本发明属于医药
技术领域：
，具体涉及臭氧化油用于皮肤疾病、肥胖和静脉血栓的治疗和与治疗皮肤疾病、肥胖和静脉血栓的药物联合用药。
背景技术：
：VelioBocci在《臭氧治疗学》一书中概述了使用低剂量的臭氧气体能够发挥许多有益功能，且无副作用，即臭氧疗法（见VelioBocci撰写的《Oxygen-OzoneTherapy》，北京大学医学出版社，2004）。臭氧疗法可以通过多种给药途径来实现，并针对不同疾病产生不同的功效。臭氧化油外用作为抗菌剂、除臭剂用于褥疮和溃疡等皮肤病的治疗药物。因此，现已知臭氧具有氧化和抗菌作用。将臭氧化油直接灌胃用于幽门螺旋杆菌引起的胃炎的治疗。肌肉或皮下注射臭氧气体来治疗慢性病毒肝炎和血管性疾病。阴道直接通入臭氧气体能够治愈炎症和细菌感染。将臭氧气体直接与一定体积的血液在体外混合，再回输给患者被称为自体血疗法，能够调理人体内环境，降低机体的敏感性和增强机体免疫力。直肠直接吹臭氧气体能够改善帕金森病的症状（见LambertoRe,MohamedN.Mawsouf,SilviaMenendez,OlgaS.Leon,GregorioM.Sanchez,andFrankHernandez撰写的《OzoneTherapy:ClinicalandBasicEvidenceofItsTherapeuticPotential》，ArchivesofMedicalResearch，2008,39:17-26）。腹腔给臭氧气体能够保护心脏免受急性心肌梗塞的损伤（ClaraDiFilippo,MargheritaLuongo,RaffaeleMarfella,FrancaFerraraccio,BiagioLettieri,AnnalisaCapuano,FrancescoRossi,MicheleD'Amico撰写的《Oxygen/ozoneprotectstheheartfromacutemyocardialinfarctionthroughlocalincreaseofeNOSactivityandendothelialprogenitorcellsrecruitment》，Naunyn-SchmiedArchPharmacol，2010,382:287–291）。从结构上看，尽管臭氧化油和臭氧气体（:O-O-O）并不是同一物质，但臭氧化油是通过对油的加成臭氧得到，故在其分子中具有臭氧化物结构，与臭氧气体的功能相似。以上各种给药途径均表明臭氧能够以气体的方式直接被机体吸收并发挥功能。臭氧气体的功能可能通过以下三个途径来实现：（1）、臭氧在体内通过生物化学反应，生成类似活性氧的物质（羟基自由基OH-、超氧阴离子O2-等），广泛影响着机体氧化还原系统；（2）、臭氧能够引起内皮祖细胞聚集和促进一氧化氮（NO）的生成，起到舒张血管的作用；（3）、臭氧能够诱导骨髓干细胞到血管损伤部位，促进损伤血管修复重建，但具体机制尚不明确。上述给药途径存在诸多缺陷：沿途与太多物质接触，难以保证气体进入机体的有效浓度。若给予过量极易诱发机体产生不适反应，且操作过程繁琐，再加上疗程较长，患者难以接受。尤其是自体血疗法，每周2～3次，连续10周为一疗程。本发明以油与臭氧加成的方式，得到臭氧化油，再将此油以肠溶胶囊包裹，能够克服直接使用臭氧气体的诸多缺点。