,Columbia,MD)喷雾干燥而产生。所有溶液具有10g/L的固体浓度，而且以表22中所列的组分制备。亮氨酸和钙盐溶解于DI水，而且亮氨酸和钠盐个别地溶解于DI水，两个溶液维持于分离容器。使用并流二流体喷嘴(Niro,GEA制程EngineeringInc.,Columbia,MD)进行液体馈料的雾化。在导入二流体喷嘴之前，立即使用齿轮泵(Cole-Parmer仪器Company,VernonHills,IL)将液体馈料馈入静态混合器(CharlesRoss&SonCompany,Hauppauge,NY)。将氮用作干燥气体，并且将干燥压缩空气用作加入二流体喷嘴的雾化气体馈料。制程气体入口温度为282℃，而且出口温度为98℃，液体进料率为70mL/分钟。供应二流体雾化器的气体大约为14.5公斤/小时。干燥腔内的压力为-2“WC。喷雾干燥的产物采集于来自过滤器的装置的容器。表22：用以评估对不同的呼吸系统病毒的功效的配方将流行性感冒病毒A/Panama/2007/99、人类副流行性感冒病毒第3类(hPIV3)或鼻病毒(Rv16)感染的细胞培养模型用以评估干粉剂配方的功效。这模型已于先前详述(参见实施例10)，并且利用生长在空气-液体接口的Calu-3细胞作为气道上皮细胞的流行性感冒病毒感染模型。使用干粉剂沉淀腔，将Calu-3细胞暴露于干粉剂。HPLC使用自细胞培养盘中的空孔回收的干粉剂，测定输送至各孔的钙离子(Ca2+)量。表23显示沉积于各研究的钙浓度。表23:钙沉积暴露之后一小时，将细胞用10μL的流行性感冒病毒A/Panama/99/2007在0.1至0.01(0.1至0.01每细胞的病毒体)的感染复数、用人类副流行性感冒病毒第3类(hPIV3)以0.1至0.01(0.1至0.01每细胞的病毒体)的感染复数、或10μL的鼻病毒(Rv16)在0.1至0.01(0.1至0.01每细胞的病毒体)的感染复数感染。干粉剂处理之后四小时，清洗顶端表面以移除过量的配方和未吸附的病毒，并且将细胞在37℃加上5％CO2培养另外的20小时。第二天(感染之后24小时)，在培养基中采集释放至感染细胞的顶端表面上的病毒，并且以TCID50(50％组织培养感染剂量)测定法定量顶端清洗液中的病毒浓度。TCID50测定法为用以定量多少特定病毒存在于样本的标准端点稀释测定法。至于各三种粉剂，将Calu-3细胞暴露于三种不同的Ca2+剂量，并且评估各病毒的复制。流行性感冒病毒于流行性感冒病毒模型中，所有三种粉剂在所测试的最高剂量显著地减少病毒效价至可相提并论的浓度：配方I、配方II以及配方III分别减少病毒效价高达3.25、3.80以及3.95log10TCID50/mL(图13A)。注意虽然在最高剂量测试这些粉剂对流行性感冒病毒展现类似的活性，较低的剂量的数据暗示最有效的粉剂为配方III(由亮氨酸、乳酸钙以及氯化钠所组成)是重要的。配方III在低和中剂量减少病毒效价3.70和3.75log10TCID50/mL，然而配方I和配方II的低剂量减少病毒效价2.50和2.95log10TCID50/mL，以及配方I和配方II的中剂量分别减少病毒效价2.65和3.30log10TCID50/mL。副流行性感冒病毒测试类似的剂量范围的配方I、配方II以及配方III对副流行性感冒病毒。配方II处理的细胞培养液中的副流行性感冒病毒效价比得上类似于那些使用于流行性感冒病毒实验中的控制细胞的钙剂量(图13B)，表示硫酸钙为基底的配方可仅对特定的致病菌展现活性。相反地，配方I和配方III处理造成副流行性感冒病毒感染中的剂量仰赖性减少。在高剂量，相较于控制细胞，配方I和配方III分别减少感染2.70和4.10log10TCID50/mL。同样地，在中剂量测试，配方III展现比配方I更大的功效，然而无配方在最低剂量测试减少感染(图13B；表25)。共同地，这些数据证明钙为基底的干粉剂配方有效地减少副流行性感冒病毒的感染性。这些功效对某些钙盐有专一性，而且有效的剂量与流行性感冒病毒所观察者显著地不同。鼻病毒流行性感冒病毒和副流行性感冒病毒为被膜病毒。以相同粉剂对鼻病毒测试，以测试钙干粉剂配方的广谱活性，并且将这些发现延伸至非被膜病毒。所有三种配方某些程度减少鼻病毒，而配方III粉剂证实最大的活性(图13C)。在最高剂量测试，配方III处理造成显著的2.80log10TCID50/mL病毒减少。相较于控制细胞，这粉剂的低和中剂量分别减少效价1.15和2.10log10TCID50/mL。虽然比配方III的程度更低，配方I和配方II处理亦减少鼻病毒感染，在最高剂量测试，配方I减少感染1.70log10TCID50/mL，且配方II减少感染1.60log10TCID50/mL。共同地，这些结果表示钙为基底的干粉剂配方可广泛应用，以多样化病毒感染。以上数据暗示通过增加钙干粉剂配方输送剂量，较在较低的剂量的先前观察展现更多活性。虽然乳酸钙为基底的配方(配方III)较硫酸钙(配方II)和柠檬酸钙(配方I)配方展现更大的效力，所有三种测试的粉剂减少流行性感冒病毒感染。另外地，横跨所有三种病毒株，配方III处理造成病毒效价最大的减少。在更高的剂量配方I有效地减少所有三种病毒株中的病毒效价，但流行性感冒病毒和副流行性感冒病毒的功效更显著，暗示机制的差异可与病毒株特异性相关。配方II处理对副流行性感冒病毒有活性，但展现对流行性感冒病毒和鼻病毒有更佳的活性，暗示特定的钙相对离子可在配方的最适活性具有某种角色。实施例14.乳酸钙、氯化钠、麦芽糊精干粉剂这实施例描述制备使用配方IV进料：10.0重量％的麦芽糊精、58.6重量％的乳酸钙以及31.4重量％的氯化钠的干粉剂。通过将麦芽糊精、接着五水合乳酸钙以及最终氯化钠溶解于超纯水，而制备用于批式制程的水相。将溶液在整个制程持续搅动，直到材料在室温完全溶解于水。至于麦芽糊精和乳酸钙配方，制备三批(A、B以及C)进料，并且将其喷雾干燥。表24显示各三批液体进料的制备的细节，其中总固体浓度是呈报为总所溶解的无水材料重量。接着，使用Büchi喷雾干燥器，将溶液或悬浮液喷雾干燥。至于各配方，制备三批(A、B以及C)进料，并将其喷雾干燥。以类似于彼等实施例1中用于配方I-B和I-C喷雾干燥的制程条件(除了后续制程条件)，在Büchi迷你喷雾干燥机上使用相应的进料制备1A、B以及C粒子。将配方IV-A和配方IV-B的液体进料流动设定在5.2mL/分钟，以及将配方IV-C的液体进料流动设定在5.6mL/分钟。配方IV-A的出口温度为约90℃至98℃，配方IV-B的出口温度为约100℃，以及配方IV-C的出口温度为约100℃至106℃。表24.配方IV的三批粒子的液体进料制备的概要配方:IV-AIV-BIV-C液体进料混合混合批次混合批次混合批次总固体浓度5g/L5g/L5g/L总固体5g5g20g总容量水1.0L1.0L4.0L亮氨酸于1L中的量0.5g0.5g0.5g氯化钠于1L中的量1.55g1.55g1.55g五水合乳酸钙于1L中的量4.13g4.13g4.13g表25概述三种分离批料(配方IV-A、IV-B以及IV-C)中获得的粒子的某些物理性质于。除了表25提供的数据，如下概述关于原料配方IV-A制备的干粒子的进一步资料。通过重量分析的抑制2阶段AndersenCascade撞击器测量的微细粒子分率(FPF)，少于5.6微米的FPF平均为71.3％，以及少于3.4微米的FPF的平均为47.5％。容量尺寸是通过在HELOS/RODOS分粒设备上的激光撞击器测定，而且forthe体积中值直径(x50)在1帕压力的平均值为1.40微米。此外，从在0.5帕测量的比率x50至在4.0帕测量的比率x50可见，粉剂显示与流动率(其为1.04)无关的行为。这些粒子的1/4帕的值为1.00，证实粒子是可高度分散。表25.配方IV的三批粒子的ACI-2资料的概要。配方:IV-AIV-BIV-C在ACI-2FPF上小于5.6μm(％)71.366.668.2在ACI-2FPF上小于3.4μm(％)47.544.848.7图1A至图1F中所示的表或图中提供有关这实施例中制备的配方IV粉剂及/或粒子的性质的另外的信息。实施例15：分散性这实施例论证当在吸入操纵范围内，从不同的干粉剂吸入器输送包括乳酸钙、硫酸钙或柠檬酸钙的干粉剂配方粉剂时，以及相对于同样地分散于传统的微米化药物产物的分散性。当以代表患者使用的流动率在干粉剂吸入器上吸入时，各种粉剂配方的分散性是通过测量几何粒子尺寸和发射自囊剂的粉剂百分率而调查。针对多重粉剂配方，将填充囊剂的粒子尺寸分布和重量变化测量为与2个被动干粉剂吸入器中的流动率、吸入容量以及填充重量为函数。用手将粉剂配方填充入尺寸3HPMC囊剂(CapsuleV-Caps)，使用分析天平重力地测量(MettlerTolerdoXS205)填充重量。对配方I(批#26-190-F)填充25和35mg的填充重量，对配方III(批#69-191-1)填充25、60以及75，对配方II(批#65-009-F)填充25和40mg，对喷雾干燥的亮氨酸粉剂(批#65-017-F)填充10mg，以及对微米化的沙丁胺醇硫酸盐(Cirrus批#073-001-02-039A)填充25mg。使用具有特定的电阻0.020和0.036kPa1/2/LPM(其跨越干粉剂吸入器电阻的典型范围)的两个囊剂为基底的被动干粉剂吸入器(RS-01Model7,LowresistancePlastiapeS.p.A.andRS-01Model7,HighresistancePlastiapeS.p.A.)。使用具有流动控制阀的定时器控制的电磁圈阀(TPK2000,CopleyScientific)设定流动和吸入容量。将囊剂置于适当的干粉剂吸入器，穿孔，并且吸入器密封至激光撞击器粒子分粒器(Spraytec,Malvern)的入口。使用TPK2000开始使稳定的空气流动通过系统，并且经由在1kHz的Spraytec以至少2秒的期间和高达总吸入的期间测量粒子尺寸分布。所计算的粒子尺寸分布参数包含直径少于5微米的粒子的体积中值直径(Dv50)和几何标准差(GSD)和微细粒子分率(FPF)。吸入期间完成时，启动干粉剂吸入器，移除囊剂，以及将其再称重以计算已在吸入期间自囊剂发射的粉剂质量。在各测试条件，测5重复囊剂，并且结果将Dv50、FPF以及囊剂发射粉剂质量(CEPM)平均。为了使于不同的流动率、体积及来自不同的电阻的吸入器的粉剂的分散液相关，计算进行吸入操纵所需的能量，并且以粒子尺寸和剂量发射数据对吸入能量作图。将吸入能量计算为E＝R2Q2V，其中E为吸入能量于焦耳，R为于kPa1/2/LPM的吸入器电阻，Q为于L/分钟的稳定的流动率，以及V为于L的吸入空气体积。图14显示剂量发射自3个不同的囊剂填充重量的配方III粉剂的囊剂，使用高电阻和低电阻RS-01干粉剂吸入器两者。在各填充重量，稳定的吸入范围为9.2焦耳的最大的能量条件(其相当于通过高电阻吸入器(R＝0.036kPa1/2/LPM)在60L/分钟的流动)和总容量为2L至较低的能量和减少体积至1L，减少流动率至15L/分钟以及吸入器电阻至R＝0.020kPa1/2/LPM。可如第14图所示，在最高的能量条件测试，对于在25、60以及75mg的所有3个填充重量的配方III，填入囊剂的粉剂的整个品质于单一吸入清出出。至于25mg填充重量，大于80％填充重量在所有吸入条件平均清出至0.16焦耳。在60mg，囊剂剂量发射降至在0.36焦耳的80％填充重量以下。在75mg的囊剂填充重量，囊剂剂量发射降至在1.2焦耳的80％填充重量以下。亦于图14中所示，将25mg和40mg的2个填充重量的微米化沙丁胺醇硫酸盐药物配方喷射磨机磨碎至1.8微米的平均粒子尺寸，手填入尺寸3囊剂，以及分散于高电阻RS-01吸入器。对于25和40mg的两个填充重量，可以显示在9.2焦耳的吸入能量(以60L/分钟稳定的吸入2L)，平均CEPM为80％囊剂填充重量(25mg填充重量为93％，而且40mg填充重量为84％)以上。然而，在所有测量的较低的能量，两个填充重量的CEPM降至低于10mg(<30％囊剂填充重量)，并且随着吸入能量减少而单调地减少。图15显示发射自特征为体积中值直径(Dv50)的吸入器的配方III粉剂的粒子尺寸分布，并且对所施加的吸入能量作图。在减少能量值的一致值Dv50表示粉剂良好分散，因为另外的能量不会造成发射的粉剂的另外的去凝聚。在所有高能量值的75、60以及25mg的所有三种填充重量的Dv50值是一致的，而所有3种填充重量的Dv50保持在2微米以下至0.51焦耳(图15)。考虑到在60和75mg填充重量，于0.5至1.2的焦耳范围的吸入不完全自囊剂发射粉剂(图14)，发射的粉剂明显地仍通过DPI完全分散(图15)。在此范围内，会期望若发射的粉剂含有一些凝聚物且未良好分散，Dv50的尺寸不显著地增加。亦于图15显示，将25mg(x)和40mg(+)填充重量的微米化沙丁胺醇硫酸盐药物配方喷射磨机磨碎至1.8微米的平均粒子尺寸，手填入尺寸3囊剂，并且分散于高电阻RS-01吸入器。至于25和40mg填充重量两者，可以显示在9.2焦耳的吸入能量(在60L/分钟的稳定的吸入2L)，两个填充重量的平均Dv50是低于2微米(分别为1.8和1.6m)，证实良好的分散液和相对较少的凝聚物。然而，在所有测量较低的能量，Dv50增加至大于2微米(分别为3.9和3.1m)，并且继续随着吸入能量的减少而单调地增加，证实原始粒子的凝聚和差的分散液。在所有的试验条件测试另外的粉剂，并且测定平均CEPM和Dv50(表26)。这些结果证明在降至大约0.5焦耳的吸入能量，粉剂配方欲完全清出和去凝结的能力。表26.作为与针对配方I至III、安慰剂以及微米化沙丁胺醇硫酸盐的填充重量、流动以及期间为函数的平均CEPM、Dv(50)以及FPF。实施例16:固态粒子分析A.X射线粉剂衍射使用高分辨率X射线粉剂撞击器(XRPD)和微差扫描热量测定法(DSC)，分析配方I、II、III以及IV的非晶质/晶质含量和多态的形式。至于XRPD，进行相辨识以辨识任何于各XRPD图案观察的晶质相。使用PANalyticalX'PertPro衍射仪(Almelo,TheNetherlands)采集XRPD图案。使用利用Optix长细聚焦来源产生的Cu辐射分析试样。使用椭圆分级多层镜以聚焦来源的CuKX射线通过试样，并且至侦测器上。将试样夹设在3-微米厚膜之间，以穿透几何分析，并且旋转至最佳化定向统计量。使用光束截捕器，于某些情况下配合氦扫气，以最小化通过空气散射产生的背景。将索勒缝隙用以入射和衍射的光束，以最小化轴心散度。使用位于与试样有240mm的扫描式位敏侦测器(X'Celerator)，以采集撞击器图案。各撞击器图案的数据-获得参数于上显示各图案的影像于附录C。在硅试样(NIST标准参考材料640c)的分析之前，分析以证实硅111尖峰的位置。