本发明涉及医药领域。具体地，本发明涉及水杨酸混合物及其制备方法、水杨酸离子液体溶液及离子液体在提高水杨酸在水杨酸混合物中浓度和/或稳定性的用途。
背景技术：
水杨酸又名2-羟基苯甲酸(英文名2-hydroxybenzenecarboxylic acid)，其分子结构式如下：
在临床上，水杨酸被广泛的应用于外用涂抹类药物中，在许多皮肤护理产品中都使用水杨酸，比如很多治疗痤疮(青春痘)的产品就用到水杨酸。还有一些治疗银屑病、老茧、钉胼(鸡眼)、毛发角化病、疣等疾病的产品中都使用水杨酸，这些产品中，水杨酸主要起到软化角质、杀菌、治疗粉刺等作用，还有一些祛头屑的洗发水里面也添加有水杨酸。
高浓度水杨酸(比如高达40％)可以用于除疣或除茧产品中，但是必须用于疣或茧的部位，不能用于疣或茧周围的皮肤。
然而，目前制备高浓度水杨酸混合物的方法仍有待研究。
技术实现要素：
本发明旨在至少解决现有技术中存在的技术问题之一。为此，本发明提出了水杨酸混合物及其制备方法、水杨酸离子液体溶液及离子液体的用途。本发明的水杨酸混合物中水杨酸浓度较高，且稳定性较强。
需要说明的是，本发明是基于发明人的下列发现而完成的：
水杨酸在水中的溶解度非常小，100ml的水只能溶解0.2g的水杨酸，因此很难制备高浓度水杨酸混合物，水杨酸在凡士林等常见的油性药用辅料基质中溶解度也不大，很难制备高浓度水杨酸软膏制剂。临床上使用的水杨酸制剂很容易出现水杨酸晶体析出，稳定性较差。
有鉴于此，发明人经过大量实验得到一种水杨酸混合物，该溶液以水、凡士林、液体石蜡、羊毛脂、硅油的至少一种作为溶剂，含有20～60重量％的水杨酸。由此，本发明的水杨酸混合物中含有较高浓度水杨酸，且稳定性较高。
为此，在本发明的一个方面，本发明提出了一种水杨酸混合物。根据本发明的实施例，基于所述水杨酸混合物的总重量，所述水杨酸混合物含有：20～60重量％的水杨酸，所述水杨酸混合物的溶剂为选自水、凡士林、液体石蜡、羊毛脂以及硅油的至少一种。发明人发现，在上述溶剂中，水杨酸溶解度较高，且稳定性较强，例如不易出现沉淀析出或浑浊等现象。
根据本发明的实施例，所述水杨酸混合物还可以具有下列附加技术特征：
根据本发明的实施例，所述水杨酸混合物进一步包括离子液体。发明人发现，离子液体能够起到较好的增溶目的，显著提高水杨酸的溶解度，使得到的水杨酸混合物中水杨酸浓度较高，且水杨酸混合物的稳定性较强，例如不易出现沉淀析出或浑浊等现象。
本领域技术人员所公知的，离子液体是指在室温或接近室温下呈现液态的、完全由阴阳离子所组成的盐，也称为低温熔融盐。
根据本发明的实施例，所述离子液体中的阳离子包括下列的至少之一：咪唑类阳离子、吡啶类阳离子以及吡咯烷类阳离子。根据本发明的另一个实施例，所述离子液体中的阴离子包括下列的至少之一：醋酸根离子、氯离子、溴离子、四氟硼酸离子、双三氟甲磺酰亚胺离子以及六氟磷酸离子。发明人意外地发现，水杨酸在含有上述阳离子和阴离子的离子液体中的溶解度较高，主要原因可能是上述离子液体具有较强极性，使得到的水杨酸混合物中水杨酸浓度较高，且稳定性较强，例如不易出现沉淀析出或浑浊等现象。然而，含有其他类型的阳离子和阴离子的离子液体，起到的增溶效果较差，导致水杨酸的溶解度偏低，容易出现沉淀析出或浑浊等现象。
根据本发明的实施例，所述咪唑类阳离子具有下式所示结构，其中，R1和R2分别独立地为氢或C1～10烷基。
发明人发现，R1和/或R2烷基的碳原子数为1～10时，水杨酸在含有该咪唑类阳离子的离子液体中的溶解度较高，且稳定性较高。若碳原子数大于10，将导致水杨酸的溶解度下降。