既保证臭氧化油不与外界任何物质接触，在常态下亦可长期稳定保存；还能定量控制臭氧化油进入机体，从而避免通过其它给药方式给药，人为造成药量不当。臭氧化油肠溶胶囊的给药途径为直接口服，对机体伤害最小，操作简单易行，方便携带，为其推广奠定了良好的基础。在臭氧化油产品中，臭氧化橄榄油、葵花油、大豆油作为抗菌剂、除臭剂用于褥疮和溃疡等皮肤病的治疗的外用药品已经上市。但将臭氧化油制成肠溶胶囊的形式通过直接口服的方式进入机体而产生功效，目前尚无报道。在本发明中，通过直接口服臭氧化油肠溶胶囊，腹腔注射、灌肠、灌胃、静脉注射、皮下注射、肌肉注射和栓剂的方式，能够产生药物作用。技术实现要素：本发明的目的是利用臭氧化油制剂和给药途径来预防和治疗各种皮肤疾病、肥胖和静脉血栓，制备简便、成本低廉。经临床应用验证，本发明具有疗效显著，口服剂量低，无毒副作用，有效率高等优点。在本发明中，之所以选择权利要求1、2所述的各种油中的一种、两种和两种以上，是因为这些油不饱和脂肪酸含量较高，其中核桃油的不饱和脂肪酸高达92%以上，在不饱和脂肪酸结构中至少有一个烯烃类双键。若将权利要求1、2中的一种、两种和两种以上含不饱和脂肪酸高的油与权利要求3～7中的一种、两种和两种以上的表面活性剂混合，亦能与臭氧发生加成反应。可见只要加成物的结构中存在烯烃不饱和键即可与臭氧发生加成反应，不饱和键数目越多，反应越容易发生，且与臭氧加成的量越多，加成物能够携带臭氧分子的数目也越多。为达到上述目的，本发明采用的技术方案将结合下面的制作流程和实施方式进行简单的说明。1、制备臭氧气体。2、制备臭氧化油。3、制备臭氧化橄榄油肠溶胶囊。4、制备含表面活性剂的臭氧化油。5、制备含表面活性剂的臭氧化油肠溶胶囊。6、臭氧化橄榄油改善烧伤的治疗实验。7、臭氧化橄榄油对牛皮癣的治疗实验。8、臭氧化橄榄油对皮肤移植的治疗实验。9、臭氧化橄榄油胶囊对肥胖的治疗实验。10、臭氧化橄榄油胶囊对静脉血栓的治疗实验。11、臭氧化橄榄油胶囊对静脉炎的治疗实验。具体实施方式以下结合实施例对本发明的具体实施方式作详细说明。实施例1臭氧化橄榄油肠溶胶囊制备1、制备臭氧气体。本发明采用医用氧气通过臭氧发生器来制备臭氧气体。选自西安德润生物技术有限责任公司设计生产的DRO3-A型臭氧机（功率≦55W）。2、制备臭氧化油和臭氧化油肠溶胶囊整个过程须要在20～25℃进行，确保臭氧化油不会发生热解反应。3、橄榄油3kg置入反应釜中；臭氧以150m3/h流速加入，总反应时间为20小时。反应结束后，余气灭活。4、得到臭氧化橄榄油浓度为40mg/L，25℃可稳定保存十个月。5、制备臭氧化橄榄油肠溶胶囊。（1）、囊材的制备:按重量比3：3：1：1的比例称取水、明胶、甘油和糯米粉或淀粉倒入胶罐中，溶胶时温度先设置成75℃，在温度到达60℃的时候开始加水，加水10分钟，用手触有微烫的感觉，开始加入甘油，搅拌2分钟，从胶罐底部取2次，倒回胶罐中，迅速加明胶，搅拌时间为2小时，搅拌后温度设定为60℃，静置脱气泡8小时。（2）、采用压制法制备臭氧化橄榄油肠溶胶囊，容量0.25mL。室温22℃制胶囊，胶皮厚度为0.7mm，容量为0.25mL，制得的软胶囊在转笼里冷却8小时，出笼，干燥即得臭氧化橄榄油肠溶胶囊，于4℃避光冷藏备用。实施例2臭氧化橄榄油、大豆油和花生油混合油的肠溶胶囊制备1、制备臭氧气体。本发明采用医用氧气通过臭氧发生器来制备臭氧气体。