自eithertheCambridgeStructuralDatabase或theInternationalCenterforDiffractionData(ICDD)Database产生可能的晶质组分(包含无水和水合的形式)的计算的图案，并且比较实验图案。定性地测定晶质组分。亦对已经在75％RH三和四小时的期间于动态气相吸附系统中调和的粉剂进行XRPD，以评估该粉剂在短期暴露于增加的湿度再结晶的倾向。使用TAInstruments示差扫描量热卡计Q2000(NewCastle,DE)进行微差扫描热量测定法(DSC)。将样本置入铝DSC盘，并且精确地记录重量。将获得的数据和处理参数显示于各温度图。将铟金属用作校正标准。自转化/或/转化的半高的反曲点记录玻璃转化温度(Tg)。最初对有兴趣的粉剂进行标准方式DSC实验，以评估粉剂的整体热行为。亦进行循环方式DSC实验，以试图辨识这些粉剂中发生的玻璃转化在于标准DSC温度图中辨识的有兴趣的温度区域的发生率。令人惊讶地，产生的高钙和钠盐含量粉剂具有非晶质和晶质含量的混合物，其关于其于干燥状态的分散性和稳定性及其于水合状态的溶解和水吸收性质具有最佳化的性质。如图16和图17所示，经由XRPD观察到配方I粉剂由晶质氯化钠和差的晶质或非晶质柠檬酸钙和可能地富含氯化钙的相所组成(由缺乏形成于任何钙盐的任何特征尖峰的这粉剂的观察以及缺少亮氨酸的任何特征尖峰而明示)。如图18所示，非晶质富含钙的相经由循环DSC大观察到约167℃的玻璃转化温度，表示这非晶质相应为在标准条件(25℃,30％RH)对晶质转化相对地稳定。晶质氯化钠于在干燥状态的这粉剂中的存在可提高该粉剂的分散性和稳定性。钙盐于配方I粉剂中的差的晶质或非晶质形式中的存在可亦促进配方I配方沉积于肺时的快速水吸取和溶解性质(亦即，晶质氯化钠轻易地溶解，然而柠檬酸钙不好溶解)。当粒子或粉剂轻易地溶解时，其快速地溶解。当粒子或粉剂不好溶解时，其缓慢地溶解。粉剂配方III和配方IV显示类似的结果。图19和图20显示，经由XRPD观察到配方III粉剂由晶质氯化钠和差的晶质或非晶质乳酸钙和可能地富含氯化钙的相(由缺乏形成于任何钙盐的任何特征尖峰的这粉剂的观察以及缺少亮氨酸的任何特征尖峰而明示)所组成。图21显示，非晶质富含钙的相经由循环DSC观察到大约144℃的玻璃转化温度为，表示这非晶质相应为于标准条件(25℃,30％RH)对晶质转化相对地稳定。含有10％麦芽糊精对10％亮氨酸的配方IV粉剂(参见图22和图23)的XRPD数据显示几乎相同的结果以及显示玻璃转化温度为大约134℃的第24图。反观，配方II配方显示除了晶质氯化钠外的某种程度的晶质钙盐含量(硫酸钙)的存在(参见图25A和图25B)。然而，如经由DSC得知大约159℃的玻璃转化温度的存在所明示，这粉剂仍具有显著的程度的非晶质、富含钙的相含量(参见图26)。B.表面RAMAN映像为了测定在包括这些配方的粒子表面的化学组成物的本质，对配方I至IV的样本进行表面映像RAMAN实验。在备有LeicaDMLM显微镜(Wetzlar,Germany)的RenishawinViaRamascope(Gloucestershire,UK)上获得拉曼图光谱。使用硅晶圆标准校正仪器。制备样本，以在铝-涂覆显微镜片上分析。激发波长为785nm，其是使用高功率近红外光二极管激光来源。配方I、配方III以及配方IV的数据收集为30秒暴露时间和10次累积的静态扫描。配方II的数据收集为60秒暴露时间和一次累积的扩展扫描。使用PhilipsToUcamProII相机(模型PCVC840K)(Amsterdam,theNetherlands)，以50×物镜进行影像获得。使用RenishawWiRE3.1(servicepack9)软件(Gloucestershire,.UK)以进行数据收集和处理。获得自配方I样本的六个粒子的拉曼光谱，并且显示重迭于第27A图。光谱档案389575-1和389575-6的特征为在大约1450、965以及850cm-1存在弱的尖峰。这些尖峰可辨别于光谱档案389575-6仅为非常弱的特征，而且未侦测于剩余的光谱数据文件。于图27B，光谱389575-6为背景相减，并且与柠檬酸钙四水合物、柠檬酸钠以及亮氨酸的拉曼光谱重迭。样本于大约1450和850cm-1光谱展现尖峰，其在亮氨酸和柠檬酸盐中均常见。样本光谱在大约965cm-1显示另外的尖峰，其与柠檬酸盐(即，四水合柠檬酸钙和柠檬酸钠)的光谱中的相对地更强的强度尖峰一致。未于样本中观察到在1340cm-1的光谱特征亮氨酸尖峰。获得自配方II样本的八个粒子的拉曼光谱，并且显示重迭于第27C图。所有粒子光谱的特征为在大约1060cm-1存在尖峰。于光谱档案388369-4观察到在大约670cm-1的另外的尖峰。背景相减之后，亦可于于光谱数据文件388369-1、3以及8670cm-1观察到尖峰(未显示)。于图27D，光谱388369-4背景相减，并且与硫酸钙、二水合硫酸钙、硫酸钠无水以及亮氨酸的拉曼光谱重迭。背景相减样本光谱透露接近520cm-1处可能的第三尖峰。在显示的硫酸盐离子的特征尖峰，于类似的位置存在1060和670cm-1尖峰，但不会重迭精确。于样本光谱的1060and670cm-1的尖峰的频率分别与硫酸盐离子官能基的伸长和弯曲方式一致。尖峰可归于未侦测于粒子光谱中的亮氨酸。获得自配方III样本的十二个粒子的拉曼光谱，并且显示重迭于第27E图。所有粒子光谱的特征为在大约1045和860cm-1存在尖峰。可于大约1450、1435、1125、1095、930以及775cm-1的各光谱观察到另外的尖峰，其通常与在1045cm-1的强尖峰的相对地强度相关联。于图27F，光谱389576-7和389576-12背景相减，并且与五水合乳酸钙和亮氨酸的拉曼光谱重迭。在样本光谱和五水合乳酸钙光谱的间观察到良好的一致性。然而，样本光谱显示在大约1345、1170、960、830以及760cm-1的另外的弱的尖峰，其不存在于五水合乳酸钙的光谱。亮氨酸的参考光谱中存在类似的尖峰，虽然具有稍微不同的相对强度和频率。获得自配方IV样本的十二个粒子的拉曼光谱，并且显示重迭于图27G。所有粒子光谱的特征为在大约1045cm-1存在尖峰。除了档案389577-2外，所有粒子光谱亦显示在大约860cm-1的尖峰。可于各光谱观察到在大约1450、1435、1125、1095、930以及775cm-1的另外的尖峰，其通常与于1045cm-1的强尖峰的相对地强度相关联。于图27H，光谱389577-9背景相减，并且与五水合乳酸钙的拉曼光谱重迭。在样本和五水合乳酸钙光谱的间观察到良好的一致性。尖峰可归于未观察于样本的光谱麦芽糊精(未显示)。因此，RAMAN表面映像分析表示各配方I至IV的表面组成物是以各种钙盐(配方I的柠檬酸钙、配方II的硫酸钙以及配方III和IV的乳酸钙)的存在为主。至于配方I至III的情况，这与亮氨酸作为分散液强化剂以经由在表面浓缩包括该粉剂的粒子而增加粉剂分散性以进行气胶化的公布用途相反。至于本文中揭露的配方，亦由配方III(含有亮氨酸的乳酸钙配方)和IV(含有麦芽糊精乳酸配方)所示关于表面含量和分散性的类似结果明示，没有显得亮氨酸以这种方式作用为分散性增强剂。实施例17：喷雾干燥过饱和柠檬酸钙和硫酸钙的离子交换反应使用氯化钙和硫酸钠或氯化钙或柠檬酸钠作为起始材料，而制备用于喷雾干燥的水性硫酸钙或柠檬酸钙的饱和或过饱和存量。将总固体浓度范围5至30g/L通过下述两种方法制备：(i)预混合两种盐于水，并且(ii)保持钙和钠盐于个别的水溶液，在喷雾干燥之前立即以串联式静态混合。所有制备的液体馈料存量含有饱和或过饱和硫酸钙量，(其中硫酸钙于水的溶解度限制为2.98g/L)以及饱和或过饱和柠檬酸钙量(其中柠檬酸钙于水的溶解度限制为0.96g/L)。考虑到氯化钙和硫酸钠沉淀反应即将完成(CaCl2+Na2SO4→CaSO4+2NaCl)，硫酸钙的相应的最后浓度列于表24。氯化钙和柠檬酸钠沉淀反应(3CaCl2+2Na3C6H5O7→Ca3(C6H5O7)2+6NaCl)的类似的结果亦显示于表27。表27:液体进料总固体浓度和最后硫酸钙或柠檬酸钙浓度，其中硫酸钙的水性溶解度限制为2.98g/L且柠檬酸钙为0.96g/L。通过喷利用MobileMinor喷雾干燥器(Niro,GEA制程EngineeringInc.,Columbia,MD)喷雾干燥而产生44重量％的氯化钙和56重量％的硫酸钠的配方。将液体馈料存量制备于固体浓度5至30g/L的范围。至于预混合的馈料，将钠盐和接着钙盐溶解于DI水，并于磁性搅拌盘上进行固定的搅拌。至于静态混合的馈料，将钙盐溶解于DI水，及将钠盐个别地溶解于DI水，并将两种溶液以固定的搅动维持于个别的容器。使用并流二流体喷嘴(Niro,GEA制程EngineeringInc.,Columbia,MD)进行液体馈料的雾化。在导入二流体喷嘴作为静态混合的馈料之前，立即使用齿轮泵(Cole-Parmer仪器Company,VernonHills,IL)将液体馈料直接馈入二流体喷嘴作为预混合的馈料或馈入静态混合器(CharlesRoss&SonCompany,Hauppauge,NY)。使用氮作为干燥气体和干燥压缩空气作为雾化气体，以馈入二流体喷嘴。制程气体入口温度为240至250℃，出口温度为94至98℃，液体进料率为50至70mL/分钟。供应二流体雾化器的气体为大约11kg/小时。干燥腔内压力为-2“WC。喷雾干燥产物采集自分离旋风器，并且通过使用有附加RODOS的HELOS的激光撞击器分析容量粒子尺寸和使用抑制两阶段ACI分析气溶胶性质。评估预混合的馈料的溶液稳定性和清澈度。在5g/L的总固体浓度，其中最终硫酸钙浓度会稍微超过硫酸钙的溶解度限制，将溶液在30分钟的混合和喷雾干燥期间维持清澈。随着总固体浓度增加和最终硫酸钙浓度大大地超过溶解度限制，馈料存量变成浑浊且沉淀是明显的。在10g/L，液体稍微浑浊，在20g/L，液体在逐渐地变成浑浊(为期10分钟)之前清澈大约5至10分钟，以及在30g/L，液体在混合之后清澈大约2分钟，在大约5分钟之后出现可见的沉淀。将预混合和静态混合的液体馈料存量喷雾干燥，而且产生的干粉剂采集自旋气分离器。来自具RODOS的HELOS的结果显示于图28，而代表性粒子尺寸分布显示于图29。虽然期望粒子尺寸随着增加馈料存量固体浓度(所示于the静态混合的馈料)而增加，分布于预混合的馈料中的显著的粒子尺寸增加和变宽的粒子尺寸是不期望的。使用抑制ACI的干粉剂的气溶胶特征化的结果显示于图30。继续沉淀的不安定的溶液可负面地影响喷雾干燥期间可再现性粒子形成，且亦造成广谱活性粒子尺寸分布。过饱和、清澈溶液在更高固体浓度有2至10分钟是明显的，暗示溶液可能经静态混合以达成更高的喷雾干燥生产量，同时可再现性地产生窄的粒子尺寸分布。如于实施例1中的包括10.0重量％的亮氨酸、35.1重量％的氯化钙以及54.9重量％的柠檬酸钠的配方(配方I-A)中所证实，柠檬酸钙例示类似的结果。沉淀反应将造成包括10.0重量％的亮氨酸、52.8重量％的柠檬酸钙以及37.2重量％的氯化钠的配方。在10g/L的总固体浓度，最终柠檬酸钙浓度会为5.3g/L，其超出柠檬酸钙于水的溶解度限制0.96g/L。可由喷雾干燥的粉剂的性质所示(图1A至图1E和图2至图4)，这过饱和溶液造成具有窄的尺寸分布的可呼吸性粒子。实施例18从具有和不具有亮氨酸的含钙的配方以及仅含镁和钠的配方制造小、可分散性粒子。将后续粉剂在使用空气进料速率为30mm空气，吸气器为90％速率以及小玻璃采集容器的高功效分离旋风器的BüchiB-290上喷雾干燥。入口温度为220℃，而且出口温度为96至102℃之间。固体浓度为5g/L，而且通过在依它们所列的顺序添加下一者之前，每次完全溶解一组分，而将全部于去离子水混合。.18-1)10.0％乳糖、30.6％氯化镁、59.4％柠檬酸钠、Ca:Na比率＝1:218-2)63.4％乳酸镁、36.6％氯化钠、Ca:Na比率＝1:218-3)10.0％亮氨酸、58.4％乳酸镁、31.6％氯化钠、Ca:Na比率＝1:218-4)50.0％亮氨酸、50％乳酸钙18-5)10％亮氨酸、90％氯化钠18-6)60％亮氨酸、40％氯化钠18-7)10.0％沙丁胺醇、58.6％乳酸钙、31.4％氯化钠18-8)90.0％沙丁胺醇、5.9％乳酸钙、3.1％氯化钠这些粉剂的特征化结果显示于以下表28。关于x500.5/4和1/4比率，所有八个粉剂展现良好的分散性。FPF’s<5.6微米范围为低值18.7％至75.6％。表28.分类的以钠、钙以及镁为基底的配方。许多另外的不含钙的例示性配方是在上述类似的程序后，利用各种喷雾干燥器系统(Buchi,LabPlantandNiroSystems)而产生。产生的粉剂的选择的特征化结果显示于表29(具有空白值的细胞表示该粉剂无值测量)。表29.小、可分散性粉剂的非钙配方又，含有无赋形剂或非亮氨酸赋形剂的组成物的许多另外的实施例亦在彼等上述类似的程序之后，利用各种喷雾干燥器系统(Buchi,LabplantandNiro-basedSystems)产生。产生的粉剂的选择的特征化结果显示于表30(具有空白值得细胞表示该粉剂无测量值)。表30.非亮氨酸盐配方of小,可分散性粉剂s表31含有每个类似于彼等上述程序经由使用Buchi或aNiro喷雾干燥系统，而得另外的亮氨酸和含钙的小和可分散性粉剂组成物的程序特征化数据(具有空白值的细胞表示该粉剂无测量值)。表31.亮氨酸和小、可分散性粒子的含钙的配方实施例19将纯氯化钙喷雾干燥于LabPlant喷雾干燥系统，入口温度为180℃。液体馈料由20g/L固体浓度的二水合氯化钙溶解于去离子水所组成。氯化钙潮解时，水在采集容器中冷凝，且无法采集粉剂。纯氯化钙被认为太吸湿无法自废干燥气体中具有高水含量的水性溶液喷雾干燥。接着改变液体馈料至70％乙醇，以减少废气中的湿度，保持固体浓度为20g/L，入口温度为200°，以及出口温度为69℃。水仍冷凝于采集容器，而且粉剂看似湿的。推断氯化钙太吸湿，无法不混合其它盐或赋形剂而进行喷雾干燥以减少最终粉剂中的氯化钙含量。将纯氯化镁喷雾干燥于Labplant系统，入口温度为195℃且出口温度为68℃。液体馈料由20g/L固体浓度的氯化镁六水合物于去离子水所组成。干粉剂于看似湿的采集容器，并且在HELOS/RODOS系统上测量的中位数粒子尺寸为21微米。液体馈料接着改变至70％乙醇以减少废干燥气体中的湿度，保持固体浓度在50g/L，入口温度在200℃，以及出口温度在74℃。这氯化镁粉剂不看似湿的且具有中位数容量粒子尺寸为4微米，但粉剂显得粒状且具有19％微细粒子分率少于5.6微米，表示粉剂未充分地可吸入。实施例20：大、多孔性粒子表32.大多孔性粒子配方实施例21:稳定性在极端温度和湿度条件(ICH,ClimaticZ一XIV)(其界定为30℃和75％RH)下测试干粉剂的使用稳定性。将大约25mg的配方I、配方II以及配方III填入囊剂。