本发明涉及医药制剂
技术领域：
，具体地，涉及一种枸橼酸咖啡因注射液的制备方法。
背景技术：
：枸橼酸咖啡因注射液最早由美国EUROHLTHINTLSARL公司申请，1999年获得FDA批准上市，其后，欧盟、日本也相继上市，枸橼酸咖啡因注射液用于治疗早产新生儿原发的呼吸暂停。在欧美被作为抢救新生儿呼吸暂停的首选药物。现有技术中，专利CN104586755A提供了一种枸橼酸咖啡因注射液的组成和制备方法，通过配液、脱炭过滤、灌封、湿热除菌等常规方法制备而成。目前国内尚未有注射级别的枸橼酸和咖啡因原料，因此，在制备注射剂之前，两种原料药需要分别精制，使其均能够达到注射级别，然后才能投料使用，增加了生产工序和成本。技术实现要素：一般的，如果没有注射级别的原料药制备注射液，需要先将原料药精制成注射级别的药物才能投料，目前国内枸橼酸和咖啡因，均无注射级别，因此需要分别精制后才能投料使用，耗时费力，增加了工艺步骤和生产成本。同时我们在研究中发现，按现有技术制备的枸橼酸咖啡因注射液，下述三个杂质含量明显增加，尤其是杂质1增加至0.171％，杂质明显超标，经放置2个月后，此类杂质含量还在持续增长，这将影响制剂的质量和长期稳定性，给临床用药带来隐患。杂质1(咖啡啶)杂质2(CASNo.7597-60-6)杂质34-[N-甲基-N-(N-甲氨基羰基)氨基]-1-甲基咪唑-5-羧酸钠因此，本发明的目的在于克服现有技术存在的缺陷，而提供一种新的枸橼酸咖啡因注射液的制备方法。本发明通过以下技术方案实现：1.将枸橼酸咖啡因20mg、氢氧化钠1.7mg加入适量注射用水制备成注射剂。2.提供一种枸橼酸咖啡因注射液的制备方法①将处方量的枸橼酸咖啡因用处方量50～60％的注射用水(60～80℃)溶解；②按药液重量/体积百分比加入0.05％针用活性炭，搅拌均匀，脱炭过滤。③再将处方量的氢氧化钠加入处方量30％的注射用水中溶解后加入，使药液的pH在4.7～5.0范围内，将药液在室温下搅拌15分钟；④补加注射用水至约全量；⑤将药液用0.45μm微孔滤器精滤至药液澄明，检查pH值、澄明度、含量，合格后，经0.22μm微孔滤器终端过滤，分装于规格10ml安瓿中，氮气填充后熔封。⑥终煓灭菌(116℃，40分钟灭菌)，检漏，冷却后灯检、贴签、包装、成品检验。有益效果与现有技术相比，本发明具有如下的有益效果：①本发明以枸橼酸和咖啡因制成的复盐枸橼酸咖啡因投料,减少了有关杂质，特别是按现有技术制备时产生的杂质1～3明显降低，大大提高了注射剂的质量和稳定性。②本发明将枸橼酸咖啡因一次性直接投料，改变了现有生产技术中需要将枸橼酸和咖啡因分别精制的步骤，操作简单易行，并且节省了工序和生产成本。具体实施方式下面结合具体实施例对本发明进行详细说明。以下实施例将有助于本领域的技术人员进一步理解本发明，但不以任何形式限制本发明。应当指出的是，对本领域的普通技术人员来说，在不脱离本发明构思的前提下，还可以做出若干变形和改进。这些都属于本发明的保护范围。实施例1处方：制法：①将处方量的枸橼酸一水合物用处方量50～60％的注射用水(60～80℃)溶解；加入处方量的咖啡因，搅拌均匀；②按药液重量/体积百分比加入0.05％针用活性炭，搅拌均匀，脱炭过滤；③再将处方量的枸橼酸钠二水合物加入处方量20％的注射用水中溶解后搅拌加入，使药液的pH在4.5～5.0范围内；④补加注射用水至约全量；⑤将药液用0.45μm微孔滤器精滤至药液澄明，检查pH值、澄明度、含量，合格后，经0.22μm微孔滤器终端过滤，分装于规格10ml安瓿中，氮气填充后熔封。⑥终煓灭菌(121℃，15分钟灭菌)，检漏，冷却后灯检、贴签、包装、成品检验。实施例2处方：枸橼酸咖啡因40.0g氢氧化钠22.6g加注射用水至2.0L制成2000支制法：①将处方量的枸橼酸咖啡因用处方量50～60％的注射用水(60～80℃)溶解；②按药液重量/体积百分比加入0.05％针用活性炭，搅拌均匀，脱炭过滤；③再将处方量的氢氧化钠加入处方量30％的注射用水中溶解后搅拌加入，使药液的pH在4.7～5.0范围内；④补加注射用水至约全量；⑤将药液用0.45μm微孔滤器精滤至药液澄明，检查pH值、澄明度、含量，合格后，经0.22μm微孔滤器终端过滤，分装于规格10ml安瓿中，氮气填充后熔封；⑥终煓灭菌(121℃，15分钟灭菌)，检漏，冷却后灯检、贴签、包装、成品检验。实施例3处方：枸橼酸咖啡因1.0Kg氢氧化钠565.0g注射用水50.0L制成50000支制法：①将处方量的枸橼酸咖啡因用处方量50～60％的注射用水(60～80℃)溶解；②按药液重量/体积百分比加入0.05％针用活性炭，搅拌均匀，脱炭过滤；③再将处方量的氢氧化钠加入处方量30％的注射用水中溶解后搅拌加入，使药液的pH在4.7～5.0范围内；④补加注射用水至约全量；⑤将药液用0.45μm微孔滤器精滤至药液澄明，检查pH值、澄明度、含量，合格后，经0.22μm微孔滤器终端过滤，分装于规格10ml安瓿中，氮气填充后熔封；⑥终煓灭菌(121℃，15分钟灭菌)，检漏，冷却后灯检、贴签、包装、成品检验。实施例4表1实施例1与实施例2、实施例3质量对比由表1，按现有技术制备的实施例1灭菌前后的杂质均比实施例2、实施例3高，说明本发明制备的制剂质量较现有技术有明显的提高。实施例5表2实施例2、3及市售品样品质量检测样品性状pH值含量有关物质(茶碱，可可碱，副黄嘌呤，总杂质)实施例2无色澄明液体4.83101.3％0.0215％，0.0054％，0.0103％，0.0421％实施例3无色澄明液体4.73100.7％0.0179％，0.0044％，0.0119％，0.0376％市售品无色澄明液体4.70102.1％0.0373％，0.0102％，0.0178％，0.0724％实施例6表3枸橼酸咖啡因注射液长期稳定性试验结果试验结果表明：实施例2、3制备的注射剂室温下放置6个月后，各项检查指标无明显变化，与市售品稳定性相比杂质减少，稳定性也较之更好，说明本发明制备的注射剂质量得到了提高。当前第1页1 2 3