选自西安德润生物技术有限责任公司设计生产的DRO3-A型臭氧机（功率≦55W）。2、制备臭氧化油和臭氧化油肠溶胶囊整个过程须要在20～25℃进行，确保臭氧化油不会发生热解反应。3、橄榄油1kg，大豆油1kg和花生油1kg置入反应釜中；臭氧以150m3/h流速加入，总反应时间为20小时。反应结束后，余气灭活。4、得到臭氧化混合油浓度为40mg/L，25℃可稳定保存十个月。5、制备臭氧化混合油肠溶胶囊。（1）、囊材的制备:按重量比3：3：1：1的比例称取水、明胶、甘油和糯米粉或淀粉倒入胶罐中，溶胶时温度先设置成75℃，在温度到达60℃的时候开始加水，加水10分钟，用手触有微烫的感觉，开始加入甘油，搅拌2分钟，从胶罐底部取2次，倒回胶罐中，迅速加明胶，搅拌时间为2小时，搅拌后温度设定为60℃，静置脱气泡8小时。（2）、采用压制法制备臭氧化混合油肠溶胶囊，容量0.25mL。室温22℃制胶囊，胶皮厚度为0.7mm，容量为0.25mL，制得的软胶囊在转笼里冷却8小时，出笼，干燥即得臭氧化混合油肠溶胶囊，于4℃避光冷藏备用。实施例3含表面活性剂的臭氧化橄榄油肠溶胶囊制备1、制备臭氧气体。本发明采用医用氧气通过臭氧发生器来制备臭氧气体。选自西安德润生物技术有限责任公司设计生产的DRO3-A型臭氧机（功率≦55W）。2、制备臭氧化油和臭氧化油肠溶胶囊整个过程须要在20～25℃进行，确保臭氧化油不会发生热解反应。3、橄榄油3kg置入反应釜中，缓慢加入失水山梨醇单油酸酯聚氧乙烯醚（吐温80）20mL，混匀，臭氧以150m3/h流速加入，总反应时间为20小时。反应结束后，余气灭活。4、得到臭氧化橄榄油浓度为40mg/L，25℃可稳定保存十个月。5、制备含表面活性剂的臭氧化橄榄油肠溶胶囊。（1）、囊材的制备:按重量比3：3：1：1的比例称取水、明胶、甘油和糯米粉或淀粉倒入胶罐中，溶胶时温度先设置成75℃，在温度到达60℃的时候开始加水，加水10分钟，用手触有微烫的感觉，开始加入甘油，搅拌2分钟，从胶罐底部取2次，倒回胶罐中，迅速加明胶，搅拌时间为2小时，搅拌后温度设定为60℃，静置脱气泡8小时。（2）、采用压制法制备臭氧化橄榄油肠溶胶囊，容量0.25mL。室温22℃制胶囊，胶皮厚度为0.7mm，容量为0.25mL，制得的软胶囊在转笼里冷却8小时，出笼，干燥即得含表面活性剂的臭氧化橄榄油肠溶胶囊，于4℃避光冷藏备用。实施例4含表面活性剂和助表面活性剂的臭氧化橄榄油肠溶胶囊制备1、制备臭氧气体。本发明采用医用氧气通过臭氧发生器来制备臭氧气体。选自西安德润生物技术有限责任公司设计生产的DRO3-A型臭氧机（功率≦55W）。2、制备臭氧化油和臭氧化油肠溶胶囊整个过程须要在20～25℃进行，确保臭氧化油不会发生热解反应。3、橄榄油3kg置入反应釜中，缓慢加入失水山梨醇单油酸酯聚氧乙烯醚（吐温80）20mL和纯乙醇20mL，混匀，臭氧以150m3/h流速加入，总反应时间为20小时。反应结束后，余气灭活。4、得到臭氧化橄榄油浓度为40mg/L，25℃可稳定保存十个月。5、制备含表面活性剂和助表面活性剂的臭氧化橄榄油肠溶胶囊。（1）、囊材的制备:按重量比3：3：1：1的比例称取水、明胶、甘油和糯米粉或淀粉倒入胶罐中，溶胶时温度先设置成75℃，在温度到达60℃的时候开始加水，加水10分钟，用手触有微烫的感觉，开始加入甘油，搅拌2分钟，从胶罐底部取2次，倒回胶罐中，迅速加明胶，搅拌时间为2小时，搅拌后温度设定为60℃，静置脱气泡8小时。