将囊剂维持启动，接着界定的条件置于稳定性腔15和30分钟。在适当的时间移除囊剂，关闭并且使用抑制2阶段ACI测试空气动力粒子尺寸分布(aPSD)和使用MalvernSpraytec测定几何粒子尺寸分布(gPSD)。两个试验于60LPM进行2秒。各时间点重复n＝2。将结果与来自在室温和25至30％RH的粉剂的PSD/gPSD数据比较。30分钟暴露于极端温度和湿度条件(30℃,75％RH)之后，所有配方(配方I、配方II以及配方III)显示自在标准条件(22℃,25至30％RH)少于5.6微米的总剂量(FPFTD)的微细粒子分率有少于+/-5％的变化。至于gPSD，配方I在30分钟之后显示大约30％的增加，虽然30分钟之后，配方II保持大概稳定的且配方III具有大约15％的Dv50减少。虽然三种配方的气溶胶性质暴露于30℃，75％RH30分钟时看到显著的变化，几何粒子尺寸的变化更明显(图31A和图31B)。配方I(柠檬酸钙)粒子尺寸增加大约30％，虽然配方III(乳酸钙)粒子尺寸减少大约15％。配方II(硫酸钙)粒子尺寸减少，但不是显著地。测试的另外的配方为氯化钙粉剂(38.4％亮氨酸、30.0％氯化钙、31.6％氯化钠)和使用符合配方III配方(10.0％赋形剂、58.6％乳酸钙、31.4％氯化钠)的不同的赋形剂(乳糖、甘露醇、麦芽糊精)的乳酸钙粉剂。暴露于极端温度和湿度条件(30℃,75％RH)30分钟之后，麦芽糊精(配方IV)和甘露醇配方显示自在标准条件(22℃,25至30％RH)少于5.6微米的总剂量(FPFTD)的微细粒子分率有少于+/-10％的变化。于小于5.6微米的总剂量的微细粒子分率，氯化钙粉剂和乳糖配方分别为减少超过50％和增加大约20％而显得受影响。(图31C)至于gPSD，结果相反，其中氯化钙粉剂和乳糖配方显示30分钟之后整体变化少于+/-10％Dv50变化，而试验期间甘露醇配方具有30％至60％的Dv50增加。(第31D图)未测试麦芽糊精配方的Dv50变化。实施例22在室温和30％和40％RH的短期稳定性将喷雾干燥的粉剂保存于室温和大约30％和40％RH，为期一周，并且定期地测试粒子尺寸分布。将各干粉剂半填充尺寸3HPMC囊剂(Quali-V,Qualicaps,Whitsett,NC)。将一个样本立即于Spraytec(MalvernInstrumentsInc.,Westborough,MA)测试，该Spraytec为其中干粉剂可使用吸入器小室设置(inhalercellsetup)自吸入器分散的激光撞击器喷雾粒子分粒系统。将各粉剂填入大约16囊剂。将半个囊剂保持于在控制的湿度和温度条件的实验室(～23至28％RH)，虽然另一半保持于在改变的温度和相对湿度(～38至40％RH)的外实验室。在特定的时间点(t＝1小时、2小时、4小时、24小时、48小时、1周)，在Spraytec上测试一个来自经环境控制的室的囊剂和一个来自外面实验室的囊剂的容量粒子尺寸分布。表示的含有50％亮氨酸和氯化钙和钠盐的组成的配方的选择结果显示于图32和图33。暴露于更高的湿度条件后，含有氯化钙和氯化钠的配方显示显著的凝聚。乙酸盐配方在最初的时间点具有可变的结果。硫酸盐、柠檬酸盐以及碳酸盐配方证实于试验间有良好的相对稳定性。当在一小时暴露后维持于室温和40％RH时，含有氯化钙和氯化钠干粉剂的配方不是稳定的，虽然乙酸盐配方亦显示粒子尺寸的可变结果。硫酸盐和乳酸盐粉剂的尺寸稍微增加，虽然碳酸盐和柠檬酸盐粉剂的尺寸稍微减少。配方仅含有氯化物和彼等含有乙酸盐者不被认为适当地稳定的，而无法进一步研究。实施例23干粉剂流动性质配方I、II、III以及IV粉剂的流动能力亦使用本技艺中传统方法评估，以特征化粉剂的流动能力。使用Flodex粉剂流动能力试验仪器(HansonResearchCorp.,模型21-101-000)测定各粉剂的流动能力指数。至于任何特定操作，使用针对圆筒中的孔洞的暗门中央不锈钢漏斗承载整个样本。小心不要干扰圆筒中的粉剂管柱。等待～30秒以形成的可能谱斑后，释放暗门，同时尽可能对仪器造成最小振动。若将粉剂投下通过暗门而致使通过圆筒自顶部往下看到孔洞且残质于圆筒中形成倒锥体，试验被认为是通过的；若孔洞是不可见的或粉剂直接落下通过孔洞而不留下锥形残质，则试验是失败的。测试足够流动盘以发现粉剂会通过的最小的尺寸孔洞，产生阳性试验。测试最小尺寸的流动盘的两个另外的时间，以从3次尝试获得3阳性试验。流动能力指数(FI)公布为这最小尺寸的孔洞直径。使用SOTAX振实密度测试器模型TD2测定体积和振实密度。至于任何特定操作，使用不锈钢漏斗，将整个样本导入配冲100-mL刻度圆筒。记录粉剂质量和最初的容量(V0)，并且将圆筒附着于觇及根据USPI方法进行。至于第一次通过，使用敲打计数1(500敲打数)敲打圆筒，并且记录产生的容量Va。至于第二次通过，使用敲打计数2(750敲打数)，且造成新容量Vb1。若Vb1>Va的98％，则完成试验，否则反复地使用敲打计数3(1250敲打数)直到Vbn>Vbn-1的98％。进行计算以测定粉剂体积密度(dB)、振实密度(dT)、Hausner比率(H)以及可压缩性指数(C)，而后两者为粉剂流动能力的标准方法。“H”为振实密度除以体积密度，而“C”为100*(1-(体积密度除以振实密度))。真密度测量是以进行MicromeriticsAnalyticalServices进行，其使用利用氦气体置换技术测定粉剂的容量的AccupycII1340。仪器测量各样本的容量，其排除气体可进入的于大量粉剂的间隙空位和于个别粒子的任何开放孔隙度。内部(密闭)孔隙度仍包含于体积中。使用测量容量和使用天平测定的样本重量计算密度。至于各样本，测量容量10次，而且真密度(dS)公布为10次密度计算的平均加标准差。这些密度和流动能力试验的结果显示于表34和35。所有四种粉剂测试具有Hausner比率和可压缩性指数，其于本技艺描述为具有极度差的流动性质(参见例如，USP<1174>)的粉剂的特征。因此，令人惊讶地，这些粉剂可高度分散，并且具有本文中所述的良好的气胶化性质。表33.配方I至IV粉剂的体积和振实密度和流动性质。表34.粉剂配方I至IV的真密度测定先前提及的USP<1174>表示具有大于1.35的Hausner比率的干粉剂为差的流动粉剂。流动性质和分散性受到粒子凝聚或凝集负面地影响。因此，不期望具有1.75至2.31的Hausner比率的粉剂会高度分散。实施例24水含量和吸湿性配方I、II、III以及IV粉剂的水含量是经由热重量分析(TGA)和KarlFischer分析两者而测定。使用TAInstrumentsQ5000IR热重量分析器(NewCastle,DE)进行热重量分析(TGA)。将样本置于铝样本盘，并且插置入TG炉。获得的数据和处理参数显示在各温度图。将NickelandAlumel用作校正标准。至于TGA，水含量是加热至150℃的温度时从样本质量的流失测定的(至于TGA,因为喷雾干燥溶剂使用100％水，假设仅水存在为挥发性组分于这些粉剂)。粉剂配方I的代表性TGA温度图显示于图34。使用aMettlerToledoDL39KF滴定器(Greifen参见Switzerland)进行水测定的CoulometricKarlFischer(KF)分析。将样本置于含有Hydranal-CoulomatAD的KF滴定容器，并且将其混合10秒以确保溶解。将样本接着通过发生电极的手段滴定，该发生电极通过电化学氧化:2I-＝>I2+2e产生碘。通常，获得发现一个范围的进行和二重复以确保可再现性。使用这些方法获得的粉剂水含量的概要数据显示于表35。表35.经由TGA和KarlFischer获得形成的离子I、II、III以及IV的水含量数据。进行动态气相吸附(DVS)步骤方式实验，以比较配方I、II、III以及IV粉剂对进料二水合氯化钙以及经由喷雾干燥含有38.4％亮氨酸、30.0％CaCl2以及31.6％NaCl的配方(经测定30wt％为可能成功地完全并入喷雾干粉剂而无须于喷雾干燥后立即于收集载具进行潮解的氯化钙的最高承载浓度)制造的1:2氯化钙:氯化钠控制粉剂的吸湿性和水吸取可能性。关于DVS操作条件，粉剂于0％RH最初平衡，接着暴露于30％RH1小时，接着暴露于75％RH4小时。各粉剂的质量％水吸取显示于表36。从表36可见原料二水合氯化钙和控制粉剂两者极度地吸湿，时暴露于30％RH1小时时占大约14至15％水，而且暴露于75％RH后占超过100％其于水中的质量。相反地，配方I、II、III以及IV粉剂暴露于30％RH1小时时占少于2.5％水，以及暴露于75％RH4小时时为14％至33％水。表36经由DVS获得由于(i)30％RH保持1小时和(ii)75％RH保持4小时后的水吸取的质量％变化。实施例25：溶液的热相较于(i)由30％氯化钙、31.6％氯化钠以及38.4％亮氨酸所组成的控制粉剂(ii)原料二水合氯化钙和(iii)原料白氨酸，在配方I至III的样本溶解于HBSS缓冲液时获得溶液的热。溶液的热亦使用相同方法，从配方VII和VIII获得。如表37所示，至于含钙的样本，测试含有当量摩尔的钙离子的配方I、II以及III的粉剂质量。结果显示于图35。由于图35所示数据，可见比较原料二水合氯化钙控制钙粉剂，配方I至III造成显著地减少的溶液的热。二水合氯化钙是已知具有溶液的大量放热的热，并且接触水时释放显著的热量。在某些情况下，诸如当大量二水合氯化钙或具有溶液的大量放热的热的其它盐快速地溶解，释放可造成灼伤的大量的热。因此，安全考虑与以二水合氯化钙接触黏膜表面相关。这些安全考虑可通过产生粉剂诸如不会具有溶液的大量放热的热的配方I至III而减轻，因此减少不期望的放热功效的可能性。于表37，配方I、II、III、VII以及VIII具有ΔH(kcal/mol)为-6.9、-8.3、-4.3、-3.6以及-4.4。将二水合氯化钙脱水物于两个实验用作控制，即，当测试配方I、II以及III为第一次实验，以及当测试配方VII和VIII时为第二实验。氯化钙脱水物于第一次实验具有ΔH(kcal/mol)为-12.1，和于第二实验具有ΔH(kcal/mol)为-8.4。类似于各相对于二水合氯化钙脱水物具有相对地低溶液的热的配方I、II以及III，配方VII和VIII相较于氯化钙脱水物亦具有相对地低溶液的热。因此，不会具有大量放热溶液的热的干粉剂配方VII和VIII，不期望的放热功效有减少可能性。表37.配方I至III和VII至VIII及含有氯化钙、原料二水合氯化钙以及原料亮氨酸的控制粉剂的溶液的热的数据。*除了亮氨酸的所有粉剂的摩尔Ca，其以摩尔Leu计*所有粉剂的摩尔Ca实施例26体内肺炎模型将细菌于37℃加上5％CO2，在胰胨大豆琼脂(TSA)血盘上生长培养液过夜而制备。使单一菌落于无菌PBS再悬浮至OD600～0.3，后来于无菌PBS稀释1:4(～2x107菌落形成单位(CFU)/mL)。将小鼠以气管内滴入而感染50μL细菌悬浮液(～1x106CFU)by，同时下全身麻醉。使用高出量喷雾器或连接至个别收容高达11动物的圆形腔笼子的PariLCSprint喷雾器，将C57BL6小鼠于全身暴露系统中暴露于喷雾化液体配方。以S.pneumoniae感染之前，以干粉剂配方(表38)小鼠处理2小时。至于控制，将动物暴露于类似100％亮氨酸粉剂的量。之后二十四小时，将感染的小鼠以戊巴比妥注入安乐死，并且采集肺，及将其于无菌PBS中均质化。将肺均质物样本连续稀释于无菌PBS，并且于TSA血琼脂盘上平板培养。隔天计数CFU。比较控制动物，钙干粉剂处理的动物于感染后24小时展现减少的细菌效价。具体而言，以由硫酸钙和氯化钠所组成的配方(配方II)处理的动物展现低5倍的细菌效价，柠檬酸钙和氯化钠所组成的配方(配方I)处理的动物展现低10.4倍的细菌效价，以及由乳酸钙和氯化钠所组成的配方(配方III)处理的动物展现低5.9倍的细菌效价(图36)。表38.用以评估功效的配方本文中呈现的数据显示可制造可高度分散的含二价金属阳离子盐的干粉剂，并且将其用以处理细菌和病毒感染。实施例27-3个月冷藏、标准和加速条件的稳定性研究利用填入尺寸3HPMC囊剂(ShionogiQualicaps,Madrid,Spain)的配方I至III的代表性样本进行3个月物理稳定性研究，并且置于以下条件：(i)2至8℃冷藏，(ii)25℃/60％RH，囊剂于干燥剂下储存，以及(iii)40℃/75％RH，囊剂于干燥剂下储存。以3个月的时间点，监控FPF<5.6和3.4以及Dv50(Spraytec)和水含量(KarlFischer)。于表39所示，关于各这些条件下评估的物理性质，各配方I至III显示的良好的稳定性。表39.配方I至III的3个月稳定性研究结果。亦以与干燥剂储存于烁小瓶的大量粉剂测试配方I和III的稳定性。利用NiroMobileMinor喷雾干燥器(GEA制程EngineeringInc.,Columbia,MD)的喷雾干燥而产生干粉剂，并且自产物过滤器采集粉剂。使用有气顶67147和液顶2850SSa的喷雾系统(CarolStream,IL)的二流体喷嘴进行液体馈料的雾化。导入二流体喷嘴之前，立即使用齿轮泵(Cole-ParmerInstrumentCompany,VernonHills,IL)将液体馈料直接馈入静态混合器(CharlesRoss&SonCompany,Hauppauge,NY)。将氮用作干燥气体。压缩氮或空气可用雾化气体，以馈入二流体喷嘴。制程气体入口温度为282℃，而且出口温度为大约98℃，液体进料率为70mL/分钟。制程气体率为80kg/小时，而且雾化气体率设定为80g/分钟。雾化气体率可设定为达成某些气体与液体质量的比率，奇直接影响产生的微滴尺寸。干燥鼓内的压力为-2“WC。在粉剂采集过滤器上采集喷雾干燥的粉剂。使用溶解于超纯水的15g/L固体浓度而制备液体进料。接着以利用大量置于于20mL闪烁小瓶(Kimble,Vineland,NJ)的配方I、II以及III的代表性样本的粉剂进行6个月物理稳定性研究，该闪烁小瓶于以下条件储存：(i)2至8℃冷藏于具干燥剂(MoistureBarrierBags.com；Concord,NC)的Dri-Shield3000箔袋(3M,Sanford,NC)，(ii)25℃/60％RH，保存于具有干燥剂(FischerScientific,Pittsburgh,PA)的Desi-Vac容器(控制Company,Friendswood,TX)，以及(iii)40℃/75％RH，保存于具有干燥剂的Desi-Vac容器。以2个月的时间点，于条件(i)和(ii)；以及6个月于条件(iii)，监控FPF_TD(％)<5.6μm和3.4μm以及Dv50(Spraytec)、钙和氯含量(HPLC)以及水含量(KarlFischer)。于表41、42以及43所示，关于各这些条件下评估的物理性质，各配方IandIII显示的良好的稳定性。