本发明涉及一种盐酸氨溴索缓释胶囊及其生产工艺，属于医药制剂
技术领域：
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背景技术：
：盐酸氨溴索，分子式为C13H18Br2N2O·HCl。它可促进呼吸道内部粘稠分泌物的排除及减少粘液的滞留，因而具有显著促进排痰的功能，适用于伴有痰液分泌不正常及排痰功能不良的急性、慢性呼吸系统疾病。1965年勃林格殷格翰公司首次将盐酸氨溴索研制成功，1978年首次以沐舒坦作为商品名在德国上市，之后，盐酸氨溴索陆续在法国、意大利、日本、西班牙等许多国家上市。1993年我国开始进口盐酸氨溴索口服制剂。最近以来，由于看好盐酸氨溴索巨大的市场空间以及今后良好的发展潜力，我国许多企业纷纷涉足盐酸氨溴索的生产。现在，全国共有盐酸氨溴索生产批准文号75个。其中，缓释胶囊有4个生产批准文。盐酸氨溴索缓释胶囊国内外上市产品从剂型上属于胶囊剂中的缓释胶囊，其内容物为缓释微丸和(或)缓释颗粒，规格为75mg、25mg或45mg(日本上市)。其它剂型包括普通胶囊(30mg)、普通片(15mg和30mg)、分散片(30mg)、咀嚼片(15mg和30mg)、缓释片(75mg)、颗粒剂(15mg和30mg)、糖浆剂、口服液、注射剂等。目前，盐酸氨溴索缓释胶囊的研究方面大都采用了比较复杂的配方和工艺，在保证盐酸氨溴索缓释胶囊良好质量的基础上，研发一种简单、低成本的配方和工艺，是当前需要解决的问题。技术实现要素：本发明克服了上述现有技术的不足，提供了一种盐酸氨溴索缓释胶囊及其生产工艺。该方法采用简单的配料结合本发明的工艺，即可制得满足要求的盐酸氨溴索缓释胶囊。本发明的技术方案是：一种盐酸氨溴索缓释胶囊，其特征是，由素丸和缓释包衣组成，二者的质量比为100：6.0～7.5；所述素丸由下述重量份的原料制成：30～40目的蔗糖丸芯55份、盐酸氨溴索75份、蔗糖70～75份、淀粉15～20份、二氧化硅(医药级)0～3份、硬脂酸镁0～1份、粘合剂溶液55～75份；所述缓释包衣由下述重量份的原料制成：尤特奇L1006份、蔗糖3份、滑石粉1.0～1.5份、乙醇100～270份、纯化水15～35份。其中，蔗糖需要粉碎、过100目筛，盐酸氨溴索、二氧化硅(医药级)和硬脂酸镁均需要过100目筛。所用乙醇的溶度≥95％。优选方案一：素丸由下述重量份的原料制成：30～40目的蔗糖丸芯55份、盐酸氨溴索75份、蔗糖70～75份、淀粉15～20份、硬脂酸镁0～1份、粘合剂溶液55～75份。粘合剂溶液的制备方法为：取蔗糖、纯化水和乙醇，将蔗糖溶解于纯化水中至澄清透明，后添加乙醇，最终配制成乙醇的浓度为50％(体积比)，蔗糖浓度为40％(质量比)的粘合剂溶液，备用。40％蔗糖的50％乙醇溶液保证了产品硬度适中，且不会发生黏连、结块。该方案配料简单，方法简单。但是要求后期充分干燥，以使乙醇的残留量符合要求。优选方案二：所述素丸由下述重量份的原料制成：30～40目的蔗糖丸芯55份、盐酸氨溴索75份、蔗糖70～75份、淀粉15～20份、二氧化硅(医药级)2～3份、硬脂酸镁0.5～1份、粘合剂溶液55～75份。粘合剂溶液的制备方法为：取纯化水加热煮沸后，加入蔗糖，搅拌溶解并继续煮沸20-40min，制成25％的蔗糖溶液，然后在此溶液中加入0.1～0.3％的月桂醇硫酸镁，形成粘合剂溶液。该方案中采用二氧化硅、月桂醇硫酸镁和硬脂酸镁提高产品的硬度、流动性，采用月桂醇硫酸镁降低溶液的粘度，不会产生黏连、结块。该方案完全不需要使用乙醇。