（2）、采用压制法制备臭氧化橄榄油肠溶胶囊，容量0.25mL。室温22℃制胶囊，胶皮厚度为0.7mm，容量为0.25mL，制得的软胶囊在转笼里冷却8小时，出笼，干燥即得含表面活性剂和助表面活性剂的臭氧化橄榄油肠溶胶囊，于4℃避光冷藏备用。实施例5臭氧化橄榄油改善烧伤的治疗实验具体实验过程如下:本产品根据实验情况将病人分为4组:第一组：轻度烧伤，共51人，其中儿童6人。每日空腹服臭氧化橄榄油胶囊一次，1次1粒，经过20天左右，创面完全愈合，治愈率为100%。第二组：中度烧伤，共75人，其中儿童10人。根据烧伤面积和深度用药，并根据情况给与口服药物辅助治疗，每日空腹服服臭氧化橄榄油胶囊一次，1次1粒，经过1个月左右创面完全愈合，治愈率为100%。第三组：重度烧伤，共58人。主要以控制感染，控制创面加深或者恶化，促进组织和细胞愈合，病情严重者，并辅以静脉滴注消炎，或补充血容量，每日空腹服臭氧化橄榄油胶囊一次，1次1粒，经过50天，创面完全愈合，治愈率为100%。第四组：全部为特种烧伤，共37人，使用本产品进行外敷治疗，促进损伤组织产生生理再生修复和防疫能力，增加对细菌进入的抵抗力，改善创面局部组织的循环和营养代谢，在杀灭细菌的同时，不伤害可逆细胞，避免了创面的加深，最大限度地保护了受伤的组织和细胞，从而大大降低感染性休克的发生，使伤情缓解，要成大大缩短。每日空腹服服臭氧化橄榄油胶囊一次，1次1粒，经过2个月的治疗，创面完全愈合，治愈率为100%。临床案例1西安的秦先生在自己的饮食店中，使得右腿的脚底到大腿根部出现深II度的烧伤，患者在西安某医院进行了为期3个月的治疗，但是治疗效果并不是很明显。发明人与患者进行交流，后者同意做临床试验。发明人对患者的右腿处按深II度进行用药，臭氧化橄榄油剂涂抹5天，每天2次，每日空腹服服臭氧化橄榄油胶囊一次，1次1粒，这样使用7天后，患者烧伤处效果明显，仅8天，皮肤就重新生成，不留疤痕，并且费用十分的低廉。临床案例2咸阳的温先生在一次交通事故中，使得后背出现III度烧伤，十分的严重，患者在咸阳某医院进行治疗，每天需要不断的翻身避免后背出现炎症，但是治疗效果并不理想。发明人与患者进行交流后，患者同意做临床试验。发明人对患者后背按III度烧伤进行用药，臭氧化橄榄油剂涂抹7天，每天涂3次，另外，每日空腹服服臭氧化橄榄油胶囊一次，1次1粒，如此11天后，患者恢复效果很明显，基本痊愈。实施例6臭氧化橄榄油对牛皮癣的治疗实验下面是患者使用本发明药物的临床统计资料:实施例1制得的臭氧化橄榄油胶囊可以直接使用，也可以制成其他外用剂型使用。本实验例中，是将臭氧化橄榄油胶囊作为药剂直接使用和制成外用剂型使用。经300名牛皮癣患者进行试用，共分为6组，外用每天使用6次，2小时左右抹一次;然后每日空腹服服臭氧化橄榄油胶囊一次，1次1粒，效果分为有效、无效、治愈。有效:牛皮癣症状明显好转;无效:无明显效果;治愈:牛皮癣症状消失。分别以5,10,15天统计临床试用有效效果人数，和15,20,30天统计治愈的人数。结果如表1所示。