表40.大量配方I粉剂与干燥剂的长期稳定性表41.大量配方III粉剂与干燥剂的长期稳定性通过将亮氨酸接着乳酸钙及最终氯化钠溶解于超纯水，而制备批式液体进料。所有化学品获得自光谱化学品(Gardena,CA)。在整个制程继续搅动溶液，直到材料在室温完全溶解于水。利用NiroMobileMinor喷雾干燥器(GEA制程EngineeringInc.,Columbia,MD)喷雾干燥而产生干粉剂，粉剂采集自产物过滤器。使用具有气顶67147和液顶2850S的喷雾系统(CarolStream,IL)二流体喷嘴，进行液体馈料的雾化。导入二流体喷嘴之前，立即使用齿轮泵(Cole-ParmerInstrumentCompany,VernonHills,IL)将液体馈料直接馈入静态混合器(CharlesRoss&SonCompany,Hauppauge,NY)。将氮用作干燥气体。制程气体入口温度为263℃至267℃，而且出口温度为98℃至100℃，为液体进料率66mL/分钟。制程气体率为80kg/小时，而且雾化气体率设定为80g/分钟。雾化气体率可设定为达成某些气体与液体质量的比率，其直接影响产生的微滴尺寸。干燥鼓内的压力为大约-2“WC。在产物采集过滤器上采集喷雾干燥的粉剂。使用溶解于超纯水的15g/L固体浓度制备液体进料。利用手工填入大量置于20mL且盖有干燥剂(2.4g硅胶)的HDPE瓶(Nolato,Sweden)的尺寸3HPMC囊剂(Capsugel,Greenwood,NC)的配方II的代表性样本，而进行3个月物理稳定性研究。将瓶包装于热密封Dri-Shield3000箔袋(3M,Sanford,NC)，并且于下述条件储存：(i)2至8℃冷藏，(ii)25℃/60％RH，以及(iii)40℃/75％RH。以3个月的时间点，在所有条件监控FPF_TD(％)<5.6μm和3.4μm以及Dv50(Spraytec)、钙和氯含量(HPLC)以及水含量(KarlFischer)。如表42所示，关于各这些条件下评估的物理性质，配方II容易由盖中的干燥剂所造成的水含量减少，但仍显示良好的稳定性。表42.箔袋中的HDPE瓶中的配方III粉剂的长期稳定性。此外，将配方III进一步测试在以干燥剂封顶的闪烁小瓶中的长期稳定性。利用手工填入置于20mL闪烁小瓶(Kimble,Vineland,NJ)中的尺寸3HPMC囊剂(Capsugel,Greenwood,NC)的配方III的代表性样本而进行6个月物理稳定性研究，该闪烁小瓶储于以下条件：(i)于具有干燥剂海绵(FischerScientific,Pittsburgh,PA)的PE袋(FischerScientific,Pittsburgh,PA)冷藏储存2至8℃，储存为大量粉剂且未经封装，(ii)25℃/60％RH，保存于具有干燥剂(FischerScientific,Pittsburgh,PA)的Desi-Vac容器(控制Company,Friendswood,TX)，以及(iii)40℃/75％RH，保存于具有干燥剂的Desi-Vac容器。以6个月的时间点，监控所有条件的FPF_TD(％)<5.6μmand3.4μm、以及Dv50(Spraytec)以及水含量(KarlFischer)。如表43所示，关于各这些条件下评估的物理性质，配方III显示良好的稳定性。表43.配方III：具有干燥剂的长期稳定性。实施例28.干粉剂剂量就其抗雪貂流行性感冒病毒的功效而言的功效。包括钙和氯的干粉剂先前显示减少雪貂流行性感冒的体内模型的流行性感冒于的严重程度(参见实施例11)。使用这雪貂流行性感冒模型，测试配方III的增加剂量的功效(10.0％亮氨酸、58.6％乳酸钙、31.4％氯化钠；10.8％钙离子)。将控制雪貂在相同暴露条件下暴露于由100％亮氨酸所组成的粉剂；体外，这控制粉剂病毒复制不具效果。将许多剂量的配方III和亮氨酸控制粉剂以Palas旋转刷发电机1000固体粒子分散器(RBG,PalasGmbH,Karlsruhe,Germany)喷雾化，将雪貂(n＝8各组)于感染之前暴露于鼻式暴露系统1小时，感染后暴露于鼻式暴露系统4小时，以及接着两次每日(BID)进行4天(第1至4天)。在第10天，终止研究。在研究的第1、2以及4天，采集鼻清洗样本，并且从第0天开始每日两次的皮下体温和体重的测定。将在第-3、-2以及-1天取得的体温用作基线温度，从该基线温度计算研究的期间各动物自基线的变化。测定鼻清洗样本中的发炎细胞计数目和病毒效价。以流行性感冒病毒感染的雪貂典型地于感染的2天内显示体温增加，研究的期间的体重下降，以及显示感染的临床症状，诸如，嗜睡和打喷嚏。这些变化与增加的脱落自鼻腔的流行性感冒病毒病毒效价相符，而且增加鼻部发炎。显示控制和被给予不同的剂量的配方III的动物的平均±SEM体温变化(图38A)。在两个发烧的尖峰天(第2天和第5天)，相较于以控制处理的动物，以配方III处理的动物展现减少的体温增加。如第38B图所示，以剂量-反应性方式，以第2天和第5天的后感染配方III处理的动物展现较低的体温。在这两天，控制动物展现最大的体温增加(Leu.图38B)。此外，以配方III处理的动物的平均±SEM体温变化少于彼等控制动物所具者。以最高剂量的配方III处理的雪貂展现较不严重的重量流失(动力学和最大流失)，并且较控制动物(图38C)更快恢复体重。体温有类似的结果，在第2天的后感染，控制动物的体重变化明显大于以配方III处理的雪貂所据者；增加的钙剂量与较少的体温变化相关(图38C)。整体地，数据表示配方III能以剂量依赖性方式减少雪貂中的流行性感冒病毒感染的严重程度。实施例29.气喘的小鼠模型中的干粉剂的功效。气喘是特征为呼吸困难、喘鸣、咳嗽以及胸闷的反复性发作的疾病，其中人与人不同于严重程度和频率且可变成对生命有威胁或致命。气喘是由于肺中的气道发炎，而且可为慢性呼吸系统损害(慢性气喘)或特质为由一些引发事件(间歇性气喘)等，例如环境刺激、过敏原暴露、冷空气、运动或情绪压力所造成的阵发性症状的间歇性疾病。进行呼吸系统疾病模型中的钙和氯配方研究，以评估钙和氯配方对于发炎的功，具体而言，评估这些配方是否会进一步恶化发炎变化或可能反而是安全地且治疗性给药。采用将白蛋白(OVA)用作过敏原的过敏性气喘的小鼠模型，以研究钙和氯配方的角色。于这模型，将小鼠敏化至OVA为期两周，后来经由与OVA的气溶胶挑战。以OVA后续挑战诱发气道发炎，并且造成肺功能的变化。发炎的主要变化为肺中的嗜酸性粒细胞计数目的增加。在有气喘的人类中观察到肺发炎和肺功能中的类似变化。如下所示，将小鼠敏化，并且以OVA挑战。通过OVA加上蛋白素的腹膜内注入，而进行敏化。通过将全身暴露于雾化的1％OVA溶液20分钟，而进行挑战。将两种不同的剂量(低＝0.24mgCa2+/kg和高＝0.48mgCa2+/kg)的配方III(10％亮氨酸；58.6％乳酸钙原则31.4％氯化钠；10.8％钙离子)或100％亮氨酸干粉剂的处理于在第27至29天的OVA挑战特定1小时之前或4小时之后进行，亦在第30天进行两次。通过改变各暴露所用的囊剂的数目，而改变剂量。在使用以囊剂为基底的干粉剂吸入器系统的全身暴露腔中进行处理。在研究的最后天(第31天)，将小鼠安乐死，并且进行支气管肺泡灌洗(BAL)。测定每次BAL的总细胞计数。此外，通过鉴别染色法测定巨噬细胞、多形核粒细胞(中性粒细胞)、淋巴细胞以及嗜酸性粒细胞的百分率和总数目。资料描述各组4至5只小鼠的平均±SDof，并且代表至少两个不同的研究。令人惊讶地，相较于控制动物，以0.48mgCa2+/kg处理小鼠减少总BAL细胞计数和BAL中的嗜酸性粒细胞的数目至统计学上显著的浓度(单因子变异数分析；塔基多重比较试验)(图39A和图39B)。同样地，配方III(0.24mgCa2+/kg)的较低的剂量显著地减少嗜酸性粒细胞计数，但不与更高的剂量(0.48mgCa2+/kg)有相同程度。因此，以乳酸钙和氯化钠所组成的干粉剂配方处理的小鼠以剂量反应性方式减少气道发炎。因此，发现本发明的干粉剂配方绝不会恶化发炎，而是实际上减少气道发炎并且减少肺嗜酸性粒细胞浸润症的程度。这结果不能简单由作用的生物物理机制解释，因为先前观察到溶解因素诸如Derp1或OVA未抑制其于钙暴露后移动过类黏膜材料。据此，这发现论证本发明的盐配方具有不期望抗发炎性质，而且可作为单一疗法或与其它治疗气喘或气喘相关症状的气喘用药组成使用。实施例30.COPD的小鼠模型中的干粉剂功效。慢性阻塞性肺病(COPD)为与损害肺功能相关的疾病进展，而且其主要由于抽烟而发生。OPD受体进一步易受到通常与致病原和急性发炎相关的恶化。这些恶化导致肺功能的进一步衰退，其依次驱动增加的频率和后续恶化的严重程度。已经发展COPD的动物模型，以研究疾病和可能的处理两者。已经建立吸烟(TS)暴露的动物模型，以促进新颖疗法的测试，并且评估TS暴露后的急性气道发炎(Churg,A.etal.AmJPhysiol肺CellMolPhysiol294(4):L612-631,2008；Churg,A.andJ.L.Wright,ProcAmThoracSoc6(6):550-552,2009；Fox,J.C.andFitzgeraldM.R.,CurrOpinPharmacol9(3):231-242,2009).据此，进行研究以评估由钙和氯盐所组成的干粉剂配方对TS暴露诱发的肺发炎的功效。采用以下的4天TS暴露模型。将小鼠(C57BL6/J)的全身暴露每天暴露于TS高达45分钟，历经四个连续天。在TS暴露的各天，以配方III(10.0％亮氨酸、58.6％乳酸钙、31.4％氯化钠；10.8％钙离子)于TS暴露之前1小时和之后6小时处理小鼠。使用全身暴露系统和以囊剂为主的输送系统进行配方III用剂。将100％亮氨酸干粉剂用作控制粉剂。以下和表44显示研究设计和估计的剂量输送的示意描述。将p38MAP激酶抑制剂和ADS110836用作参考剂(WO2009/098612实施例11)，并且经鼻内途径给药。表44.TS小鼠干粉剂用剂。通过增加所用的囊剂数目，而输送不同的剂量的钙。通过自圆形笼子系统采集样本至在1LPM的玻璃纤维过滤器，而计算剂量。将采集至过滤器上的气溶胶回收，并且以测定HPLC钙浓度。将这数据用以计算钙离子的气溶胶浓度(Ec)，其后来用以测定估计的剂量浓度。估计的剂量浓度(DL)由方程式给出：DL＝Ec·RMV·T/BW，其中RMV为动物的呼吸系统分钟容量(0.21LPM)，T为暴露时间，以及BW为动物以kg计的体重。接着将产生的估计的剂量针对气溶胶的可呼吸性部分调整，是基于微细粒子分率(FPF；％品质少于5.6μm)测定。于第5天最后暴露于空气(假冒)或TSon后，将动物在腹膜内以巴比妥酸盐麻醉过量24小时以安乐死。使用0.4mL的磷酸盐缓冲液(PBS)，进行支气管肺泡灌洗(BAL)。计数自BAL回收的细胞，并且使用细胞离心制备的涂片进行分化细胞计数。测定暴露于TS4天的动物的BAL液体中的发炎细胞计数。接着，将TS暴露动物暴露于配方III或100％亮氨酸的控制干粉剂。相较于亦给药控制粉剂的以空气处理的动物，暴露于TS的以亮氨酸处理的动物展现总细胞计数9倍的增加(图40A)。这增加的强度证实4-天TS暴露后观察到的发炎程度。将另外组的动物暴露于增加剂量的含钙的干粉剂。通过增加各暴露所用的囊剂数目，而达成增加的剂量。如图40A所示，相较于控制，BAL液体中的总细胞计数借由配方III处理以剂量-反应性方式减少(低剂量减少14％，中剂量减少32％，以及高剂量减少45％)。在最高剂量测试，减少比得上阳性控制p38MAPK抑制剂处理(51％减少)者。此外，配方III显著地减少巨噬细胞(FIG40B)、中性粒细胞(FIG40C)以及淋巴细胞(FIG40D)于BAL样本中的数目，且于中性粒细胞和淋巴细胞中观察到最大的减少百分率。值得一提，甚至钙的低剂量(1囊剂)减少中性粒细胞和淋巴细胞至统计学上显著的程度，以及高剂量减少这些细胞类型至比得上阳性控制化合物(p38抑制剂)的程度。共同地，资料表示气溶胶输送由钙和氯盐所组成的干粉剂配方可有效地限制发炎，并且具有一般性抗发炎功效。功效的强度比得上已知在这模型有效的其它药物。数据暗示由钙和氯盐所组成的干粉剂配方可能用以处理COPD，又，与用以处理COPD的其它药物(例如，ICS、支气管扩张剂(LABA/LAMA)、p38MAPK抑制剂、PDE4抑制剂、抗身体治疗、NF-κB抑制剂等)的组合会提供增加的效益。进行相同BAL样本的分化细胞计数，以测定通过处理而减少的特定细胞类型。值得一提，模型的发炎特征的特质为巨噬细胞和中性粒细胞的增加，且在淋巴细胞和上皮细胞中观察到谨慎的增加。实施例31.具有各种赋形剂的干粉剂配方的稳定性。如先前讨论，测试由乳酸钙和氯化钠干所组成的粉剂进一步包括其它赋形剂(例如，麦芽糊精和甘露醇)的稳定性(实施例37)。这些配方的组成物可于表45所见。表45.干粉剂钙和氯配方。自批式液体进料制造干粉剂，该液体进料是通过溶解赋形剂(甘露醇或麦芽糊精)接着乳酸钙及最终的氯化钠于超纯水而制备。所有化学品获得自光谱化学品(Gardena,CA)。在整个制程继续搅动溶液，直到材料在室温完全溶解于水。于超纯水中的固体浓度为5g/L。通过在BüchiB-290迷你喷雾干燥机(LabortechnikAG,Flawil,Switzerland)上喷雾干燥而产生配方IV和V干粉剂，且从具有塑料套的玻璃容器上的高功效分离旋风器进行粉剂采集。系统使用BüchiB-296除湿机。液体馈料的雾化是利用直径为1.5mm的Büchi二流体喷嘴。将二流体雾化气体设定为40mm，以及将吸气器率设定为90％。将室空气用作干燥气体。制程气体的入口温度为220℃，出口温度为99℃至104℃，而液体进料流动为5mL/分钟至6mL/分钟。利用手工填入置于20mL闪烁小瓶(Kimble,Vineland,NJ)中的尺寸3HPMC囊剂(Capsugel,Greenwood,NC)或大量在该闪烁小瓶中的配方IV和V的代表性样本进行6个月物理稳定性研究，该闪烁小瓶储于以下条件：(i)大量于2至8℃冷藏，储存于具有干燥剂海绵(FischerScientific,Pittsburgh,PA)的PE袋(FischerScientific,Pittsburgh,PA)，(ii)25℃/60％RH，囊剂保存于具有干燥剂(FischerScientific,Pittsburgh,PA)Desi-Vac容器(控制Company,Friendswood,TX)，以及(iii)40℃/75％RH，囊剂维持于具有干燥剂的Desi-Vac容器。以6个月的时间点，监控的所有条件FPF_TD(％)<5.6μm和3.4μm、以及Dv50(Spraytec)以及水含量(KarlFischer)。如表46所示，配方IV和V均显示FPF_TD(％)<5.6μm和3.4μm的增加；然而，从时间零的变化少于20％。