生产工艺：(1)素丸的制备a)粘合剂溶液的制备：制备方法如上所述；b)供粉物料混合：取盐酸氨溴索、蔗糖粉、淀粉、二氧化硅和硬脂酸，投入混合机中，混合均匀；c)素丸制备：以蔗糖丸芯为母核，采用供粉物料为粉料和粘合剂溶液为喷浆，采用离心造粒包衣机，通过粉末层积法制备素丸；d)干燥：采用流化床干燥，干燥温度为50℃，干燥时间1～2小时，干燥至水分含量≤2％；e)筛分：过24目、30目筛，取24～30目之间的素丸，备用；(2)缓释包衣液的制备：将优特奇L100溶解于乙醇中至澄清透明，备用；将蔗糖溶解于纯化水中至澄清透明后加入剩余乙醇及滑石粉，高剪切均化均匀，再转入尤特奇L100乙醇溶液中，包衣过程持续搅拌，备用；(3)缓释包衣：采用多功能包衣制粒机设备，通过流化床底喷包衣方式，将包衣液包覆在24～30目的素丸表面，构成缓释包衣层；(4)干燥：干燥温度为50℃，除去包衣残留的乙醇，控制水分低于2％。进风温度50℃，干燥时间≥2h；(5)筛分：过20目、40目筛，筛除粘连和破碎微丸；然后装填胶囊，包装，入库。优选的步骤c具体为：将蔗糖丸芯加入造粒锅内，调整主机转速100～180rpm、喷气压力0.12～0.16MPa、喷气流量10～16L/min和鼓风流量5～10L/min，使蔗糖丸芯呈现较好的翻转状态；同时，将供粉物料添加至加料器内，备用；逐渐增加喷浆泵转速至15～20rpm，至蔗糖丸芯充分润湿后；打开供粉，控制供粉机转速40～50rpm，调整供粉/喷浆平衡，使粉料均匀层积在母核上。优选的步骤(3)具体为：将素丸加入机器物料槽内，设定进风温度35±5℃、出风温度25±5℃、风机频率30～35Hz、喷气压力0.1～0.2MPa；启动，待物料温度达到设定温度后，开始喷液至包衣结束，喷液频率6～14Hz；然后进入干燥阶段。本发明控制物料的加热温度≤50℃。各原料及作用：蔗糖丸芯：主要用作中西药缓控释微丸的起母芯粒，是制备膜控小丸必不可少的起模母核，它直接关系到制剂的质量，只有高质量的丸芯才能生产出符合要求的药用微丸。市售蔗糖丸芯在粒度分布、密度、脆碎度、圆整度等方面差异较小，对制剂特性的影响不显著。其中，蔗糖丸芯中蔗糖含量：按干燥品计算，含蔗糖(C12H22O11)为62.5％～91.5％，其余为淀粉。蔗糖：在处方中有四种用处：1、空白蔗糖丸芯的填充剂；2、制备微丸时的填充剂，将蔗糖粉碎过筛(100目)；3、粘合剂，配制成糖浆；4、致孔剂，添加在缓释包衣混悬液中。这四种用途，仅作为填充剂用途时，需将蔗糖粉碎过筛(100目)。尤特奇L100：主要缓释衣膜材料，含有羧基，在水中很容易与碱生成盐而溶解。其对制剂特性的影响包括两个方面：1、衣膜溶解具有pH依赖性，在pH6以上的介质中溶解；2、包衣后，如果有水渗入到包衣和片芯之间，而片芯药物是强酸弱碱盐，则药物遇水会溶解，释放出氢离子渗入包衣，结果会增强包衣的抗酸能力，延缓肠液对包衣的溶解，对释放有一定的影响，而盐酸氨溴索即为强酸弱碱盐，该性质可能会对释放有影响。本发明加入通过加入淀粉遇水溶胀相结合和硬脂酸镁抗酸的方式，使本发明缓释胶囊的整体释放稳定。滑石粉：水、乙醇中几乎不溶，主要用作缓释包衣混悬液的抗粘剂，将其加入缓释包衣液中，起到抗粘剂和(或)致孔剂的作用。包衣时，一般选用1250目，起到混悬液稳定，减少沉降和包衣堵塞喷枪等问题。二氧化硅：是用作药品制剂的一种新型辅料，是一种高纯度、流动性很好的白色粉末。在片剂制作过程中是极好的流动促进剂，可以极大地改善颗粒流动性，提高松密度，使制得的片剂硬度增加，崩解时限缩短，从而提高药物溶出速度。月桂醇硫酸镁：水溶性表面活性剂，具有良好的润滑效果，不仅能增强片剂的硬度，而且能促进片剂的崩解和溶出。硬脂酸镁：主要用作润滑剂、抗粘剂、助流剂。本发明缓释包衣中尤特奇L100为缓释材料，蔗糖为致孔剂，滑石粉为抗粘剂，其中L100和蔗糖按质量比2：1配伍，其释放度均满足要求(放速度1hr：15％～45％；2hr：45％～80％；4hr：≥85％)。