根据本发明的实施例，所述吡啶类阳离子具有下式所示结构，其中，R3和R4分别独立地为氢或C1～10烷基。
发明人发现，R3和/或R4烷基的碳原子数为1～10时，水杨酸在含有该吡啶类阳离子的离子液体中的溶解度较高，且稳定性较高。若碳原子数大于10，将导致水杨酸的溶解度下降。
根据本发明的实施例，所述吡咯烷类阳离子具有下式所示结构，其中，R5、R6及R7分别独立地为氢或C1～10烷基。
发明人发现，R5、R6和/或R7烷基的碳原子数为1～10时，水杨酸在含有该吡咯烷类阳离子的离子液体中的溶解度较高，且稳定性较高。若碳原子数大于10，将导致水杨酸的溶解度下降。
像本发明所描述的，取代基画一个键连接到中心的环上形成的环体系代表取代基在环上任何可取代的位置都可以取代。例如，式(b)所示化合物代表R可以取代B环上任何可能被取代的位置，得到如式(c)或(d)所示化合物。
根据本发明的实施例，所述咪唑类阳离子包括1-丁基-3-甲基咪唑阳离子、1-乙基-3-甲基咪唑阳离子、1-丙基-3-甲基咪唑阳离子、1，3-二甲基咪唑阳离子、1-辛基-3-甲基咪唑阳离子、1-庚基-3-甲基咪唑阳离子、1-壬基-3-甲基咪唑阳离子以及1-癸基-3-甲基咪唑阳离子的至少一种，所述吡啶类阳离子包括N-丁基吡啶阳离子、N-甲基吡啶阳离子、N-乙基吡啶阳离子、N-丙基吡啶阳离子、N-庚基吡啶阳离子、N-辛基吡啶阳离子、N-壬基吡啶阳离子以及N-癸基吡啶阳离子的至少一种，所述吡咯烷类阳离子包括N-甲基丙基吡咯烷阳离子、N-甲基乙基吡咯烷阳离子、N-甲基丁基吡咯烷阳离子、N-甲基壬基吡咯烷阳离子、N-甲基癸基吡咯烷阳离子、N-甲基庚基吡咯烷阳离子以及N-甲基辛基吡咯烷阳离子的至少一种。发明人经过大量实验得到上述最优阳离子，在此条件下水杨酸混合物中水杨酸浓度较高，且稳定性较强，例如不易出现沉淀析出或浑浊等现象。
根据本发明的实施例，当所述R1、R2、R3、R4、R5、R6及R7为氢或C1～6烷基时，所述水杨酸混合物为水溶性。根据本发明的另一个实施例，当所述R1、R2、R3、R4、R5、R6或R7为C7～10烷基，或者所述离子液体中的阴离子为六氟磷酸离子或双三氟甲磺酰亚胺离子时，所述水杨酸混合物为油溶性。发明人发现，离子液体的阳离子中R1～R10碳原子个数显著影响水杨酸混合物的溶解性。当碳原子数较少(1～6)时，水杨酸混合物为水溶性，碳原子数较多(7～10)时，所得到的水杨酸混合物能够溶解于油性基质中。由此，根据本发明实施例的水杨酸混合物中水杨酸浓度较高，且稳定性较强，例如不易出现沉淀析出或浑浊等现象。
根据本发明的实施例，所述溶剂为水，所述离子液体中的阳离子包括：1-丁基-3-甲基咪唑阳离子、1-乙基-3-甲基咪唑阳离子、1-丙基-3-甲基咪唑阳离子、1，3-二甲基咪唑阳离子、N-丁基吡啶阳离子、N-甲基吡啶阳离子、N-乙基吡啶阳离子、N-丙基吡啶阳离子、N-甲基丙基吡咯烷阳离子、N-甲基乙基吡咯烷阳离子或N-甲基丁基吡咯烷阳离子，优选1-丁基-3-甲基咪唑阳离子、N-丁基吡啶阳离子或N-甲基丙基吡咯烷阳离子，所述离子液体中的阴离子包括：氯离子、醋酸根离子、溴离子或四氟硼酸离子。由此，根据本发明实施例的水杨酸混合物中水杨酸浓度较高，且稳定性较强，例如不易出现沉淀析出或浑浊等现象。
