本发明涉及外用制剂及其制备方法，特别涉及一种活血止痛软膏及其制备方法。
背景技术：
软膏剂系指药物与适宜基质制成的一种涂布于皮肤、粘膜或创面的半固体外用制剂。软膏剂主要起保护、润滑和局部治疗作用，某些药物透皮吸收后，亦能产生全身治疗作用。中药软膏剂是以中医理论为基础、透皮给药的一种剂型。近年来，随着人们健康观念的转变，越来越多的人倾向于中医保健治疗，并开始借助一些新工艺、新技术研制出更多新的药品。中药软膏剂也因其疗效确切、用药方式灵活，作为一种治疗皮肤病、烧伤、骨质增生、痔疮等疾病的外用药而在临床上广泛应用。
三七来源于五加科植物三七Panax notoginseng(Burk.)F.H.Chen的干燥根和根茎。秋季开花前采挖，洗净，分开主根、支根及根茎，干燥。支根习称“筋条”，根茎习称“剪口”。性味甘、微苦，温。归肝、胃经。功能散瘀止血，消肿定痛。用于咯血，吐血，衄血，便血，崩漏，外伤出血，胸腹刺痛，跌扑肿痛。
延胡索来源于罂粟科植物延胡索Corydalis yanhusuo W.T.Wang 的干燥块茎。夏初茎叶枯萎时采挖，除去须根，洗净，置沸水中煮至恰无白心时，取出，晒干。性味辛、苦、温、无毒。归肝、胃、心、肺、脾经。功能活血，散瘀，理气，止痛。用于主心腹腰膝诸痛；月经不调；症瘕；崩中；产后血晕；恶露不尽；跌打损伤。
细辛来源于马兜铃科植物北细辛Asarum heterotropoides Fr.Schmidt var.mandshuricum(Maxim.)Kitag.、汉城细辛Asarum sieboldii Miq.var.seoulense Nakai或华细辛Asarum sieboldii Miq.的干燥全草。前二种习称“辽细辛”。夏季果熟期或初秋采挖，除去泥沙，阴干。性味辛，温。归心、肺、肾经。功能解表散寒，祛风止痛，通窍，温肺化饮。用于风寒感冒，头痛，牙痛，风湿痹痛，鼻渊，肺寒咳嗽。
冰片为无色透明或白色半透明的片状松脆结晶。性味辛、苦、凉。归心、脾、肺经。功能开窍醒脑，清热止痛。用于热病神昏、惊厥，中风痰厥，气郁暴厥，中恶昏迷，胸痹心痛，目赤，口疮，咽喉肿痛，耳道流脓。
技术实现要素：
本发明目的在于公开一种活血止痛外用制剂及其制备方法，本发明目的是通过如下技术方案实现的：
一种活血止痛外用制剂，该制剂的原料药组成为：
三七粉末300-500重量份 延胡索300-500重量份 透骨草300-500重量份，
红花50-200重量份 冰片10-30重量份 细辛10-30重量份；
原料药组成优选为：
三七粉末400重量份 延胡索400重量份 透骨草400重量份，
红花100重量份 冰片20重量份 细辛20重量份。
本发明所述外用制剂可以用常规方法制成软膏剂，涂膜剂，霜剂或贴膏剂等药学上可接受的剂型。
本发明软膏制剂的原料组成为：
原料药：
三七粉末300-500重量份 延胡索300-500重量份 透骨草300-500重量份，
红花50-200重量份 冰片10-30重量份 细辛10-30重量份；
辅料：