同时包衣液的粘度适中，不会出现微丸黏连现象。本发明的素丸方案一的粘合剂溶液为40％蔗糖的50％乙醇溶液粘合剂。由于蔗糖丸芯的组成为蔗糖，与水接触易溶解发粘，本发明通过在蔗糖溶液中添加50％乙醇，保证粘合剂蔗糖用量的同时，减少糖浆的粘度(防止素丸易粘连、结块)结合本发明的粉料，最终保证盐酸氨溴索素丸的外观、圆整度、硬度脆碎度满足要求。本发明的素丸方案一简单，但是素丸内使用乙醇，会提高缓释胶囊的乙醇残留量，对素丸干燥的要求较高。本发明方案二在不加入乙醇的基础上，降低了蔗糖的浓度，结合月桂醇硫酸镁增加了粘合剂的润滑性以及与粉料的相容性，使粉料与粘合剂混合比较均匀。同时硬脂酸镁、二氧化硅增加粉料的流动性、润滑性，也使粉料与粘合混合均匀；同时增加了素丸的硬度(硬度与方案一相当)、崩解度(比方案一更优)，释放更加完全。本发明的有益效果是：在保证良好的质量前提下，采用了简单的配料及制备方法。附图说明图1为本发明实施例2的工艺流程图。具体实施方式实施例1：素丸配方的选择根据处方组成、原辅料相容性试验结果，以微丸的外观、圆整度、脆碎度为指标，进行如下试验，筛选粘合剂和供粉物料处方。判断指标：a)外观、圆整度：通过显微镜和肉眼观察判断，外观平整光滑、成球形为优，外观平整、近似球形为良，外观凸凹不平、不成球形为差。b)脆碎度：≤5％判为优，≤10％判为合格，＞10％为不合格。方法：采用流化床包衣机，设定参数：风机频率30Hz、喷气压力0.12Mpa、时间10min，样品流化前后均用规定筛网(60目筛)过筛后称重，二次称重减轻的重量百分数即为脆碎度。1、粘合剂的种类根据处方组成，粘合剂可选择：蔗糖溶液(糖浆)、淀粉浆和尤特奇L100的乙醇水溶液，同时考察3％羟丙甲纤维素(HPMC5CP)水溶液作为粘合剂等。预实验结果表明：淀粉浆雾化效果不好，1～3％尤特奇L100乙醇溶液，微丸粘连严重。因此处方研究时主要以蔗糖溶液和羟丙甲纤维素水溶液为粘合剂。结果如表2所示：a)单纯以蔗糖溶液(10～30％)或羟丙甲纤维素水溶液为粘合剂，制备得到的素丸脆碎度稍差，甚至不合格，包衣过程出现微丸破碎。b)为了增加微丸硬度，增加蔗糖溶液浓度(40～60％)，粘度也随之增大，操作临界点更不易掌控，易出现粘连、结块，但微丸硬度显著提高。这与低浓度蔗糖溶液喷浆过多提高微丸硬度相似，同样问题也是微丸易粘连、结块。c)为了增加粘合剂蔗糖用量的同时，降低溶液的粘度，在其中加入一定量乙醇，经过筛选40％蔗糖的50％乙醇溶液，满足要求。2、供粉物料用量根据选择蔗糖丸芯(粒径分布30～40目)为起始丸芯制备盐酸氨溴索素丸(24～30目)，供粉物料：起始丸芯的比为1.5～3∶1，可根据含药量、微丸粒度大小等共同确定供粉物料与起始丸芯的比例。3、供粉物料处方组成盐酸氨溴索素丸制备处方组成如下，结果见表1。表1不同处方表2处方结果结果：a)以上处方均能制备出24～30目的含药素丸，但脆碎度差异较大，其中粘合剂的用量起到关键性作用。在制丸过程中，只有微丸表面被粘合剂充分润湿条件下，开始供粉长丸，才能保证微丸的脆碎度满足包衣要求，即增加粘合剂用量。由于蔗糖丸芯的组成为蔗糖，与水接触易溶解发粘，因此，本发明通过在蔗糖溶液中添加一定比例乙醇，保证粘合剂蔗糖用量的同时，减少糖浆的粘度。最终选择40％蔗糖的50％乙醇溶液为粘合剂。b)通过调整蔗糖丸芯用量、粘合剂用量、供粉物料处方和用量，最终保证盐酸氨溴索素丸的外观、圆整度和脆碎度满足要求。结论：根据处方筛选和优化结果，最终处方⑥制备得到的素丸，外观良，光滑平整，圆整度好，脆碎度优，满足包衣要求。因此，基本确定盐酸氨溴索素丸制备处方。