配方IV显示良好的Dv50稳定性，虽然配方V在条件(ii)和(iii)显示Dv50增加超过20％。配方V在条件(ii)和(iii)显示良好的水含量稳定性，以及在条件(i)的水含量减少超过20％。配方IV在条件(i)和(ii)亦呈现水含量减少超过20％，而且在条件(iii)有稳定的水含量。当与干燥剂储存时，这些结果暗示配方IV和V对水含量减少敏感。水含量减少可能为阶式撞击结果中所见的粒子尺寸减少的根本原因。表46.干粉剂含有麦芽糊精和甘露糖醇的稳定性。实施例32.含有亮氨酸、甘露醇或麦芽糊精的干粉剂配方的分散性。如前述，通过测量发射自囊剂(并使用代表病患使用的流动率的干粉剂吸入器上的吸入)的粉剂的几何粒子尺寸和百分率，而评估干粉剂配方III、IV以及V的分散性(参见实施例15)。填充囊剂的粒子尺寸分布和重量变化测量为被动干粉剂吸入器中的流动率、吸入体积以及填充重量中的函数。在各流动率，测量发射自5重复囊剂的粉剂的质量，并且将Dv(50)和CEPM结果平均。图41A显示在被动高电阻干粉剂吸入器(RS-01模型7,高电阻,PlastiapeS.p.A.,0.036kPa1/2LPM-1电阻)中，发射自囊剂的剂量在50mg填充重量含有配方III、IV或V。如图41A所示，所有三种粉剂自囊剂完全清出。配方IV和V具有为与吸入能量为函数的类似的CEPM，而且大于90％在15-20LPM发射的粉剂，而配方III在25LPM具有约90％CEPM。图41B显示配方III、IV和V自吸入器发射时的粒子尺寸分布,表征为体积中值直径,Dv(50),对所施加的吸入能量作图。与CEPM一致，配方IV和V亦具有类似的Dv(50)特征，而配方III具有更高的粒子尺寸和较低的流动率(图41B)。整体地，干粉剂配方的Dv(50)值表示粉剂反而不凝聚，而且良好分散。实施例33.含有亮氨酸,甘露醇或麦芽糊精的盐配方于小鼠细菌肺炎模型中的功效.测试含钙和氯的干粉剂在细菌肺炎的体内小鼠模型中的抗致病功效(参见实施例26)。将两块胶囊剂(CapsugelVcapsTM,尺寸00CS)与含有乳酸钙、氯化钠以及亮氨酸(配方III)、麦芽糊精(配方IV)或甘露醇(配方V)的干粉剂填充至适当的重量。将填充囊剂储存于实验室，并且干燥剂直到处理时间。通过将生长培养液于37℃加上5％CO2在胰胨大豆琼脂(TSA)血盘上生长过夜，而制备血清型3肺炎链球菌细菌。将单一菌落再悬浮于无菌PBS至在600nm(OD600)的光学密度为0.3于无菌PBS，以及后来于无菌PBS稀释1:2[～4x107菌落形成单位(CFU)/mL]。在全身暴露系统中，将C57BL6小鼠以亮氨酸干粉剂或前述干粉剂(0.24mg/kgCa剂量)配方处理2.5分钟/囊剂。使用连接至个别收容高达11只动物的顶部承载圆形腔笼子的囊剂为主的输送系统产生干粉剂气溶胶。将所有干粉剂处理于10psi和7scfh(≈2.8L/分钟)输送。小鼠在全身麻醉下通过气管内滴入而以50μLofS.pneumoniae悬浮液(～2x106CFU)感染之前，进行干粉剂处理2小时。感染后二十四小时，以戊巴比妥注入使小鼠安乐死，采集肺，并且将其于无菌PBS均质化。将肺均质物样本于无菌PBS连续稀释，并且在TSA血琼脂盘上平板培养。将琼脂盘于37℃培养过夜，并且于隔日计数CFU以定量肺中负荷的细菌。各动物中的肺细菌负荷显示于图42。各圆表示来自单一动物的资料，而且条状物描绘组的几何平均。于各个别的实验，将数据常态化至亮氨酸控制。资料从两个独立实验共同算出。通过双尾学生式t检定，比较处理组和亮氨酸控制。相较于控制动物，以所有三种干粉剂配方处理的小鼠在感染后24小时展现减少的细菌效价。以由乳酸钙、氯化钠以及亮氨酸(配方III)的配方处理的动物展现低5.9倍的细菌效价，而彼等以含甘露醇和麦芽糖糊精的粉剂处理者展现低大约2倍的细菌负荷。这些数据表示虽然所有包括亮氨酸、麦芽糖糊精以及甘露醇的钙-钠干粉剂是有效的，含有亮氨酸的粉剂(配方III)治疗细菌感染最有效。实施例34.含有亮氨酸、甘露醇或麦芽糊精的干粉剂在过敏性气喘的小鼠OVA模型中的功效。进一步评估亦包括亮氨酸、甘露醇或麦芽糊精的钙和氯配方对抑制与过敏性气喘相关的发炎细胞反应的能力。如前述，将粉剂在OVA小鼠模型中测试(参见实施例29)。短暂地，将小鼠敏化，接着以OVA挑战以诱发类似于患气喘的人类中所见的气道发炎。通过在第27至29天OVA挑战之前1小时或之后4小时及在第30天两次的全身暴露，单独以亮氨酸处理小鼠或以配方III、配方IV或配方V处理小鼠。在第31天，进行BAL，并且通过鉴别染色法自该小鼠测定细胞和嗜酸性粒细胞的总数目。数据描述各组4至5只小鼠的标准差，并且代表至少两个不同的研究。虽然亮氨酸控制中的细胞计数相当低，以配方III处理的小鼠较彼等以配方IV或配方V处理者具有更低的总(图43A)和嗜酸性粒细胞(图43B)的细胞计数，表示包括亮氨酸的钙和氯干粉剂对抑制与相关气喘的发炎最有效。实施例35.具有各种量的亮氨酸和不同的钙与钠离子摩尔比率的粉剂的特征。干粉剂盐配方组分可影响其稳定性和其功效两者。为了确认增加浓度的亮氨酸和增钙离子与钠离子的摩尔比率对干粉剂的功效，产生干粉剂配方。通过将亮氨酸、接着乳酸钙以及最终氯化钠溶解于超纯水，而制备粉剂用的批式液体进料。所有化学品获得自光谱化学品(Gardena,CA)。将溶液于整个制程继续搅动，直到材料于室温完全溶解于水。如前述制备配方III(参见实施例27)，其来自相同批。通过在BüchiB-290迷你喷雾干燥机(LabortechnikAG,Flawil,Switzerland)上喷雾干燥而产生所有其它粉剂，而且自60mL玻璃容器上的高功效分离旋风器进行粉剂采集。系统使用BüchiB-296除湿机。另外，当室中的相对湿度超过30％RH，时常地操作外部LG除湿器(模型49007903,LGElectronics,EnglewoodCliffs,NJ)。液体馈料的雾化利用具有1.5mm直径的Büchi二流体喷嘴。The二流体雾化气体设定为40mm，而且吸气器率设定为90％。将室空气用作干燥气体。制程气体的入口温度为220℃，而且出口温度为94℃至102℃，液体进料流动为4.9mL/分钟至5.3mL/分钟。溶解于超纯水的固体浓度为10g/L。如前述，将产生的粉剂(例如，为了尺寸、水含量)特征化，并且将这些特征化的结果于表47中显示。表47.包括各种量的亮氨酸和不同的钙与钠离子的摩尔比率的干粉剂的特征。实施例36.包括不同比率的乳酸钙、氯化钠和亮氨酸的干粉剂的稳定性.接着在前述条件下评估许多产生的粉剂的稳定性。利用配方III、VI以及再三种涵盖在亮氨酸承载和Ca:Na摩尔离子比率为2:1至8:1范围内的配方的代表性样本进行2个月物理稳定性研究。将干粉剂手工填入尺寸3HPMC囊剂(Capsugel,Greenwood,NC)，并且置于20mL闪烁小瓶(Kimble,Vineland,NJ)，以及于Dri-Shield3000箔袋(3M,Sanford,NC)热密封，该闪烁小瓶储存于以下条件：(i)2至8℃，(ii)25℃/60％RH，以及(iii)40℃/75％RH。在2个月的时间点，监控所有条件的FPF_TD(％)<5.6μm和3.4μm、以及Dv50(Spraytec)、钙和氯含量(HPLC)以及水含量(KarlFischer)。如表48所示，关于各这些条件下评估的物理性质，所有配方显示良好的稳定性。表48.包括各种量的亮氨酸和不同的钙与钠离子的摩尔比率的盐配方的稳定性。表48续表48续实施例37.具有不同的量的亮氨酸和各种钙与钠离子的摩尔比率的干粉剂的气溶胶性质。将干粉剂进一步评估其分散性。测试的干粉剂显示于表49。表49.干粉剂钙和氯配方。当以特定幅度的吸入流动率体积自干粉剂吸入器输送时，评估以上干粉剂配方的分散性。当在具有代表病患使用的流动率的干粉剂吸入器上吸入时，通过测量发射自囊剂的粉剂的几何粒子尺寸和百分率，而调查这分散性调查。将多重粉剂配方的填充囊剂的粒子尺寸分布和重量变化测量为被动干粉剂吸入器中的流动率、吸入容量以及填充重量的函数。将粉剂配方以手填入尺寸3HPMC囊剂(Capsu胶V-Caps)，而且使用分析天平(MettlerToledoXS205)重量地测量填充重量。至于配方II、VI、VII以及VIII，填充50mg的填充重量。使用具有特定的电阻为0.036kPa1/2LPM-1的以囊剂为主的被动干粉剂吸入器(RS-01模型7,高电阻,PlastiapeS.p.A.)。使用具有含线内质量流量计(TSI模型3063)的流动控制阀的定时器控制的电磁圈阀，设定将流动和吸入容量。将囊剂置于干粉剂吸入器，穿孔以及于圆筒内密封吸入器，将DPI的出口(以其开放台组构)暴露于激光撞击器粒子分粒器(Spraytec,Malvern)。使用电磁圈阀使稳定的空气流动开始通过系统，而且经由在1kHz的Spraytec，以单一吸入操纵的期间和最低2秒，测量粒子尺寸分布。计算的粒子尺寸分布参数包含体积中值直径(Dv50)、几何标准差(GSD)以及粒子的微细粒子分率(FPF)少于5微米于直径。吸入期间完成时，启动干粉剂吸入器，将囊剂移除并且再称重以计算已在吸入期间发射自囊剂的粉剂的质量。在各测试条件，测量5重复囊剂，并且将结果ofDv50、FPF以及囊剂发射的粉剂质量(CEPM)平均。为了和在不同的流动率和体积及来自不同的电阻的吸入器的粉剂的分散液有关，计算需要进行吸入操纵的能量，并且以粒子尺寸和剂量发射数据对吸入能量作图。将吸入能量计算为E＝R2Q2V，其中E为吸入能量于焦耳，R为以kPa1/2/LPM计的吸入器电阻，Q为以L/分钟计的稳定的流动率，以及V为以L计的吸入的空气体积。图44显示使用高电阻RS-01干粉剂吸入器，自配方III、VI、VII以及VIII用的囊剂在50mg的囊剂填充重量发射的剂量。至于各粉剂，在60LPM的高流动条件(其对应于9.2焦耳的最高能量条件)使用2L吸入。至于30、20以及15LPM的其它三种流动率，使用1L的吸入容量。由第44图可见，至于在最高能量条件测试的所有4配方，填入囊剂的粉剂的整个品质以单一吸入清出从囊剂清出。至于配方III，所有测试的吸入条件有大于80％的清出的填充重量。至于配方VI和VIII，在0.29焦耳，囊剂剂量发射降至填充重量的80％以下。至于配方VII，在0.51焦耳，囊剂剂量发射降至填充重量的80％以下。配方III、VI、VIII以及VII的发射的粉剂的粒子尺寸分布列于表50，其特征为Dv50和GSD为与施加的流动和吸入能量为函数。在减少的能量值得Dv50的一致值表示粉剂良好分散，因为另外的能量不会造成发射的粉剂另外的去凝聚。所有4配方的Dv50值一致，而且自最高吸入能量条件(和因此最分散状态)往下至0.29焦耳平均的吸入能量的平均Dv50增加少于2微米。至于配方VIII，平均Dv50不会在整个测试范围(其中最大的增加为1.4微米(2.1至3.5微米)且吸入能量从9.2焦耳减少至0.29焦耳)，自基线增加2微米。于这些范围，Dv50的尺寸不会显著地增加，会期望若发射的粉剂含有一些凝聚物，而且不好分散。表50.发射干粉剂的粒子尺寸分布。当以适合于呼吸系统沉积的范围从干粉剂吸入器输送时，亦评估该干粉剂配方的空气动力尺寸分布。通过以八段Anderson阶式撞击器(ACI)特征化粉剂，而测量四种粉剂配方的空气动力粒子尺寸分布。将干粉剂配方以手填入尺寸3HPMC囊剂(Capsu胶V-Caps)，并且使用分析天平(MettlerToledoXS205)重量地测量填充重量。配方III、VI以及VII的填充重量为50mg，以及配方VIII的填充重量为40mg。将可重载的以囊剂为主的被动干粉剂吸入器(RS-01模型7,高电阻,Plastiape,Osnago,Italy)用以分散粉剂入阶式冲击器。将两个囊剂用于各测量，而且各囊剂以两次驱动2L的空气以60LPM抽气通过干粉剂吸入器(DPI)。使用具有流动控制阀(TPK2000CopleyScientific)的定时器控制的电磁圈阀设定流动和吸入容量设定为。对配方VII和VIII进行三重复，对配方VI进行五重复，以及对配方III进行八重复的ACI测定。以测量体积的水清洗撞击器阶段、感应口(IP)、入口锥(EC)以及末段过滤器(F)，并且以HPLC测定清洗溶液的钙离子浓度。至于配方III，未清洗入口锥。将发射的粉剂所有重复的尺寸分布、MAD、GS以及细微粒子剂量<4.4微米(FPD<4.4m)平均，并且列表于表51。至于配方III、VI以及VII，填充的剂量为两个50mg粉剂填充重量的囊剂，其对应10.8mg的填入囊剂的Ca2+。至于配方VIII，由于配方的更高的Ca2+含量，两个填充40mg的粉剂的囊剂含有相同的10.8mg的Ca2+。所有列表值(表51)的低标准差所阐释，发现所有四种配方具有可重复的尺寸分布。所有四种配方的所有重复具有大于85％的填入两个囊剂于阶式冲击器中回收的Ca2+。这均显示来自DPI的配方的用剂一致，而且在囊剂和DPI中具有低和一致的粉剂保留，以及表示测量尺寸分布的特征为输送的全部剂量且不仅为剂量的样本。这试验表明所有四种配方具有可呼吸性剂量，这由填充剂量的显著的部分为<4.4微米的细微粒子剂量及填充的10.8mg的细微粒子剂量范围为2.0mg至5.4mg的钙所示。四种配方有最大的GSD为2.1，尺寸分布的多分散系数较吸入的典型的干粉剂配方小。表51.配方III、VI、VII以及VIII的空气动力粒子尺寸分布。实施例38.粉剂配方VII和VIII的固态性质。亦使用高分辨率X射线粉剂撞击器(XRPD)分析形成的离子VII和VIII的非晶质/晶质含量和多态的形式。至于XRPD，进行相辨识，以辨识于各XRPD图案观察的任何晶质相。使用aPANalyticalX'PertPro衍射仪(Almelo,TheNetherlands)采集XRPD图案。使用利用Optix长细聚焦来源产生的Cu辐射分析试样。使用椭圆分级多层镜，以聚焦CuKX射线来源通过试样至侦测器上。将试样在夹设在3-微米厚膜的间，分析穿透几何，并且旋转以最佳化定向统计量。使用光束截捕器以最小化通过空气散射的背景产生。将索勒缝隙用于入射和衍射的光束，以最小化轴心散度。使用位于与试样有240mm的扫描式位敏侦测器(X'Celerator)采集撞击器图案。在3至60°和0.017°的步骤尺寸和70s的步骤时间获得扫描。如第45A图所示，可从配方VII的衍射图形看到亮氨酸在大约6、19、24、31以及33°特征的尖峰(未显示亮氨酸扫描)，表示这粉剂中的晶质亮氨酸的存在(各扫描中在大约44°的尖峰是因为样本支架)。配方VIII和VII的衍射图形中没观察到五水合乳酸钙或氯化钠的结晶度尖峰特征，表示这些组分可能存在于这些粉剂的非晶质形成中。利用DSCQ200系统自TAInstrumentsInc，进行调节微差扫描热量测定法(mDSC)实验。将大约10mg的样本置于密封地密封浅盘内。