表1不同时间的使用有效人数从表1可以看出，本发明提供的治疗牛皮癣的药剂，在短时间内便可治愈牛皮癣，治愈率达95%以上，有效率达100，具有非常好的效果;另外，据试用中观察发现，治愈的患者的皮肤在30天内即可恢复原状，并且未见复发。可见，本发明提供的治疗牛皮癣的药剂与现有的其他药品相比，具有快速有效治疗牛皮癣，并且无毒副作用，不易复发、使用方便，成本低廉等优点。典型病例:临床例1:韩某，男，39岁，咸阳市人，患牛皮癣病10余年，全身遍布鳞屑性牛皮癣，虽经西安、北京等地医院治疗，一直未见好转。自2014年5月开始，使用本发明实施例制得的药剂，30天见效，皮肤瘙痒消失，3个月牛皮癣的鳞屑症状消失，用药6个月，皮肤恢复光泽，消除了10余年牛皮癣的痛苦。临床例2:范某，男,48岁，杨陵人，患牛皮癣病8年，头部、手臂等多处患牛皮癣斑。自2013年8月开始，使用本发明实施例制得的药剂，30天皮肤瘙痒消失，70天见效，4个月牛皮癣症状消失，用药8个月后皮肤恢复原状，一年来未见牛皮癣复发。实施例7臭氧化橄榄油对皮肤移植的治疗实验下面结合临床实验数据说明本发明的有益效果:实施例1制得的臭氧化橄榄油胶囊可以直接使用，也可以制成其他外用剂型使用。本实验例中，是将臭氧化橄榄油胶囊作为药剂直接使用和制成外用剂型使用。对50名经皮肤移植的患者进行试用，共分为5组，外用每天使用3次，3小时左右抹一次;然后每日空腹服服臭氧化橄榄油胶囊一次，1次1粒，效果分为有效、无效、治愈。有效：皮肤愈合明显;无效:无明显效果；治愈：皮肤完全愈合。分别以5,10,15天统计临床试用有效效果人数，和15,20,30天统计治愈的人数。结果如表2所示。表2不同时间的使用有效人数实施例8臭氧化橄榄油胶囊对肥胖的治疗实验以下实施例用于说明本发明，但不用来限制本发明的范围。临床试验:为了验证本发明臭氧化橄榄油胶囊的效果，2013年1月一2015年12月，随机选择400例营养性肥胖患者，轻度肥胖80例，中度肥胖130例，重度肥胖90例，年龄在18-54岁，平均年龄36.4岁。将300例患者随机分为六组。诊断和疗效标准:诊断标准:依据《实用内科学》规定，超过标准体重的20%[标准体重=(身高一100)cmX0.9]或体重指数大于24。肥胖的划分及疗效标准:参考1987年全国中西医结合肥胖病研究学术交流会确定的单纯性肥胖疗效判断标准。轻度肥胖:超过标准体重20-30%。中度肥胖:超过标准体重30-50%。重度肥胖:超过标准体重大于50。疗效判断标准为:参考全国中西医结合治疗肥胖病研究组的标准。(1)特效：症状和体征改善，腹部三围中任何一围缩小≥8cm或三围总和缩小≥15cm，体重减轻>1%;(2)显效：症状和体征改善，腹部三围中任何一围缩小≥5cm或三围总和缩小≥10cm,体重减轻>1%;(3)有效：症状和体征改善，腹部三围中任何一围缩小≥2cm或三围总和缩小≥4cm，体重减轻≤1%;(4)无效：症状和体征改善不明显或无变化，均未达到上述数据。治疗方法：1-5组服用本发明实施例1的药物臭氧化橄榄油胶囊1粒，每天早空腹服用，对照组不服药，治疗组1-5组和对照组对饮食、运动均无特殊要求。3个月为一个疗程，连续治疗5个疗程。统计减肥结果，结果见表3。表3临床各组疗效的比较组别例数n特效显效有效无效总有效率(%)不良反应率实施例17010479494.3%0实施例27013468395.7%0实施例370144410297.1%0实施例47012498198.6%0实施例57094314494.3%0对照组50000000服用过程中，治疗组实施例1-5无任何副作用，无呕吐、腹泻、心慌等不良反应。