同时，本发明在此基础上，以处方⑥的基础上，粘合剂溶液的制备方法为：取纯化水加热煮沸后，加入蔗糖，搅拌溶解并继续煮沸20-40min，制成25％的蔗糖溶液，然后在此溶液中加入0.1～0.3％的月桂醇硫酸镁，形成粘合剂溶液。同时在配方⑥的基础上加入二氧化硅(医药级)1.5％和硬脂酸镁0.5％，结果是：外观良，表面平整，圆整度好；脆碎度优、合格，微丸破碎少，满足包衣需求。实施例2(2万粒/批)素丸配方(重量)：蔗糖丸芯1.10Kg，盐酸氨溴索1.5Kg，蔗糖1.5Kg，淀粉0.30Kg，粘合剂溶液原料：蔗糖0.536Kg、纯化水0.402Kg；乙醇0.402Kg；缓释包衣：尤特奇L100192.0g，蔗糖96.0g，滑石粉38.4g，纯化水0.911Kg，乙醇5.163Kg。生产工艺：(1)素丸的制备a)粘合剂溶液的制备：取蔗糖、纯化水和乙醇，将蔗糖溶解于纯化水中至澄清透明，后添加乙醇，最终配制成乙醇的浓度为50％(体积比)，蔗糖浓度为40％(质量比)的粘合剂溶液，备用；b)供粉物料混合：取盐酸氨溴索、蔗糖粉和淀粉，投入混合机中，混合均匀；c)素丸制备：以蔗糖丸芯为母核，采用供粉物料为粉料和粘合剂溶液为喷浆，采用离心造粒包衣机，通过粉末层积法制备素丸；具体为：将蔗糖丸芯加入造粒锅内，调整主机转速100～180rpm、喷气压力0.12～0.16MPa、喷气流量10～16L/min和鼓风流量5～10L/min，使蔗糖丸芯呈现较好的翻转状态；同时，将供粉物料添加至加料器内，备用；逐渐增加喷浆泵转速至15～20rpm，至蔗糖丸芯充分润湿后；打开供粉，控制供粉机转速40～50rpm，调整供粉/喷浆平衡，使粉料均匀层积在母核上。d)干燥：采用流化床干燥，干燥温度为50℃，干燥时间2小时，干燥至水分含量≤2％，乙醇含量≤0.05％；e)筛分：过24目、30目筛，取24～30目之间的素丸，备用；(2)缓释包衣液的制备：将优特奇L100溶解于乙醇中至澄清透明，备用；将蔗糖溶解于纯化水中至澄清透明后加入剩余乙醇及滑石粉，高剪切均化均匀，再转入尤特奇L100乙醇溶液中，包衣过程持续搅拌，备用；(3)缓释包衣：采用多功能包衣制粒机设备，通过流化床底喷包衣方式，将包衣液包覆在24～30目的素丸表面，构成缓释包衣层；具体为：将素丸加入机器物料槽内，设定进风温度35±5℃、出风温度25±5℃、风机频率30～35Hz、喷气压力0.1～0.2MPa；启动，待物料温度达到设定温度后，开始喷液至包衣结束，喷液频率6～14Hz；然后进入干燥阶段。(4)干燥：干燥温度为50℃，除去包衣残留的乙醇，控制水分低于2％，乙醇含量≤0.05％；进风温度50℃，干燥时间≥2h；(5)筛分：过20目、40目筛，筛除粘连和破碎微丸；(6)中间体检测：测定包衣后微丸含药量；(7)装填胶囊：根据中间体检测结果，计算囊重，并装填胶囊。(8)包装：铝塑包装，装盒、装箱，入库。产品检验报告如表3-5所示。表3盐酸氨溴索缓释胶囊批检验报告书检品名称盐酸氨溴索缓释胶囊规格75mg送检单位华润双鹤利民药业(济南)有限公司批号130708检验日期2013.8.1报告日期2013.8.12规格标准报生产用质量标准检验目的全检检验者王**复核者孙**检验结果：结论：本品按所附盐酸氨溴索缓释胶囊生产用质量标准检验，结果符合规定。表4方法学样品检验汇总表表5常规稳定性考察结果该产品的长期稳定性试验如下所示。(1)加速试验将本品130708批放入恒温恒湿箱内6个月，分别于0、1、2、3、6个月取样，测定各项指标，结果见表6。表6盐酸氨溴索缓释胶囊40℃，RH75％加速试验结果(130708批)(2)中间试验将本品130708批放入恒温恒湿箱内6个月，分别于0、1、2、3、6个月取样，测定各项指标，结果见表7。