mDSC条件为：在0℃平衡，并且以2℃/分钟的加热率，0.32℃的振幅以及60的期间(直到250℃)调节。以可逆的热流动中的步骤变化的反曲点对温度曲线测定玻璃转化温度。使用这方法，配方VIII的玻璃转化温度(Tg)测定为大约107℃，而且配方VII的玻璃转化温度(Tg)测定为大约91℃(第45B图)。实施例39.细菌肺炎中的干粉剂功效中的小鼠模型中的钙与钠离子摩尔比率的功效。亦测试具有各种钙与钠摩尔的比率的干粉剂减少肺炎的小鼠模型的细菌感染的能力。于全身暴露系统(参见实施例33)，以亮氨酸粉剂或具有固定的钙剂量为0.24mg/kg的干粉剂处理C57BL6小鼠，但各种钙与钠的摩尔比率为：1:0、16:1、8:1、4:1、2:1、1:1以及1:2。处理后两个小时，以血清型3肺炎链球菌感染小鼠，于感染后24小时安乐死，并且如前数评估其肺的细菌负荷(参见实施例26和34)。测定各组中的小鼠的肺细菌负荷，并且显示为控制小鼠中的细菌负荷的百分率。如第46A图所示，所有钙:钠摩尔比率(1:1-16:1)的含钙和氯的干粉剂显著地减少以S.pneumoniae感染的小鼠中的细菌负荷。又，评估本发明的干粉剂处理已感染细菌的小鼠的能力。因此，之前S.pneumoniae感染(预防法，图46B)之前或S.pneumoniae感染之后4小时(处理，图46B)，将亮氨酸或具有钙与钠摩尔比率为4:1(配方VIII)的干粉剂(0.31Camg/kg)给药至小鼠2小时。当细菌感染在之前给药时，相较于以亮氨酸处理的小鼠，配方VIII不仅能减少细菌负荷于小鼠，但当小鼠已被细菌感染后给药后亦能进行。据此，数据表示钙和氯干粉剂可能用以处理不仅是盐配方处理后获得的感染，也处理预存在及/或建立的细菌和病毒感染。实施例40.亮氨酸载量和钙:钠摩尔离子比率对治疗雪貂流行性感冒病毒的功效。亦测试具有钙和氯摩尔离子比率为1:2(配方III)和8:1(配方VI)的干粉剂对减少雪貂流行性感冒模型中的流行性感冒病毒的严重程度的功效(参见实施例28)。于鼻式暴露系统中，将雪貂(n＝8)暴露于100％亮氨酸的控制粉剂、0.1mg/kg、0.3mg/kg或0.9mg/kg的配方III(10.0％亮氨酸、58.6％乳酸钙、31.4％氯化钠；10.8％钙离子)或0.3mg/kg的配方VI(39.4％亮氨酸、58.6％乳酸钙、2.0％氯化钠；10.8％钙离子)。感染之前1小时及感染之后4小时，接着两次每日(BID)将雪貂暴露于粉剂。于第0天开始每天两次取得动物的体重和皮下体温，其中在研究前1至3天取得的体温以用作从其计算体温变化的基线。后流行性感冒病毒感染的第2天和第5天，以控制亮氨酸粉剂处理的雪貂显示典型的体温增加。然而，相较于控制动物，配方III和配方VI两者减抑这体温增加(图47A)。又，配方VI减少感染流行性感冒病毒的雪貂中常见的严重的体重流失，而配方III则以剂量反应性方式进行。因此，两种粉剂能减少雪貂流行性感冒病毒的严重程度，而且可能用以处理病毒感染。实施例41.具有各种钙:钠摩尔离子比率的盐配方对小鼠过敏性气喘的功效。在过敏性气喘的OVA小鼠模型中测试具有各种钙和氯离子摩尔比率但具固定的剂量的钙(0.24mg/kg)的干粉剂配方(实施例29)。以白蛋白敏化后，通过在第27至29天挑战以OVA敏化的小鼠之前1小时和之后4小时及在第30天两次全身暴露，以具有8:1、4:1、2:1、1:1或1:2的Ca:Na摩尔离子比率的亮氨酸粉剂或干粉剂处理小鼠。在第31天进行支气管肺泡灌洗，并且通过鉴别染色法测定细胞和嗜酸性粒细胞的总数目。描述的数据为各组4至5只小鼠的标准差，而且代表至少两个不同的研究。具有更高的钙离子与钠离子比率的干粉剂(即，彼等具有8:1、4:1以及2:1的Ca:Na摩尔比率者)对减少总细胞计数(图48A)和嗜酸性粒细胞(图48B)两者具有最大的功效。这些资料暗示钙与钠离子的摩尔比率于干粉剂配方的广范围的活性抗发炎功效的可能扮演的角色。实施例42.具有不同钙与钠离子摩尔比的干粉剂于TS小鼠-相关发炎的功效.使用前述4天吸烟(TS)小鼠模型进行类似的研究，以测定其它钙-钠粉剂和每日一次剂量食物疗法(QD)的功效(参见实施例30)。于COPD模型测试配方III(10.0％亮氨酸、8.6％乳酸钙、31.4％氯化钠；10.8％钙离子；Ca:Na摩尔比率1:2)以及配方VII(37.6％亮氨酸、58.6％乳酸钙、4％氯化钠；10.8％钙离子；Ca:Na摩尔比率4:1)。通过增加所用的囊剂，而使用配方VII输送两个不同的剂量的钙。如前述计算剂量(参见实施例30)将六组小鼠每日暴露于TS，历时4天。各组接受其中一组以下处理：通过全身干粉剂吸入而在TS-暴露的1小时之前和6小时之后两次给药每日(BID)配方III、配方VII或亮氨酸控制载体给药。配方III亦在TS-暴露之前1小时以每日一次食物疗法(QD)给药，以及适量的亮氨酸控制粉剂在TS-暴露之后6小时给药。在TS-暴露之前1小时，通过鼻内途径(i.n.)给药p38抑制剂ADS110836。将又一组(假)暴露于取代TS的空气，历经类似的期间，并且在空气暴露之前1小时和之后6小时接受BID给药的亮氨酸控制粉剂。在第5天最后暴露于空气(假)或TS之后24小时，将动物以腹膜内巴比妥酸盐麻醉过量而安乐死，以及使用0.4mL的磷酸盐缓冲液(PBS)进行支气管肺泡灌洗(BAL)。计数自BAL回收的细胞，并且使用细胞离心制备的涂片进行分化细胞计数。相较于亦给药控制粉剂的以空气处理的动物，暴露于TS的以亮氨酸处理的动物展现总细胞计数10倍的增加。相反地，p38MAPK阳性控制参考化合物抑制发炎(FIG49A)。如同先前，每日两次(BID)以大约1.68mgCa离子/kg的配方III的处理显著地减少总细胞计数至控制动物所具者的45％。在TS暴露之前1小时(QD)仅以相同剂量的钙处理一次，造成总细胞计数的类似减少于(51％)(图49A)。相较于控制(45％减少forthe0.68mgCa/kg剂量and58％减少forthe1.41mgCa/kg剂量)，配方VII亦以剂量反应性方式于BAL液中减少总细胞计数。此外，配方III和配方VII均显著地减少发炎细胞，包含巨噬细胞(图49B)、性粒细胞(图49C)以及淋巴细胞(图49D)的数目，最大的功效发生于巨噬细胞和中性粒细胞。事实上，配方VII减少中性粒细胞和巨噬细胞的细胞计数至大于阳性控制参考化合物p38MAPK抑制剂ADS110836的程度。令人惊讶地，不管输送3倍少的钙离子，两个剂量的配方VII中较低者减少发炎细胞计数至与高剂量的配方III相同的浓度。同样地，高剂量的配方VII在所有处理的中性粒细胞中展现最大的减少。共同地，数据暗示钙-钠干粉剂于减少气道发炎具有显著的冲击，而且是治疗/防止发炎，特别是与呼吸系统疾病如气喘、COPD以及CF相关者的适合治疗。又，每日一次和每日两次的用剂处理具有可相提并论的功效的事实暗示可治疗性地使用每日一次用剂量处理食物疗法。实施例43.干粉剂减少趋化因子/细胞活素的炎症表达于如过敏性气喘和COPD的疾病，发炎细胞如嗜酸性粒细胞、巨噬细胞以及中性粒细胞对环境因子反应而流入气道内腔是由于细胞活素及/或趋化因子的细胞释放。这些细胞活素/趋化因子讯号诱发发炎细胞至气道内腔的趋化作用。使用前述COPD的吸烟(TS)小鼠模型，进行研究以测定若含钙的干粉剂均减少发炎且调节发炎细胞活素/趋化因子表达。将小鼠连续4天暴露于TS，并且于TS暴露之前1小时以配方III或配方VII每日处理一次。控制动物暴露于100％亮氨酸的干粉剂配方，而且以亮氨酸处理第二控制，但不暴露于TS。安乐死时，进行支气管肺泡灌洗(BAL)，并且测定BAL样本中在发炎有角色的一组13种不同的细胞活素和趋化因子。于使用Luminex技术的多任务测定法评估蛋白质浓度，并且自标准曲线测定各蛋白质的浓度。通过单因子变异数分析分析资料，于相对于载体组的各组下显示p值*p<0.05。K和MIP2表示两个重要的中性粒细胞趋化因子，并且进行类似于人类中的IL-8的功能。通过暴露于TS，而上调KC和MIP2表达(参见图50A至图50B，Leu空气对Leu条状物)。相较于以亮氨酸处理的动物，以配方III或VII的处理减少KC的BAL浓度(图50A)和MIP2(图50B)。数据类似于这些相同配方在相同动物中使中性粒细胞至肺的趋化作用的功效，并且暗示干粉剂配方减少中性粒细胞发炎的一个机制是通过减少补充这些细胞至肺的趋化因子浓度。这些数据进一步暗示以含钙的配方的处理调节气道上皮细胞和气道巨噬细胞的生物化学和生物反应。实施例44.干粉剂处理小鼠过敏性气喘的致病菌诱发的急性恶化。气喘患者和COPD患者的急性恶化是肺功能下降、罹病率以及死亡率的重要的起因。鼻病毒感染与两个病患族群中的大量急性恶化相关。含钙的干粉剂配方减少培养的上皮细胞中鼻病毒感染(参见实施例13和图13C)。小鼠中的鼻病毒的临床前模型已因鼻病毒的优势株不会结合至小鼠ICAM-1的事实而受阻碍，而且因此不会感染小鼠细胞。最近，已经描述使用弱势株(RV1B)的鼻病毒感染的小鼠模型(BartlettNWetal.NatMed.2008Feb；14(2):199-204).BartlettNWetal.天然小鼠的鼻病毒感染和以白蛋白挑战的小鼠的鼻病毒感染两者描述为急的功效。鼻病毒恶化模型显示如下。以RV1B鼻内感染之前以不同的剂量的配方VIIIBID处理BALB/c小鼠(n＝5)三天。在感染那天，将小鼠于感染之前1小时和之后4小时处理。感染之后二十四小时，通过支气管肺泡灌洗样本中的总和分化细胞计数评估肺发炎。在最低的剂量测试，相较于以亮氨酸控制处理的动物，配方VIII显著地减少总发炎细胞和中性粒细胞的数目(图51A)。通过标准程序(参见实施例29)以OVA敏化小鼠，并且在OVA挑战个各天用剂量BID，以将这些发现延伸至恶化状的模型。最后OVA挑战后一小时，以RV1B感染小鼠。感染之后二十四小时，通过支气管肺泡灌洗样本中的总和分化细胞计数评估肺发炎。相较于未感染的控制动物，鼻病毒感染与增加中性粒细胞发炎相关(图51B)。相较于以亮氨酸控制处理的动物，配方VIII减少中性粒细胞发炎(单因子变异数分析；塔基多重比较试验)(图51B)。共同地，这些数据暗示吸入的钙干粉剂可能减少有呼吸系统疾病的患者的急性恶化的频率和严重程度，其部分是通过减少与感染相关的发炎。实施例45.含钙的干粉剂不会造成气道高反应性。于呼吸系统疾病和条件，外来粒子的吸入可通常对肺的小气道具有不利的功效。这可造成气道收缩，导致增加的气道阻碍、呼吸困难以及，于极端案例，对患者健康有相当的风险。因此，重要的是吸入的治疗，特别是发炎或高反应性气道的环境不会造成任何非预期的结果，诸如，支气管收缩。据此，进行研究以测定钙-钠配方(配方VIII)是否会对气道支气管收缩具有不利的功效。利用双腔体积描技术评估气道阻碍。短暂地，小鼠受限于锥形限制器，并且置于由两个密封腔所组成的装置；一个涵盖头，而另一个涵盖主体，而且在两者的间有气密。呼吸气流速度描记器测量各个别腔中的空气流动和特定气道阻碍(sRaw)(其为气道测量器的直接测量)计算为与流动讯号的间的时间延迟为函数。为了精确地测定配方VIII对sRaw的影响，获得5分钟的基线sRaw测定，并且后来将小鼠暴露于高剂量的配方VIII(0.90mgCa2+/kg)。通过使用全身暴露腔(其使用以囊剂为主的干粉剂吸入器系统)，而达成将小鼠暴露于干粉剂。处理后，获得5分钟的后处理sRaw测定。接着，经由雾化进入主腔10秒，将小鼠暴露于增强剂量的甲基胆碱氯化物(MCh)于0.9％氯化钠。实验过程显示以下。MCh的各后续剂量(0、6.25、12.5、25以及50mg/ml)后，清理主腔，并且取得另外的5分钟的sRaw。计算各动物于各5分钟期间的平均sRaw，并且常态化至基线sRaw。对两个另外的组的小鼠重复这步骤，从而以100％亮氨酸干粉剂取代配方VIII处理第一组，并且以第二组接受仅由干燥空气所组成假冒处理。令人惊讶地，以配方VIII(和亮氨酸)的处理造成sRaw些微变化，但反而是统计学上无法与假处理区别(图52)。事实上，当动物暴露于吸入用的雾化盐水(0mg/mlMCh)时，进料的强度增加高于干粉剂处理期间所示者。于各组，进料随着增强MCh剂量而增加；然而，没有在任何点发现处理组间有显著的sRaw差异。整体地，数据证实钙干粉剂处理对健康的非挑战的气道中的sRaw稍有影响，而且钙干粉剂不会在支气管收缩的期间不利地影响气道反应期间。意外地，用于吸入的0.9％氯化钠溶液(其为吸入药物治疗用的广泛地利用的稀释液)较配方VIII造成sRaw更大强度的增加于。这些结果清楚地证实含钙的干粉剂不易如同某些目前接受的治疗(例如，囊性纤维变性的甘露醇吸入治疗)不慎地收缩小气道，而且可能作为COPD、气喘以及CF的的安全和有效的治疗for条件like。实施例46.使用配方VIII的体内羊黏膜纤毛清除研究于建立的羊黏膜纤毛清除(MCC)模型，评估液体和干粉剂配方。通过吸入输送测的肺Tc99m标示的硫胶体气溶胶的清除的测量，评估四只健康的羊中的MCC。处理气溶胶暴露后，立即经由相同的气溶胶输送系统将放射性标示的硫胶体气溶胶输送至各羊，并且经由连续的影像的采集测定MCC。将与单一羊暴露系统操作的PariLC喷射喷雾器用以输送配方46-A(其为9.4％CaCl2(w/v)、0.62％NaCl(w/v)于水，在造成8倍等张的张力因子的浓度)。将喷雾器连接至由电磁圈阀和压缩空气(20psi)的来源所组成的剂量计系统。喷雾器的输出连接至T片，而一端附着于呼吸器(HarvardApparatusInc.,Holliston,MA)。在呼吸器的吸气循环的开始活化系统1秒，该呼吸器设定为吸气/呼气比率1:1和20呼吸/分钟的速率。将300ml的潮气容量用以输送雾化配方。以4mL的配方46-A填充喷雾器，并且进行干燥。将干粉剂(配方VIII)以类似的暴露系统输送，但以用以产生干粉剂气溶胶的旋转刷发电机(RBG1000,Palas)来取代喷雾器。将15分钟剂量的干粉剂配方VIII与通过RBG而连续地产生的气溶胶输送。处理后，立即将相同气溶胶暴露系统用于液体处理以输送喷雾化的鎝标示的硫胶体(99mTC-SC)。动物是有意识的，被移动式阻尼器支撑，将具气囊的气内管插入，并且于研究的期间维持意识的。99mTC-SC雾化后，立即把管子从动物拔出，并且使其在γ相机(DynaCam,PickerCorp.,Nothford,CT)下位于其自然直立位置，致使影像地视野与动物的脊椎垂直。获得基线影像后，在第一小时以5分钟间隔获得连续的影像。获得所有影像，并且将其储存于计算机以进行分析。在相应动物的右肺的影像上找出有兴趣的区域，并且记录计数。从分析排除左肺，因为将其相应的影像迭加在胃上且计数可能受到吞噬的放射性标示粘膜影响。修正计数，以将衰退和清除表示为从基线影像存在的放射活性的百分率减少。以呼吸仿真器系统体内测量两种配方的输送剂量，该呼吸仿真器系统抽取吸气流动通过于气管的远程采集的过滤器样本。