根据本发明的实施例，所述溶剂为凡士林、液体石蜡、羊毛脂及硅油的至少一种，所述离子液体中的阳离子包括：1-辛基-3-甲基咪唑阳离子、1-庚基-3-甲基咪唑阳离子、N-庚基吡啶阳离子或N-甲基辛基吡咯烷阳离子，优选N-甲基辛基吡咯烷阳离子或1-辛基-3-甲基咪唑阳离子。当离子液体中阳离子为上述离子时，不论阴离子为何种离子，形成的水杨酸混合物均呈油溶性。由此，根据本发明实施例的水杨酸混合物中水杨酸浓度较高，且稳定性较强，例如不易出现沉淀析出或浑浊等现象。
根据本发明的实施例，所述溶剂为凡士林、液体石蜡、羊毛脂及硅油的至少一种，所述离子液体中的阴离子包括：六氟磷酸离子或双三氟甲磺酰亚胺离子。当离子液体中阴离子为上述离子时，不论阳离子为何种离子，形成的水杨酸混合物均呈油溶性。由此，根据本发明实施例的水杨酸混合物中水杨酸浓度较高，且稳定性较强，例如不易出现沉淀析出或浑浊等现象。
根据本发明的实施例，所述水杨酸混合物在50℃下稳定保存至少一周，优选至少2周。本发明的水杨酸混合物的稳定性较强，不易出现沉淀析出或浑浊等现象。
在本发明的另一方面，本发明提出了一种制备水杨酸混合物的方法。根据本发明的实施例，所述方法包括：在所述离子液体存在的条件下，将所述水杨酸与溶剂进行混合。发明人发现，离子液体能够起到较好的增溶目的，显著提高水杨酸的溶解度，使得到的水杨酸混合物中水杨酸浓度较高，且水杨酸混合物的稳定性较强，例如不易出现沉淀析出或浑浊等现象。
根据本发明的实施例，所述方法包括：将所述离子液体与水杨酸进行第一混合，得到水杨酸离子液体溶液；以及将所述水杨酸离子液体溶液与溶剂进行第二混合，得到所述水杨酸混合物。发明人发现，先将离子液体和水杨酸进行混合，使得水杨酸充分溶解于离子液体中，再将得到的水杨酸离子液体溶液与溶剂混合，得到的水杨酸混合物中水杨酸的溶解度较高。若将离子液体、水杨酸与溶剂同时进行混合，水杨酸的溶解度略低。
根据本发明的实施例，所述水杨酸离子液体溶液包括：30～60质量％的水杨酸，优选44～55质量％；以及40～70质量％的离子液体。发明人发现，在上述离子液体的浓度下，能够有效地起到增溶目的，显著提高水杨酸的溶解度，使得到的水杨酸混合物中水杨酸浓度较高，且水杨酸混合物的稳定性较强，例如不易出现沉淀析出或浑浊等现象。若离子液体的浓度过高，导致水杨酸含量较低，将水杨酸离子液体溶液与溶剂混合后，所得到的溶液中水杨酸浓度偏低；若离子液体的浓度过低，增溶效果较差，使得到的水杨酸混合物中水杨酸浓度较低，且稳定性较差，易出现沉淀析出或浑浊等现象。
根据本发明的实施例，所述第一混合的温度为0～70℃，优选35～60℃，更优选60℃。发明人发现，第一混合温度将影响水杨酸的溶解速率，在此条件下水杨酸溶解较快且较多，使得到的水杨酸混合物中水杨酸浓度较高，且稳定性较强，例如不易出现沉淀析出或浑浊等现象。
根据本发明的实施例，所述第一混合的时间为0.5～4h，优选1～2h，更优选1.5h。发明人发现，第一混合时间将影响水杨酸的溶解速率，在此条件下水杨酸溶解较快且较多，使得到的水杨酸混合物中水杨酸浓度较高，且稳定性较强，例如不易出现沉淀析出或浑浊等现象。具体地，可以采用搅拌或振荡的方式进行混合。
本领域技术人员能够理解的是，前面针对水杨酸混合物所描述的特征和优点，同样适用于该制备水杨酸混合物的方法，在此不再赘述。
