一种左乙拉西坦口腔崩解片及其制备工艺的制作方法

技术领域本发明涉及一种左乙拉西坦口腔崩解片及其制备方法，属于药物制剂技术领域。

背景技术：
左乙拉西坦是吡拉西坦衍生物中的左旋乙基吡拉西坦，其化学名称为(S)-α-乙基-2-氧代-1-吡咯烷乙酰胺，分子式为C8H14N2O2，相对分子量为170.21，结构式为：左乙拉西坦（Levetiracetam）是一种新型的口服抗癫痫药物，与其他抗癫痫药物的结构不同，具有全新的抗癫痫机制。左乙拉西坦抗癫痫机制尚不明确，但与传统抗癫痫药物作用于离子通道或兴奋性、抑制性神经递质系统不同。左乙拉西坦几乎具备了较好的抗癫痫药物的所有药动学特性：生物利用度高、线性曲线、低蛋白结合率、无肝酶诱导作用。多种动物模型显示左乙拉西坦具有抗癫痫特性。口腔崩解片系一种在口腔内不需水即能崩解或溶解的片剂。该类制剂的突出特点是可在无水的条件下（或仅有少量水存在）于口腔中快速崩解，随吞咽动作入消化道，体内行为与普通片剂一致。发明人研究开发了左乙拉西坦口腔崩解片，旨在改善癫痫患者的生存质量，提高患者用药依从性和临床疗效，为患者和临床医师增加一种用药选择。中国专利申请CN200680001279.9（申请人为UCB医药有限公司）公开了UCB公司早期使用的左乙拉西坦组合物和制备方法，该处方包含作为活性成分的左乙拉西坦，和相当于药物组合物总重量的：17.3%玉米淀粉、2.2%聚乙烯吡咯烷酮、1.2%无水胶体二氧化硅、1.5%滑石粉、0.1%硬脂酸镁、以及3.0%OPADRY?包衣材料，通过湿法制粒工艺制备样品。公开的资料显示，通过湿法制粒工艺制备的左乙拉西坦制剂泡罩包装后在40℃和相对湿度为75%的条件下储存6个月后，其溶出动力学明显变差，具体表现在15分钟时的溶出度显著降低。此外，所述的湿法制粒的工艺不仅会使药物在制备过程中接触高温和高湿条件，增加药物不稳定性，而且湿法制粒繁杂的工艺过程不利于降低成本，也不利于商业化生产进行质量控制。中国专利申请CN102085194B公开一种左乙拉西坦口腔崩解片及其制备方法，选用冷冻干燥工艺制备样品，工艺过程复杂，影响因素繁多，特别是辅料和程序升温温度均会对产品质量产生重大的影响，不利于商业化大生产质量控制。

技术实现要素：
本发明提供了一种左乙拉西坦口腔崩解片及其制备方法，该片剂采用原辅料混合直接压片的工艺制备，免除了制粒过程对产品质量的影响，工艺控制简便，更有效控制产品质量稳定性，并能显著降低生产成本，更利于实现商业化生产。现有的左乙拉西坦固体制剂均采用湿法制粒、干法制粒或冷冻干燥的工艺生产，其主要原因在于直接压片的工艺通常不适用于活性成分含量太高的药物制剂。活性成分含量较高的制剂混合物料的流动性和可压缩性显著变差，不适合于粉末直接压片的生产过程。左乙拉西坦固体制剂的常用规格为500mg，或者1000mg，为了合理的缩小片剂尺寸，以增强给药的顺应性，通常需要控制产品的活性成分含量在75%，或者80%，甚至是85%以上。通常意义的处方设计，不能满足左乙拉西坦固体制剂直接压片的需要。本发明提供的左乙拉西坦口腔崩解片配方，通过合理的原辅料配比，以及适宜的活性成分质量控制，极大的改善了混合物料的粉体学性质，从而使本发明提供的左乙拉西坦口腔崩解片可以通过直接压片的生产工艺生产。根据本发明的左乙拉西坦口腔崩解片，为了合理的缩小片剂尺寸，以增强给药的顺应性，通常含有相当于片剂总重量的50％至60％的左乙拉西坦。本发明中为了使混合物料有更好的流动性，控制左乙拉西坦的粒径Dv(0.9)大于100um，优选的粒径是150um≤Dv(0.9)≤400um，更优选的粒径是250um≤Dv(0.9)≤350um。本发明中左乙拉西坦口腔崩解片，粘合剂选用聚维酮。本发明中左乙拉西坦口腔崩解片剂包含有相当于片剂总重量的6％的粘合剂。本发明中左乙拉西坦口腔崩解片，在左乙拉西坦和粘合剂之外，还可以包含有填充剂、崩解剂、润滑剂以形成完整的配方。如有需要，根据本发明的左乙拉西坦口崩片还可以包含甜味剂用以改善产品的口感。本发明中左乙拉西坦口腔崩解片，填充剂包括甘露醇、乳糖、山梨醇、淀粉、微晶纤维素一种或几种的混合物。显然的，口腔崩解片对口感要求较高，故优选口感较好的辅料如甘露醇、乳糖、山梨醇作为本发明左乙拉西坦口腔崩解片的填充剂。本发明中左乙拉西坦口腔崩解片，崩解剂包括羧甲淀粉钠、低取代羟丙基纤维素、交联羧甲纤维素钠、交联聚维酮一种或几种的混合物。本发明中优选的崩解剂是交联聚维酮、低取代羟丙纤维素。本发明中更优选的崩解剂是交联聚维酮。本发明中左乙拉西坦口腔崩解片，润滑剂选择硬脂酸镁。本发明中左乙拉西坦口腔崩解片，甜味剂包括甘草酸铵、甜菊苷、阿斯帕坦、安赛蜜一种或几种的混合物。本发明中优选的甜味剂是阿斯帕坦、安赛蜜。本发明中更优选的甜味剂是安赛蜜。本发明在另一方面，提供了一种制备前述左乙拉西坦口腔崩解片的直接压片方法，该方法包括以下步骤：a.将左乙拉西坦与粘合剂，以及填充剂、崩解剂、甜味剂混合；b.将步骤a获得的混合物过筛处理；c.在步骤b获得的物料中加入硬脂酸镁，混合；d.压缩步骤c获得的混合物制备片剂；左乙拉西坦、填充剂、崩解剂在混合前先经过筛处理。采用本发明方法制备样品，比湿法制粒或冷冻干燥工艺节省步骤，因此保证了更低的生产成本，而且本发明的方法避免了制粒过程对产品质量的影响，能更好的保证产品质量稳定。具体实施方式下述实施例用于举例说明本发明左乙拉西坦口腔崩解片的制备，但不能对本发明权利范围构成任何限制。实施例1表1根据表1的左乙拉西坦口腔崩解片处方，按照以下步骤制备左乙拉西坦口腔崩解片：a)将左乙拉西坦过80目筛，b)将过筛后的左乙拉西坦与甘露醇、聚维酮、交联聚维酮、安赛蜜混合均匀，c)将步骤b获得的混合物料过60目筛处理，d)在步骤c获得的过筛物料中加入硬脂酸镁，混合，e)压缩步骤d获得的混合物制备片剂，检验结果：时间外观片重差异崩解时限溶出度有关物质含量0天白色片符合规定符合规定90.15%0.18%99.98%加6白色片——符合规定92.00%0.23%99.90%备注：“加6”代表“加速6个月”。结论：采用该处方和制备工艺，其样品在0天时合格，且在加速6个月的条件下，该产品质量稳定。