至于配方VIII干粉剂，通过HPLC测定各1.5分钟的10过滤器样本中的沉积钙，并且测定钙沉积的平均率。从这，于15分钟输送至50kg羊的剂量经计算为0.5mgCa2+/kg。至于液体配方46-A，通过HPLC再度测定1.5分钟过滤器样本中的钙含量，而且针对50kg羊的当使4mL溶液变干燥时输送的剂量经计算为0.5mgCa2+/kg。这些测量的剂量对应处理期间自从气管的远程输送至羊的剂量。在4只不同的羊上测试各配方。羊黏膜纤毛清除模型为载体清除在输送放射活性气溶胶后的60分钟典型地测量为大约5至10％的良好建立的模型(参见，例如，Cooteetal,2009,JEPT329:769-774)。本技艺中已知在60分钟后基线的平均清除测定大于约10％表示模型中增强的清除。干粉剂配方VIII和液体配方46-A均于羊模型显示增强的黏膜纤毛清除，而60分钟后基线的平均清除±标准误差分别为16.7％±2.7％和18.9％±1.2％of基线放射活性。发现黏膜纤毛清除在60分钟期间后用剂增加。例如，至于配方VIII和46-A在10分钟的清除分别为2.9±2.3％基线和4.5±1.4％基线，在20分钟的清除分别为4.6±2.8％基线和9.4±1.8％基线，在30分钟的清除分别为7.7±4.0％基线和10.6±1.7％基线，在40分钟的清除分别为12.1±2.5％基线和13.6±0.1％基线，在50分钟的清除分别为13.1±2.6％基线和14.5±1.2％基线，在60分钟的清除分别为16.7±2.7％基线和18.9±1.2％of基线。本文中呈现的数据显示可将以钙盐为基底的干粉剂和高张液体配方用以增加黏膜纤毛清除。实施例47.体内犬粘膜纤毛清除研究这研究的目的为评估犬粘膜纤毛清除(MCC)模型中的液体和干粉剂配方。通过肺Tc99m标示的硫胶体气溶胶的移除的连续影像测量，而评估六个健康的雄性比格犬中的MCC，该肺Tc99m标示的硫胶体气溶胶是在交叉研究中的处理或控制气溶胶暴露后立即吸入输送。将喷嘴喷雾器与利用二路阀和双相呼吸器(HarvardApparatus；Holliston,MA)的单一狗暴露系统操作的PariLCPlus用以输送配方47-A(其为9.4％CaCl2(w/v)、0.62％NaCl(w/v)于水，于造成8倍等张的张力因子的浓度)。以类似的暴露系统(但具有用于最低剂量旋转刷发电机(RBG1000,Palas)或干粉剂罐气器)，输送干粉剂-以钙为基质的配方(配方III)。将未处理和等张氯化钠(0.9％w/v)用作阴性控制，而将高张盐水(7％w/v)在模型中用作阳性控制。将所有剂量输送15分钟的期间，除了输送7.5分钟的期间的配方47-A和从干粉剂罐气器以4粒大丸药的方式输送的低剂量的配方III。将动物于暴露和成像期间以异丙酚麻醉，并且于暴露期间机械地通风。放射性标示的暴露后，立即在每两分钟采集连续平面影像直到11分钟，而且接着每5分钟采集连续平面影像直到大约33分钟。在肺上进行有兴趣的区域分析以测定与时间为函数的活性量，并且计算放射活性清除速率的最佳线性回归参数。把管子插进狗之前，从插管的端采集处理气溶胶，同时操作Harvard泵，以测定气溶胶浓度(通过HPLC而重量地或化学地计算)和尺寸分布(APS,TSI,模型3321)。异速地计算呼吸系统分钟容量(RMV)，以计算吸入的沉积剂量(Bideetal.2000,J.Appl.Toxicol.20:273-290).接着使用以下式计算估计的剂量：剂量＝(C×RMV×T×DF)/BW，其中C为试验对象于暴露蒙气中的浓度，T为暴露时间，BW为体重和沉积部分(DF＝30％)(GuytonAC.1974,Ameri可JournalofPhysiology150:70-77)。MCC的气溶胶浓度、计算输送剂量以及产生的率显示于表52。表52.气溶胶处理输送剂量和对MCC的功效。高剂量的配方III经发现具有-0.326％/分钟的斜率，其与32分钟成像间隔的未处理基线(p<0.05)显著地不同。中剂量的配方III(斜率＝-0.291％/分钟)以及配方47-A(斜率＝-0.285％/分钟)处理和7％高张盐水(斜率＝-0.281％/分钟)处理均经发现在显著程度p<0.10，与未处理基线显著地不同的，证实狗中的粘膜纤毛清除于较未处理者有增强的速率。中和高剂量的配方III至少增强的清除至相当于7％高张盐水。7.5分钟剂量的配方47-A在类似的张力仅以一半的用剂期，提供相当于15分钟剂量的7％高张盐水的黏膜纤毛清除增加。实施例48.具有其它活性剂的含钙的干粉剂组合A.粉剂制备。制备原料溶液，并且用以制造由纯的干粒子所组成的干粉剂，该干粒子含有乳酸钙、氯化钠、任选地亮氨酸以及其它医药上地活性剂。表53列出用于制备由干粒子所组成的干粉剂的原料配方的组分。重量％是以干基准给出。表53:具有钙盐和其它医药上地活性剂的原料组成物根据表54中的参数制造原料溶液。表54.配方条件对于所有配方，将液体进料批式混合，总固体浓度为10g/L，氯化钠于1升的量为0.5g，以及五水合乳酸钙于1升的量为10.6g。通过在BüchiB-290迷你喷雾干燥机(LabortechnikAG,Flawil,Switzerland)上喷雾干燥而产生配方X至XX干粉剂，而且以来自高功效旋气分离器粉剂的玻璃容器上进行粉剂采集。时常地操作使用BüchiB-296除湿器和外部LG除湿器(模型49007903,LGElectronics,EnglewoodCliffs,NJ)的系统。利用具有1.5mm直径的Büchi二流体喷嘴进行液体馈料的雾化。将二流体雾化气体设定为40mm，以及将吸气器率设定为90％。将空气用作干燥气体和雾化气体。以下表55包含关于喷雾干燥条件的细节。表55.喷雾干燥制程条件B.粉剂表征.以下表57、58、59以及60中概述粉剂的物理和气溶胶性质。公布值和±表示值的标准差。表56显示所有配方具有大于18％的FPFTD<3.4μm。配方X、XI、XIV、XV、XVI、XVII、XVIII以及XIX各具有大于25％的FPFTD<3.4μm。配方X、XI、XV以及XVI各具有大于30％的FPFTD<3.4μm。所有配方具有大于40％的FPFTD<5.6μm。配方X、XI、XIV、XV、XVI、XVII、XVIII以及XIX具有大于50％的FPFTD<5.6μm。配方XV具有大于60％的FPFTD<5.6μm更大的。所有配方具有大于0.45g/cc的敲打密度更大的。配方X、XII、XIII、XIV、XV、XVII、XVIII、XIX以及XX各具有大于0.5g/cc的敲打密度。配方X、XIII、XIV、XVII、XVIII、XIX以及XX各具有大于0.65g/cc的敲打密度。所有配方具有大于1.8的Hausner比率。配方XII、XIV、XV、XVI、XVIII以及XIX各具有更大于2.0的Hausner比率。配方XV、XVI以及XIX各具有等于或大于2.4的Hausner比率。表56.空气动力和密度性质配方＝配方；H.R.＝Hausner比率表57显示所有配方在60LPM的干粉剂吸入器流动具有少于3.5μm的几何直径(Dv50)。配方X、XIII、XIV、XV、XVI、XVII、XVIII、XIX以及XX在60LPM具有少于2.5um的Dv50。所有配方在15LPM具有少于6.0μm的Dv50。配方X、XIII、XIV、XV、XVII、XVIII、XIX以及XX在15LPM具有少于4.6μm的Dv50。配方XIV、XV、XVII、XVIII、XIX以及XX在15LPM具有少于4.0μm的Dv50。表57.分散性性质(Spraytec几何直径)表58显示所有配方在60LPM具有大于94％的囊剂发射粒子质量(CEPM)。配方X、XI、XII、XIV、XV、XVI、XVII、XVIII、XIX以及XX在60LPM各具有大于97％的CEPM。除了XI，所有配方在15LPM具有大于80％的CEPM。配方XII、XIV、XV、XVI、XVIII、XIX以及XX在15LPM各具有大于90％的CEPM。表58.可分散性性质(CEPM)表59显示所有测量的配方具有Dv50使用theRODOSat其1.0帕环境of少于2.5μm。配方X、XIII、XIV、XV、XVI、XVII以及XVIII各具有少于2.2μm的Dv50。配方X、XIII、XV、XVI以及XVII各具有少于2.0μm的Dv50。所有测量的配方具有0.5/4帕的RODOS比率少于1.2。所有测量的配方具有1/4帕的RODOS比率少于1.1。表59.可分散性性质(几何直径使用RODOS)C.钙盐与氟替卡松丙酸酯和沙美特罗羟萘甲酸盐的共配方(配方XI)在过敏性气喘的OVA小鼠模型中的抗发炎功效在使用白蛋白(OVA)作为过敏原的过敏性气喘的小鼠模型中评估配方XI。该模型已经描述绘画地显示于实施例29。于这模型，以OVA敏化小鼠，历经两周，后来以OVA经由液体气溶胶挑战(实施例29)。对于气道挑战的反应，这挑战诱发肺发炎和增加气道高反应性。发炎的主要变化为增加肺中嗜酸性粒细胞数目的增加。已经观察到有气喘的人类的肺发炎和肺功能有类似的变化。依照实施例29所述的敏化程序，OVA敏化和挑战Balb/c小鼠。以安慰剂-B干粉剂(98％亮氨酸、2％NaCl，以干基准计的w/w)、配方48-A(30％亮氨酸、65.4％NaCl,4.0％氟替卡松丙酸酯以及0.13％沙美特罗羟萘甲酸盐，以干基准计的w/w)以及配方XI(75.0％乳酸钙、15.31％亮氨酸、5.0％NaCl,4.0％氟替卡松丙酸酯以及0.58％沙美特罗羟萘甲酸盐，以干基准计的w/w)处理小鼠。使用以囊剂为主的干粉剂吸入器系统，于全身暴露腔进行处理。在研究的最后一天(第31天)，将小鼠安乐死，并且进行支气管肺泡灌洗(BAL)。测定每次BAL的细胞总数目。此外，通过鉴别染色法测定嗜酸性粒细胞、中性粒细胞、巨噬细胞以及淋巴细胞的百分率和总数目。评估配方XI对发炎的功效。基于文献，诸如(Ohta,S.etal.(2010),“Effectoftiotropiumonairwayinflammationandremodelinginamousemodelofasthma”,ClinialandExperimentalAllergy40:1266-1275)和Riesenfeld,E.P.(2010),“Inhaledsalmeteroland/orfluticasonealtersstructure/functioninamurinemodelofallergyairwaydisease”,RespiratoryResearch,11:22)，氟替卡松丙酸酯(FP)已知在小鼠OVA模型中减少嗜酸性粒细胞和总细胞性。本技艺中未知者为有钙盐配方的共调配FP的功效。因此，测试配方XI。表60中的结果显示当FP调配不含钙盐(配方48-A)时，配方XI在类似的剂量(mgFP/kg小鼠体重)在减少嗜酸性粒细胞和总细胞性一样有效。表60.配方XI在过敏性气喘的小鼠模型中减少嗜酸性粒细胞和总细胞发炎D.钙盐和沙美特罗羟萘甲酸盐及托溴铵的共配方(配方XIandXVII,分别)对小鼠OVA模型中的特定气道阻碍的功效如实施例29所述，达成以OVA敏化小鼠，并且以OVA后续挑战小鼠。除了发炎变化外，以OVA敏化和挑战小鼠展现增加的气道高反应性，其可测量为支气管激发后的气道阻碍的变化。第30天处理后，进行肺功能测试一小时。这涉及在小鼠中测量特定气道阻碍(sRaw)于the小鼠。取得基线sRaw测定5分钟。小鼠后来进行甲基胆碱(MCh)挑战，以随着经由使用0mg/ml,50mg/ml或100mg/ml的MCh的剂量的主腔中的雾化而输送的上升的MCh浓度，评估肺功能。根据实施例45中所述的方法，挑战小鼠以试验其肺功能。从文献，例如，(Schutz,N.(2004),“Preventionofbronchoconstrictioninsensitizedguineapigs:efficacyofcommonprophylacticdrugs”,RespirPhysiolNeurobiol141(2):167-178),and(Ohta,S.etal.(2010),“Effectoftiotropiumbromideonairwayinflammationandremodelinginamouseofasthma”,ClinicalandExperimentalAllergy40:1266-1275)已知对于以吸入用的甲基胆碱氯化物(MCh)于0.9％氯化钠挑战的动物人类而言，沙美特罗羟萘甲酸盐(SX)和托溴铵(TioB)均增强肺功能，造成较低的sRaw值。虽然从文献已知SX和TioB对于sRaw的功效，共调配SX和具有钙盐的TioB配方的功效是未知的。测试配方XI(75.0％乳酸钙、15.31％亮氨酸、5.0％NaCl、4.0％氟替卡松丙酸酯以及0.58％沙美特罗羟萘甲酸盐，以干基准计的w/w)、XIV(75.0％乳酸钙、19.89％亮氨酸、5.0％NaCl以及0.113％托溴铵，以干基准计的w/w)、48-A(30％亮氨酸、65.4％NaCl4.0％氟替卡松丙酸酯以及0.13％沙美特罗羟萘甲酸盐，以干基准计的w/w)以及48-B(34.47％亮氨酸、65.42％NaCl以及0.113％托溴铵，以干基准计的w/w)。分别测试非含钙的配方48-A48-B，以对比含钙的配方XI和XIV功效。针对配方XI和XIV的肺功能测试的结果分别显示于图53和图54。这些数据显示含钙的配方XIV匹配阳性控制(配方48-B)，而且完全排除对于过敏性气喘的OVA模型中的甲基胆碱挑战而起的气道高反应性。配方XI的处理不匹配配方48-A所达成的sRaw的减少，然而，配方XI处理组内的变异性与配方48-A处理组重迭，而且平均减少在安慰剂-B中所观察者。E.钙盐与氟替卡松丙酸酯和沙美特罗羟萘甲酸盐的共配方(配方I)对于急性肺伤害的LPS小鼠模型的功效于这研究，将急性肺伤害的小鼠模型用以研究钙和氯配方组合与其它疗法对于肺发炎的功效。将小鼠暴露于单离自绿脓杆菌(Pseudomonasaeruginosa)的喷雾化脂多糖(LPS)。这挑战造成肺发炎，并且造成肺功能变化。发炎的主要变化为肺中中性粒细胞数目的增加。在遭受自急性肺伤害的人类中观察到类似的肺发炎和肺功能的变化。将小鼠以全身暴露而暴露于雾化的LPS,1.12mg/ml30分钟。使用利用以囊剂为主的干粉剂吸入器系统的全身暴露腔的LPS暴露后，进行以干粉剂配方XI(75.0％乳酸钙、15.31％亮氨酸、5.0％NaCl、4.0％氟替卡松丙酸酯和0.58％沙美特罗羟萘甲酸盐，以干基准计的w/w)的处理1小时。以2,90mg囊剂(对应于输送至肺的大约0.32mgCa2+/kg)处理动物。将另一组动物暴露于当量(亦即，mg的流行性感冒替卡松/kg的身体品质)的由配方48-A(30％亮氨酸、65.4％NaCl、4.0％氟替卡松丙酸酯以及0.13％沙美特罗羟萘甲酸盐)所组成的另外的粉剂，以比较具有和不具有钙盐的配方的影响。