从表3中可以看出，各实施例1-5的治疗组在减肥效果上明显高于对照组。说明本发明提供的臭氧化橄榄油胶囊对于营养性肥胖具有明显的治疗和控制作用。实施例9臭氧化橄榄油胶囊对静脉血栓的治疗实验以下实施例用于说明本发明，但不用来限制本发明的范围。临床病例:确诊为深静脉血栓的病患者100例，随机分两组，其中治疗组50例，对照组50例。治疗组口服实施例1所制得的臭氧化橄榄油胶囊，每次1粒空腹，每日1次;对照组采用常规溶栓药物治疗，每组30天为一疗程。对比标准:用药3个疗程后，症状明显减轻且不复发者为有效；症状减轻但有明显不良反应者，及症状无缓解与改善为无效。对比试验结果见下表:表4臭氧化橄榄油实验结果对比表有效无效治愈率治疗组45590%对照组301570%其中对照组中有9例服药后出现较为严重的溶栓药物的出血倾向，故而直接停药，并判定为无效;由上结果可知，本发明所提供的治疗静脉血栓的臭氧化橄榄油胶囊有着很好的疗效且没有副作用，可以广泛的推广应用。实施例10臭氧化橄榄油胶囊对静脉炎的治疗实验以下实施例用于说明本发明，但不用来限制本发明的范围。本发明药物治疗血栓性静脉炎的病例观察典型病例1、临床病例本发明药物治疗血栓性静脉炎的病例观察病例1姓名:杜XX，性别:女，年龄:46岁诊断:急性髓细胞白血病。既往化疗用药史:柔红霉素。本次化疗用药情况:柔红霉素40mgD1-3，阿糖胞苷150mgD1-5，高三尖杉酯碱3mgD1-5。本次化疗前静脉情况:无特殊。化疗前，臭氧化橄榄油胶囊空腹服用1次1粒，每天1次。静脉炎出现于化疗开始后:24h。静脉炎等级划分标准:0级:输液部位无红、肿、热、痛及不适感觉;I级:局部疼痛、红、肿，静脉无条索状改变，未触及硬结;II级:局部疼痛、红、肿，静脉条索状改变，未触及硬结;III级:局部疼痛、红、肿，静脉条索状改变，未触及硬结。疼痛等级划分标准:模拟法:0级:无痛;10级:极痛无法忍受，由患者打分0-10分。Oh:出现静脉炎时点。Oh6h12h24h36h48h72h96h1周结束时静脉炎等级IIIIIIIIIIIIIIII00疼痛等级8300000000病例2姓名:邱XX，性别:女，年龄:55岁诊断:急性髓细胞白血病。既往化疗用药史:MA,TA,MD-Arac。本次化疗用药情况:阿糖胞苷1gD1l-4。化疗前，本发明药物臭氧化橄榄油胶囊空腹服用1次1粒，每天1次。用药20天。静脉炎观察表:静脉炎出现于化疗开始后:96h。Oh6h12h24h36h48h72h96h1周结束时静脉炎等级IIIIIIIIII0000疼痛等级6410000000以上所述，仅是本发明的较佳实施例而已，并非是对本发明作其它形式的限制，任何熟悉本专业的技术人员可能利用上述揭示的技术内容加以变更或改型为等同变化的等效实施例。但是凡是未脱离本发明技术方案内容，依据本发明的技术实质对以上实施例进行修改，或者对其中部分技术特征进行等同替换。凡在本发明的精神和原则之内，所作的任何修改、等同替换、改进等，均应包含在本发明的保护范围之内。当前第1页1 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