甘油1-4重量份，蒸馏水20-40体积份；硬脂酸4-8重量份，白凡士林0.1-1重量份，羊毛脂1-4重量份，液体石蜡1-5体积份，单硬脂酸甘油酯1-3重量份；三乙醇胺0.1-0.5重量份；尼泊金乙酯0.02-0.07重量份；、月桂氮酮0.1-1重量份。
原料药组成优选为：
三七粉末400重量份 延胡索400重量份 透骨草400重量份，
红花100重量份 冰片20重量份 细辛20重量份。
辅料优选为：
甘油2.5重量份，蒸馏水30体积份；硬脂酸6重量份，白凡士林0.5重量份，羊毛脂2.5重量份，液体石蜡3体积份，单硬脂酸甘油酯1.8重量份；三乙醇胺0.2重量份；尼泊金乙酯0.05重量份；、月桂氮酮0.5重量份。
本发明所述软膏剂的制备方法为：
A、制备药物提取物粉末及挥发油：
称取三七、延胡索、透骨草、红花药材饮片，加60-80％乙醇提取2-4次，每次加6-9倍量60-80％乙醇提取1-3小时，过滤，合并滤液，将滤液浓缩并真空干燥得提取物粉末；
称取细辛药材饮片，加入8-12倍量蒸馏水浸泡2-4h，挥发油提取器回流提取4-6h，收集得挥发油；
B、制备软膏：
称取甘油、尼泊金乙酯、三乙醇胺、蒸馏水于蒸发皿中，置于70-85℃水浴上加热溶解为水相；另称取硬脂酸、单硬脂酸甘油酯、液体石蜡、凡士林、羊毛脂、月桂氮酮于蒸发皿中，置于70-85℃水浴上加热熔化为油相；称取三七、延胡索、透骨草、红花提取物粉末在水相中溶解，称取冰片溶解于无水乙醇中再均匀缓慢倒入水相中搅拌均匀；待完全溶解熔化后，将水相缓慢加入油相中，边加边搅拌，搅拌速度在60-80r/min左右，搅拌至温度下降到30-50℃加入挥发油，继续搅拌直至温度降低到室温，即得棕黄色乳膏状软膏剂。
本发明所述重量份和体积份的关系为g/l的关系。
下述实验例和实施例用于进一步说明但不限于本发明。
实验例1：筛选活血止痛软膏剂的最佳制备工艺
方法：采用单因素实验法，以离心时间、耐热试验、耐寒试验为指标，考察软膏基质、乳化剂加入方法、乳化温度及药物与基质比例4个因素对软膏剂稳定性的影响。
1、仪器
JM-B5002型电子天平(余姚市纪铭称重校验设备有限公司，Max＝500g)，ZDHW型调温电热套(北京中兴伟业仪器有限公司，Max＝5000ml)，KDM型调温电热套(上海树立仪器有限公司，Max＝3000ml)，N-1200B型旋转蒸发仪(上海爱郎仪器有限公司)，DZF-6050型真空干燥箱(上海一恒科技有限公司)，YZN50型超高速真空低温浓缩抽出机(北京东华原医疗设备有限公司)，HH-2型数显电热恒温水浴锅(北京科伟永兴仪器有限公司)。
2、方法与结果
2.1处方
处方：三七、延胡索、透骨草、红花、细辛、冰片比例为20∶20∶20∶5∶1∶1。
2.2药材提取方法
2.2.1三七、延胡索、透骨草、红花回流提取工艺
称取等量的三七、延胡索、透骨草、红花药材饮片适量，加70％乙醇提取3次，第一次加8倍量70％乙醇提取2小时，第二次和第三次各加7倍量70％乙醇提取1.5小时，过滤，合并3次滤液，将滤液浓缩并真空干燥呈粉末状。
2.2.2细辛水蒸气蒸馏法提取挥发油工艺
称取适量细辛药材饮片，加入10倍量蒸馏水浸泡3h，挥发油提取器回流提取5h，收集挥发油。
2.3成型工艺的研究
2.3.1软膏基质的筛选