在本发明的又一方面，本发明提出了一种水杨酸离子液体溶液。根据本发明的实施例，所述水杨酸离子液体溶液包括：30～60质量％的水杨酸，优选44～55质量％；以及40～70质量％的离子液体，其中，所述离子液体为前面所限定的。发明人发现，在上述离子液体的浓度下，能够有效地起到增溶目的，显著提高水杨酸的溶解度，使得到的水杨酸混合物中水杨酸浓度较高，且水杨酸混合物的稳定性较强，例如不易出现沉淀析出或浑浊等现象。若离子液体的浓度过高，导致水杨酸含量较低，将水杨酸离子液体溶液与溶剂混合后，所得到的溶液中水杨酸浓度偏低；若离子液体的浓度过低，增溶效果较差。
本领域技术人员能够理解的是，前面针对离子液体所描述的特征和优点，同样适用于该水杨酸离子液体溶液，在此不再赘述。
在本发明的又一方面，本发明提出了一种前面所描述的离子液体在提高水杨酸在水杨酸混合物中浓度和/或稳定性的用途。离子液体能够起到增溶效果，使得到的水杨酸混合物中水杨酸浓度较高，稳定性较强，例如不易出现沉淀析出或浑浊等现象。
本发明的附加方面和优点将在下面的描述中部分给出，部分将从下面的描述中变得明显，或通过本发明的实践了解到。
具体实施方式
下面将结合实施例对本发明的方案进行解释。本领域技术人员将会理解，下面的实施例仅用于说明本发明，而不应视为限定本发明的范围。实施例中未注明具体技术或条件的，按照本领域内的文献所描述的技术或条件或者按照产品说明书进行。所用试剂或仪器未注明生产厂商者，均为可以通过市购获得的常规产品。
实施例1
在该实施例中，按照下列方法制备水杨酸混合物：
(1)将水杨酸与离子液体(1-丁基-3-甲基咪唑氯盐)按照40：60的质量比在35摄氏度下搅拌2小时，得到水杨酸离子液体溶液，该溶液为澄清黄色粘性液体。
(2)将水杨酸离子液体溶液用水稀释成30质量％(水杨酸含量)，得到无色透明的水杨酸混合物。
稳定性测试：将得到的水杨酸混合物置于-18℃冷冻，然后室温解冻，反复5次的融冻试验，溶液没有明显变化，黏度、外观都不发生改变，也没有沉淀生成。在50℃的烘箱里放两周后，溶液没有明显变化，黏度、外观都不发生改变，也没有沉淀生成。由此，说明所得到的水杨酸混合物的稳定性好。
实施例2
在该实施例中，按照下列方法制备水杨酸混合物：
(1)将水杨酸与离子液体(N-丁基吡啶溴盐)按照60:40的质量比在45摄氏度下搅拌3小时，得到水杨酸离子液体溶液，该溶液为澄清黄色粘性液体。
(2)将水杨酸离子液体溶液在水中稀释成50质量％(水杨酸含量)的水杨酸混合物。该溶液略带粘性，为淡黄色，没有沉淀生成。
稳定性测试：将得到的水杨酸混合物置于-18℃冷冻，然后室温解冻，反复5次的融冻试验，溶液没有明显变化，黏度、外观都不发生改变，也没有沉淀生成。在50℃的烘箱里放两周后，溶液没有明显变化，黏度、外观都不发生改变，也没有沉淀生成。由此，说明所得到的水杨酸混合物的稳定性好。
实施例3
在该实施例中，按照下列方法制备水杨酸混合物：
(1)将水杨酸与离子液体(N-甲基丙基吡咯烷四氟硼酸盐)按照50:50的质量比在60摄氏度下搅拌1.5小时，得到水杨酸离子液体溶液，该溶液为澄清黄色粘性液体。
(2)将水杨酸离子液体溶液在水中稀释成20质量％(水杨酸质量含量)的水杨酸混合物，该溶液澄清透明。
稳定性测试：将得到的水杨酸混合物置于-18℃冷冻，然后室温解冻，反复5次的融冻试验，溶液没有明显变化，黏度、外观都不发生改变，也没有沉淀生成。在50℃的烘箱里放两周后，溶液没有明显变化，黏度、外观都不发生改变，也没有沉淀生成。由此，说明所得到的水杨酸混合物的稳定性好。
实施例4
在该实施例中，按照下列方法制备水杨酸混合物：
(1)将水杨酸与离子液体(1-丁基-3-甲基咪唑醋酸盐)按照55:45的质量比在50摄氏度下搅拌2小时，得到水杨酸离子液体溶液，该溶液为澄清黄色粘性液体。