以2,30mg囊剂的安慰剂-B控制粉剂(98％亮氨酸、2％NaCl)处理另一组动物。干粉剂处理后三小时，将所有小鼠安乐死，并且进行全肺泡灌洗以测定总和分化细胞计数。如表61所示，当与暴露于安慰剂-B的动物比较时，以配方XI处理小鼠显著地减少总细胞计数和BAL流行性液体中的中性粒细胞，而且较不含钙配方48-A更大程度地减少发炎细胞。因此，以配方XI处理小鼠显著地减少急性肺伤害的LPS模型中的肺发炎。表61.配方XI减少急性肺伤害的囓齿模型中的发炎。F.钙盐和左氧氟沙星的共配方对绿脓杆菌小鼠模型的抗菌功效将细菌感染的小鼠模型用以评估配方XVII于体内的功效。在第-4和-1天，通过注入环磷酰胺(100mg/Kg)诱发嗜中性球减少症。使细菌(绿脓杆菌)于2mlofLB肉汤在37℃生长隔夜，并且对每只小鼠经由50μlofPBS的鼻内给药输送大约5000CFU。感染后四小时，使用利用以囊剂为主的干粉剂吸入器系统的全身暴露腔，以安慰剂-B粉剂(98％亮氨酸，2％NaCl)、配方48-C(27％亮氨酸、52％NaCl以及20％左氧氟沙星)以及配方XVII(75.0％乳酸钙、5.0％NaCl、20％左氧氟沙星)处理动物。隔天，将动物安乐死，采收肺和脾脏，并且将其均质化以分别测定肺细菌载量全身性细菌载量。将均质物在胰胨大豆琼脂盘上连续稀释，并且允许于37℃培养过夜。隔天，计数菌落形成单位，并且计算各肺和脾脏的CFU/ml。结果显示于表62。看见相较于安慰剂-B处理的动物，配方XVII48-C显著地减少肺中的细菌负荷超过5log10CFU和脾脏中的细菌负荷几乎100倍。因此，绿脓杆菌感染期间，以配方XVII处理的小鼠显著地减少肺和全身细菌负荷。从这些数据观察钙于左氧氟沙星干粉剂配方的存在对于左氧氟沙星的功效不具有有害的功。这是令人惊讶的结果，因为文献说明以镁和钙为基质的抗酸剂有害地影响通过胃肠道取得的左氧氟沙星的生物有效性。(Flor,S.etal.(1990),“EffectsofMagnesium-AlumiumHydroxideandCalciumCarbonateAntacidsonBioavalabilityofOfloxacin”,AntimicrobialAgentsandChemotherapy34(12):2436-2438),and(Pai,MP.etal.(2006),“Alteredsteadystatepharmacokineticsoflevofloxacininadultcysticfibrosispatientsreceivingcalciumcarbonate”,J.Cyst.Fibros.,Aug；5(3):153-7).(氧氟沙星为消旋混合物，其是由已知为生物活性的50％左氧氟沙星和50％其对映异构物所组成)。表62.配方XII于绿脓杆菌感染期间减少细菌负荷。G.提供钙盐与蛋白质的共配方(配方XVIII)以将蛋白质进行肺部局部给药以及全身给药于此研究中，将配方XVIII(75.0％乳酸钙、17.5％亮氨酸、5.0％氯化钠、2.5％牛免疫球蛋白G(IgG)，以干基准计的w/w)用以测定含钙的干粉剂配方是否可用以将蛋白质输送至肺以及这干粉剂是否可可用以将蛋白质全身性地输送。于这研究，使用利用以囊剂为主的干粉剂吸入器系统的全身暴露腔，以配方XVIII处理小鼠。接着，以2、4或6个囊剂的配方XVIII处理动物，而以6个囊剂的安慰剂-B控制粉剂(98％亮氨酸、2％NaCl)处理另一组动物。进行安慰剂控制以确保在血清或支气管肺泡灌洗(BAL)中的牛IgG测定法和天然小鼠蛋白质无交叉反应。DP处理后，立即将动物安乐死，采集BAL和血清。接着，使用商购可得的ELISA套组，测定灌洗流行性液体和血清中的牛IgG。结果显示于表63。安慰剂-B(n＝3动物，数据未于表公布)在测定法的可侦测的范围以下，这表示血清或BAL中的牛IgG和天然小鼠蛋白质无交叉反应。可见输送肺的IgG随着增加数目的输送至动物的囊剂而逐步增加。另外，虽然以2或4个囊剂的配方XVIII处理造成血清IgG含量稍微增加(其在ELISA套组的可侦测限制的范围内)，以6个囊剂的IgG处理造成增加至大约100ng/mlIgG。假设约略2ml的血清容量，这会暗示将平均200ng的IgG与6个囊剂的配方XVII处理全身性地输送。这证实含钙的干粉剂可用以全身性地输送蛋白质。表63.可利用含钙的吸入干粉剂可以将蛋白质输送至肺和全身性地输送n＝2、4以及6囊剂组各6只动物实施例49.具有活性医药剂的含镁干粉剂组合A.粉剂制备。制备为了制造由纯的干粒子所组成的干粉剂的原料溶液，该纯的干粒子含有镁盐、任选地非盐赋形剂以及至少一医药活性剂。表64列出用于制备由干粒子所组成的干粉剂的原料配方的组分。重量％以干基准给出。表64:具有钙盐和其它医药上地活性剂的原料组成物根据表65中的条件制造原料溶液。表65.配方条件通过在BüchiB-290迷你喷雾干燥机(LabortechnikAG,Flawil,Switzerland)上喷雾干燥而产生配方XXI至XXIV干粉剂，而且在来自高功效旋气分离器的60mL玻璃容器上采集粉剂。时常地使用BüchiB-296除湿器和外部LG除湿器(模型49007903,LGElectronics,EnglewoodCliffs,NJ)的系统进行。液体馈料的雾化利用具有1.5mm直径的Büchi二流体喷嘴。将二流体雾化气体设定为40mm，以及将吸气器率设定为90％。将空气用作干燥气体和雾化气体。以下表66包含喷雾干燥条件的细节。表66.喷雾干燥制程条件B.粉剂表征。以下表68、69以及70概述粉剂物理和气溶胶性质。值±表示公布的值的标准差。表67显示所有配方具有大于25％的FPFTD<3.4μm。配方XXI、XXII以及XXIII各具有大于35％的FPFTD<3.4μm。配方XXII和XXIII各具有大于39％的FPFTD<3.4μm。所有配方具有大于50％的FPFTD<5.6μm。配方XXI、XXII以及XXIII具有大于60％的FPFTD<5.6μm。配方XXIII具有大于68％的FPFTD<5.6μm。所有配方具有大于0.70g/cc的敲打密度。配方XXII和XXIII各具有大于0.90g/cc的敲打密度。所有配方具有大于1.7的Hausner比率。配方XXII和XXIII具有大于2.0的Hausner比率。表67.空气动力和密度性质配方＝配方；H.R.＝Hausner比率表68显示所有配方在60LPM的干粉剂吸入器流动具有少于2.2um的几何直径(Dv50)。配方XXI、XXII以及XXIII在60LPM具有少于2.0um的Dv50。配方XXI、XXII以及XXIII在15LPM具有少于2.5um的Dv50。表68.几何直径表69显示所有配方在60LPM具有大于97％的囊剂发射粒子质量(CEPM)。所有配方在15LPM具有大于80％的CEPM。配方XXI、XXII以及XXIII在15LPM各具有大于92％的CEPM。配方XXII和XXIII在15LPM各具有大于97％的CEPM。表69.可分散性性质表70显示使用RODOS在其1.0帕设定为少于2.2μm，所有配方具有Dv50。配方XXI、XXIII以及XXIV各具有Dv50少于1.9μm。配方XXIV具有Dv50of1.57μm。所有测量配方具有0.5/4帕的RODOS比率少于1.2。所有测量配方具有1/4帕的RODOS比率少于1.1。表70.可分散性性质(使用RODOS的几何直径)实施例50.含镁的配方对过敏性发炎气喘模型中的气道嗜酸性粒细胞发炎和肺功能的功效A.发炎于使用白蛋白(OVA)作为过敏原的过敏性气喘的小鼠模型中，评估包括亮氨酸(37.5％)、乳酸镁(58.3％)以及氯化钠(4.2％)的干粉剂配方XXV。该模型已经描述，而且用剂程序显示绘画地于实施例29。于这模型，经由OVA的液体气溶胶，以OVA敏化Balb/c小鼠，为期两周，以及后来挑战(于实施例29图解)。对于气道挑战的反应，这挑战诱发肺发炎，并且增加气道高反应性。发炎的主要变化为肺中嗜酸性粒细胞数目的增加。已经观察到有气喘的人类中的肺发炎和肺功能有类似的变化。以安慰剂-B干粉剂(98％亮氨酸、2％NaCl，以干基准计的w/w)或配方XXV处理小鼠。通过使用以囊剂为主的干粉剂吸入器系统的全身暴露腔给药处理。在研究的最后一天(第31天)，将小鼠安乐死，并且进行支气管肺泡灌洗(BAL)。测定每次BAL的细胞的总数目。此外，通过鉴别染色法测定嗜酸性粒细胞、中性粒细胞、巨噬细胞以及淋巴细胞的百分率和总数目。评估配方XXV对发炎的功效。基于文献，镁未知会减少小鼠OVA模型中的嗜酸性粒细胞和总细胞性。这实验确认这知识。于表71中所公布，配方XXV和安慰剂-B所得嗜酸性粒细胞和总细胞计数的间并非显著地不同。表71.配方XXV不会减少过敏性气喘的小鼠模型的嗜酸性粒细胞和总细胞发炎B.肺功能上述以OVA敏化小鼠和后续以OVA挑战小鼠。除了获得上升的嗜酸性粒细胞发炎之外，这些以OVA敏化的小鼠亦发展增加气道高反应性，其可测量为支气管激发后的气道阻碍的变化。基于文献(Okayama,H.etal.(1987),“Bronchodilatingeffectofintravenousmagnesiumsulfateinbronchialasthma”,JAMA,Feb27；257(8):1076-8)，已知硫酸镁在静脉给药后减少支气管收缩。未知的是将镁盐输送至气道是否吸入会对临床前模型的支气管收缩具有类似的影响。在第30天，于处理后一小时进行肺功能测试，以试验配方XXV对于减少小鼠对气道高反应性的敏感度的功效。这涉及测量小鼠中的特定气道阻碍(sRaw)。取得基线sRaw测定5分钟。小鼠后来进行甲基胆碱(MCh)挑战，以评估增强浓度的MCh的肺功能，该MCh是经由在使用剂量0mg/ml、25mg/ml或50mg/ml的MCh的主腔中雾化而输送。根据实施例45中所述方法，挑战小鼠以试验其肺功能。根据调查的文献，对于以吸入用甲基胆碱氯化物(MCh)于0.9％氯化钠挑战动物和人类，配方XXV可能会对于减少空气高反应性功效，从而造成较低的sRaw值,.来自配方XXV和安慰剂-B的肺功能测试的结果显示于表72。这些数据显示含镁的配方XXV匹配安慰剂(其为阴性控制)，而且配方XXV不模拟其中镁硫酸盐的静脉给药减少支气管收缩的文献结果。表72.如MCh挑战试验所测量，含镁的配方XXV未观察到对肺功能具有显著的功效。在过敏性发炎的小鼠模型(OVA模型)中测试配方XXV。配方XXV经发现未对嗜酸性粒细胞或总发炎细胞计数对安慰剂-B造成显著的减少。同样地，测试配方XXV以确定其在肺功能中的角色。配方XXV未经发现对MCh挑战对安慰剂-B的造成显著地减少的敏感度。实施例51.具有镁的干粉剂在与TS小鼠相关的发炎中的功效。使用4天吸烟(TS)小鼠模型进行研究，以测定镁配方在肺发炎的类COPD模型中的功效，这模型已前述于实施例30。在类COPD模型中测试配方XXVI(19.6％亮氨酸、75.0％乳酸镁、5.4％氯化钠)和配方VIII(20.0％亮氨酸、75.0％乳酸钙、5.0％氯化钠)。将给药至小鼠的钙和镁的剂量以μmol盐/kg的基准匹配，并且通过将配方XXVI和VIII以实验中各配方6的囊剂的方式达成剂量。如前述计算剂量(参见实施例30)。将六组小鼠每日暴露于TS，进行4天。各组接受其中一种以下处理：通过全身干粉剂吸入，在TS暴露前1小时每日一次(QD)给药配方XXVI、配方VIII或亮氨酸控制载体。TS暴露之前1小时，通过鼻内途径(i.n.)而给药p38抑制剂ADS110836。将又一组(假冒)暴露于取代TS的空气，进行类似的期间，并且接受在空气暴露之前1小时BID给药的亮氨酸控制粉剂。在第5天最终暴露于空气(假冒)或TS后，将动物以腹膜内巴比妥酸盐麻醉过量24小时而安乐死，并且使用0.4mL的磷酸盐缓冲液(PBS)进行支气管肺泡灌洗(BAL)。计数回收自BAL的细胞，并且使用细胞离心制备的涂片进行分化细胞计数。相较于亦给药控制粉剂的以空气处理的动物whowere，暴露于TS的以亮氨酸处理的动物的总细胞计数展现8.4倍的增加。如同先前，具有来自配方VIII的大约1.68mgCa离子/kg的QD处理显著地减少总细胞计数至控制动物者的53％。以相同剂量的Mg离子/kg的处理不造成总细胞计数统计学上显著的减少(表73)。巨噬细胞(表73)、中性粒细胞(表73)以及淋巴细胞(表73)的发炎细胞计数看见类似的结果，即，配方VIII以统计学上显著的量减少各项目的细胞计数。相反地，配方XXVI不减少总细胞计数、中性粒细胞或淋巴细胞至统计学上显著的浓度，并且在类似的用剂的摩尔的盐，仅稍微减少巨噬细胞的数目(21％)至远少于在配方VIII处理后观察到的65％减少。如所期待(表73)，p38MAPK抑制剂ADS110836以统计学上显著的量减少各细胞类型的细胞计数于。表73.配方XXVI和VIII在TS小鼠模型中的功效ns＝无统计学上显著的共同地，数据暗示以钙为基质的干粉剂对于减少气道发炎具有明显的冲击，并且为治疗/防止特别是与呼吸系统疾病如气喘、COPD以及CF相关的中性粒细胞发炎的适合治疗。又，以镁为基质的干粉剂对于减少气道发炎不具有明显的冲击，并且不为治疗/防止特别是与呼吸系统疾病如气喘、COPD以及CF相关的中性粒细胞发炎的适合治疗。实施例52.含钙和镁的干粉剂处理急性脂多糖发炎的比较于这研究，将急性肺伤害的小鼠模型用以研究钙和镁干粉剂配方对肺发炎的功效。将小鼠暴露于单离自绿脓杆菌的喷雾化脂多糖(LPS)。这挑战造成肺发炎，并且造成肺功能的变化。发炎的主要变化为肺中的中性粒细胞数目的增加，并且在遭受急性肺伤害的人类中观察到肺发炎肺功能有类似的变化。这些研究的目标为评估乳酸钙和乳酸镁干粉剂对肺发炎的功效。于这研究的期间，发现乳酸钙和乳酸镁粉剂均显著地减少肺发炎。将小鼠暴露于具有雾化LPS(1.12mg/ml)的全身暴露30分钟。LPS暴露后一小时，使用全身暴露腔和以囊剂为主的干粉剂吸入器系统，以安慰剂-B(98％亮氨酸、2％NaCl)干粉剂、配方VIII(20％亮氨酸、75％乳酸钙、5％NaCl)或配方XXVII(20％亮氨酸、75％乳酸镁、5％NaCl)处理动物。以两个90mg囊剂(会对应输送肺的大约0.32mgCa2+/kg)和乳酸含钙的干粉剂处理动物。干粉剂处理后三小时，将所有小鼠安乐死，并且测定全肺泡灌洗中的总和分化细胞计数。如表74所示，当与暴露于安慰剂粉剂的动物的比较，以配方VIII和XXVI两者处理小鼠均显著地减少BAL液体中的总细胞计数和中性粒细胞。这表示乳酸钙和乳酸镁干粉剂均可作为处理肺发炎的有效的治疗。表74.配方XI减少急性肺伤害的啮齿动物模型的发炎。本案说明书中所引述的各专利、专利申请案、专利公开案以及公开的文章的内容是通过参考的方式将其全文并入本文中。当前第1页1 2 3 当前第1页1 2 3