软膏剂常用基质有：油脂性基质、乳剂型基质和水溶性基质三类。软膏中药物的释放、穿透、吸收主要依赖于药物本身的作用，但基质在一定程度上能影响药物的这些特性，这主要是由于基质的组成和性能可影响到药物在基质中的理化特性与皮肤患处的生理功能所致，一般认为O/W型乳剂基质中的药物释放、穿透要比W/O型乳剂基质及油脂性基质快，同时软膏的基质与药物的性质、分配情况也关系密切。
本研究选定O/W型乳剂作为本品基质进行成型工艺研究。水相，甘油2.5g，蒸馏水30ml；油相，硬脂酸6g，白凡士林0.5g，羊毛脂2.5g，液体石蜡3ml，单硬脂酸甘油酯1.8g；乳化剂，三乙醇胺0.2g；防腐剂，尼泊金乙酯0.05g；透皮促进剂，月桂氮酮0.5g。乳化剂和防腐剂加入水相，透皮促进剂加入油相。
2.3.2乳化剂加入方法的考察
拟通过耐寒、耐热及离心试验(时间30min)对不同制备方法进行考察。A法：将含乳化剂的水相加入油相；B法：将油相加入含乳化剂的水相。结果见表1、表2。可以看出，以A法制得的软膏耐热耐寒、耐离心性能好。
表1耐热、耐寒试验结果
表2离心试验结果
注：“-”无变化，“+”变粗，“++”分层
2.3.3乳化温度的考察
按上述制备方法，采用耐寒、耐热、离心试验分别考察不同乳化温度对基质稳定性的影响。结果见表3、表4。可以看出，80℃时耐热耐寒、耐离心性能好。
表3耐热、耐寒试验结果
表4离心试验结果
注：“-”无变化，“+”变粗，“++”分层
2.3.4基质与药材提取物粉末的比例
以软膏外观性状为指标，考察药物与基质不同比例对软膏稳定性的影响，结果见表5、表6。可以看出，药物与基质比例为0.20∶0.80时耐热耐寒、耐离心性能好。
表5耐热、耐寒试验结果
表6离心试验结果
注：“-”无变化，“+”变粗，“++”分层
2.4结果
根据单因素试验考察结果，最终得出活血止痛软膏剂的最佳工艺：称取甘油2.5g、尼泊金乙酯0.05g、三乙醇胺0.2g、蒸馏水30ml于蒸发皿中，置于80℃水浴上加热溶解为水相。另称取硬脂酸6.0g、单硬脂酸甘油酯1.8g、液体石蜡3ml、凡士林0.5g、羊毛脂2.5g、月桂氮酮0.5g于蒸发皿中，置于80℃水浴上加热熔化为油相。称取三七、延胡索、透骨草、红花提取物粉末11.8g在水相中溶解，称取1.5g冰片溶解于2ml无水乙醇中再均匀缓慢倒入水相中搅拌均匀。待完全溶解熔化后，将水相缓慢加入油相中，边加边搅拌，搅拌速度在70r/min左右，搅拌至温度下降到40℃左右加入适量挥发油，继续搅拌直至温度降低到室温，即得棕黄色乳膏状软膏剂。经检查，所得软膏稳定性较好，且膏体细腻、光滑，黏稠度及涂展性均较好，易于洗除。
实验例2：使用实施例1制备的软膏剂临床疗效总结：
1、本研究计划入组182例病例，完成研究165例，剔除7例，脱落10例。对照组110例，完成研究105例，剔除3例，脱落2例。详见表1：
表1病例完成情况表
2诊断标准：根据《中药新药临床研究指导原则》中的有关规定而拟定。
1.西医诊断标准
(1)急性软组织损伤
A.软组织挫伤
①有明显的外伤史，疼痛剧烈，局部迅速肿胀，肢体活动功能障碍。