考察条件：温度30℃±2℃，湿度65％±5％。表7盐酸氨溴索缓释胶囊30℃，RH65％加速试验结果(130708批)(3)长期试验将本品130708批，分别于0、3、6、9、12个月取样，测定各项指标，结果见表8。考察条件：温度25℃±2℃，相对湿度60％±5％。表8盐酸氨溴索缓释胶囊长期试验结果(130708批)注：“—”表示未进行该项检查。表9研究结论内包材铝塑泡罩包装贮藏条件遮光，密封保存。有效期暂定为24个月对说明书中相关内容的提示遮光，密封保存。实施例3(2万粒/批)素丸配方(重量)：蔗糖丸芯1.10Kg，盐酸氨溴索1.5Kg，蔗糖1.5Kg，淀粉0.30Kg，二氧化硅(医药级)0.05kg、硬脂酸镁0.01kg；粘合剂溶液原料：蔗糖0.3333Kg、纯化水1.0Kg；月桂醇硫酸镁2.6g；缓释包衣：尤特奇L100192.0g，蔗糖96.0g，滑石粉38.4g，纯化水0.56Kg，乙醇3.84Kg。生产工艺：(1)素丸的制备a)粘合剂溶液的制备：取纯化水加热煮沸后，加入蔗糖，搅拌溶解并继续煮沸30min，制成25％的蔗糖溶液，然后在此溶液中加入月桂醇硫酸镁，形成粘合剂溶液；b)供粉物料混合：取盐酸氨溴索、蔗糖粉和淀粉，投入混合机中，混合均匀；c)素丸制备：以蔗糖丸芯为母核，采用供粉物料为粉料和粘合剂溶液为喷浆，采用离心造粒包衣机，通过粉末层积法制备素丸；具体为：将蔗糖丸芯加入造粒锅内，调整主机转速100～180rpm、喷气压力0.12～0.16MPa、喷气流量10～16L/min和鼓风流量5～10L/min，使蔗糖丸芯呈现较好的翻转状态；同时，将供粉物料添加至加料器内，备用；逐渐增加喷浆泵转速至15～20rpm，至蔗糖丸芯充分润湿后；打开供粉，控制供粉机转速40～50rpm，调整供粉/喷浆平衡，使粉料均匀层积在母核上。d)干燥：采用流化床干燥，干燥温度为50℃，干燥时间1～2小时，干燥至水分含量≤2％；e)筛分：过24目、30目筛，取24～30目之间的素丸，备用；(2)缓释包衣液的制备：将优特奇L100溶解于乙醇中至澄清透明，备用；将蔗糖溶解于纯化水中至澄清透明后加入剩余乙醇及滑石粉，高剪切均化均匀，再转入尤特奇L100乙醇溶液中，包衣过程持续搅拌，备用；(3)缓释包衣：采用多功能包衣制粒机设备，通过流化床底喷包衣方式，将包衣液包覆在24～30目的素丸表面，构成缓释包衣层；具体为：将素丸加入机器物料槽内，设定进风温度35±5℃、出风温度25±5℃、风机频率30～35Hz、喷气压力0.1～0.2MPa；启动，待物料温度达到设定温度后，开始喷液至包衣结束，喷液频率6～14Hz；然后进入干燥阶段。(4)干燥：干燥温度为50℃，除去包衣残留的乙醇，控制水分低于2％，乙醇含量≤0.05％；进风温度50℃，干燥时间≥2h；(5)筛分：过20目、40目筛，筛除粘连和破碎微丸；然后装填胶囊，包装，入库。产品检验报告如表10-11所示。表10盐酸氨溴索缓释胶囊批检验报告书检品名称盐酸氨溴索缓释胶囊规格75mg送检单位华润双鹤利民药业(济南)有限公司批号131001检验日期2013.10.1报告日期2013.11.10规格标准报生产用质量标准检验目的全检检验者王**复核者孙**检验结果：结论：本品按所附盐酸氨溴索缓释胶囊生产用质量标准检验，结果符合规定。表11常规稳定性考察结果长期试验：将其分别于0、3、6、9、12个月取样，测定各项指标，结果见表12。考察条件：温度25℃±2℃，相对湿度60％±5％。表12盐酸氨溴索缓释胶囊长期试验结果(131001批)注：“—”表示未进行该项检查。当前第1页1 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