(2)将水杨酸离子液体溶液用水稀释成30质量％(水杨酸含量)，得到无色透明的水杨酸混合物。
稳定性测试：将得到的水杨酸混合物置于-18℃冷冻，然后室温解冻，反复5次的融冻试验，溶液没有明显变化，黏度、外观都不发生改变，也没有沉淀生成。在50℃的烘箱里放两周后，溶液没有明显变化，黏度、外观都不发生改变，也没有沉淀生成。由此，说明所得到的水杨酸混合物的稳定性好。
实施例5
在该实施例中，按照下列方法制备水杨酸混合物：
(1)将水杨酸与离子液体(N-甲基辛基吡咯烷氯盐)按照55:45的质量比在50摄氏度下搅拌2小时，得到水杨酸离子液体溶液，该溶液为略带粉红色粘稠透明液体。
(2)将水杨酸离子液体溶液用液体石蜡稀释成30质量％(水杨酸含量)，得到无色透明的水杨酸混合物。
稳定性测试：将得到的水杨酸混合物置于-18℃冷冻，然后室温解冻，反复5次的融冻试验，溶液没有明显变化，黏度、外观都不发生改变，也没有沉淀生成。在50℃的烘箱里放两周后，溶液没有明显变化，黏度、外观都不发生改变，也没有沉淀生成。由此，说明所得到的水杨酸混合物的稳定性好。
实施例6
在该实施例中，按照下列方法制备水杨酸混合物：
(1)将水杨酸与离子液体(1-丁基-3-甲基咪唑六氟磷酸盐)按照40:60的质量比在60摄氏度下搅拌0.5小时，得到水杨酸离子液体溶液，该溶液为浅黄色粘稠液体。
(2)将水杨酸离子液体溶液用凡士林稀释成35质量％(水杨酸含量)，得到无色透明的水杨酸混合物。
稳定性测试：将得到的水杨酸混合物置于-18℃冷冻，然后室温解冻，反复5次的融冻试验，溶液没有明显变化，黏度、外观都不发生改变，也没有沉淀生成。在50℃的烘箱里放两周后，溶液没有明显变化，黏度、外观都不发生改变，也没有沉淀生成。由此，说明所得到的水杨酸混合物的稳定性好。
对比例1
在该实施例中，按照实施例1的方法制备水杨酸混合物，区别在于，水杨酸离子液体溶液中离子液体的含量为20质量％，所得到的水杨酸离子液体溶液中水杨酸未完全溶解，进而导致水杨酸混合物中有水杨酸析出。说明离子液体含量过低，水杨酸无法完全溶解于离子液体中。
对比例2
在该实施例中，按照实施例1的方法制备水杨酸混合物，区别在于，不含步骤(1)，直接用水将水杨酸稀释成2质量％，所得到的水杨酸混合物中水杨酸未完全溶解，说明不含离子液体的水杨酸的溶解度较低，无法得到均一的水杨酸混合物。
对比例3
在该实施例中，按照实施例1的方法制备水杨酸混合物，区别在于，离子液体为四苯基溴化铵，所得到的水杨酸离子液体溶液中水杨酸未完全溶解。
对比例4
在该实施例中，按照实施例1的方法制备水杨酸混合物，区别在于，离子液体为三苯基甲基碘化磷，所得到的水杨酸离子液体溶液中水杨酸未完全溶解。
在本说明书的描述中，参考术语“一个实施例”、“一些实施例”、“示例”、“具体示例”、或“一些示例”等的描述意指结合该实施例或示例描述的具体特征、结构、材料或者特点包含于本发明的至少一个实施例或示例中。在本说明书中，对上述术语的示意性表述不必须针对的是相同的实施例或示例。而且，描述的具体特征、结构、材料或者特点可以在任一个或多个实施例或示例中以合适的方式结合。此外，在不相互矛盾的情况下，本领域的技术人员可以将本说明书中描述的不同实施例或示例以及不同实施例或示例的特征进行结合和组合。
尽管上面已经示出和描述了本发明的实施例，可以理解的是，上述实施例是示例性的，不能理解为对本发明的限制，本领域的普通技术人员在本发明的范围内可以对上述实施例进行变化、修改、替换和变型。