②伤处压痛明显，可出现局部青紫瘀血斑，严重者可出现皮下血肿，波动征阳性。
③损伤后2周左右，瘀肿大部分消退或转为黄褐色，疼痛逐渐消失，功能恢复或轻度障碍。
④少数损伤较重的患者，恢复期较长，局部仍有肿胀或有硬结，隐隐作痛，肢体活动有不同程度的受限。
⑤X线检查主要是排除骨折、脱位及骨病等。
B.关节扭伤
①早期有明显的扭伤史，伤后疼痛剧烈、局部出现不同程度的肿胀、瘀斑、关节活动功能障碍。
②中期受伤3一4天后，肿胀开始消退。瘀斑青紫逐渐变浅色，皮肤温度高，疼痛渐减，关节活动功能仍受限。
③后期关节损伤2周以后，瘀肿大部消退，瘀斑变为黄褐色，疼痛渐消，功能大部分恢复，少数损伤严重的患者恢复期较长，局部仍有硬结，隐隐作痛，关节活动受限，迁延不愈。
④X线检查主要是排除骨折、脱位及骨病等，有时对肌健、韧带及软骨的损伤有一定的参考价值。
(2)慢性软组织损伤
①有慢性损伤史和好发年龄。
②劳损部位的肿胀、疼痛、压痛。
③关节部位或邻近关节部位活动受限。
④相关试验检查呈阳性体征。
2.中医证候诊断标准
(1)证候
①气滞血瘀型
主症：因外伤或劳损而发病，多发生于损伤早期，局部肿胀、刺痛，痛有定处，出现青紫瘀血斑(或有较大血肿)，关节活动受限。
次症：舌质紫暗或有瘀斑，脉弦涩。
②血虚寒凝型
主症：多为损伤后期或慢性软组织损伤。以局部疼痛为主，轻度肿胀及压痛，如在关节附近则影响关节的活动。
次症：筋络拘急，疼痛遇寒湿加重，舌质淡红，脉沉细无力。
表2软组织损伤症状分级量化表
舌脉：具体描述，不记分。
3治疗方法：活血止痛软膏，外敷。2周为1个疗程，对照药扶他林软膏。
4疾病疗效判定标准
(1)痊愈疼痛、肿胀、瘀斑等症状、体征积分减少≥95％，关节活动正常。
(2)显效疼痛、肿胀、瘀斑等症状、体征积分减少≥70％，＜95％，关节活动不受限。
(3)有效疼痛、肿胀、瘀斑等症状、体征积分减少妻≥30％，＜70％，关节活动改善。
(4)无效疼痛、肿胀瘀淤斑等症状、体征积分减少不足30％，关节活动无变化。
注：计算公式(尼莫地平法)为：[(治疗前积分一治疗后积分]÷治疗前积分×100％。
(二)中医症状和体征指标
根据试验目的和药物作用特点对主要症状和体征均单独评价。
二、疗效分析
1、中医证候疗效分析
试验结果表明，治疗后试验组总有效率为93.33％；对照组总有效率为85.71％。两组等级疗效比较，有统计学意义(P＜0.05)。结果提示试验组中医证候疗效明显优于对照组。结果详见表2：
表3两组中医证候疗效比较(100％)
2、疾病疗效分析
结果表明，治疗后试验组总有效率为91.33％；对照组总有效率为77.14％。两组等级疗效比较，有统计学意义(P＜0.05)。结果提示试验组疾病疗效明显优于对照组。结果详见表3：
表4两组疾病疗效比较(100％)
结论：活血止痛软膏能明显改善软组织损伤等的症状，可用于治疗运动员急性踝关节扭伤、急性软组织损伤、软组织闭合性损伤等。该药物在疾病疗效、中医证候疗效方面与对照药比较，均有明显优势。同时研究过程中未见明确的不良反应，临床用药比较安全。
具体实施方式
实施例1
加入常规辅料，按照常规工艺制成制成软膏剂。
实施例2
加入常规辅料，按照常规工艺制成制成涂膜剂。
实施例3
加入常规辅料，按照常规工艺制成制成霜剂。
实施例4
加入常规辅料，按照常规工艺制成贴膏剂。
实施例5
甘油2.5g，蒸馏水30ml；硬脂酸6g，白凡士林0.5g，羊毛脂2.5g，液体石蜡3ml，单硬脂酸甘油酯1.8g；三乙醇胺0.2g；尼泊金乙酯0.05g；、月桂氮酮0.5g。
称取的三七、延胡索、透骨草、红花药材饮片适量，加70％乙醇提取3次，第一次加8倍量70％乙醇提取2小时，第二次和第三次各加7倍量70％乙醇提取1.5小时，过滤，合并3次滤液，将滤液浓缩并真空干燥得提取物粉末；
称取细辛药材饮片，加入10倍量蒸馏水浸泡3h，挥发油提取器回流提取5h，收集得挥发油；
称取甘油、尼泊金乙酯、三乙醇胺、蒸馏水于蒸发皿中，置于80℃水浴上加热溶解为水相。另称取硬脂酸、单硬脂酸甘油酯、液体石蜡、凡士林、羊毛脂、月桂氮酮于蒸发皿中，置于80℃水浴上加热熔化为油相。称取三七、延胡索、透骨草、红花提取物粉末在水相中溶解，称取冰片溶解于无水乙醇中再均匀缓慢倒入水相中搅拌均匀。待完全溶解熔化后，将水相缓慢加入油相中，边加边搅拌，搅拌速度在70r/min左右，搅拌至温度下降到40℃左右加入适量挥发油，继续搅拌直至温度降低到室温，即得棕黄色乳膏状软膏剂。
实施例6
甘油2.5g，蒸馏水30ml；硬脂酸6g，白凡士林0.5g，羊毛脂2.5g，液体石蜡3ml，单硬脂酸甘油酯1.8g；三乙醇胺0.2g；尼泊金乙酯0.05g；、月桂氮酮0.5g。
称取的三七、延胡索、透骨草、红花药材饮片适量，加70％乙醇提取3次，第一次加8倍量70％乙醇提取2小时，第二次和第三次各加7倍量70％乙醇提取1.5小时，过滤，合并3次滤液，将滤液浓缩并真空干燥得提取物粉末；
称取细辛药材饮片，加入10倍量蒸馏水浸泡3h，挥发油提取器回流提取5h，收集得挥发油；
加入常规辅料，按照常规工艺制成贴膏剂。
实施例7
甘油2.5g，蒸馏水30ml；硬脂酸6g，白凡士林0.5g，羊毛脂2.5g，液体石蜡3ml，单硬脂酸甘油酯1.8g；三乙醇胺0.2g；尼泊金乙酯0.05g；、月桂氮酮0.5g。
称取的三七、延胡索、透骨草、红花药材饮片适量，加70％乙醇提取3次，第一次加8倍量70％乙醇提取2小时，第二次和第三次各加7倍量70％乙醇提取1.5小时，过滤，合并3次滤液，将滤液浓缩并真空干燥得提取物粉末；
称取细辛药材饮片，加入10倍量蒸馏水浸泡3h，挥发油提取器回流提取5h，收集得挥发油；
加入常规辅料，按照常规工艺制成涂膜剂。
实施例8
甘油2.5g，蒸馏水30ml；硬脂酸6g，白凡士林0.5g，羊毛脂2.5g，液体石蜡3ml，单硬脂酸甘油酯1.8g；三乙醇胺0.2g；尼泊金乙酯0.05g；、月桂氮酮0.5g。
称取的三七、延胡索、透骨草、红花药材饮片适量，加70％乙醇提取3次，第一次加8倍量70％乙醇提取2小时，第二次和第三次各加7倍量70％乙醇提取1.5小时，过滤，合并3次滤液，将滤液浓缩并真空干燥得提取物粉末；
称取细辛药材饮片，加入10倍量蒸馏水浸泡3h，挥发油提取器回流提取5h，收集得挥发油；
加入常规辅料，按照常规工艺制成霜剂。